БЕНДАМУСТИНА ГИДРОХЛОРИД ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ

Состав:

действующее вещество: бендамустина гидрохлорид;

1 флакон содержит 25 мг или 100 мг гидрохлорида бендамустина;

вспомогательное вещество: маннит (Е 421).

Лекарственная форма

Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированная масса или порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Алкилирующие соединения. Бендамустин. Код ATX L01A A09.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Бендамустин является бифункциональным производным михлоретамина, содержащим пуринообразное бензимидазольное кольцо. Михлорэтамин и его производные образуют электрофильные алкильные группы. Эти группы формируют ковалентные связи с электронно богатыми нуклеофильными структурами, что приводит к образованию межцепных перекрестных сшивок ДНК. Бифункциональное ковалентное соединение может вызвать гибель клеток несколькими путями. Бендамустин активен как в отношении клеток в состоянии покоя, так и делящихся. Точный механизм действия бендамустина остается неизвестен.

Принимая во внимание данные анализа фармакокинетики/фармакодинамики данных у взрослых пациентов с неходжкинской лимфомой (НХЛ), частота тошноты возрастала с увеличением Cmax бендамустина.

Кардиальная электрофизиология

Влияние бендамустина на интервал QTc оценивали у 53 пациентов с индолентной НХЛ и мантийноклеточной лимфомой на 1-й день 1-го цикла после введения ритуксимаба в дозе 375 мг/м² внутривенно в виде инфузии, по которой в течение 30 минут мг/м²/сутки. Средние изменения, превышавшие 20 миллисекунд, не наблюдались в течение часа после инфузии. Потенциальное отсроченное влияние на интервал QT после одного часа не оценивали.

Фармакокинетика

Абсорбция

После однократного введения бендамустина гидрохлорида максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) обычно достигалась в конце инфузии. Пропорциональность дозы бендамустина не изучали.

Распределение

Связывание бендамустина с белками плазмы крови составляло от 94 до 96% и не зависело от концентрации в диапазоне от 1 до 50 мкг/мл. Соотношение концентраций в крови и плазме человека составляло от 0,84 до 0,86 в диапазоне концентраций от 10 до 100 мкг/мл. Средний объем распределения в состоянии равновесия (Vss) для бендамустина составлял примерно 20-25 л.

Вывод

После однократного введения бендамустина в дозе 120 мг/м² в течение 1 ч промежуточный период полувыведения (t½) исходного соединения составляет примерно 40 минут. Средний терминальный период полувыведения двух активных метаболитов, γ-гидроксибендамустина (М3) и N-десметилбендамустина (М4) составляет примерно 3 часа и 30 минут соответственно. Клиренс бендамустина у человека составляет около 700 мл/мин.

Метаболизм

Бендамустин интенсивно метаболизируется путем гидролиза, окисления и конъюгации. Основным путем метаболизма является гидролиз с образованием моногидроксибендамустина (HP1) и дигидроксибендамустина (HP2), которые in vitro проявляют низкую цитотоксическую активность. Два активных метаболита, М3 и М4, образуются преимущественно с участием CYP1A2 in vitro. Концентрации М3 и М4 в плазме крови составляют примерно 1/10 и 1/100 от концентрации исходного соединения соответственно.

Экскреция

После внутривенной инфузии радиомаркированного гидрохлорида бендамустина у пациентов со злокачественными новообразованиями примерно 76% введенной дозы было восстановлено. Из этого количества около 50% дозы выделялось с мочой (из которых 3,3% в неизмененном виде), а примерно 25% дозы – с калом. Менее 1% дозы выявлялось в моче в форме метаболитов M3 и M4, а менее 5% дозы - в форме HP2.

Специфические популяции

Клинически значимых эффектов на фармакокинетику бендамустина не наблюдалось в зависимости от возраста (31–84 года), пола, легкой и умеренной почечной недостаточности (Clcr ≥30 мл/мин) или нарушение функции печени при общем билирубине ≤1,5×ННТ<НМ, ТН/ТН <В, ВМ/ТН <В, ВМ/ТН/ВМ/В. Воздействие тяжелой почечной недостаточности (Clcr <30 мл/мин) или нарушение функции печени при общем билирубине 1,5–3×ВМН и АСТ или АЛТ 2,5–10×ВМН, или при общем билирубине >3×ВМН на фармакокинетику бендамустина.

Расовая/этническая принадлежность

Экспозиция бендамустина у восточноазиатского происхождения пациентов (n=6) была на 40% выше по сравнению с пациентами других рас, получавших ту же дозу. Клиническое значение этой разницы для безопасности и эффективности гидрохлорида бендамустина у восточноазиатского происхождения пациентов не установлено.

Исследование взаимодействия лекарственных средств

Исследование in vitro

Воздействие бендамустина на субстраты CYP

Бендамустин не ингибирует CYP1A2, 2C9/10, 2D6, 2E1 или 3A4/5. Бендамустин не индуцирует метаболизм CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 или CYP3A4/5.

Воздействие транспортеров на бендамустина гидрохлорид

Бендамустин является субстратом P-гликопротеина и белка, ответственного за резистентность к раку молочной железы (BCRP).

Показания

Бендамустина гидрохлорид для инъекций – это алкилирующее лекарственное средство, предназначенное для лечения пациентов с:

– хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ). Эффективность по сравнению с терапией первой линии кроме хлорамбуцила не установлена;

- индолентной В-клеточной неходжкинской лимфомой (НХЛ) при прогрессировании болезни во время или через 6 месяцев после лечения ритуксимабом или терапии, содержащей ритуксимаб.

Противопоказания

Бендамустина гидрохлорид противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью (например, анафилактическими и анафилактоидными реакциями) к бендамустину (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Воздействие других лекарственных средств на бендамустина гидрохлорид

Ингибиторы CYP1A2

Сопутствующее применение гидрохлорида бендамустина с ингибиторами CYP1A2 может повысить концентрацию бендамустина в плазме крови и привести к увеличению частоты побочных реакций, связанных с гидрохлоридом бендамустина (см. раздел «Фармакокинетика»). Необходимо рассмотреть альтернативные методы терапии лекарственными средствами, не являющимися ингибиторами CYP1A2, при лечении бендамустина гидрохлоридом.

Индукторы CYP1A2

Одновременное применение гидрохлорида бендамустина с индукторами CYP1A2 может уменьшить концентрацию бендамустина в плазме крови и привести к снижению эффективности гидрохлорида бендамустина (см. раздел «Фармакокинетика»). Необходимо рассмотреть альтернативные методы терапии лекарственными средствами, не являющимися индукторами CYP1A2, при лечении бендамустина гидрохлоридом.

Особенности применения

Миелосупрессия

Бендамустин гидрохлорид вызывал тяжелую миелосупрессию (3–4 степени) у 98% пациентов в двух клинических исследованиях при неходжкинских лимфомах (см. раздел «Побочные реакции»). Известно о трех летальных случаях (2%), вызванных побочными реакциями, связанными с миелосупрессией: нейтропенический сепсис, диффузное альвеолярное кровотечение на фоне тромбоцитопении III степени и пневмония, вызванная оппортунистической инфекцией. Рекомендуется часто контролировать общий анализ крови, включая уровень лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина (Hgb) и абсолютное количество нейтрофилов. В клинических исследованиях контроль анализа крови производился еженедельно. Самые низкие гематологические показатели преимущественно наблюдались на третьей неделе терапии.

В случае выраженной миелосупрессии может потребоваться отсрочка или снижение дозы, если показатели не восстановились до рекомендуемых значений до начала следующего цикла терапии. Перед началом следующего цикла терапии абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1×109/л, а количество тромбоцитов - ≥75 × 109/л (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Инфекции

Сообщалось о случаях инфекций, включая пневмонию, сепсис, септический шок, гепатит и летальные исходы, у взрослых и детей во время клинических исследований и в послерегистрационных сообщениях (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты с миелосупрессией после лечения гидрохлоридом бендамустином имеют повышенный риск развития инфекций. Пациентам с миелосупрессией вследствие применения гидрохлорида бендамустина необходимо немедленно обратиться к врачу при появлении признаков или симптомов инфекции.

Пациенты, получающие гидрохлорид бендамустин, могут иметь риск реактивации латентных инфекций, включая (но не ограничиваясь) гепатитом B, цитомегаловирусной инфекцией, инфекцией, вызванной Mycobacterium tuberculosis, и опоясывающим герпесом. Перед началом лечения следует провести соответствующие профилактические меры по контролю инфекций и их реактивации, включая клинический и лабораторный мониторинг, профилактику и при необходимости лечение.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), включая летальные случаи, после применения бендамустина преимущественно в сочетании с ритуксимабом или обинутузумабом (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо учитывать ПМЛ при дифференциальной диагностике у пациентов с новыми или ухудшением существующих неврологических, когнитивных или поведенческих признаков или симптомов. При подозрении на развитие прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии следует провести соответствующие диагностические исследования и приостановить лечение до выяснения диагноза.

У пациентов с подтвержденным развитием ПМЛ следует рассмотреть вопрос о прекращении или уменьшении дозы сопутствующей химиотерапии или иммуносупрессивной терапии.

Анафилаксия и инфузионные реакции

Инфузионные реакции на бендамустин часто возникали в клинических исследованиях (см. «Побочные реакции»). Симптомы обычно были умеренными и включали лихорадку, озноб, зуд и сыпь. Редко возникали тяжелые анафилактические и анафилактоидные реакции, особенно во втором и последующих циклах терапии. Необходимо проводить клинический мониторинг состояния пациента и прекратить применение лекарственного средства при развитии тяжелых побочных реакций. После первого цикла терапии пациента необходимо опросить о наличии у него в анамнезе симптомов, характерных для инфузионных реакций. Пациентам, у которых наблюдались аллергические реакции III степени или выше, не следует повторно назначать данное лекарственное средство. Для пациентов, у которых в прошлом возникали инфузионные реакции I или II степени, следует рассмотреть возможность принятия мер по предупреждению данных реакций, включая применение антигистаминных лекарственных средств, антипиретиков и кортикостероидов в последующих циклах лечения. Пациентам, у которых возникли инфузионные реакции IV степени, следует прекратить применение гидрохлорида бендамустина. В случае инфузионных реакций III степени возможно прекращение лечения, если это клинически целесообразно, с учетом индивидуального соотношения польза/риск и проведенной поддерживающей терапии.

Синдром лизиса опухоли

Синдром лизиса опухоли, ассоциированный с лечением бендамустином, наблюдался у пациентов во время клинических исследований и послерегистрационный период (см. раздел «Побочные реакции»). Обычно синдром развивается в течение первого цикла лечения бендамустина гидрохлоридом и без лечения может привести к ОПН и летальному исходу. Превентивные меры включают интенсивную гидратацию и тщательный контроль биохимических показателей крови, особенно уровня калия и мочевой кислоты. В начале терапии бендамустином можно рассмотреть возможность применения аллопуринола. Однако при одновременном применении бендамустина и аллопуринола возможен повышенный риск тяжелой кожной токсичности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Кожные реакции

Сообщалось о серьезных и с летальным исходом кожных реакций во время лечения бендамустином в клинических исследованиях и по данным послерегистрационного наблюдения, включая токсические поражения кожи [синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) и лекарственная реакция с эозинофилией и ESS-системами экзантема и сыпь (см. раздел «Побочные реакции»). Некоторые из этих реакций возникали как при применении гидрохлорида бендамустина в монотерапии, так и в комбинации с другими противоопухолевыми средствами или аллопуринолом.

При возникновении кожных реакций могут прогрессировать и усиливаться при продолжении лечения. Необходимо тщательно наблюдать пациентов с кожными реакциями. При прогрессирующих или тяжелых кожных реакциях следует приостановить или прекратить применение бендамустина гидрохлорида.

Гепатотоксичность

Сообщалось о летальных и серьезных случаях поражения печени при применении гидрохлорида бендамустина (см. раздел «Побочные реакции»). У некоторых пациентов на результат влияли комбинированная терапия, прогрессирование заболевания или реактивация гепатита B. Большинство случаев возникали в течение первых трех месяцев после начала терапии. Рекомендуется контролировать биохимические показатели функции печени до начала и лечения бендамустином гидрохлоридом.

Другие новообразования

Существуют сообщения о развитии предраковых и злокачественных заболеваний у пациентов, получавших бендамустина гидрохлорид, в частности миелодиспластический синдром, миелопролиферативные расстройства, острую миелоидную лейкемию, карциному бронхов, немеланомный рак кожи, включая базолиому и базалиому. реакции»). Рекомендуется тщательно наблюдать за развитием вторичных злокачественных новообразований у пациентов. Периодическое обследование кожи следует проводить всем пациентам во время лечения и после его завершения.

Немеланомный рак кожи.

В клинических исследованиях повышенный риск немеланомного рака кожи (базалиома и плоскоклеточный рак) наблюдался у пациентов, получавших терапию бендамустином. Периодическое обследование кожи рекомендуется всем пациентам, особенно тем, у кого есть факторы риска рака кожи.

Экстравазация

Сообщалось о случаях экстравазации гидрохлорида бендамустина, которые приводили к госпитализациям в связи с эритемой, выраженным отеком и болью (см. раздел «Побочные реакции»). Перед началом инфузии гидрохлорида бендамустина следует обеспечить надежный венозный доступ, а место введения постоянно контролировать наличие покраснения, отека, боли, признаков инфекции и некроза во время и после инфузии.

Эмбриофетальная токсичность

Исходя из результатов исследований репродуктивной токсичности на животных и механизма действия лекарственного средства, гидрохлорид бендамустина может нанести вред плоду при применении беременным женщинам. Одноразовые внутрибрюшные дозы бендамустина (примерно эквивалентные максимальной рекомендуемой дозе для человека по площади поверхности тела) беременным мышам и крысам во время органогенеза приводили к неблагоприятным последствиям для развития плода, в частности повышенной частоте резорбции, скелетных и висцеральных.

Женщинам следует сообщать о потенциальном риске для плода. Женщинам с репродуктивным потенциалом следует применять эффективные методы контрацепции для предотвращения беременности во время лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы. Мужчинам с партнерами, имеющими репродуктивный потенциал, рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции во время терапии и в течение 3 месяцев после последней дозы гидрохлорида бендамустина (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Обзор рисков

В исследованиях репродуктивной функции животных внутрибрюшинное введение бендамустина беременным мышам и крысам во время органогенеза в дозах, превышавших максимальную рекомендованную дозу для человека в 0,6–1,8 раза, вызывало эмбрио/фетолетальные эффекты, структурные аномалии и нарушения роста.

Данные о применении гидрохлорида бендамустина у беременных женщин отсутствуют, поэтому невозможно оценить риск развития серьезных врожденных пороков, выкидыша или неблагоприятных последствий для матери или плода, связанных с лекарственным средством. Женщину следует информировать о потенциальном риске для будущего ребенка. Ожидаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков и выкидыша для данной популяции неизвестен. Все беременности сопровождаются определенным риском врожденных пороков, потери беременности или других неблагоприятных последствий. В общей популяции США оцениваемый фоновый риск серьезных врожденных пороков при клинически подтвержденных беременностях составляет 2–4%, а риск выкидыша – 15–20%. Период кормления грудью

Данные о наличии бендамустина гидрохлорида или его метаболитов в грудном молоке, влиянии на ребенка, находящегося на грудном кормлении, или влиянии на лактацию отсутствуют. Из-за риска серьезных побочных реакций у ребенка грудное кормление не рекомендуется во время лечения бендамустина гидрохлоридом и в течение 1 недели после последней дозы лекарственного средства.

Контрацепция

Перед началом лечения гидрохлоридом бендамустина женщинам репродуктивного возраста рекомендуется провести тест на беременность.

Женщины

Бендамустина гидрохлорид может причинить вред эмбриону и плоду при применении беременным женщинам. Пациенткам репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы гидрохлорида бендамустина.

Мужчины

На основе данных о генотоксичности гидрохлорида бендамустина мужчинам, имеющим партнерок репродуктивного возраста, рекомендуется применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после последней дозы лекарственного средства.

Фертильность

Мужчины

На основе результатов клинических исследований бендамустин гидрохлорид может усугублять мужскую фертильность. У пациентов мужского пола, получавших алкилирующие агенты, особенно в комбинации с другими противоопухолевыми лекарственными средствами, сообщалось о нарушении сперматогенеза, азооспермии и полной герминативной аплазии. В некоторых случаях восстановление сперматогенеза возможно у пациентов в стадии ремиссии, однако это может произойти только через несколько лет после завершения интенсивной химиотерапии. Пациентов следует информировать о потенциальном риске для их репродуктивной способности.

Исследования на животных показали, что бендамустина гидрохлорид может ухудшать мужскую фертильность, в частности из-за увеличения количества морфологически аномальных сперматозоидов. Долгосрочное влияние бендамустина гидрохлорида на мужскую фертильность, включая обратимость побочных эффектов, не изучалось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Бендамустин оказывает значительное влияние на способность управлять автотранспортом и другими механизмами. Во время лечения бендамустином сообщалось об атаксии, периферической нейропатии и сонливости (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам необходимо предупредить, что при возникновении данных реакций следует избегать управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Бендамустина гидрохлорид для инъекций доступен в виде лиофилизированного порошка. Концентрация гидрохлорида бендамустина в восстановленном растворе лиофилизированного порошка составляет 5 мг/мл.

Монотерапия хронической лимфоцитарной лейкемии

Рекомендуемая дозировка

Лекарственное средство вводить в дозе 100 мг/м2 внутривенно в течение 30 минут в 1-й и 2-й день 28-дневного цикла; до 6 циклов.

Задержка введения, модификация дозы и восстановление терапии при ХЛЛ

Следует прекратить введение гидрохлорида бендамустина при гематологической токсичности IV степени или клинически значимой негематологической токсичности ≥II степени. После восстановления негематологической токсичности до уровня ≤I степени и/или улучшения показателей крови (АКН ≥1×10⁹/л, тромбоциты ≥75×10⁹/л) можно восстановить введение бендамустина гидрохлорида по усмотрению врача. При необходимости рассматривается возможность снижения дозы (см. раздел «Особенности применения»).

Коррекция дозы при гематологической токсичности

При токсичности ІІІ степени или выше – уменьшить дозу до 50 мг/м² в 1-й и 2-й день каждого цикла.

При повторном возникновении токсичности ІІІ степени или выше – уменьшить дозу до 25 мг/м² в 1-й и 2-й день каждого цикла.

Коррекция дозы при негематологической токсичности

При клинически значимой токсичности ІІІ степени или выше – уменьшить дозу до 50 мг/м² в 1-й и 2-й день каждого цикла.

Возможно повторное повышение дозы в последующих циклах по усмотрению врача. Монотерапия индолентных неходжкинских лимфом, рефрактерных к ритуксимабу.

Рекомендуемая дозировка

Лекарственное средство вводить в дозе 120 мг/м2 внутривенно в течение 60 минут в 1-й и 2-й день 21-дневного цикла; до 8 циклов.

Задержка введения, модификация дозы и восстановление терапии при НХЛ

Остановить введение гидрохлорида бендамустина в случае гематологической токсичности IV степени или клинически значимой негематологической токсичности ≥II степени. После восстановления негематологической токсичности до уровня ≤I степени и/или улучшения показателей крови (АКН ≥1 × 10⁹/л, тромбоциты ≥75 × 10⁹/л) возобновить введение лекарственного средства по усмотрению врача. Рассмотреть возможность снижения дозы (см. раздел «Особенности применения»).

Коррекция дозы при гематологической токсичности

При токсичности IV степени – уменьшить дозу до 90 мг/м² в 1-й и 2-й день каждого цикла. При повторном возникновении токсичности IV степени или выше – уменьшить дозу до 60 мг/м² в 1-й и 2-й день каждого цикла.

Коррекция дозы при негематологической токсичности

При токсичности ІІІ степени или выше – уменьшить дозу до 90 мг/м² в 1-й и 2-й день каждого цикла.

При повторном возникновении токсичности ІІІ степени или выше – уменьшить дозу до 60 мг/м² в 1-й и 2-й день каждого цикла.

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий

Бендамустина гидрохлорид является потенциально опасным лекарственным средством. Необходимо соблюдать специальные процедуры обращения и утилизации лекарственного средства. Каждый флакон гидрохлорида бендамустина для инъекций предназначен только для одноразового использования.

Флакон гидрохлорида бендамустина для инъекций следует растворить асептически следующим образом:

- во флакон, содержащий 25 мг гидрохлорида бендамустина, добавить 5 мл воды для инъекций, после чего флакон встряхнуть;

- во флакон, содержащий 100 мг гидрохлорида бендамустина, добавить 20 мл воды для инъекций, после чего флакон встряхнуть.

- Флакон следует тщательно встряхнуть до получения прозрачного раствора от бесцветного до бледно-желтого цвета с концентрацией 5 мг/мл. Лиофилизированный порошок должен полностью раствориться в течение 5 минут. Раствор следует перенести в инфузионный контейнер в течение 30 минут после приготовления. Если наблюдаются видимые частицы, лекарственное средство не использовать.

- Асептически отмерить необходимый объем раствора (исходя из концентрации 5 мг/мл) и немедленно перенести в 500 мл инфузионный пакет с 0,9% раствором хлорида натрия. Альтернативно можно использовать 500 мл инфузионного пакета с 2,5% раствором глюкозы / 0,45% раствором натрия хлорида. Конечная концентрация гидрохлорида бендамустина в инфузионном пакете должна составлять 0,2–0,6 мг/мл. После переноски раствор тщательно перемешать.

– Перед введением следует провести визуальный контроль раствора на наличие видимых частиц. Готовый раствор должен быть прозрачным, бесцветным или желтоватым и практически свободным от видимых частиц.

Для растворения следует использовать только стерильную воду для инъекций, а для разведения – 0,9% раствор натрия хлорида или 2,5% раствор глюкозы/0,45% раствор натрия хлорида. Остальные растворители не исследовались на совместимость.

Парентеральное лекарственное средство перед введением следует проверять на наличие частиц и изменение цвета, если это позволяет форма выпуска и контейнер. Неиспользованный раствор следует утилизировать в соответствии с процедурами обращения с цитостатиками.

Стабильность готового раствора

Бендамустина гидрохлорид для инъекций не содержит антимикробных консервантов. Готовый раствор следует готовить поближе к времени введения пациенту.

После разбавления 0,9% раствором натрия хлорида или 2,5% раствором глюкозы / 0,45% раствором натрия хлорида конечный раствор стабилен в течение 24 часов при хранении в холодильнике при температуре 2–8°C или в течение 3 часов при комнатной температуре (15–30°C) и обычном освещении. Введение лекарственного средства должно быть завершено в пределах этого времени.

Применение пациентам пожилого возраста

Не наблюдалось общей разницы в безопасности между пациентами в возрасте ≥65 лет и младшими пациентами. Эффективность была ниже у пациентов в возрасте от 65 лет с ХЛЛ, получавших гидрохлорид бендамустина, на основе общего уровня ответа 47% для пациентов в возрасте от 65 лет и 70% для младших пациентов. Выживание без прогрессирования также продолжалось у младших пациентов с ХЛЛ, получавших гидрохлорид бендамустина (19 месяцев против 12 месяцев). Не наблюдалось общей разницы в эффективности у пациентов с НХЛ между гериатрическими и младшими пациентами.

Применение пациентам с нарушениями функции печени

Не применять гидрохлорид бендамустина пациентам с уровнем аспартатаминотрансферазы (АСТ) или аланинаминотрансферазы (АЛТ) 2,5-10 × верхний предел нормы (ВМН) и общим билирубином 1,5-3 × ВМН или общим билирубином > 3 ×.

Применение пациентам с нарушениями функции почек

Не применять гидрохлорид бендамустина пациентам с клиренсом креатинина <30 мл/мин.

Дети

Лекарственное средство не применять детям из-за отсутствия данных по эффективности и безопасности его применения.

Передозировка

Внутривенная летальная доза (LD₅₀) бендамустина гидрохлорида составляет 240 мг/м² у мышей и крыс. Основными проявлениями токсичности были седативное действие, тремор, атаксия, судороги и респираторный дистресс.

По данным клинического опыта, максимальной зарегистрированной разовой дозой было 280 мг/м2. У трех из четырех пациентов, получавших эту дозу, наблюдались изменения на ЭКГ, которые считаются дозолимитирующими через 7 и 21 день после введения дозы. Эти изменения включали удлинение интервала QT (один пациент), синусовую тахикардию (один пациент), отклонение зубцов ST и T (два пациента) и блокаду передней ветви левой ножки пучка Гиса (у одного пациента). Сердечные ферменты и фракция выброса оставались обычными во всех вариантах. Лечение. Специфического антидота нет. Лечение передозировки должно включать в себя общие поддерживающие меры, включая мониторинг гематологических параметров и ЭКГ.

Побочные реакции

Следующие клинически значимые побочные реакции наблюдались при применении бендамустина гидрохлорида в клинических исследованиях и подробно описаны в других разделах инструкции: миелосупрессия, инфекции, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, анафилаксия и инфузионные реакции, синдром лизиса, опухоль новообразование, поражение в результате экстравазации (см. раздел «Особенности применения»). Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, выявленных во время клинических испытаний конкретного лекарственного средства, не всегда может быть непосредственно сравнима с частотой, зарегистрированной в других исследованиях, и не обязательно отражает показатели, которые наблюдаются в повседневной медицинской практике. Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ)

Нижеследующие данные основаны на опыте применения бендамустина гидрохлорида у 153 пациентов, принимавших участие в активном контролируемом рандомизированном клиническом исследовании. Исследуемая популяция включала пациентов от 45 до 77 лет; 63% составляли мужчины, все – представители европеоидной расы, с впервые диагностированным хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), ранее не получавших лечения. Начальную терапию проводили в дозе 100 мг/м² внутривенно в течение 30 минут в 1-й и 2-й день каждого 28-дневного цикла.

Побочные реакции оценивались в соответствии с критериями общей токсичности Национального института рака (NCI CTC). В рандомизированном исследовании при ХЛЛ наиболее распространенными негематологическими побочными реакциями любой степени тяжести, которые возникали с частотой >15% в группе бендамустина гидрохлорида, были: лихорадка (24%), тошнота (20%), рвота (16%).

Другие частые побочные реакции, отмеченные в одном или нескольких исследованиях, включали: астению, повышенную утомляемость, общее недомогание и слабость; сухость во рту; сонливость; кашель; запор; головные боли; воспаление слизистых и стоматит. Ухудшение артериальной гипертензии зарегистрировано у 4 пациентов, получавших бендамустина гидрохлорид (в группе хлорамбуцила таких случаев не отмечено). У 3 из 4 пациентов побочная реакция классифицировалась как гипертензивный криз; все случаи контролировались применением пероральных гипотензивных средств и затем исчезли. Наиболее частыми причинами прекращения лечения бендамустином гидрохлоридом были: гиперчувствительность (2%), лихорадка (1%).

Таблица 1 приводит данные по негематологическим побочным реакциям, которые наблюдались у ≥5% пациентов у любой из групп лечения в рандомизированном клиническом исследовании ХЛЛ.

Таблица 1

Негематологические побочные реакции, возникающие в рандомизированном клиническом исследовании ХЛЛ у ≥5% пациентов

Значения гематологических лабораторных анализов ІІІ и ІV степени по группам лечения в рандомизированном клиническом исследовании ХЛЛ описаны в таблице 2. Эти результаты подтверждают миелосупрессивные эффекты, наблюдавшиеся у пациентов, получавших гидрохлорид бендамустина. Переливание эритроцитов проводили 20% пациентов, получавших гидрохлорид бендамустина, по сравнению с 6% пациентов, получавших хлорамбуцил.

Таблица 2

Частота гематологических лабораторных отклонений у пациентов с ХЛЛ

В рандомизированном исследовании ХЛЛ у 34% пациентов наблюдалось повышение уровня билирубина, некоторые без значительного сопутствующего повышения уровней АСТ и АЛТ. Повышение уровня билирубина III или IV степени наблюдалось у 3% пациентов. Повышение уровней АСТ и АЛТ III или IV степени ограничивалось 1% и 3% пациентов соответственно. У пациентов, получавших гидрохлорид бендамустина, также могут наблюдаться изменения уровня креатинина. Если обнаружено отклонение, следует продолжать мониторинг этих параметров, чтобы убедиться, что не происходит дальнейшего ухудшения состояния.

Неходжкинская лимфома (НХЛ)

Нижеследующие данные отражают влияние бендамустина гидрохлорида на 176 пациентов с индолентной В-клеточной НХЛ, которых лечили в двух исследованиях с одной группой. Возраст пациентов составил 31-84 года, 60% мужчин и 40% женщин. Распределение по расовому признаку было таким: 89% белых, 7% темнокожих, 3% латиноамериканцев, 1% других и <1% азиатов. Эти пациенты получали гидрохлорид бендамустина в дозе 120 мг/м.2 внутривенно в 1-й и 2-й день в течение максимум восьми 21-дневных циклов.

Побочные реакции, возникающие по меньшей мере у 5% пациентов с НХЛ, независимо от тяжести, приведены в таблице 3. Наиболее распространенными негематологическими побочными реакциями (≥30%) были тошнота (75%), усталость (57%), рвота (40%), диарея (3). Наиболее распространенными негематологическими побочными реакциями III или IV степени (≥5%) были усталость (11%), фебрильная нейтропения (6%), пневмония, гипокалиемия и обезвоживание, каждая из которых наблюдалась у 5% пациентов.

Таблица 3

Негематологические побочные реакции, возникающие по меньшей мере у 5% пациентов с НХЛ, получавших гидрохлорид бендамустина (N=176).

* Пациенты могли сообщать о более чем одной побочной реакции.

Примечание. Каждый пациент учитывался только один раз в каждой категории побочных реакций и один раз в каждой категории систем организма.

Гематологическая токсичность, оцененная по лабораторным показателям и степени тяжести по классификации CTC (Common Toxicity Criteria — Общие критерии токсичности, разработанные Национальным институтом рака США), у пациентов с НХЛ, получавших лечение в объединенном анализе двух исследований с одной группой, приведена в таблице.

Клинически значимые результаты биохимических лабораторных анализов, которые были новыми или ухудшились по сравнению с исходным уровнем и наблюдались у >1% пациентов с НХЛ (степень III или IV) в объединенном анализе, включали:

• гипергликемию (3%),
• повышение уровня креатинина (2%),
• гипонатриемию (2%),
• гипокальциемию (2%).

Таблица 4

Частота отклонений от гематологических лабораторных показателей у пациентов, получавших гидрохлорид бендамустина в исследованиях НХЛ.

В обоих исследованиях серьезные побочные реакции, независимо от причинно-следственной связи, наблюдались у 37% пациентов, получавших гидрохлорид бендамустина. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями, которые возникали у ≥5% пациентов, были фебрильная нейтропения и пневмония.

Другими клинически значимыми серьезными побочными реакциями, зарегистрированными в клинических исследованиях и/или в течение послерегистрационного применения, были: острая почечная недостаточность, сердечная недостаточность, гиперчувствительность, кожные реакции, легочный фиброз, миелодиспластический синдром. Серьезные побочные реакции, связанные с лекарственной терапией и зафиксированные в клинических исследованиях, включали миелосупрессию, инфекции, пневмонию, синдром лизиса опухоли, инфузионные реакции. Реже наблюдались побочные реакции, которые могли быть связаны с терапией бендамустина гидрохлоридом, в частности гемолиз, дисгевзия (нарушение вкуса), атипичная пневмония, сепсис, опоясывающий лишай, эритема, дерматит, некроз кожи.

Опыт послерегистрационного применения бендамустина

При послерегистрационном применении гидрохлорида бендамустина были обнаружены следующие побочные реакции. Поскольку сообщения поступают добровольно от неопределенного размера популяции, невозможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением лекарственного средства.

Со стороны крови и лимфатической системы: панцитопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: фибрилляция предсердий, застойная сердечная недостаточность (некоторые случаи летальные), инфаркт миокарда (некоторые случаи летальные), сердцебиение.

Общие расстройства и реакции в месте введения: реакции в месте инъекции (включая флебит, зуд, раздражение, боль, отек), реакции в месте инфузии (включая флебит, зуд, раздражение, боль, отек).

Со стороны иммунной системы: анафилаксия.

Инфекции и инвазии: пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci; прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нефрогенный несахарный диабет (ННД). Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: пневмонит. Со стороны кожи и подкожных тканей: медикаментозная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), немеланомный рак кожи, синдром Стивенса-Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Юджиа Фарма Спешиелитиз Лимитед

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Юнит-1, Сарвей № 550, 551 и 552, Колтур Виладж, Шамипет Мандал, Медчал – Малкаджири, Дистрикт Медчал, Телангана 500101 – Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины