КРУРОВИТ

Состав

Действующее вещество: цилостазол (cilostazol);

1 таблетка содержит цилостазол 50 мг или 100 мг;

Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, гипромелоза, микрокристаллическая целлюлоза, стеарат магния, кальция кармелоза.

Лекарственная форма

Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки по 50 мг: белые или почти белые плоские круглые таблетки с фаской, с гравировкой стилизованной буквы Е с одной стороны и номера 601 с другой стороны таблетки, без или почти без запаха;

Таблетки по 100 мг: белые или почти белые плоские круглые таблетки с фаской, с гравировкой стилизованной буквы Е и номера 602 с одной стороны таблетки, без или почти без запаха;

Фармакотерапевтическая группа

Ингибиторы агрегации тромбоцитов, за исключением гепарина.

Код ATX B01A C23.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм деяния.

Цилостазол является ингибитором агрегации тромбоцитов. Препарат улучшает способность переносить физические нагрузки, оцениваемые по абсолютной дистанции при перемежающейся хромоте (или максимальной дистанцией ходьбы, МДХ) и начальной дистанцией перемежающейся хромоты (или безболезненной дистанцией ходьбы, БДХ) в тестировании на беговой дорожке. По результатам исследований при различных нагрузках было установлено значительное абсолютное улучшение на 42 м максимальной дистанции ходьбы (МДХ) по сравнению с плацебо. Это соответствует относительному улучшению 100% плацебо. Этот эффект был несколько ниже у больных сахарным диабетом.

Цилостазол оказывает вазодилататорный эффект, что было подтверждено измерением кровотока нижних конечностей с помощью тензометрической плетизмографии. Цилостазол также ингибирует пролиферацию клеток гладких мышц и ингибирует реакцию высвобождения тромбоцитов тромбоцитарного фактора роста и PF-4 в тромбоцитах человека.

Исследования показали, что цилостазол вызывает обратимое угнетение агрегации тромбоцитов. Ингибирование эффективно против ряда агрегантов (включая арахидоновую кислоту, коллаген, АДФ и адреналин), у пациентов ингибирование длится до 12 часов, а после завершения приема цилостазола восстановление агрегации проходило в пределах 48-96 часов без эффекта рикошета (гиперагрегации). Также установлено влияние цилостазола на липиды, циркулирующие в плазме крови. Прием препарата снижает уровень триглицеридов и повышает уровень HDL-холестерола. Длительное применение препарата не вызывало увеличения уровня летальности среди пациентов по сравнению с плацебо.

Фармакокинетика

Абсорбция.

При регулярном приеме цилостазола в дозе 100 мг дважды в день у пациентов с заболеваниями периферических сосудов стабильное состояние достигается в течение 4 дней. Сmax цилостазола и его первичных метаболитов повышается менее пропорционально повышению дозы. Однако AUC цилостазола и его метаболитов увеличивается примерно пропорционально дозировке. Явный период полувыведения цилостазола составляет 10,5 часов. Существуют два главных метаболита – дегидроцилостазол и 4'-транс-гидроксицилостазол, имеющие близкие показатели полувыведения. Дегидрометаболит обладает в 4-7 раз более высокой антитромботической активностью, чем исходное вещество, а 4'-транс-гидроксиметаболит – 1/5 от активности цилостазола. Концентрации в плазме крови (полученные при помощи AUC) дегидро- и 4'-транс-гидроксиметаболитов составляют примерно 41% и 12% от концентрации цилостазола соответственно.

Метаболизм.

Цилостазол выводится преимущественно путем метаболизма, затем метаболиты выводятся с мочой. Первичные изоферменты цитохрома Р450, участвующие в его метаболизме – CYP3A4, в меньшей степени – CYP2C19 и еще в меньшей степени – CYP1A2.

Вывод.

Главный путь выведения – с мочой (74%), остаточные количества выделяются с калом. Незначительные количества неизмененного цилостазола выделяются с мочой, а менее 2% его дозы выделяется в виде дегидроцилостазола. Приблизительно 30% начальной дозы выделяется с мочой как 4'-транс-гидроксиметаболит. Остаточное количество выделяется как сумма метаболитов, ни один из которых не превышает 5% от общего количества.

Деление.

Цилостазол связывается с белками на 95-98%, предпочтительно альбумином. Дегидрометаболит и 4'-транс-гидроксиметаболит связываются с белками на 97,4% и 66% соответственно.

Нет подтверждения способности цилостазола индуцировать микросомальные ферменты печени. Фармакокинетика цилостазола и его метаболитов не в значительной степени зависела от возраста или пола пациентов 50-80 лет.

У лиц с тяжелой почечной недостаточностью свободная фракция цилостазола была на 27% выше, а Сmax и AUC были соответственно на 29% и 39% ниже, чем у лиц с нормальной функцией почек. Сmax и AUC дегидрометаболита были соответственно на 41% и 47% ниже у пациентов с тяжелыми нарушениями почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Сmax и AUC 4'-транс-гидроксицилостазола были на 173% и 209% выше у лиц с тяжелой почечной недостаточностью. Нет данных о пациентах с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью.

Показания

Для увеличения максимальной безболезненной дистанции ходьбы у пациентов с перемежающейся хромотой, не имеющих болей в покое и признаков некроза периферических тканей (заболевание периферических артерий, стадия II по Фонтейну).

Противопоказания

- известная гиперчувствительность к цилостазолу или любому компоненту препарата.

- Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ≤ 25 мл/мин).

- умеренная или тяжелая печеночная недостаточность.

- застойная сердечная недостаточность.

- беременность.

- любая известная склонность к кровотечению (например, язва желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, недавний геморрагический инсульт (до 6 месяцев), пролиферативная форма диабетической ретинопатии, слабо контролируемая артериальная гипертензия).

- желудочковая тахикардия, желудочковая фибрилляция или мультилокулярная желудочковая эктопия; удлинение интервала QT.

- тяжелая тахиаритмия.

– нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев или коронарная интервенция в течение последних 6 месяцев.

- одновременное лечение двумя или более антитромбоцитарными или антикоагуляционными средствами (например, ацетилсалициловая кислота, клопидогрель, гепарин, варфарин, аценокумарол, дабигатран, ривароксабан или апиксабан).

Особые меры безопасности

Пациентов следует предупредить о необходимости обратиться к врачу при появлении кровотечений или кровоподтеков во время терапии. При появлении глазных кровотечений прием цилостазола необходимо прекратить.

Поскольку препарат способен ингибировать агрегацию тромбоцитов, увеличивается риск кровотечений во время хирургических вмешательств (включая незначительные вмешательства, например удаление зуба). Если пациенту необходимо провести хирургическое вмешательство и антиагрегационный эффект нежелателен, прием цилостазола следует прекратить за 5 дней до операции.

Поступали единичные сообщения о гематологических отклонениях, включая тромбоцитопению, лейкопению, агранулоцитоз, панцитопению и апластическую анемию. Большинство пациентов поправлялись после прекращения приема цилостазола. Однако несколько случаев панцитопении и апластической анемии имели летальное последствие.

Пациентам следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о любых признаках, которые могут свидетельствовать о раннем развитии патологических изменений крови, таких как гипертермия и боль в горле. Необходимо провести полный анализ крови, если есть подозрения на инфекцию или какие-либо другие клинические признаки патологических изменений крови. Прием цилостазола следует прекратить при наличии клинических или лабораторных доказательств патологических изменений крови.

Необходима осторожность при совместном применении цилостазола с ингибиторами или индукторами CYP 3A4, CYP 2C19 или субстратами CYP 3A4.

Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с предсердной или желудочковой эктопией, фибрилляцией или трепетанием предсердий.

Необходима осторожность при совместном приеме цилостазола с любыми другими средствами, которые могут снижать АД, поскольку существует риск аддитивного гипотензивного эффекта с рефлекторной тахикардией.

Следует соблюдать осторожность при назначении цилостазола с другими антитромботическими средствами.

Эффект торможения приступа инсульта, проявляющий этот препарат, не исследовался при асимптоматическом ишемическом инсульте.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Антитромботические средства

Цилостазол является ингибитором фосфодиэстеразы III с антитромбоцитарной активностью. Его применение здоровым добровольцам в дозировке 150 мг в течение 5 дней не приводило к продлению времени кровотечения.

Ацетилсалициловая кислота (АСК)

Совместное применение с АСК в течение короткого времени (≤ 4 дня) было связано с повышением на 23-25% ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов по сравнению с приемом только АСК. Не наблюдалось очевидных тенденций к увеличению уровня геморрагических побочных эффектов у пациентов, принимавших аспирин и цилостазол по сравнению с пациентами, принимающими плацебо и эквивалентные дозы АСК.

Клопидогрель и другие антитромбоцитарные средства

Совместный прием цилостазола и клопидогреля не влиял на количество тромбоцитов, протромбиновое время (ПЧ) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Все здоровые участники исследований имели длительное время кровотечения при приеме клопидогреля в монотерапии и совместном применении с цилостазолом, что не приводило к значительному суммарному влиянию на время кровотечения. Однако следует соблюдать осторожность при комбинированном применении цилостазола с любыми антитромботическими средствами. Следует рассмотреть возможность периодического мониторинга времени кровотечения. Особое внимание необходимо уделять пациентам, получающим многосложную антитромботическую терапию.

Пероральные антикоагулянты (например, варфарин)

При однократном приеме не было выявлено подавление метаболизма варфарина или влияния на параметры коагуляции (ПЧ, АЧТВ, время кровотечения). Однако рекомендуется соблюдать осторожность пациентам, принимающим цилостазол с любым антикоагуляционным средством, и проводить периодический мониторинг для минимизации кровотечения.

Ингибиторы цитохрома Р450 (CYP)

Цилостазол в значительной степени метаболизируется ферментами CYP, особенно CYP3A4 и CYP2C19, и в меньшей степени – CYP1A2. Дегидрометаболит, обладающий антитромбоцитарной активностью, в 4-7 раз выше, чем цилостазол, предположительно образуется главным образом под действием CYP3A4. 4'-транс-гидроксиметаболит, активность которого равна 1/5 активности цилостазола, предположительно образуется с помощью CYP2C19. Таким образом, средства, подавляющие CYP3A4 (например, некоторые макролиды, азоловые противогрибковые средства, ингибиторы протеаз) или CYP2C19 (например, ингибиторы протонного насоса), повышают общую фармакологическую активность на 32 и 42% соответственно и могут повышать побочные эффекты. Может потребоваться снижение дозы цилостазола до 50 мг дважды в день в зависимости от индивидуальной эффективности и переносимости.

Прием 100 мг цилостазола на 7-й день применения эритромицина (умеренный ингибитор CYP3A4) 500 мг 3 раза в день приводило к повышению AUC цилостазола до 74%, которое сопровождалось снижением на 24% AUC его дегидрометаболита, но с заметным -гидроксиметаболита.

Совместный прием однократных доз кетоконазола (сильный ингибитор CYP3A4) 400 мг и цилостазола 100 мг приводил к повышению AUC цилостазола на 117%, что сопровождалось снижением на 15% AUC дегидрометаболита и повышением на 87% AUC4 фармакологическую активность на 32% по сравнению с монотерапией цилостазолом.

Применение 100 мг цилостазола дважды в день с дилтиаземом (ингибитор CYP3A4) 180 мг 1 раз в день приводило к повышению AUC цилостазола на 44%. Совместный прием не влиял на экспозицию дегидрометаболита, но повышал AUC 4'-транс-гидроксиметаболита на 40%. У пациентов совместный прием с дилтиаземом приводил к повышению AUC цилостазола на 53%.

Прием однократной дозы 100 мг цилостазола с 240 мл грейпфрутового сока (ингибитор кишечного CYP3A4) не оказывал заметного влияния на фармакокинетику цилостазола.

Однократный прием 100 мг цилостазола на 7-й день применения омепразола (ингибитор CYP2C19) 40 мг один раз в день повышал AUC цилостазола до 26%, что сопровождалось повышением на 69% AUC дегидрометаболита и снижением на 31% AUC 4' что в целом повышало общую фармакологическую активность на 42% по сравнению с монотерапией цилостазолом.

Субстраты фермента цитохрома Р450

Было отмечено повышение цилостазола AUC ловастатина (чувствительный субстрат CYP3A4) и его β-гидроксикислоты до 70%. Следует соблюдать осторожность при совместном приеме цилостазола с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (такими как цизаприд, галофантрин, пимозид, производные спорыньи). Необходима осторожность при совместном приеме с симвастатином.

Индукторы фермента цитохрома Р450

Влияние индукторов CYP3A4 и CYP2C19 (таких как карбамазепин, фенитоин, рифампицин и препараты зверобоя) на фармакокинетику цилостазола не было исследовано. Теоретически антитромботическое действие может изменяться, поэтому необходим мониторинг в случае цилостазола с индукторами Р450.

Во время исследований табакокурение (индуцирующее CYP1A2) снижало концентрацию цилостазола в плазме крови на 18%.

Особенности применения

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность.

Отсутствуют подтвержденные данные по применению цилостазола беременным. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск неизвестен. Цилостазол нельзя принимать во время беременности.

Кормление грудью.

Исследования на животных показали, что цилостазол может проникать в грудное молоко. Точные данные о выделении цилостазола в грудное молоко женщины отсутствуют. Учитывая возможное негативное влияние на ребенка, применение препарата в период кормления грудью не рекомендуется. При необходимости лечение следует прекратить кормление грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Следует соблюдать осторожность, поскольку при приеме препарата возможно головокружение.

Способ применения и дозы

Дозировка.

Рекомендованная доза препарата – по 100 мг 2 раза в сутки. Таблетки принимают за 30 минут до еды или через 2 часа после еды утром и вечером.

Прием препарата во время приема пищи может повышать его максимальные концентрации в плазме крови (Сmax), что увеличивает риск побочных реакций. Если в течение 3 месяцев лечение не было эффективным, врач должен назначить другую терапию.

Уменьшение дозы до 50 мг дважды в сутки рекомендовано для пациентов, получающих препараты, сильно ингибирующие CYP3A4, например некоторые макролиды, азольные фунгициды, ингибиторы протеазы, или препараты, сильно ингибирующие CYP2C19, например омепразол (см. раздел «Взаимодействие» лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста.

Нет необходимости в коррекции дозы для данной категории пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Для пациентов с клиренсом креатинина > 25 мл/мин специальная коррекция дозировки препарата не требуется. Цилостазол противопоказан пациентам с клиренсом креатинина ≤ 25 мл/мин.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Для пациентов с легкой формой заболевания печени дозу не следует изменять. Отсутствуют данные о пациентах с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью. Поскольку цилостазол активно метаболизируется ферментами печени, он противопоказан пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

Дети.

Препарат не рекомендован для применения детям из-за отсутствия данных по безопасности и эффективности применения.

Передозировка

Информация об острой передозировке ограничена. Возможны сильная головная боль, диарея, тахикардия и сердечные аритмии. За пациентами следует наблюдать и проводить поддерживающую терапию. Необходимо опорожнить желудок с помощью индукции рвоты или промыванием.

Побочные реакции

Наиболее распространенные побочные реакции, о которых сообщается в клинических исследованиях препарата, были головные боли (>30%), диарея (>15%) и нарушения работы кишечника (>15%). Эти реакции, как правило, обладали легкой или умеренной интенсивностью и иногда облегчались за счет снижения дозы.

Нежелательные эффекты, иногда возникающие при применении цилостазола, перечислены в таблице ниже.

Частота побочных реакций:

Очень часто (≥1/10);

Частые (≥1/100 к

Нечасто (≥1/1000 к

Жидкие (≥1/10000 к

Очень редкие (

Единичные (имеющиеся данные недостаточны, чтобы оценить частоту).

Частота побочных реакций, наблюдавшихся в период пострегистрационного применения, считается единичной (имеющиеся данные недостаточны, чтобы оценить частоту побочных реакций).

Со стороны кровеносной и лимфатической системы	Части	Экхимоз
	Нечастые	Анемия
	Жидкие	Продолжение времени кровотечения, тромбоцитемия
	Единичные	Тенденция к кровотечениям, тромбоцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, лейкопения, панцитопения, апластическая анемия.
Со стороны иммунной системы	Нечастые	Аллергическая реакция
Со стороны обмена веществ и питания	Части	Периферические отеки, отеки лица, анорексия
	Нечастые	Гипергликемия, сахарный диабет
Со стороны психики	Нечастые	Тревожность
Со стороны нервной системы	Очень часты	Головная боль
	Части	Головокружение
	Нечастые	Бессонница, страшные сны
	Единичные	Парез, гипестезия
Со стороны органов зрения	Единичные	Конъюнктивит
Со стороны органов слуха	Единичные	Колокол и шум в ушах
Со стороны сердечно-сосудистой системы	Части	Сердцебиение, тахикардия, стенокардия, аритмия, желудочковая экстрасистолия
	Нечастые	Инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, застойная сердечная недостаточность, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия, обморок; кровоизлияние в глаз, носовые кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения, невыясненные кровотечения, ортостатическая гипотензия
	Единичные	Приливы, гипертония, гипотония, кровоизлияния в мозг, легкие, мышцы, дыхательные пути, подкожные кровоизлияния
Со стороны дыхательной системы	Части	Ринит, фарингит
	Нечастые	Одышка, пневмония, кашель
	Единичные	Интерстициальная пневмония
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часты	Диарея, нарушение стула
	Части	Тошнота и рвота, диспепсия, метеоризм, боль в животе
	Нечастые	Гастрит
Со стороны гепатобилиарной системы	Единичные	Гепатит, аномалии печеночной функции, желтуха
Со стороны кожи и подкожных тканей.	Части	Сыпь, зуд
	Единичные	Экзема, кожная сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, крапивница
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	Нечастые	Миалгия
Со стороны почек и мочевыводящих путей	Жидкие	Почечная недостаточность, нарушение функции почек
	Единичные	Гематурия, полакиурия
Общие расстройства	Части	Боль в груди, астения
	Нечастые	Озноб, недомогание
	Единичные	Пирексия, боль
	Лабораторные исследования	Единичные	Повышение уровня мочевой кислоты, мочевины в крови, креатинина в крови

Увеличение количества случаев сердцебиения и периферических отеков наблюдалось, когда цилостазол применяли совместно с другими вазодилататорами, которые могут вызывать рефлекторную тахикардию, например, с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов.

Срок годности

5 лет.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 º C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 14 таблеток в блистере; по 2 или 4 блистера в картонной упаковке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ЗАО Фармацевтический завод ЭГИС, Венгрия/EGIS Pharmaceuticals PLC, Hungary.

Адрес

1165 г. Будапешт, ул. Бекеньфелди, 118-120, Венгрия/1165 Budapest Bokenyfoldi ut 118-120, Hungary.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины