ИМАТИНИБ МЕДАК

Состав

Действующее вещество: иmatinib;

1 капсула содержит 100 мг или 400 мг иматиниба в форме мезилат;

Вспомогательные вещества: лактоза, кросповидон (тип А), магния стеарат

Оболочки капсулы для 100 мг титана диоксид (Е 171), желатин, железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172)

Оболочки капсулы для 400 мг титана диоксид (Е 171), желатин, железа оксид черный (Е172), железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е 172).

Лекарственная форма

Капсулы.

Основные физико-химические свойства: гранулят от белого до почти белого цвета в твердой желатиновой капсуле. Для дозирования 100 мг цвет корпуса и крышки капсулы оранжевый. Для дозирования 400 мг цвет корпуса и крышки капсулы карамельный.

Фармакотерапевтическая группа

Ингибиторы протеинкиназы. Код АТХ L01X Е01.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Иматиниб является ингибитором протеинтирозинкиназы, который сильно подавляет тирозинкиназы bcr-abl in vitro, на клеточном и in vivo уровнях. Это соединение избирательно подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в положительных bcr-abl клеточных линиях, а также в только пораженных лейкозных клетках у пациентов с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы при хроническом положительном миелолейкозе (Rh ⁺⁾ и с острый лимфобластный лейкоз. In vivo соединение проявляет противоопухолевую активность при монотерапии на модели bcr-abl-положительных клеток опухоли у животных.

Кроме того, иматиниб является сильным ингибитором рецептора тирозинкиназы относительно тромбоцитарного фактора роста (ТФР) и фактора эмбриональной клетки (ФЭК), с-Кit и подавляет ТФР и ФЭК-опосредованные изменения со стороны клеток. Иn vitro иматиниб подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в клетках гастроинтестинальной стромальной опухоли (Гость), что выражается в активации мутации kit.

Конститутивная активация рецептора ТФР или bcr-abl протеинтирозинкиназы является результатом интеграции с различными белками или стимуляции синтеза ТФР, которые были вовлечены в патогенез MDS / MPD (миелодиспластический / миелопролиферативных) заболеваний, ГЭС / ХЭЛ (гипереозинофильного синдрома / хронической эозинофильной лейкемии) и DFSP (выпирающих дерматофибросаркому). Иматиниб ингибирует сигнал к пролиферации клеток, сопровождающих отключено ТФР и деятельность bcr-abl тирозинкиназы.

Эффективность препарата Иматиниб Медак базируется на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа на лечение и продолжительности жизни без прогрессирования болезни при хронической миелоидной лейкемии (ХМЛ), на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа при Ph + ОЛЛ, MDS / MPD и на объективных ответах при гиста и DFSP.

Фармакокинетика

Действие препарата была изучена при введении в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили в плазме крови анализировались в 1 день, а также на 7 день или на 28 день, когда был достигнут равновесных концентраций в плазме крови.

Всасывания. Средняя абсолютная биодоступность составляет 98%. У пациентов наблюдалась выраженная вариабельность уровня AUC иматиниба в плазме крови после приема препарата. Если препарат принимался вместе с пищей с высоким содержанием жира, уровень всасывания иматиниба минимально уменьшался (уменьшение Cmax на 11% и удлинение tmax на 1,5 часа) с незначительным уменьшением AUC (7,4%) по сравнению с состоянием натощак. Влияние ранее перенесенного хирургического вмешательства на желудочно-кишечном тракте на всасывание препарата не изучалось.

Распределение. По данным in vitro, при клинически значимых концентрациях иматиниба его связывание с белками плазмы крови составляет 95% (главным образом с альбумином и кислым α-гликопротеином, в незначительной степени с липопротеинов).

Метаболизм. Основным циркулирующим метаболитом у людей есть N-деметилированное производное пиперазина, демонстрирующий in vitro мощность, близкую к мощности исходного вещества. Плазменная AUC для этого метаболита составляет только 16% AUC для иматиниба. Связывание с белками плазмы крови N-деметилированного метаболита близок к связыванию исходного соединения.

Иматиниб и N-деметилированного метаболит вместе составляют примерно 65% циркулирующей радиоактивности (AUC (0-48h)). Остальные циркулирующей радиоактивности образуют многочисленные второстепенные метаболиты.

Результаты in vitro исследований свидетельствуют, что CYP3A4 является основным человеческим ферментом 450, который катализирует биотрансформацию иматиниба. На панели потенциально взаимодействующих лекарственных средств (ацетаминофен, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин, цитарабин, эритромицин, флуконазол, гидроксисечовиною, норфлоксацин, пенициллин V) показано, что только эритромицин (IC 50 50 мкмоль) и флуконазол (IC 50 118 мкмоль) тормозят метаболизм иматиниба, что может иметь клиническое значение.

Доказано, что in vitro иматиниб является конкурентным ингибитором маркерных субстратов для CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4 / 5. Значение Ки на человеческих печеночных микросомах составило 27 7,5 и 7,9 мкмоль/л соответственно. Максимальная плазменная концентрация иматиниба у пациентов составляет 2-4 мкмоль/л, поэтому возможно торможение метаболизма одновременно введенных лекарственных средств, которые метаболизируются с участием CYP2D6 и / или CYP3A4 / 5. Иматиниб не препятствует биотрансформации 5-фторурацила, но ингибирует метаболизм паклитаксела в результате конкурентного ингибирования CYP2C8 (Ки = 34,7 мкмоль). Такое значение Ки значительно выше, чем ожидаемая плазменная концентрация иматиниба у пациентов, поэтому нет оснований ожидать взаимодействия при одновременном введении 5-фторурацила или паклитаксела с иматинибом.

Вывод. После приема внутрь меченого радиоактивным изотопом ¹⁴ С иматиниба примерно 81% дозы выводится в течение 7 дней с калом (68% дозы) и мочой (13% дозы). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% с калом и 5% с мочой). Остальные выводится в виде метаболитов.

Плазменная фармакокинетика

После приема внутрь здоровым добровольцам период полувыведения (t1 / 2) составляет приблизительно 18 часов, что свидетельствует в пользу приема препарата 1 раз в сутки. Рост среднего значения AUC при увеличении дозы мало линейный и дозопропорцийний характер в диапазоне от 25 до 1000 мг иматиниба после приема внутрь. Изменений в кинетике иматиниба после повторного применения не наблюдалось, а накопление было в 1,5-2,5 раза больше в состоянии равновесия при введении препарата 1 раз в сутки.

Фармакокинетика у пациентов с желудочно-кишечными стромальных опухолями

У пациентов с желудочно-кишечными стромальных опухолями экспозиция в равновесном состоянии была в 1,5 раза выше, чем у пациентов с ХМЛ при применении такого же дозировки (400 мг в сутки). На основе данных предыдущего популяционного фармакокинетического анализа для пациентов с желудочно-кишечными стромальных опухолями были найдены три переменных (альбумин, лейкоциты и билирубин), которые имели статистически значимый взаимосвязь с фармакокинетикой иматиниба. Уменьшение уровня альбумина приводило к уменьшению клиренса (CL / f) высокий уровень лейкоцитов приводил к уменьшению CL / f. Однако эта взаимосвязь не был достаточно выраженным, чтобы требовать коррекции дозы. В этой категории пациентов наличие метастазов в печень, вероятно, может приводить к печеночной недостаточности и снижение метаболизма.

Фармакокинетика в популяциях

Результаты популяционного фармакокинетического анализа данных по пациентов с ХМЛ показали незначительное влияние возраста на объем распределения (увеличение на 12% у пациентов в возрасте> 65 лет). Такое изменение не считается клинически значимым. Влияние массы тела на клиренс иматиниба является таким, что для пациентов с массой тела 50 кг ожидается средний клиренс 8,5 л / час, тогда как для пациентов с массой тела 100 кг клиренс расти до 11,8 л / час. Такие изменения не считаются достаточными, чтобы требовать коррекции дозы с учетом массы тела в килограммах. Влияния пола пациента на кинетику иматиниба не обнаружено.

Фармакокинетика у детей

Как и у взрослых пациентов, иматиниб быстро всасывался после приема в педиатрических пациентов в исследованиях фазы I и фазы II в. При введении детям 260 и 340 мг / ^м2 / сутки достигалась такая же экспозиция, как соответственно при дозах 400 мг и 600 мг у взрослых пациентов. Сравнение AUC (0-24) в день 8 и в день 1 при применении дозы 340 мг / ^м2 / сутки выявило 1,7-разовое накопления после повторного приема 1 раз в сутки.

Нарушение функции органов

Иматиниб и его метаболиты выводятся почками в значительном объеме. Пациенты с легкими и умеренными нарушениями функции почек имеют высшее плазменную экспозицию, чем пациенты с нормальной функцией почек. Рост составляет примерно 1,5-2 раза, что соответствует повышению в 1,5 раза уровня α-гликопротеина плазмы, с которым в значительной степени связывается иматиниб. Клиренс свободного препарата иматиниба, вероятно, близок по значению у пациентов с почечной недостаточностью и нормальной функцией почек, поскольку почечная экскреция является второстепенным путем вывода иматиниба.

Хотя результаты фармакокинетического анализа показали наличие значительного межличностного вариабельности, средняя экспозиция иматиниба ни была повышенной у пациентов с разной степенью нарушения функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Показания

Лечение:

- пациентов (взрослых и детей) с впервые диагностированной положительной (Ph +) (с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы (bcr-abl)) хронической миелоидной лейкемией (ХМЛ), для которых трансплантация костного мозга не рассматривается как первая линия терапии

- пациентов (взрослых и детей) с Ph + ХМЛ в хронической фазе после неудачной терапии интерфероном α или в прогрессирующей фазе, или в фазе бластной кризиса заболевания;

- в составе химиотерапии пациентов (взрослых и детей) с впервые диагностированной положительной острый лимфобластный лейкоз (Ph + ОЛЛ) с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы;

- взрослых пациентов, в качестве монотерапии, с острый лимфобластный лейкоз (Ph + ОЛЛ) в стадии рецидива или которая трудно поддается лечению;

- взрослых пациентов с Миелодиспластический / миелопролиферативными заболеваниями (MDS / MPD), связанными с перестройкой гена тромбоцитарного фактора роста (ТФР)

- взрослых с гипереозинофильним синдромом (ГЭС) и / или хронической эозинофильной лейкемией (ХЭЛ) с перестройкой генов FIP1L1-PDGFRα;

- взрослых пациентов с Kit (CD117)-положительных неоперабельными и / или метастатическими злокачественными Гастроинтестинальная стромальных опухолями (Гость);

- адъювантная терапия взрослых пациентов, у которых существует высокий риск рецидива Kit (CD117)-положительных злокачественных гиста после резекции; пациенты, у которых существует низкий или минимальный риск, могут не получать адъювантной терапии;

- лечение взрослых пациентов с неоперабельной выпирающие дерматофибросаркомы (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)) и у взрослых пациентов с рецидивирующей и / или метастатической дерматофибросаркомы (DFSP), которые не могут быть удалены хирургическим путем.

Эффект от применения препарата Иматиниб Медак при трансплантации костного мозга недостаточно изучен.

Противопоказания

Гиперчувствительность к активному веществу или к любому другому компоненту препарата.

Особые меры безопасности

Поскольку данные по репродуктивной токсичности препарата и потенциального риска для фертильности человека, женщинам репродуктивного возраста, открывают капсулы, следует быть осторожными для предотвращения контакта препарата с кожей и слизистыми оболочками. После вскрытия капсулы руки необходимо немедленно вымыть.

Любой неиспользованный продукт или материалы необходимо уничтожить соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию иматиниба в плазме крови

Вещества, ингибирующие активность фермента CYP3A4 системы цитохрома Р450 (например, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин), могут снижать метаболизм и повышать концентрацию иматиниба. Отмечалось значительное повышение концентрации иматиниба (среднее значение максимальной концентрации i AUC иматиниба повышалось на 26% и 40% соответственно) у здоровых добровольцев, когда препарат назначали одновременно с разовой дозой кетоконазола (ингибитор CYP3A4). Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Иматиниб Медак одновременно с ингибиторами CYP3A4.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови

Вещества, являющиеся индукторами активности CYP3A4, могут увеличивать метаболизм и снижать концентрацию иматиниба в плазме крови. Одновременно предназначены лекарственные средства, которые индуцируют CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон, Hypericum perforatum, который известен также под названием зверобой продырявленный), могут значительно снижать концентрацию препарата Иматиниб Медак, что повышает риск неэффективности лечения. Предварительное назначение многократных доз рифампицина 600 мг с последующим разовым назначению иматиниба в дозе 400 мг привело к снижению максимальной концентрации и AUC (0-∞) как минимум на 54% и 74% соответственно по сравнению с соответствующими показателями при режиме без лечения рифампицином. Подобные результаты наблюдались у пациентов со злокачественными опухолями - глиомами, которые принимали иматиниб одновременно с ензиминдукуючимы противоэпилептическими средствами (EIAEDs), такими как карбамазепин, окскарбазепин и фенитоин. AUC иматиниба в плазме крови снижалось на 73% по сравнению с пациентами, которые не принимали ензиминдукуючих противоэпилептических препаратов. Следует избегать одновременного применения рифампицина или других мощных индукторов CYP3A4 и иматиниба.

Препараты, концентрация которых в плазме крови может изменяться при применении препарата Иматиниб Медак

Иматиниб повышает среднее значение Cmax и AUC симвастатина (субстрат CYP3A4) в 2 и 3,5 раза соответственно, что указывает на ингибирование CYP3A4 иматинибом. Поэтому следует с осторожностью назначать Иматиниб Медак и субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим окном (например, циклоспорин или пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диерготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин).

Иматиниб Медак может повышать концентрацию в плазме крови других препаратов, метаболизирующихся CYP3A4 (триазолобензодиазепинив, дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов, определенных ингибиторов HMG-CoA-редуктазы, в частности статинов).

Через известный повышенный риск кровотечений в связи с применением иматиниба (таких как кровоизлияние) пациенты, которые требуют применения антикоагулянтов, должны получать низкомолекулярный или стандартный гепарин, а не производные кумарина, такие как варфарин.

In vitro Иматиниб Медак ингибирует активность изоэнзима CYP2D6 цитохрома P450 при концентрациях, подобных тем, которые влияют на активность CYP3A4. Иматиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки оказывает ингибирующее влияние на CYP2D6-опосредованный метаболизм метопролола с повышением Cmax и AUC метопролола примерно на 23% (90% ДИ [1,16-1,30]). Коррекция дозы, очевидно, не нужна при одновременном введении иматиниба и субстратов CYP2D6, однако рекомендуется осторожность в отношении субстратов CYP2D6 с узким терапевтическим окном, таких как метопролол. Для пациентов, принимающих метопролол, следует рассмотреть вопрос о клинического мониторинга.

In vitro Иматиниб Медак ингибирует О-глюкуронизацию парацетамола (Ki 58,5 мкмоль/л). Такое торможение не наблюдалось in vivo после введения 400 мг иматиниба Медак и 1000 мг парацетамола. Высокие дозы иматиниба Медак и парацетамола не изучались.

Таким образом, при одновременном применении высоких доз препарата Иматиниб Медак и парацетамола необходима осторожность.

У пациентов после тиреоидэктомии, принимающих левотироксин, плазменная экспозиция левотироксина может снижаться при одновременном применении Иматиниб Медак. В таких случаях рекомендуется осторожность. Однако механизм обнаруженной взаимодействия в настоящее время неизвестен.

Существует клинический опыт одновременного применения Иматиниб Медак с химиотерапией у пациентов с Ph + ОЛЛ, но характеристики взаимодействия между лекарственными средствами для иматиниба и химиотерапевтических режимов недостаточно определены. Могут усиливаться побочные явления иматиниба, а именно гепатотоксичность, миелосупрессия или другие; сообщалось также, что одновременный прием L-аспарагиназы может усиливать токсическое воздействие на печень. Таким образом, применение иматиниба Медак в составе комбинации требует мер.

Особенности применения

У взрослых и детей эффективность препарата Иматиниб Медак оценивается на основе данных о частоте общей гематологической и цитогенетической ответы и выживаемости без прогрессирования при ХМЛ, частоты гематологической и цитогенетической ответа при Ph + ОЛЛ, MDS / MPD, частоты гематологической ответа при ГЭС / ХЭЛ и частоты о ' объективной ответы у взрослых пациентов с неоперабельными и / или метастатическими злокачественными стромальных опухолями желудочно-кишечного тракта и выпирающие дерматофибросаркомы, а также выживаемости без прогрессирования при адъювантной терапии пациентов со злокачественными стромальных желудочно-кишечными опухолями. Опыт применения препарата Иматиниб Медак пациентам с MDS / MPD, ассоциированными с реаранжуванням гена PDGFR, очень ограничен. За исключением впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе, контролируемых исследований, доказывали бы клиническую пользу или увеличение выживаемости при этих заболеваниях не проводилось.

Иматиниб Медак следует принимать во время еды, запивая 1 стаканом воды, чтобы свести к минимуму риск поражения пищеварительного тракта.

Если Иматиниб Медак назначают с другими препаратами, которые индуцируют CYP3A4 (такими как дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или Hypericum perforatum, известный также под названием зверобой продырявленный), это может значительно уменьшить действие препарата, потенциально увеличивая риск снижения эффективности лечения, также важно соображений взаимодействий между лекарственными средствами. Таким образом, одновременного применения сильных индукторов CYP3A4 и иматиниба следует избегать.

С осторожностью следует применять Иматиниб мeдaк с кетоконазолом или другими сильными ингибиторами CYP3A4, субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим профилем (например, с циклоспорином или пимозидом, такролимусом, сиролимус, эрготамином, диерготамином, фентанилом, Алфентанил, терфенадином, бортезомиб, доцетакселом, хинидином) или субстратами CYP2C9 с узким терапевтическим профилем (например, с варфарином и другими производными кумарина).

Гипотиреоз

Были зарегистрированы клинические случаи гипотиреоза у пациентов после тиреоидэктомии, которые во время лечения иматинибом Мeдак получали заместительную терапию левотироксином. У таких пациентов следует тщательно контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ).

Гепатотоксичность

Метаболизм препарата Иматиниб Медак осуществляется в основном в печени и только 13% метаболизируется почками. У пациентов с печеночной дисфункцией (легкой, средней или тяжелой степени) следует тщательно контролировать уровень показателей периферической крови и печеночных ферментов. Следует иметь в виду, что пациенты с гиста могут иметь метастазы в печень, что может привести к печеночной недостаточности.

Наблюдалось повреждение печени, включая печеночную недостаточность и некроз печени.

При комбинированной терапии препаратом Иматиниб Медак с высокими дозами химиотерапевтических препаратов наблюдались серьезные нарушения функции печени. Следует тщательно контролировать функцию печени в связи с тем, что иматиниб вместе с химиотерапией может привести к ее дисфункцию.

Задержка жидкости

О случаях выраженной задержки жидкости (плевральный выпот, отек, отек легких, асцит) сообщалось приблизительно в 2,5% пациентов с впервые выявленной ХМЛ, получавших иматиниб. Поэтому рекомендуется регулярно проверять массу тела пациентов. В случае внезапного быстрого увеличения массы тела следует провести тщательное обследование пациента и при необходимости назначить соответствующие поддерживая и терапевтические мероприятия. В процессе клинических исследований наблюдалось несколько таких случаев у пациентов пожилого возраста и пациентов с сердечно-сосудистыми болезнями в анамнезе. Поэтому следует с осторожностью применять препарат таким пациентам.

Пациенты с сердечными заболеваниями

Следует тщательно наблюдать за пациентами с заболеваниями сердца, факторами риска сердечной недостаточности или почечной недостаточностью в анамнезе. Пациентов с любыми признаками и симптомами, свидетельствующими о сердечной или почечной недостаточностью, следует тщательно обследовать и назначить соответствующую терапию.

У больных с ГЭС наблюдались единичные случаи кардиогенного шока / левожелудочковой дисфункции, которые были связаны с терапией иматинибом Медак. Эти явления были обратимыми при применении системных стероидов, средств поддержки кровообращения и временного прекращения применения иматиниба. Поскольку при лечении препаратом наблюдались случаи сердечных побочных реакций, перед началом терапии пациентов с ГЭС / ХЭЛ необходимо тщательно оценить соотношение польза / риск до начала лечения.

Миелодиспластические / миелопролиферативные заболевания с перестройкой генов PDGFR, возможно, были связаны с высоким уровнем эозинофилов. Поэтому для пациентов с ГЭС и ХЭЛ и для пациентов с MDS / MPD, связанных с высоким уровнем эозинофилов, перед назначением препарата следует провести оценку состояния пациента кардиологом, снять ЭКГ и определить уровень тропонина в сыворотке крови. Если любой из этих параметров выходит за пределы нормы, в начале терапии препаратом необходимо рассмотреть возможность осмотра кардиологом и профилактического применения системных стероидов (1-2 мг/кг) в течение 1-2 недель как сопутствующей с иматинибом терапии.

ЖКТ геморрагии

В процессе исследований у пациентов с неоперабельными и / или метастатическим гиста были зарегистрированы желудочно-кишечные и интратуморальни кровотечения. Исходя из имеющихся данных, отсутствуют факторы предрасположенности (размер опухоли и ее локализация, нарушение свертываемости крови), которые увеличивали риск возникновения любого типа кровотечения у пациентов с гиста. Поскольку увеличение кровоснабжения и склонность к кровотечению является частью клинической картины и клинического течения гиста, следует применять стандартную практику и процедуры для мониторинга и ведения всех больных с кровотечением.

Дополнительно были сообщения о сосудистые эктазии антрального отдела желудка как жидкую причину желудочно-кишечных кровотечений во время постмаркетингового наблюдения у пациентов с ХМЛ, ОЛЛ и другими заболеваниями. В случае необходимости можно рассмотреть вопрос о прекращении применения препарата Иматиниб Медак.

Синдром лизиса опухоли

В связи с возможным развитием лизиса опухоли рекомендуется перед началом терапии препаратом провести коррекцию клинически выраженной дегидратации и высоких уровней мочевой кислоты в начале терапии.

Реактивация гепатита B

Реактивация гепатита B у пациентов, которые являются хроническими носителями этого вируса, происходила после того, как эти пациенты получали ингибиторы BCR-ABL-тирокиназы.

В некоторых случаях это вызывало острую печеночную недостаточность или гепатит с фульминантная течением, требовало трансплантации печени или приводило к летальному исходу. Перед началом лечения пациентов необходимо обследовать на наличие HBV-инфекции.

Перед началом лечения пациентов с положительной серологической реакцией на гепатит B (включая пациентов с болезнью в активной фазе) и пациентов, у которых определено наличие НВV-инфекции, следует направить на консультацию к инфекционистов и гепатологов, имеющих опыт лечения гепатита В. Носителей вируса гепатита B, требующих лечения Иматиниб Медак, следует тщательно проверять на признаки активной инфекции гепатита B во время лечения и в течение нескольких месяцев после окончания терапии.

Фототоксичность

Необходимо избегать или минимизировать воздействие прямых солнечных лучей из-за риска фототоксично, связанной с приемом иматиниба. Пациентов следует научить использовать такие средства, как защитная одежда и солнцезащитный крем с высоким коэффициентом солнечной защиты (SPF).

Тромботическая микроангиопатия

Ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL (TKI) были ассоциированы с тромботической микроангиопатией (ТМА), включая отдельные случаи, полученные из отчетов. Если у пациента, получающего иматиниб, возникают лабораторные или клинические результаты, связанные с ТМА, лечение следует прекратить, а тщательную оценку ТМА, включая активность ADAMTS13 и определение антител ADAMTS13, следует завершить. Если анти-АДАМТС13 антитела повышены в сочетании с низкой активностью АДАМТС13, лечение иматинибом не следует продолжать.

Лабораторные тесты

Во время терапии иматинибом Медак необходимо регулярно делать развернутый анализ крови. Лечение препаратом Иматиниб Медак пациентов с хроническим миелолейкозом связано с развитием нейтропении или тромбоцитопении. Однако возникновение этих видов цитопении зависит от стадии заболевания, в которой проводится лечение, и чаще встречается у пациентов с ХМЛ в прогрессирующей фазе или фазе бластной кризиса по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе. Лечение иматинибом Медак в случае возникновения нейтропении и тромбоцитопении можно прекратить или уменьшить дозу (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов, принимающих Иматиниб Медак, необходимо регулярно проверять функцию печени (трансаминазы, билирубин, ЩФ).

У пациентов с нарушением функции почек экспозиции иматиниба в плазме выше, чем у лиц с нормальной функцией почек, возможно, вследствие повышенного уровня в плазме α-кислого гликопротеина, белка, который связывается с иматинибом. Пациентам с нарушением функции почек следует применять минимальную начальную дозу. Следует с осторожностью лечить больных с тяжелой почечной недостаточностью. При непереносимости дозу следует уменьшить (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Длительное применение иматиниба может быть связано с клинически значимым ухудшением функции почек. Функцию почек следует проверить до начала терапии иматинибом и контролировать во время терапии, обращая особое внимание на тех пациентов, имеющих факторы риска развития почечной дисфункции. Если наблюдается нарушение функции почек, следует назначать лечение в соответствии со стандартными инструкциями.

Дети

Сообщалось о случаях задержки развития у детей и детей подросткового возраста, получавших иматиниб. Долгосрочное влияние длительного лечения иматинибом на развитие ребенка неизвестен. Таким образом, рекомендуется проводить тщательный контроль за развитием детей, получающих иматиниб.

У взрослых и детей эффективность иматиниба оценивается на основе данных о частоте общей гематологической и цитогенетической ответы и выживаемости без прогрессирования при ХМЛ, частоты гематологической и цитогенетической ответа при Ph + ОЛЛ, MDS / MPD, частоты гематологической ответа при ГЭС / ХЭЛ и частоты объективной ответы у взрослых пациентов с неоперабельными и / или метастатическими злокачественными стромальных опухолями желудочно-кишечного тракта и выпирающие дерматофибросаркомы, а также выживаемости без прогрессирования при адъювантной терапии пациентов со злокачественными стромальных желудочно-кишечными опухолями. Опыт применения иматиниба у пациентов с MDS / MPD, ассоциированными с реаранжуванням гена PDGFR, очень ограничен. За исключением впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе, контролируемых исследований, доказывали бы клиническую пользу или увеличение выживаемости при этих заболеваниях не проводилось.

Лактоза

Иматиниб Медак содержит лактозу. Пациенты с редкой унаследованной непереносимостью галактозы, с дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не должны принимать этот препарат.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность.

Нет соответствующих данных по применению препарата Иматиниб Медак беременным женщинам. Были постмаркетинговые сообщения о спонтанные аборты и врожденные аномалии младенцев у женщин, принимавших иматиниб. Хотя исследования на животных показали репродуктивной токсичности, но потенциальный риск для плода неизвестен. Иматиниб Медак не следует применять во время беременности, за исключением жизненных показаний. В случае необходимости применения при беременности пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется применять эффективные противозачаточные средства во время лечения.

Период кормления грудью.

Существует ограниченная информация о том, что Иматиниб Медак может проникать в грудное молоко. Исследования в 2 случаях применения препарата Иматиниб Медак при кормлении грудью показали, что препарат или его метаболиты могут попадать в грудное молоко. Отношение между концентрацией препарата в плазме крови и грудном молоке, исследовано в одной пациентки, равно 0,5 для иматиниба и 0,9 для метаболита, что свидетельствует о более выраженном распределение метаболита в молоко. Принимая во внимание объединенную концентрацию иматиниба и метаболита и максимальное суточное потребление молока младенцем, общая экспозиция должна быть низкой (примерно 10% терапевтической дозы). Поэтому женщинам, которые принимают Иматиниб Медак, необходимо прекратить кормление грудью.

Фертильность. В процессе доклинических исследований фертильность самцов и самок животных не поднималась. Исследование с участием пациентов, получающих Иматиниб Медак для изучения влияния препарата на фертильность и гаметогенез, не проводились. Если для пациента актуален вопрос влияния препарата Иматиниб Медак на фертильность, то ему следует проконсультироваться с врачом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Пациенты должны знать о возможности развития таких побочных эффектов, как головокружение, нечеткость зрения или сонливость, при применении иматиниба. Поэтому следует рекомендовать соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с механизмами.

Способ применения и дозы

Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения пациентов со злокачественными новообразованиями крови и злокачественными саркомами в зависимости от нозологии.

Предназначены дозы следует принимать внутрь во время еды, запивая большим количеством воды, чтобы свести к минимуму риск раздражения желудочно-кишечного тракта. Препарат в дозах 400 или 600 мг назначают один раз в сутки, тогда как дозу 800 мг следует назначать по 400 мг 2 раза в сутки, утром и вечером.

Для пациентов (в т. ч. детей), которые не могут проглотить капсулу, ее содержимое можно растворить в стакане минеральной воды или яблочного сока. После вскрытия капсулы руки необходимо немедленно вымыть. Суспензию следует выпить сразу после полного растворения.

Дозирование при ХМЛ у взрослых пациентов

Рекомендуемая доза Иматиниб Медак для взрослых пациентов с ХМЛ в хронической фазе составляет 400 мг в сутки. Хроническая фаза ХМЛ определяется, если удовлетворяются все из следующих критериев: бластов 100 × · 10 ⁹ / л.

Рекомендуемая доза иматиниба для взрослых пациентов в фазе акселерации составляет 600 мг/сут. Фаза акселерации определяется наличием любого из следующих критериев: бластов ≥ 15%, но бластов и пролимфоциты ≥ 30% в крови или в костном мозге (при условии, что бластов 9 / л независимо от лечения.

Рекомендуемая доза иматиниба для взрослых пациентов с бластным кризисом составляет 600 мг/сут. Бластным кризис определяется, если количество бластов ≥ 30% в крови или в костном мозге или имеющиеся экстрамедуллярные проявления заболевания, кроме гепатоспленомегалии.

Продолжительность лечения при клинических исследований лечения иматинибом продолжалось до прогрессирования заболевания. Эффект прекращения лечения после достижения полной цитогенетической ответа не изучался.

Вопрос об увеличении дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг для пациентов с хронической фазой заболевания или 600 мг до максимум 800 мг (что принимается по 400 мг дважды в сутки) у пациентов с фазой акселерации или бластным кризисом может рассматриваться при отсутствии тяжелых нежелательных лекарственных реакций и тяжелой, не связанной с лейкемией нейтропении или тромбоцитопении в таких ситуациях: прогрессирование заболевания (в любое время) отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после как минимум 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или потеря ранее достигнутой гематологической и / или цитогенетического ответа. После увеличения дозы пациенты нуждаются в тщательном мониторинге учитывая вероятность повышенной частоты нежелательных реакций при применении высоких доз.

Дозирование при ХМЛ у детей

Дозировка для детей должно зависеть от площади поверхности тела (мг / ^м2). Для детей с ХМЛ в хронической и прогрессирующей фазе рекомендуемая доза составляет 340 мг / м ² в день (не превышая максимальную суточную дозу 800 мг). Препарат можно назначать один раз в сутки или альтернативно суточную дозу разделить на 2 приема - утром и вечером. Рекомендуемые дозы в настоящее время установлено учитывая опыт применения препарата небольшом количестве детей. Нет опыта применения иматиниба детям до 2 лет.

Вопрос об увеличении дозы с 340 мг / ^м2 до 570 мг / м ² (превышать общую дозу 800 мг) для детей можно рассматривать при отсутствии тяжелых нежелательных лекарственных реакций и тяжелой, не связанной с лейкемией нейтропении или тромбоцитопении в таких ситуациях: прогрессирование заболевания (в любое время) отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после как минимум 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или потеря ранее достигнутой гематологической и / или цитогенетического ответа. После увеличения дозы пациенты нуждаются в тщательном мониторинге учитывая вероятность повышенной частоты нежелательных реакций при применении высоких доз.

Дозирование при Ph + ОЛЛ для взрослых пациентов

Рекомендуемая доза Иматиниб Медак для лечения взрослых пациентов с Ph + ОЛЛ составляет 600 мг в сутки. Терапию при этом заболевании следует проводить под наблюдением эксперта в области гематологии на всех этапах лечения.

Схема лечения: на основе существующих данных доказана эффективность и безопасность препарата Иматиниб Медак при применении в дозе 600 мг/сут в комбинации с химиотерапией в фазах индукции, консолидации и поддерживающей фазе химиотерапии для взрослых пациентов с впервые диагностированной Ph + ОЛЛ. Длительность терапии иматинибом может изменяться в зависимости от выбранной программы лечения, но в большинстве случаев более длительный прием иматиниба дает лучшие результаты.

Для взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной Ph + ОЛЛ монотерапия иматинибом в дозе 600 мг/сут является безопасной, эффективной и может проводиться, пока болезнь не начнет прогрессировать.

Дозирование при Ph + ОЛЛ для детей

Дозировка для детей должно зависеть от площади поверхности тела (мг / ^м2). Рекомендуемая суточная доза для детей с острый лимфобластный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph + ОЛЛ) составляет 340 мг / м ² (без превышая максимальную суточную дозу 600 мг).

Дозирование при миелодиспластический / миелопролиферативных заболеваниях (MDS / MPD)

Рекомендуемая доза Иматиниб Медак для лечения пациентов с MDS / MPD составляет 400 мг в сутки.

Продолжительность лечения в настоящее время завершено только одно клиническое исследование; лечение иматинибом продолжалось до прогрессирования заболевания. На момент проведения анализа медиана продолжительности лечения составляла 47 месяцев (24 дня - 60 месяцев).

Дозирование при гипереозинофильному синдроме и / или хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС / ХЭЛ)

Рекомендуемая доза Иматиниб Медак для лечения пациентов с ГЭС / ХЭЛ составляет 100 мг в сутки. Повышение дозы с 100 мг до 400 мг можно рассматривать для пациентов, у которых не наблюдается побочных реакций и ответ на лечение недостаточно эффективна.

Лечение следует продолжать до тех пор, пока пациент продолжает получать от него пользу.

Дозирование для пациентов с Kit (CD117)-положительных неоперабельными и / или метастатическими злокачественными Гастроинтестинальная стромальных опухолями (Гость) для адъювантной терапии взрослых пациентов, у которых существует высокий риск рецидива Kit (CD117)-положительных злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолей (Гость) после резекции

Рекомендуемая доза Иматиниб Медак для лечения взрослых пациентов с неоперабельной и / или метастатической злокачественной стромальных опухолью ЖКТ составляет 400 мг в сутки. Данные о влиянии увеличения дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг для пациентов, у которых болезнь прогрессирует на фоне низких доз, ограничены.

Продолжительность лечения в ходе клинических исследований с участием пациентов с стромальных желудочно-кишечными опухолями лечения иматинибом продолжалось до прогрессирования заболевания. На момент проведения анализа медиана продолжительности лечения составляла 7 месяцев (от 7 дней до 13 месяцев). Эффект прекращения лечения после достижения ответа не изучался.

Рекомендуемая доза иматиниба для адъювантной лечения взрослых пациентов после резекции стромальных желудочно-кишечных опухолей составляет 400 мг/сут. Оптимальную продолжительность лечения пока не установлено. Продолжительность лечения в ходе клинических исследований, проводимых с целью обоснования применения препарата при этом показании, составляла 36 месяцев.

Дозировка при лечении пациентов с неоперабельной выпирающие дерматофибросаркомы (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)) и взрослых пациентов с рецидивирующей и / или метастатической дерматофибросаркомы, что не может быть удалена хирургическим путем

Рекомендуемая доза Иматиниб Медак для лечения взрослых пациентов с DFSP составляет 800 мг в сутки.

Коррекция дозы в случае развития побочных эффектов

Негематологические побочные эффекты

В случае развития тяжелых негематологических побочных эффектов при применении препарата Иматиниб Медак следует прекратить лечение к улучшению состояния пациента. Позже лечение можно продолжить с учетом тяжести побочных эффектов, которые наблюдались при предыдущем дозировке.

При уровне билирубина, в 3 раза высшем верхней границы нормы (или при повышении уровня печеночных трансаминаз более чем в 5 раз от верхней границы нормы), следует прекратить применение препарата Иматиниб Медак до тех пор, пока будет наблюдаться снижение билирубина до уровня, превышающего верхнюю границу нормы меньше чем в 1,5 раза, а трансаминаз - до уровня, превышающего верхнюю границу нормы менее чем в 2,5 раза. Лечение иматинибом можно продолжить в пониженных суточных дозах. Для взрослых дозу следует снижать с 400 до 300 мг/сут или с 600 до 400 мг/сут, или 800 мг до 600 мг/сут, а для детей - с 340 до 260 мг / ^м2 в сутки.

Гематологические побочные эффекты

При развитии выраженной нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется снизить дозу препарата или прекратить лечение, как указано в таблице 1.

Таблица 1

Показания	показатели	рекомендации
ГЭС / ХЭЛ (начальная доза 100 мг)	АКН 9 / л и / или тромбоцитов 9 / л	1. Прекратить лечения Иматиниб Медак, пока не будет достигнут уровень АКН ³ 1,5 × · 10 9 / л и тромбоцитов ³ 75 × · 10 9 / л. 2. Обновить лечения Иматиниб Медак в предыдущей дозе (то есть в дозе, применявшейся к развитию тяжелой побочной реакции).
Хроническая фаза ХМЛ, MDS / MPD, Гиста (начальная доза 400 мг) ГЭС / ХЭЛ (в дозе 400 мг)	АКН 9 / л И / или тромбоциты 9 / л	1. Прекратить лечения Иматиниб Медак, пока не будет достигнут уровень АКН ³ 1,5 × · 10 9 / л и тромбоцитов ³ 75 × · 10 9 / л. 2. Обновить лечения Иматиниб Медак в предыдущей дозе (то есть в дозе, применявшейся к развитию тяжелой побочной реакции). 3. В случае рецидива АКН 9 / л и / или тромбоцитов 9 / л повторить шаг 1 и возобновить прием иматиниба в уменьшенной дозе 300 мг.
Дети с хронической фазой ХМЛ (в дозе 340 мг / м2)	АКН 9 / л и / или тромбоцитов 9 / л	1. Прекратить лечения Иматиниб Медак, пока АКН не будет представлять ³ 1,5 × · 10 9 / л, а количество тромбоцитов ³ 75 × · 10 9 / л. 2. Обновить лечения Иматиниб Медак в предыдущей дозе (то есть в дозе, применявшейся к развитию тяжелой побочной реакции). 3. В случае рецидива АКН 9 / л и / или количества тромбоцитов 9 / л повторить шаг 1 и возобновить лечение препаратом Иматиниб Медак в дозе 260 мг / м2.
Фаза прогрессирования бластной кризиса при ХМЛ, Ph + ОЛЛ (Начальная доза 600 мг)	АКН a 9 / л и / или тромбоцитов 9 / л	1. Проверить связь цитопении с лейкемией (пункция или биопсия костного мозга). 2. Если цитопения не связана с лейкемией, снизить дозу препарата Иматиниб Медак до 400 мг. 3. Если цитопения сохраняется в течение 2 недель, снизить дозу до 300 мг. 4. Если цитопения сохраняется в течение 4 недель и не связана с лейкемией, прекратить прием иматиниба до достижения уровня АКН ³ 1 × · 10 9 / л и тромбоцитов ³ 20 × · 10 9 / л, затем возобновить лечение в дозе 300 мг.
Фаза акселерации ХМЛ или бластным кризис в педиатрических пациентов (начальная доза 340 мг / м2)	АКН a 9 / л И / или Количество тромбоцитов 9 / л	1. Проверить, цитопения связана с лейкемией (аспирация или биопсия костного мозга). 2. Если цитопения не связана с лейкемией, уменьшить дозу иматиниба до 260 мг / м2. 3. Если цитопения продолжается в течение 2 недель, дополнительно уменьшить дозу до 200 мг / м2. 4. Если цитопения продолжается в течение 4 недель и в дальнейшем не связана с лейкемией, прекратить прием иматиниба, пока АКН не вернется к значениям ≥ 1 × · 10 9 / л, а количество тромбоцитов - до ≥ 20 × · 10 9 / л, затем восстановить лечения в дозе 200 мг / м2.
Неоперабельная выпирающая дерматофибросаркома (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)) и рецидивирующее и / или метастатическая дерматофибросаркома у взрослых пациентов, не может быть удалена хирургическим путем (при дозе 800 мг)	АКН 9 / л и / или количество тромбоцитов 9 / л	1. Прекратить лечения Иматиниб Медак, пока АКН не будет представлять ³ 1,5 × · 10 9 / л и количество тромбоцитов ³ 75 × · 10 9 / л. 2. Обновить лечения Иматиниб Медак в дозе 600 мг. 3. В случае рецидива АКН 9 / л и / или количества тромбоцитов 9 / л повторить шаг 1 и возобновить лечение препаратом Иматиниб Медак в дозе 400 мг.
АКН - абсолютное количество нейтрофилов aнаблюдается минимум через месяц лечения

Особые популяции

Нарушение функции печени

Иматиниб метаболизируется в печени. Пациентам с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени препарат следует назначать в минимальной рекомендованной суточной дозе 400 мг. При непереносимости дозу можно уменьшить.

Классификация нарушения функции печени

Таблица 2

Нарушение функции печени	Печеночные функциональные тесты
легкое	Общий билирубин - 1,5 ВМН; АСТ> ВМН (может быть нормальным или ВМН)
умеренное	Общий билирубин> 1,5-3,0 ВМН; АСТ - любое значение
тяжелое	Общий билирубин> 3-10 ВМН; АСТ - любое значение

ВМН - верхняя граница нормы, принятая в лечебном учреждении.

АСТ - аспартатаминотрансфераза.

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек или тем, кто находится на диализе, препарат следует назначать в минимальной рекомендованной начальной дозе 400 мг один раз в сутки. Однако таким пациентам назначают с осторожностью. Дозу можно уменьшить при непереносимости препарата или повысить при недостаточной эффективности.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика иматиниба у пациентов пожилого возраста специально не изучалась. В ходе клинических исследований с участием 20% пациентов в возрасте от 65 лет особенностей фармакокинетики препарата, связанных с возрастом, не наблюдалось. Специальные рекомендации по дозированию для пациентов пожилого возраста не требуется.

Дети.

Нет опыта применения препарата Иматиниб Медак детям с ХМЛ в возрасте до 2 лет, а также детям с Ph + ОЛЛ до 1 года. Опыт лечения детей с MDS / MPD, выпирающие дерматофибросаркомы, гиста и ГЭС / ХЭЛ очень ограничен.

Безопасность и эффективность применения иматиниба детям (в возрасте до 18 лет) с MDS / MPD, DFSP, гиста и ГЭС / ХЭЛ в ходе клинических исследований установлены не были. Имеющиеся на сегодня опубликованные данные не позволяют дать рекомендации по дозировке.

Передозировка

Информация о случаях превышения терапевтических доз ограничено. В случае передозировки больного нужно обследовать и лечить симптоматично, проводить поддерживающую терапию. В целом результаты таких случаев описаны как улучшение или исчезновение симптомов. Сообщалось о нижеприведенные явления при различных диапазонах доз.

Передозировка у взрослых.

У больных, получивших дозу от 1200 до 1600 мг (продолжительность применения колебалась от 1 до 10 дней), наблюдались тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отек, припухлость, повышенная утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита.

У больных, применили дозу от 1800 до 3200 мг (до 3200 мг каждый день в течение 6 дней): слабость, миалгия, повышение уровня КФК, повышение уровня билирубина, гастроинтестинальный боль.

У больных, применили дозу 6400 мг (однократно), сообщалось об одном случае, при котором у пациента наблюдались тошнота, рвота, боль в животе, пирексия, отек лица, уменьшение количества нейтрофилов, повышение уровня трансаминаз.

У больных, применили дозу от 8 до 10 г (однократно), сообщалось о рвота и гастроинтестинальный боль.

Передозировка у детей.

У больного мальчика 3-х лет, который принял дозу 400 мг наблюдались тошнота, рвота, диарея и анорексия, у другого мальчика 3-х лет, который применил дозу 980 мг, отмечалось снижение количества лейкоцитов и диарея.

Побочные реакции

У пациентов с ХМЛ или гиста, злокачественными опухолями, существует угроза развития побочных реакций, которые трудно оценить и связать с течением болезни, ее прогрессированием или с применением большого количества лекарственных средств.

В процессе исследований с участием пациентов с ХМЛ отмена препарата, связанная с нежелательными реакциями на препарат, наблюдалось в 2,4% впервые диагностированных пациентов, у 4% пациентов в поздней хронической фазе при неэффективности терапии интерфероном, у 4% пациентов в фазе акселерации после неэффективной терапии интерфероном и у 5% пациентов с бластным кризисом после неэффективной терапии интерфероном. В случае гиста исследуемый препарат был отменен из-за связанных с лекарственным средством побочные реакции у 4% пациентов.

Нежелательные реакции были подобными при всех показаниях, за исключением двух. У пациентов с ХМЛ наблюдалось больше случаев миелосупрессии, чем у пациентов с желудочно-кишечными стромальных опухолями, вероятно, в связи с основным заболеванием. В процессе исследования с участием пациентов с неоперабельными и / или метастатическими желудочно-кишечными стромальных опухолями у 7 (5%) пациентов развилась желудочно-кишечное кровотечение степеней 3/4 соответствии с общими токсикологическим критериям (СТС), внутриопухолевые кровоизлияния (3 пациента) или и то, и другое (1 пациент). Место размещения желудочно-кишечного опухоли может быть источником желудочно-кишечных кровотечений. Желудочно-кишечные и опухолевые кровотечения могут быть серьезными и иногда летальными. При обоих заболеваниях чаще всего (≥ 10%) сообщалось о таких, связанные с исследуемым препаратом, нежелательные реакции, как легкая тошнота, рвота, диарея, боль в животе, утомляемость, мышечные спазмы и высыпания. Поверхностный отек был частым во время всех исследований и описывался преимущественно как параорбитального отек или отек нижних конечностей. Однако эти отеки редко были тяжелыми и могли лечиться с помощью диуретиков, других поддерживающих мер или уменьшения дозы иматиниба Медак.

При применении иматиниба в сочетании с высокими дозами химиотерапии у пациентов с Ph + ОЛЛ наблюдались проявления токсического воздействия на печень в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии.

Различные нежелательные реакции, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с поверхностным отеком или без, могут вместе быть описаны как задержка жидкости. Эти реакции можно обычно лечить путем временного приостановления приема иматиниба Медак или с помощью диуретиков и других соответствующих поддерживающих мероприятий. Однако порой эти реакции могут быть серьезными или опасными для жизни, а некоторые реакции, развившиеся у пациентов с бластным кризисом, имели летальный исход (в клиническом анамнезе пациента были плевральный выпот, застойная сердечная недостаточность и почечная недостаточность). В процессе педиатрических клинических исследований не было особых, связанных с безопасностью препарата случаев.

Инфекционные проявления: опоясывающий герпес, простой герпес, назофарингит, пневмония ^1, синусит, целлюлит, инфекция верхних дыхательных путей, грипп, инфекция мочевых путей, гастроэнтерит, сепсис, грибковые инфекции, реактивация гепатита В *.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы): синдром лизиса опухоли, кровоизлияние в опухоль / некроз опухоли *.

Нарушения иммунной системы: анафилактический шок *.

Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения, угнетение костного мозга, эозинофилия, лимфаденопатия, гемолитическая анемия, тромботическая микроангиопатия.

Со стороны метаболизма и питания: анорексия, гипокалиемия, повышенный аппетит, гипофосфатемия, снижение аппетита, дегидратация, подагра, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия, гиперкалиемия, гипомагниемия.

Со стороны психики: бессонница, депрессия, снижение либидо, тревожность, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: головная боль ^2, головокружение, парестезии, нарушения вкуса, гипестезия, мигрень, сонливость, обморок, периферическая невропатия, ухудшение памяти, пояснично-крестцовый радикулит, синдром беспокойных ног, тремор, кровоизлияние в мозг, повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва, отек головного мозга *

Со стороны органа зрения: отек век, усиление слезоотделения, кровоизлияние в конъюнктиву, конъюнктивит, сухость глаз, помутнение зрения, раздражение глаз, боль в глазах, орбитальные отеки, кровоизлияние в склеру, кровоизлияние в сетчатку, блефарит, макулярный отек, катаракта, глаукома, отек диска зрительного нерва, кровоизлияние в стекловидное тело *.

Со стороны органов слуха и равновесия: головокружение, шум в ушах, потеря слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы ^4: гиперемия, кровотечение, артериальная гипертензия, гематома, ощущение холода в конечностях, субдуральная гематома, артериальная гипотензия, синдром Рейно, сердцебиение, тахикардия, застойная сердечная недостаточность ^3, отек легких, аритмия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардит *, тампонада сердца *, тромбоз / эмболия *.

Со стороны дыхательной системы: одышка, носовое кровотечение, кашель, плевральный выпот ^5, боль в горле и гортани, фарингит, плевральная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочное кровотечение, острая дыхательная недостаточность *, интерстициальная болезнь легких *.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, рвота, расстройства желудка, боль в животе ^6, метеоризм, вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, гастрит, стоматит, изъязвления слизистой оболочки рта, кровотечения желудочно-кишечного тракта ^7, отрыжка, молотый, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота с кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит, колит, кишечная непроходимость / кишечная обструкция * воспалительные заболевания кишечника, перфорация ЖКТ * диверкулит * сосудистая эктазия антрального отдела желудка *.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемия, гепатит, желтуха, печеночная недостаточность ^8, некроз печени.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: периорбитальный отек, дерматит / экзема / сыпь, зуд, отек лица, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, фотосенсибилизация, гнойничковый сыпь, ушиб, усиленное потоотделение, крапивница, экхимозы, повышенная склонность к появлению синяков, гипотрихоз, гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, онихоклазия, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, гиперпигментация кожи, буллезная сыпь, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), обесцвечивание ногтей, ангионевротический отек, везикулярные высыпания, мультиформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP), кожные реакции и сыпь, синдром пальмарном-плантарной эритродизестезии * лихеноидный кератоз *, красный плоский лишай *, токсический эпидермальный некролиз *, медикаментозная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (ГРЭС) * псевдопорфирия *.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетные боли, включая боль в мышцах, боль в суставах, костный боль ^9, припухлость суставов, скованность мышц и суставов, слабость мышц, артрит, острый некроз скелетных мышц / миопатия, асептический некроз / некроз головки бедра, задержка роста у детей *.

Со стороны мочевыделительной системы: боль в почках, гематурия, острая почечная недостаточность, повышение частоты мочеиспускания, хроническая почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, менструальная дисфункция, половая дисфункция, боль в сосках молочных желез, увеличение молочных желез, отек мошонки, геморрагическая киста желтого тела / геморрагическая киста яичника.

Другие нежелательные явления: задержка жидкости и отеки, утомляемость, слабость, гипертермия, анасарка, озноб, дрожь, боль в груди, общее недомогание.

Лабораторные исследования: увеличение массы тела, уменьшение массы тела, повышение уровня креатинина крови, повышение КФК в крови, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, повышение уровня щелочной фосфатазы крови, повышение уровня амилазы крови.

* Данные типы реакций были зафиксированы, главным образом, в постмаркетинговый период применения иматиниба. Они включают спонтанные сообщения о случаях, а также серьезные побочные эффекты, которые наблюдались во время длительных исследований, программ по расширенным доступом, исследований клинической фармакологии и испытательных исследований применения вне утвержденными показаниям. Поскольку данные реакции наблюдались в популяциях неопределенной численности, не всегда можно достоверно определить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением иматиниба.

¹ Чаще всего пневмония была зафиксирована у пациентов с видоизмененным ХМЛ и у пациентов с гиста.

² Головная боль чаще отмечался у пациентов с гиста.

³ На основе определения по показателю пациент-возраст нарушения со стороны сердца, включая застойную сердечную недостаточность, чаще наблюдались у больных с видоизмененным ХМЛ, чем у пациентов с ХМЛ в хронической фазе.

⁴ Приливы, кровотечение (гематома, кровоизлияние) были наиболее распространены у пациентов с гиста, у пациентов с видоизмененным ХМЛ (CML-AP и CML-BC) были самыми распространенными кровотечение (гематома, кровоизлияние).

⁵ Плевральный выпот чаще отмечался у пациентов с гиста и у пациентов с видоизмененным ХМЛ CML (CML-AP и CML-BC), чем у пациентов с ХМЛ в хронической фазе.

^{6 +7} Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения чаще всего наблюдаются у пациентов с гиста.

⁸ Сообщалось о некоторых летальные случаи в результате печеночной недостаточности и некроза печени.

⁹Костно-мышечная боль и связанные с ним события чаще наблюдаются у пациентов с ХМЛ, чем у пациентов с гиста.

О нижеприведенные виды реакций сообщалось преимущественно во время постмаркетинговых наблюдений. Они включают спонтанные сообщения о случаях серьезных нежелательных явлений, наблюдавшихся в продолжающихся исследованиях, программах с расширенным доступом и поисковых исследованиях при утвержденных показаниях. Поскольку эти реакции наблюдались в популяции неопределенного количества, не всегда можно достоверно определить их частоту или установить причинно-следственную связь с экспозицией иматиниба.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы): кровотечения в опухоли / некроз опухоли.

Со стороны иммунной системы: анафилактический шок.

Со стороны нервной системы: отек головного мозга.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: перикардит, тампонада сердца, тромбоз / эмболия.

Со стороны дыхательной системы: острая дыхательная недостаточность ^1, интерстициальное заболевание легких.

Со стороны пищеварительной системы: илеус / кишечная непроходимость / обструкция, перфорация желудка или кишечника, дивертикулит.

Со стороны органа зрения: кровоизлияние в стекловидное тело.

Со стороны кожи и ее производных: ладонно-подошвенный синдром, лихеноидный кератоз, красный плоский лишай, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: аваскулярный некроз / некроз головки бедра, задержка роста детей.

¹ Летальные случаи были зарегистрированы у пациентов с поздними стадиями заболевания, тяжелыми инфекциями, тяжелой нейтропенией и другими серьезными сопутствующими расстройствами.

Лабораторные показатели.

Гематология.

Развитие цитопении, нейтропения и тромбоцитопения постоянно наблюдались почти во всех исследованиях при получении больными ХМЛ высоких доз ≥750 мг (фаза И исследований) препарата. Развитие цитопении также часто зависел от фазы заболевания у больных с впервые диагностированной ХМЛ цитопения была чаще, чем у больных с другими типами ХМЛ. Частота нейтропении III-IV степени (АКН 9 / л) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов 9 / л) была в 4-6 раз выше при бластном кризису и в фазе прогрессирования (59-64% и 44-63% для нейтропении и тромбоцитопении соответственно ) по сравнению с впервые выявленной хронической фазой ХМЛ (16,7% для нейтропении и 8,9% для тромбоцитопении). При впервые выявленной хронической фазе ХМЛ нейтропения IV степени (АКН 9 / л) и тромбоцитопения (количество тромбоцитов 9 / л) наблюдалась у 3,6% и нейтропении и тромбоцитопении варьировала соответственно от 2 до 3 и от 3 до 4 недель. Анемия III и IV степени тяжести наблюдалась в 5,4% и 0,7% пациентов с неоперабельными и / или метастатическими гиста, и, возможно, была связана с гастроинтестинальной и интратуморальнимы кровотечениями у некоторых пациентов. Нейтропения III и IV степени тяжести наблюдалась в 7,5% и 2,7% пациентов соответственно, и тромбоцитопения III степени наблюдалась у 0,7% пациентов. Тромбоцитопения IV степени не отмечено ни у одного из пациентов. Уменьшение числа лейкоцитов и нейтрофилов наблюдалось главным образом в течение первых 6 недель лечения, в дальнейшем эти показатели оставались относительно стабильными.

Биохимия.

Выраженное повышение уровня трансаминаз (АлАТ) III и IV степени в сыворотке крови наблюдалось в 6,8% случаев, и повышение концентрации АСТ (аспартатаминотрансферазы) III и IV степени тяжести в сыворотке крови наблюдалось в 4,8% случаев. Повышение уровня билирубина наблюдались в

Однако один больной в прогрессирующей фазе умер от острой печеночной недостаточности, возможно, это связано с взаимодействием иматиниба Медак с высокой дозой парацетамола.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ^º С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Капсулы по 100 мг по 15 капсул в блистере, по 4 блистера в пачке.

Капсулы по 400 мг: по 10 капсул в блистере, по 3 блистера в пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

АО «Адамед Фарма», Польша.

Адрес

Ул. Марш. Дж. Пилсудского 5, 95-200, Пабьянице, Польша.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины