ЗЕРЦЕПАК

Состав:

действующее вещество: трастузумаб;

1 флакон содержит трастузумабу 150 мг;

1 мл приготовленного (восстановленного) раствора содержит трастузумабу 21 мг;

другие составляющие: L-гистидина гидрохлорид моногидрат, L-гистидин, α,α-трегалозы дигидрат, полисорбат 20.

Лекарственная форма

Порошок концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок от белого до бледно-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Моноклональные антитела и антитела конъюгаты с лекарственным средством. Ингибиторы HER2 (рецепторы 2 эпидермального фактора роста человека).

Код ATX L01F D01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Трастузумаб – рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело класса IgG1 к рецепторам 2-го типа эпидермального фактора роста человека (HER2). Антитело специфически связывается с внеклеточным доменом рецептора эпидермального 2 фактора роста человека (HER2). Гиперекспрессия HER2 наблюдается в 20–30% всех случаев первичного рака молочной железы. Исследования положительного уровня HER2 при раке желудка (РЖ) с помощью иммуногистохимии (ИГХ) и флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) или хромогенной гибридизации in situ (CISH) показали, что существует широкая вариабельность положительного HER2 от 6,8% до 4,7% до 3, 42,6% для FISH. Исследования показывают, что пациентки с раком молочной железы, опухоли которых гиперэкспрессируют HER2, имеют более короткую безрецидивную выживаемость по сравнению с пациентками, опухоли которых не гиперэкспрессируют HER2. Внеклеточный домен рецептора (ECD, p105) может попадать в кровь и определяться в образцах сыворотки.

Механизм действия

Трастузумаб с высокой аффинностью и специфичностью связывается с субдоменом IV, юкстамембранным участком внеклеточного домена HER2. Связывание трастузумаба с HER2 ингибирует лигандонезависимую сигнализацию HER2 и предотвращает протеолитическое расщепление его внеклеточного домена – механизма активации HER2. В результате было показано, что трастузумаб ингибирует пролиферацию опухолевых клеток человека, гиперэкспрессирующих HER2, как в исследованиях in vitro, так и на животных. Кроме того, трастузумаб является мощным медиатором антителозависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ). Было показано, что in vitro АЗКЦ, опосредованная трастузумабом, предпочтительно влияет на раковые клетки с гиперэкспрессией HER2 по сравнению с раковыми клетками, не имеющими гиперэкспрессии HER2.

Выявление гиперэкспрессии или амплификации гена HER2

Выявление гиперэкспрессии или амплификации гена HER2 при раке молочной железы

Зерцепак следует применять только пациенткам, в опухолях которых обнаружена гиперэкспрессия или амплификация гена HER2, что подтверждено точным и валидированным анализом. Гиперекспрессию HER2 следует выявлять с помощью иммуногистохимической оценки фиксированных блоков опухоли (см. «Способ применения и дозы»). Амплификацию гена HER2 следует выявлять с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) или хромогенной гибридизации in situ (CISH) фиксированных блоков опухоли. Пациенты имеют право на лечение Зерцепаком, если у них наблюдается сильная гиперэкспрессия HER2, которая описывается 3+ баллами по результатам ИГХ или положительным результатом FISH или CISH.

Для обеспечения точных и воспроизводимых результатов тестирование должно производиться в специализированной лаборатории, которая может обеспечить валидацию процедуры тестирования.

Рекомендуемая система оценки вариантов окраски ИГХ приведена в таблице 1.

Таблица 1: Рекомендуемая система оценки вариантов окраски ИГХ при раке молочной железы

В целом тест FISH считается положительным, если соотношение количества копий гена HER2 в опухолевой клетке к количеству копий хромосомы 17 больше или равно 2 или если присутствуют более 4 копий гена HER2 в опухолевой клетке, если не применяется проверка хромосомы 17. Результат теста CISH считается положительным 50% опухолевых клеток. За полной информацией о проведении анализа и оценке его результата обращайтесь к инструкции по применению утвержденных методик FISH и CISH. Также могут использоваться официальные рекомендации по тестированию HER2.

Любой другой метод, который может использоваться для оценки экспрессии белка или гена HER2, должен выполняться только в лабораториях, обеспечивающих валидированные методы исследований в соответствии с самыми современными технологиями. Такие методы должны быть достаточно точными и достоверными, чтобы продемонстрировать гиперэкспрессию HER2, и должны быть способны различать умеренную (конгруэнтную с 2+) и сильную (конгруэнтную с 3+) гиперэкспрессию HER2.

Определение гиперэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2 при раке желудка

Для определения гиперэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2 должны использоваться только достоверные и валидированные методики. В качестве первого метода тестирования рекомендуется ИГХ, а в случаях, когда также необходимо определить статус амплификации гена HER2, следует применять либо усиленную серебром гибридизацию in situ SISH, либо метод FISH. Однако метод SISH рекомендуется для параллельной оценки гистологии и морфологии. Для обеспечения валидации методов исследования и получения точных и воспроизводимых результатов следует проводить исследования HER2 в лаборатории с обученным персоналом. Полные инструкции по проведению и интерпретации результатов приведены в информационной открытке, которая предоставляется с применяемыми методами исследования HER2.

При необходимости дополнительного определения статуса амплификации гена HER2 должна быть использована усиленная серебром гибридизация in situ (SISH) или технология FISH. Для достижения точных результатов тестирования следует производить в специализированных лабораториях, способных обеспечить валидацию процедуры тестирования. За полной информацией о проведении анализа и оценке его результата обращайтесь к инструкции по применению утвержденных методик FISH и CISH.

В исследование ToGA (ВО18255) включались пациенты с НER2-положительным статусом, определенным как IGX 3+ или FISH-положительный. По результатам клинических исследований положительный эффект применения препарата был отмечен только у пациентов с наиболее высоким уровнем белковой гиперэкспрессии HER2, оцененной как IGX 3+ или IGH 2+ и положительный результат FISH.

В сравнительном исследовании методов (исследование D008548) наблюдался высокий уровень соответствия (>95%) между методами SISH и FISH при определении амплификации гена HER2 у пациентов с раком желудка.

Гиперекспрессия гена HER2 должна быть определена методом иммуногистохимии оценки фиксированных опухолевых блоков; амплификация гена HER2 должна быть определена методом гибридизации оценки фиксированных опухолевых блоков, например FISH или SISH, фиксированных опухолевых блоков.

Рекомендуемая система оценки гиперэкспрессии HER2 методом ИГХ приведена в таблице 2.

Таблица 2: Рекомендуемая система оценки гиперэкспрессии HER2 методом ИГХ

В общем, результаты методик FISH или SISH считаются положительными, если соотношение количества копий гена HER2 в опухолевой клетке к количеству копий хромосомы 17 больше или равно 2.

Фармакокинетика

Фармакокинетику трастузумаба оценивали в ходе фармакокинетического популяционного анализа объединенных данных относительно 1582 пациентов с положительной экспрессией HER2 метастатического рака молочной железы (МРМЖ), ранним раком молочной железы (РРМЖ), при метастатическом раке желудков других (МРМ) получали трастузумаб внутривенно (в 18 исследованиях I, II и III фазы). Профиль «концентрация – время» трастузумаба характеризовался двухкомпонентной моделью с параллельным линейным и нелинейным выводом из центрального компартмента. Из-за нелинейного характера выведения общий клиренс увеличивается с уменьшением концентрации.

T1/2 уменьшается с уменьшением концентрации в пределах интервала дозировки (см. таблицу 6). Пациенты с МРМЖ и РРМЗ имели подобные фармакокинетические параметры (например, клиренс (CL), объем центрального компартмента (Vc)) и прогнозируемые стационарные популяционные экспозиции (Cmin, Cmax и AUC). Линейный клиренс составлял 0,136 л/сут при МРМЗ, 0,112 л/сут при РРМЗ и 0,176 л/сут при МРМ. Значения параметров нелинейной элиминации составляли 8,81 мг/сутки для максимальной скорости элиминации (Vmax) и 8,92 мкг/мл для константы Михаэлиса – Ментен (Km) при МРМЗ, РРМЗ и МРШ. Объем центрального компартмента составил 2,62 л у пациентов с МРМЖ и РРМЗ и 3,63 л у пациентов с МРЖ. В финальной популяционной модели фармакокинетики, вдобавок к типу первичной опухоли, масса тела пациента, уровень аспартатаминотрансферазы и альбумина в сыворотке крови были определены как статистически значимые ковариаты, влияющие на экспозицию трастузумаба. Однако величина влияния этих ковариатов на экспозицию трастузумаба свидетельствует о том, что эти ковариаты вряд ли оказывают клинически значимое влияние на концентрацию трастузумаба.

Популяционно прогнозируемые значения экспозиции трастузумаба (с медианами от 5-го до 95-го перцентилов) и значения параметров фармакокинетики при клинически значимых концентрациях (Cmax и Cmin) для пациентов с МРМЗ, РРМЗ и МРШ, получавших лечение по 1 раз в неделю до 3 раз в неделю таблицы 4 (цикл 1), таблицы 5 (равновесное состояние) и таблицы 6 (параметры фармакокинетики).

Таблица 4: Популяционно прогнозируемые значения фармакокинетики в цикле 1 (с медианами от 5 до 95 перцентилов) при внутривенных схемах лечения пациентов с МРМЗ, РРМЗ и МРШ

Таблица 5: Популяционно прогнозируемые значения фармакокинетики экспозиции в равновесном состоянии (с медианами от 5 до 95 перцентилов) при внутривенных схемах лечения трастузумабом у пациентов МРМЗ, РРМЗ и МРШ

* Cmin,ss = Cmin в равновесном состоянии

** Cmax,ss = Cmax в равновесном состоянии

*** Время достижения 90% от равновесного состояния

Таблица 6: Популяционно прогнозируемые параметры фармакокинетики в равновесном состоянии при внутривенных схемах лечения трастузумабом у пациентов с МРМЗ, РРМЗ и МРШ

Выведение трастузумаба

Период выведения трастузумаба из организма оценивали после введения по схеме 1 раз в неделю или 1 раз в 3 недели с использованием соответствующих популяционных фармакокинетических моделей. Результаты этих исследований показывают, что по крайней мере у 95% пациентов через 7 месяцев после получения последней дозы концентрация препарата в сыворотке крови составляла < 1 мкг/мл (примерно 3% прогнозируемой в популяции Cmin,ss, или примерно 97% вымывания).

Циркулирующий внеклеточный домен HER2-рецептора

Ковариационный анализ данных, полученных только в подгруппе пациентов, показал, что у лиц с более высоким уровнем циркулирующего внеклеточного домена HER2-рецептора наблюдался более быстрый нелинейный клиренс (ниже Km) (p < 0,001). Выявлена корреляция между антигеном культуральной жидкости и уровнем аспартатаминотрансферазы (АСТ); некоторая доля влияния антигена культуральной жидкости на клиренс может быть связана с уровнем АСТ.

Базовые уровни циркулирующего внеклеточного домена HER2-рецептора, наблюдавшиеся у пациентов с метастатическим раком желудка, были сравнимы с таковыми у больных метастатическим раком молочной железы и ранним раком молочной железы, и значительное влияние на клиренс трастузумаба не зафиксировано.

Показания

Рак молочной железы

Лекарственное средство Зерцепак следует применять только пациентам с метастатическим или ранним раком молочной железы, в опухолях которых наблюдается гиперэкспрессия HER2 или амплификация гена HER2, определяемая с помощью точного и валидированного метода (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»).

Метастатический рак молочной железы

Лекарственное средство Зерцепак показано для лечения взрослых пациентов с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы (МРМЖ):

- в качестве монотерапии для пациентов, получивших по меньшей мере два режима химиотерапии по поводу метастатического заболевания. Предварительная химиотерапия должна включать, по крайней мере, антрациклин и таксан, за исключением случаев, когда такое лечение нельзя применить этим пациентам. У гормон-рецептор-положительных пациентов также должна быть неудачная предварительная гормональная терапия, за исключением случаев, когда такое лечение нельзя применить этим пациентам;

- в комбинации с паклитакселом для лечения пациентов, не получавших химиотерапию по поводу метастатического заболевания и не подходящих антрациклин;

- в комбинации с доцетакселом для лечения пациентов, не получавших химиотерапию по поводу метастатического заболевания;

- в комбинации с ингибитором ароматазы для лечения пациентов в постменопаузе с гормон-рецептор-положительным МРМЗ, ранее не получавших лечение трастузумабом.

Ранний рак молочной железы

Лекарственное средство Зерцепак показан для лечения взрослых пациентов с ранним раком молочной железы (РРМЖ):

- после операции, химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и лучевой терапии (если применяется) (см. раздел «Фармакодинамика»);

- после адъювантной химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом, в комбинации с паклитакселом или доцетакселом;

- в комбинации с адъювантной химиотерапией, включающей доцетаксел и карбоплатин;

- в комбинации с неоадъювантной химиотерапией с последующей адъювантной терапией лекарственным средством Зерцепак местнораспространенного (в том числе воспалительного) заболевания или опухоли размером > 2 см в диаметре (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»).

Метастатический рак желудка

Лекарственное средство Зерцепак в комбинации с капецитабином или внутривенным 5-фторурацилом и цисплатином показано для лечения пациентов с HER2-положительной метастатической аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального соединения, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастатического заболевания. Лекарственное средство Зерцепак следует применять только пациентам с метастатическим раком желудка с опухолевой гиперэкспрессией HER2, что определено как результат 2+ иммуногистохимического исследования (ИГХ) и подтверждено результатом методом гибридизации с серебром in situ (SISH) или флюоресцентной гибридизации Х in situ. Следует применять точные и валидированные методы исследования (см. разделы «Фармакодинамика» и «Способ применения»).

Противопоказания

Гиперчувствительность к трастузумабу, белкам клеток яичников китайского хомяка или другим компонентам лекарственного средства.

Тяжелая одышка в покое, обусловленная осложнениями распространенного злокачественного новообразования или требующая дополнительной кислородной терапии.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Специальные исследования взаимодействий с другими лекарственными средствами у человека не проводились. Клинически значимых взаимодействий с лекарственными средствами, применявшихся в клинических условиях одновременно с лекарственным средством Зерцепак, не наблюдалось.

Влияние трастузумаба на фармакокинетику других антинеопластических средств

Данные по фармакокинетике, полученные в исследованиях ВО15935 и М77004 с участием женщин с HER2-положительным МРМЗ, свидетельствовали, что экспозиции паклитаксела и доксорубицина (и их основных метаболитов 6-α-гидроксилпаклитаксела (РОН)) и докс трастузумаба (при внутривенном инфузионном введении нагрузочной дозы 8 мг/кг или 4 мг/кг с последующим применением 6 мг/кг 1 раз в 3 недели или 2 мг/кг 1 раз в неделю соответственно).

Однако трастузумаб может повысить общую экспозицию одного метаболита доксорубицина (7-дезокси-13-дигидро-доксорубицинол (D7D)). Биоактивность D7D и клиническое влияние повышения этого метаболита не выяснены.

Данные исследования JP16003, несравнимого исследования трастузумаба (нагрузочная доза 4 мг/кг внутривенно инфузионно и 2 мг/кг внутривенно инфузионно еженедельно) и доцетаксела (60 мг/м2 внутривенно инфузионно) с участием японских женщин с HER2-положительным МРМЗ свидетельствовали, что одновременное применение трастузумаба не влияет на фармакокинетику доцетаксела в однократной дозе. Исследование JP19959 было дополнительным для исследования ВО18255 (ToGA), проведенным с участием японских пациентов мужского пола и женского пола с распространенным раком желудка (ПРШ) для изучения фармакокинетики капецитабина и цисплатина при применении с трастузумабом или без него. Результаты этого дополнительного исследования свидетельствовали, что экспозиция биоактивного метаболита (например, 5-фторурацил) капецитабина не изменялась при одновременном применении с цисплатином или одновременном применении с капецитабином или одновременном применении с капецитабином и трастузумабом. Однако сам капецитабин демонстрировал более высокие концентрации и более длительный период полувыведения при применении в сочетании с трастузумабом. Эти данные также свидетельствуют о том, что на фармакокинетику цисплатина не влияет одновременное применение капецитабина или капецитабина и трастузумаба.

Фармакокинетические данные исследования H4613g/GO01305 у пациентов с метастатическим или местнораспространенным неоперабельным HER2-положительным раком свидетельствуют о том, что трастузумаб не влияет на ФК карбоплатина.

Влияние антинеопластических агентов на фармакокинетику трастузумаба

При сравнении моделирования концентраций трастузумаба в сыворотке крови после монотерапии трастузумабом (нагрузочная доза 4 мг/кг с последующим применением 2 мг/кг внутривенно 1 раз в неделю) и концентраций в сыворотке крови, которые наблюдались у женщин из Японии с HER2-положительным МРМЗ (доследование доцетаксела на фармакокинетике трастузумаба обнаружено не было.

Сравнение фармакокинетических результатов, полученных в двух исследованиях фазы II (BO15935 и M77044) и одном исследовании фазы III (H0648g), в которых пациенты получали лечение одновременно трастузумабом и паклитакселом, а также в двух исследованиях фазы II, в котором трастузумаб2 MO16982), при участии женщин с HER2-положительным МРМЗ, указывает на то, что отдельные и средние значения концентраций трастузумаба в сыворотке крови варьировали в пределах одного и того же исследования и в различных исследованиях, однако явного влияния сопутствующего применения паклитаксела на фармакокинетику трастузума. Сравнение информации о фармакокинетике трастузумаба в исследовании M77044 с участием HER2-положительных пациентов женского пола с МРМЖ, которых лечили одновременно трастузумабом, паклитакселом и доксорубицином, и информации о фармакокинетике трастузумаба в качестве монотерапии антрациклином и циклофосфамидом или паклитакселом (исследование H0648g) показало, что доксорубицин или паклитаксел не влияют на фармакокинетику трастузумаба.

Информация о фармакокинетике в исследовании H4613g/GO01305 показала, что карбоплатин не влияет на фармакокинетику трастузумаба.

Применение анастрозола вместе с трастузумабом не влияло на фармакокинетику трастузумаба.

Особенности применения

С целью улучшения отслеживания биологических препаратов торговое название и серия лекарственного средства Зерцепак должны быть четко записаны в карте пациента. Исследование HER2 должно выполняться в специализированной лаборатории, которая должна обеспечить надлежащую валидацию процедуры исследования (см. раздел Фармакодинамика). На сегодняшний день нет данных клинических исследований повторного лечения пациентов, ранее получавших лекарственное средство Зерцепак как адъювантную терапию.

Нарушение функции сердца

В период применения лекарственного средства Зерцепак наблюдается повышенный риск развития хронической сердечной недостаточности ІІ-ІV функционального класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или бессимптомной сердечной дисфункции. Такие явления наблюдались при применении лекарственного средства Зерцепак в качестве монотерапии или в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, в частности после химиотерапии антрациклинами (доксорубицином или эпирубицином). Сердечная недостаточность может быть средней или тяжелой степени и приводить к смерти (см. раздел «Побочные реакции»). Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений (например, пациентов с артериальной гипертензией, документированной ишемической болезнью сердца, застойной сердечной недостаточностью, с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <55%, пациентов пожилого возраста).

Все пациенты перед началом лечения лекарственным средством Зерцепак, особенно те, кто раньше получал антрациклины и циклофосфамид, должны пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальный осмотр, ЭКГ, эхокардиографию и/или радиоизотопную вентрикулографию (MUGA). Мониторинг с целью раннего выявления пациентов, у которых развилась сердечная дисфункция, следует проводить с помощью кардиологического обследования на исходном уровне, каждые 3 месяца во время лечения и каждые 6 месяцев после окончания лечения в течение 24 месяцев с даты последнего введения лекарственного средства Зерцепак. Перед применением лекарственного средства Зерцепак необходима тщательная оценка соотношения польза/риск.

Анализ популяционной фармакокинетической модели указывает на то, что трастузумаб может оставаться в кровообращении в течение 7 месяцев после прекращения лечения лекарственным средством Зерцепак (см. раздел Фармакокинетика). У пациентов, получающих антрациклины после прекращения лечения лекарственным средством Зерцепак, вероятно, повышается риск нарушения функции сердца. Если возможно, следует избегать терапии на основе антрациклина в течение 7 месяцев после прекращения применения лекарственного средства Зерцепак. Если антрациклины все же применялись, показатели сердечно-сосудистой системы пациента должны тщательно контролироваться.

Официальное кардиологическое обследование следует проводить пациентам, у которых по результатам базового скрининга выявлены проблемы с сердечно-сосудистой системой. У всех пациентов следует контролировать сердечную функцию при лечении (например, каждые 12 недель). Мониторинг может помочь выявить пациентов, у которых развивается сердечная дисфункция. Пациентам, у которых развивается бессимптомная сердечная дисфункция, может быть полезен более частый мониторинг (например, каждые 6–8 недель). Если у пациентов продолжает снижаться функция левого желудочка, но остается бессимптомной, врач должен рассмотреть вопрос о прекращении терапии, если не наблюдается клинической пользы от терапии лекарственным средством Зерцепак.

Безопасность продления или восстановления применения Зерцепак пациентам с сердечной дисфункцией проспективно не изучалась. Если процент ФВЛЖ снижается на ≥ 10 пунктов от исходного уровня до уровня ниже 50%, лечение следует приостановить и провести повторную оценку ФВЛЖ в течение 3 недель. Если ФВЛЖ не улучшилась или снизилась еще больше или развилась симптоматическая хроническая сердечная недостаточность (ХСН), следует серьезно рассмотреть вопрос о прекращении лечения лекарственным средством Зерцепак, за исключением случаев, когда польза для конкретного пациента преобладает над риском. Всех таких пациентов следует направить на обследование и наблюдать за кардиологом.

Если во время лечения Зерцепак развивается симптоматическая сердечная недостаточность, ее следует лечить стандартными лекарственными средствами для лечения ХСН. У большинства пациентов, у которых развилась ХСН или бессимптомная сердечная дисфункция в базовых клинических исследованиях, состояние улучшилось при стандартном лечении ХСН, состоящего из ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокатора рецепторов ангиотензина (БРА) и бета-блокатора. Большинство пациентов с сердечными симптомами и доказательствами клинической пользы лечения трастузумабом продолжали терапию без дополнительных клинических сердечных событий.

Метастатический рак молочной железы

Нельзя одновременно применять лекарственное средство Зерцепак и антрациклины для лечения метастатического рака молочной железы. Пациенты с МРМЖ, ранее получавшие антрациклины, также подвергаются риску сердечной дисфункции при лечении лекарственным средством Зерцепак, хотя этот риск ниже, чем при одновременном применении последнего и антрациклинов.

Ранний рак молочной железы

Для пациентов с РРМЗ оценку состояния сердца, как и в начале лечения, следует повторять каждые 3 месяца во время лечения и каждые 6 месяцев после прекращения лечения до 24 месяцев после последнего приема лекарственного средства Зерцепак. Пациентам, получающим антрациклинсодержащую химиотерапию, рекомендуется дальнейший мониторинг, который должен проводиться ежегодно в течение 5 лет с момента последнего приема препарата Зерцепак или дольше, если наблюдается постоянное снижение ФВЛЖ.

Пациенты с инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе, стенокардией, требующей лечения, имеющейся в настоящее время или в анамнезе ХСН (II–IV класс по NYHA), ФВЛЖ < 55%, другой кардиомиопатией, сердечной аритмией, требующей лечения, клинически значимой. контролируемой артериальной гипертензией (гипертензия, контролируемая стандартными схемами лечения, считается приемлемой) и гемодинамически эффективным перикардиальным выпотом были исключены из адъювантных и неоадъювантных ключевых исследований РРМЖ с трастузумабом, и поэтому таким пациентам лечение не может быть рекомендовано.

Адъювантное лечение

Лекарственное средство Зерцепак нельзя применять как адъювантное лечение одновременно с антрациклинами.

У пациентов с РРМЗ наблюдалось увеличение частоты симптомных и бессимптомных сердечных событий при применении трастузумаба после антрациклиносодержащей химиотерапии по сравнению с неантрациклиновой схемой доцетаксела и карбоплатина. Сердечные события были более выражены при одновременном применении трастузумаба с таксанами, чем при применении после таксанов. Независимо от применяемой схемы большинство симптомных сердечных событий возникали в течение первых 18 месяцев. В одном из 3 основных исследований со средним периодом наблюдения 5,5 года (BCIRG006) у пациентов, получавших трастузумаб одновременно с таксаном после терапии антрациклином, наблюдалось постоянное увеличение кумулятивной частоты возникновения симптомных сердечных событий или нарушений ФВЛЖ до 2,37 % по сравнению с циклофосфамид, с последующим применением таксана и таксана, карбоплатина и трастузумаба).

Факторы риска сердечных событий, выявленные в четырех крупных вспомогательных исследованиях, включали пожилой возраст (> 50 лет), низкую ФВЛЖ (< 55%) относительно исходного уровня до или после начала лечения паклитакселом, снижение ФВЛЖ на 10–15 пунктов, а также предварительное или одновременное применение антигипертензивных препаратов. У пациентов, получавших трастузумаб после завершения адъювантной химиотерапии, риск развития сердечной дисфункции был связан с более высокой кумулятивной дозой антрациклина, полученной до начала лечения трастузумабом, и индексом массы тела (ИМТ) > 25 кг/м2.

Неоадъювантное лечение

Пациентам с РРМЖ, которым показано неоадъювантное лечение, лекарственное средство Зерцепак следует применять одновременно с антрациклинами только в случае, если они ранее не получали химиотерапию, и только с низкими дозами антрациклинов, то есть с максимальными кумулятивными дозами доксорубицина 180 мг2 или эпирубицина 360 мг/м2.

Пациентам, получавшим одновременно полный курс низкодозовых антрациклинов и Зерцепак во время неоадъювантной терапии, после операции не следует проводить дополнительную цитотоксическую химиотерапию. В других ситуациях решение о необходимости дополнительной цитотоксической химиотерапии принимается с учетом индивидуальных особенностей.

Опыт одновременного применения трастузумаба с низкими дозами антрациклинов ограничен двумя исследованиями (MO16432 и BO22227).

В ключевом исследовании MO16432 трастузумаб вводили одновременно с неоадъювантной химиотерапией, включавшей три цикла доксорубицина (кумулятивная доза 180 мг/м2).

Частота возникновения симптоматической сердечной дисфункции составляла 1,7% в группе трастузумаба.

В ключевом исследовании BO22227 трастузумаб вводили одновременно с неоадъювантной химиотерапией, включавшей четыре цикла эпирубицина (кумулятивная доза 300 мг/м2); При средней продолжительности наблюдения более 70 месяцев частота возникновения застойной сердечной недостаточности составляла 0,3% в группе внутривенного введения трастузумаба.

Клинический опыт применения препарата пациентам от 65 лет ограничен.

Инфузионные реакции и гиперчувствительность

Сообщалось о серьезных инфузионных побочных реакциях, таких как одышка, артериальная гипотензия, свистящее дыхание, артериальная гипертензия, бронхоспазм, суправентрикулярная тахикардия, сниженное насыщение кислородом, анафилаксия, респираторный дистресс (див. крапив. реакции»). В целях снижения риска возникновения инфузионных реакций можно применять премедикацию. Большинство этих явлений возникали во время или в течение 2,5 ч от начала первой инфузии. В случае возникновения реакций, связанных с инфузией (РПИ), инфузию следует прекратить или снизить скорость вливания, а состояние здоровья пациента следует контролировать до исчезновения всех наблюдаемых симптомов (см. Способ применения и дозы). Для лечения этих симптомов можно применять анальгетические/жаропонижающие средства, такие как меперидин или парацетамол, или антигистаминное средство, такое как дифенгидрамин. У большинства пациентов симптомы исчезали, и им применяли следующие инфузии трастузумаба. Серьезные реакции успешно лечили с помощью поддерживающей терапии, например кислородом, бета-агонистами и кортикостероидами (см. раздел «Побочные реакции»). Редко такие реакции ассоциировались с потенциально летальными клиническими последствиями. Риск развития летальных инфузионных реакций повышен у пациентов с одышкой в покое, вызванной метастазами в легких или сопутствующими заболеваниями, поэтому таким пациентам противопоказано применять Зерцепак (см. раздел «Противопоказания»).

Также были сообщения о начальном улучшении с последующим клиническим ухудшением и о замедленных реакциях с быстрым клиническим ухудшением. Летальные случаи были в течение нескольких часов и до одной недели после инфузии. В очень редких случаях у пациентов возникали симптомы, связанные с инфузией, и симптомы со стороны легких более чем через 6 ч после начала инфузии трастузумаба. Пациентов следует предупредить о возможности такого позднего появления симптомов и необходимости обратиться к врачу в случае появления таких симптомов.

Реакции со стороны легких

Побочные реакции тяжелой степени со стороны легких наблюдались на фоне применения трастузумаба в постмаркетинговый период (см. раздел «Побочные реакции»). Иногда эти явления имели летальные исходы. Кроме того, отмечались случаи интерстициального заболевания легких, включая легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, респираторный дистресс, острый отек легких и дыхательную недостаточность. Факторы риска интерстициальной болезни легких включают в себя предварительное или сопутствующее применение других противоопухолевых средств, способных приводить к развитию интерстициальной болезни легких, таких как таксаны, гемцитабин, винорельбин и лучевая терапия. Эти явления могут возникать как часть реакции, связанной с инфузией или реакции с отсроченным началом. У пациентов с одышкой в покое, обусловленной метастазами в легких или сопутствующими заболеваниями, существует риск легочных реакций, поэтому таким пациентам не следует получать лечение лекарственным средством Зерцепак. Следует соблюдать осторожность в отношении пневмонита, особенно у пациентов, получающих сопутствующее лечение таксанами.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции при лечении лекарственным средством Зерцепак и в течение 7 месяцев после окончания лечения этим препаратом (см. раздел Фармакокинетика).

Исследования репродуктивной функции проводились на обезьянах Cynomolgus при применении доз, в 25 раз превышающих еженедельную поддерживающую дозу для человека 2 мг/кг трастузумаба для внутривенного введения, и не выявили никаких признаков ухудшения фертильности или вреда для плода. Наблюдалось плацентарное перенесение трастузумаба на ранних (20–50-й дни беременности) и поздних (120–150-й дни беременности) сроках внутриутробного развития плода. Неизвестно, может ли трастузумаб влиять на репродуктивную способность. Поскольку исследования репродуктивной функции животных не всегда позволяют предсказать реакцию у человека, следует избегать применения трастузумаба во время беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для беременной превышает потенциальный риск для плода.

В период послерегистрационного применения Зерцепак были зарегистрированы случаи нарушения развития почек у плода (например гипоплазия почек) и/или их функций, сопровождавшихся олигогидрамнионом и иногда ассоциировались с летальной гипоплазией легких плода, если женщина получала Зерцепак в период беременности.

Женщин, которые забеременели, следует проинформировать о возможности вредного воздействия на плод. Если беременная получает лечение Зерцепак или если пациентка беременеет во время лечения Зерцепак или в течение 7 месяцев после применения последней дозы препарата, показан тщательный многопрофильный медицинский мониторинг.

Кормление грудью

В исследовании на лактирующих яванских макаках при применении лекарственного средства Зерцепак со 120 до 150 дня беременности в дозах, до 25 раз превышающих недельную поддерживающую дозу для человека (2 мг/кг массы тела), было продемонстрировано, что трастузумаб секретируется в молоко. Влияние трастузумаба внутриутробно и наличие трастузумаба в сыворотке крови младенцев обезьян не связывали с каким-либо неблагоприятным влиянием на рост или развитие от рождения до 1-месячного возраста. Неизвестно, выделяется ли трастузумаб в грудное молоко женщин. Поскольку человеческий IgG1 выделяется в грудное молоко, а потенциальное вредное влияние на младенца неизвестно, женщинам не следует кормить грудью во время терапии Зерцепаком и в течение 7 месяцев после введения последней дозы.

Фертильность

Информация о влиянии трастузумаба на фертильность отсутствует.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Зерцепак оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами (см. «Побочные реакции»). При лечении лекарственным средством Зерцепак возможны головокружение и сонливость (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам с реакциями, связанными с инфузией лекарственного средства (см. раздел «Особенности применения»), следует проинформировать, что им нельзя управлять автотранспортом и работать с другими механизмами, пока симптомы полностью не пройдут.

Способ применения и дозы

Тестирование на опухолевую экспрессию HER2 до начала лечения обязательно (см. разделы «Показания» и «Фармакодинамика»). Лечение Зерцепак должен начинаться под наблюдением врача с опытом лечения онкологических больных.

Лекарственное средство Зерцепак следует вводить только внутривенно капельно.

Вводить препарат подкожно запрещено!

Во избежание ошибок при применении препарата важно проверить этикетки флаконов, чтобы убедиться, что готовится и вводится Зерцепак (трастузумаб), а не трастузумасодержащие лекарственные средства (трастузумаба эмтанзин или трастузумаб дерукстекан).

Метастатический рак молочной железы

Применение один раз в 3 недели

Рекомендуемая погрузочная доза 8 мг/кг массы тела. Рекомендуемая поддерживающая доза 6 мг/кг массы тела каждые 3 недели, которую начинают применять через три недели после нагрузочной дозы.

Применение один раз в неделю

Рекомендуемая погрузочная доза 4 мг/кг массы тела. Рекомендуемая поддерживающая доза 2 мг/кг массы тела в неделю, которую начинают применять через неделю после нагрузочной дозы.

Комбинированная терапия с паклитакселом или доцетакселом

В ключевом исследовании (Н0648g, M77001) паклитаксел или доцетаксел применяли на следующий день после первой дозы трастузумаба (см. инструкцию по медицинскому применению паклитаксела или доцетаксела) и немедленно после последовательных доз трастузумаба, если предыдущие дозы трастузумаба.

Применение в комбинации с ингибитором ароматазы

В ключевом исследовании (ВО16216) трастузумаб и анастрозол применяли с первого дня. Ограничений в интервалах между введениями этих средств не было установлено (для дозирования см. инструкцию по медицинскому применению анастрозола или других ингибиторов ароматазы).

Ранний рак молочной железы

Применение один раз в неделю или один раз в три недели

При 3-недельной схеме лечения рекомендованная доза лекарственного средства Зерцепак составляет 8 мг/кг массы тела. Рекомендуемая поддерживающая доза Зерцепак с 3-недельными интервалами составляет 6 мг/кг массы тела, ее начинают применять через 3 недели после введения начальной дозы.

При еженедельной схеме лечения (погрузочная доза составляет 4 мг/кг массы тела с последующим еженедельным введением доз 2 мг/кг массы тела) одновременно с паклитакселом после химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом следует соблюдать инструкции соответствующих лекарственных средств для дозирования комбинаций химиотерапии.

Метастатический рак желудка

Применение один раз в 3 недели

Погрузочная доза составляет 8 мг/кг массы тела. Рекомендуемая поддерживающая доза, вводимая через 3 недели после погрузочной, составляет 6 мг/кг массы тела.

Рак молочной железы и рак желудка

Продолжительность лечения

Пациентов с МРМЖ или МРЖ следует лечить лекарственным средством Зерцепак до прогрессирования заболевания. Пациенты с РРМЗ должны получать лечение в течение 1 года или до рецидива заболевания в зависимости от того, что наступит раньше. Не рекомендуется продолжать лечение раннего рака молочной железы более 1 года.

Снижение дозы

В ходе клинических исследований уменьшение дозы не производилось. Лечение Зерцепак может быть продолжено в фазах обратимой, индуцированной химиотерапией миелосупрессии, однако пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в этот период, чтобы избежать осложнений нейтропении. По поводу информации об уменьшении дозы или продлении интервалов при проведении химиотерапии следует обращаться к соответствующим инструкциям.

Если процент фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) снижается на ≥ 10 пунктов от исходного уровня до уровня ниже 50%, лечение следует приостановить и провести повторную оценку ФВЛЖ примерно через 3 недели. Если ФВЛЖ не улучшилась или снизилась еще больше или развилась симптоматическая застойная сердечная недостаточность (ЗСН), следует серьезно рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Зерцепак, за исключением случаев, когда польза для конкретного пациента преобладает над риском. Всех таких пациентов следует направить на обследование к кардиологу и наблюдать за их состоянием.

Пропущенные дозы

Если пропуск в плановом введении лекарственного средства Зерцепак составляет 1 неделю и менее (еженедельная схема: 2 мг/кг массы тела; 3-недельная схема: 6 мг/кг массы тела), следует как можно быстрее ввести стандартную поддерживающую дозу, не дожидаясь следующего запланированного цикла. Следующие поддерживающие дозы должны быть введены через 7 или 21 день в зависимости от 1- или 3-недельного режима соответственно.

В случае если пациент пропускает введение лекарственного средства Зерцепак в течение промежутка времени, превышающего 1 неделю, погрузочная доза должна быть введена повторно примерно в течение 90 минут (еженедельная схема: 4 мг/кг массы тела; 3 недельная схема: 8 мг/кг массы тела). Введение следующих поддерживающих доз (еженедельная схема: 2 мг/кг массы тела; 3-недельная схема: 6 мг/кг массы тела) следует проводить через 7 или 21 день в зависимости от 1- или 3-недельного режима соответственно.

Особые группы пациентов

Специальные фармакокинетические исследования у пожилых больных и лиц с почечной или печеночной недостаточностью не проводились. В популяционном фармакокинетическом анализе не было показано, что возраст пациента или наличие у него почечной недостаточности влияют на действие трастузумаба.

Педиатрические пациенты

Безопасность и эффективность применения Зерцепак у детей не изучались.

Способ применения

Лекарственное средство Зерцепак предназначено только для внутривенного применения. Нагрузочную дозу следует вводить в виде 90-минутной инфузии.

Не вводить в виде внутривенного струйного или болюсного введения. Внутривенную инфузию лекарственного средства Зерцепак должен проводить медицинский работник, подготовленный к оказанию помощи при анафилаксии, а также должен быть доступен набор для оказания неотложной помощи. Пациенты должны находиться под наблюдением не менее шести часов после начала первой инфузии и в течение двух часов после начала следующих инфузий для выявления таких симптомов, как лихорадка и озноб, или других симптомов, связанных с инфузией (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Прерывание инфузии или замедление скорости может помочь контролировать такие симптомы. Инфузию можно восстановить, когда симптомы уменьшатся.

Если начальная погрузочная доза переносилась хорошо, следующие дозы можно вводить в виде 30-минутной инфузии.

Правила приготовления и хранения раствора

Зерцепак выпускается в стерильных, без консервантов, непирогенных, одноразовых флаконах.

Поскольку лекарственное средство не содержит антимикробных консервантов или бактериостатиков, при восстановлении и разведении следует соблюдать соответствующие асептические меры. Необходимо позаботиться об обеспечении стерильности приготовленных растворов.

Асептическое приготовление, поведение и хранение

Приготовление инфузий производится:

- обученным персоналом в соответствии с правилами надлежащей практики, особенно в отношении асептического приготовления парентеральных препаратов;

- с использованием вытяжки с ламинарным потоком или бокса биологической безопасности и с соблюдением стандартных мер предосторожности для безопасного обращения с внутривенными препаратами.

Приготовленный раствор хранится в адекватных асептических условиях.

Инструкции по асептическому восстановлению

1. С помощью стерильного шприца медленно ввести соответствующий объем (как указано ниже) стерильной воды для инъекций (не добавляется) во флакон с лекарственным средством Зерцепак, направляя струю в лиофилизированную массу. Следует избегать использования других растворителей для восстановления.
2. Осторожно взболтать флакон, чтобы облегчить восстановление. НЕ СТРУШИВАТЬ!

Чтобы предотвратить образование любого осадка и снижение количества растворенного лекарственного средства Зерцепак, следует избегать встряхивания и чрезмерного пенообразования при восстановлении лекарственного средства Зерцепак и приготовлении разведенного раствора для инфузии. Также следует избегать быстрого впрыска из шприца.

Инструкция по приготовлению концентрата 150 мг во флаконе

Стерильным шприцем медленно ввести 7,2 мл стерильной воды для инъекций во флакон с порошком лекарственного средства. Зерцепак для приготовления концентрата для раствора для инфузий. Осторожно покачать флакон из стороны в сторону. Не стряхивать!

При восстановлении продукта часто появляется маленькое количество пены. Во избежание этого необходимо дать раствору постоять около 5 минут. Приготовленный концентрат должен быть прозрачным и бесцветным или иметь бледно-желтый цвет. Раствор практически не должен содержать видимых частиц.

150 мг лекарственного средства Зерцепак восстанавливают 7,2 мл стерильной воды для инъекций, в результате образуется 7,5 мл раствора для однократного применения, содержащего приблизительно 21 мг/мл трастузумаба при рН приблизительно 6,0. Пятипроцентный избыток объема гарантирует, что с каждого флакона можно получить дозу 150 мг.

Восстановленный раствор нельзя замораживать.

Инструкция по асептическому разведению восстановленного раствора

Объем восстановленного раствора, необходимый для лечения конкретному пациенту, вычисляют следующим образом:

- для введения начальной дозы трастузумаба, равной 4 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозы, равной 2 мг/кг массы тела

 масса тела (кг) ´ необходимая доза (4 мг/кг погрузочная или 2 мг/кг поддерживающая доза)

Объем (мл) = -------------------------------------------------------------------------------------------------

21 (мг/мл) (это концентрация восстановленного раствора)

- для введения начальной дозы трастузумаба, равной 8 мг/кг массы тела, или последующих доз трастузумаба, равных 6 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели:

масса тела (кг) ´ необходимая доза (8 мг/кг погрузочная или 6 мг/кг поддерживающая доза)

Объем (мл) = -------------------------------------------------------------------------------------------------

21 (мг/мл) (это концентрация восстановленного раствора)

Необходимый объем восстановленного раствора отбирают из флакона с помощью стерильной иглы и шприца и добавляют в инфузионный пакет, содержащий 250 мл 0,9% хлорида натрия. Не следует использовать растворы, содержащие глюкозу (см. раздел «Несовместимость»). Инфузионный пакет следует слегка переворачивать, чтобы раствор перемешать без образования пены. Следует соблюдать осторожность, чтобы обеспечить стерильность растворов при приготовлении концентрата и готового к применению раствора для инфузии. Препараты для парентерального введения перед применением необходимо визуально осмотреть, чтобы убедиться в отсутствии частиц и изменении окраски.

Раствор для инфузии следует использовать сразу после приготовления. Если разведение происходило в асептических условиях, раствор можно хранить в холодильнике при 2–8 С в течение 24 часов.

Срок годности восстановленного раствора и раствора для инфузий

Условия хранения и срок годности восстановленного раствора см. в разделе «Срок годности». Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети

Безопасность и эффективность применения Зерцепак у детей не изучались.

Передозировка

В клинических исследованиях случаев передозировки лекарственного средства не было. Разовые дозы более 10 мг/кг массы тела не изучались; поддерживающая доза 10 мг/кг 3 раза в неделю после нагрузочной дозы 8 мг/кг изучалась в клинических исследованиях у пациентов с метастатическим раком желудка. Дозы к этому уровню хорошо переносились.

Побочные реакции

Наиболее серьезные и/или часто отмеченные побочные реакции в период лечения лекарственным средством Зерцепак – это нарушение функции сердца, инфузионные реакции, гематотоксичность (в том числе нейтропения), инфекции и побочные реакции со стороны легких.

Для описания частоты побочных реакций используются категории в соответствии с терминологией MedDRA: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (Частоту невозможно оценить по имеющимся данным).

Ниже отмечены нежелательные эффекты и побочные реакции, которые были зарегистрированы в опорных клинических исследованиях (N = 8386) и в течение постмаркетингового надзора при внутривенном применении трастузумаба отдельно или в комбинации с химиотерапией.

Все побочные реакции отмечены самым высоким процентом их возникновения, который наблюдали в опорных клинических исследованиях. Кроме того, включены побочные реакции, о которых сообщалось в течение постмаркетинговых исследований.

Инфекции и паразитарные заболевания: очень часто – инфекции, назофарингит; часто – цистит, грипп, фарингит, кожные инфекции, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыделительных путей, нейтропенический сепсис, ринит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): частота неизвестна – прогрессирование злокачественного новообразования, прогрессирование новообразования.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто – нейтропения, анемия, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения; частота неизвестна – гипопротромбинемия, иммунная тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: часто – гиперчувствительность; редко – анафилактические реакции+, анафилактический шок+.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто – снижение массы тела/потеря массы тела, анорексия; частота неизвестна – синдром лизиса опухолей, гиперкалиемия.

Психические расстройства: очень часто – бессонница; часто – тревожность, депрессия.

Со стороны нервной системы: очень часто – тремор1, головокружение, головные боли, парестезия, дисгевзия; часто – периферическая нейропатия, гипертония, сонливость.

Со стороны органов зрения: очень часто – конъюктивит, усиленное слезоотделение; часто – сухость глаз; частота неизвестна – отек диска зрительного нерва, кровоизлияние в сетчатку.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: нечасто – глухота.

Со стороны сердца: очень часто – повышение артериального давления1, снижение артериального давления1, уменьшение фракции выброса*, трепетание предсердий1, нерегулярное сердцебиение2; часто – наджелудочковая тахиаритмия+1, застойная сердечная недостаточность+, кардиомиопатия, пальпитация1; нечасто – перикардиальный выпот; частота неизвестна – кардиогенный шок, ритм галопа.

Со стороны сосудистой системы: очень часто – приливы; часто – гипотензия, вазодилатация+1.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – одышка+, кашель, носовое кровотечение, ринорея; часто – пневмония+, астма, заболевание легких, плевральный выпот+; нечасто – дыхание со свистом, пневмония; частота неизвестна – легочный фиброз*, респираторный дистресс+, дыхательная недостаточность+, инфильтрация легких+, острый отек легких+, острый респираторный дистресс-синдром+, бронхоспазм+, гипоксия+, снижение насыщения кислородом+, ларингеальный отек, ортопное, отек легких, интерстициальная болезнь легких

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея, рвота, тошнота, отек губ, боль в животе, диспепсия, запор, стоматит; часто – геморрой, сухость во рту.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – гепатоцеллюлярные нарушения, гепатит, чувствительность печени при пальпации; редко – желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – эритема, сыпь, отек лица1, алопеция, поражение ногтей, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии; часто – акне, сухость кожи, экхимоз, гипергидроз, макулопапулезная сыпь, зуд, онихоклазия, дерматит; нечасто – крапивница; частота неизвестна – ангионевротический отек.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень часто – артралгия, ригидность мышц1, миалгия; часто – артрит, боли в спине, боли в костях, спазмы мышц, боли в шее, боли в конечностях.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто – нарушения со стороны почек; частота неизвестна – мембранозный гломерулонефрит, гломерулонефропатия, почечная недостаточность.

Беременность, послеродовой период и перинатальные условия: частота неизвестна – олигогидрамнион, почечная гипоплазия, легочная гипоплазия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто – воспаление молочных желез/мастит.

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто – астения, боль в грудной клетке, озноб, слабость, гриппоподобные симптомы, инфузионные реакции, боль, лихорадка, воспаление слизистых, периферические отеки; часто – недомогание, отек.

Травмы, отравления и процедурные осложнения: часто – ушиб.

+ Указанные побочные реакции были доложены как летальные.

1 Указанные побочные реакции были доложены чаще всего в комбинации с инфузионными реакциями. Точные проценты для этих реакций неизвестны.

* Наблюдались при комбинированной терапии после антрациклинов и в сочетании с таксанами.

Описание отдельных нежелательных эффектов

Нарушение функции сердца

Застойная сердечная недостаточность (классы II–IV по классификации NYHA) является распространенной побочной реакцией, связанной с применением трастузумаба, ассоциировавшейся с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»). Признаки и симптомы сердечной дисфункции, такие как одышка, ортопное, усиление кашля, отек легких, галоп S3 или снижение фракции выброса желудочков, наблюдались у пациентов, получавших лечение трастузумабом (см. раздел «Особенности применения»).

В 3 основных клинических исследованиях адъювантного трастузумаба, применявшегося в комбинации с химиотерапией, частота развития сердечной дисфункции 3/4 степени (в частности симптоматической застойной сердечной недостаточности) была сходной у пациентов, получавших только химиотерапию (т.е. не получали трастузу). последовательно после таксана (0,3–0,4%). Самым высоким этот показатель был у пациентов, получавших трастузумаб одновременно с таксаном (2,0%). В неоадъювантной терапии опыт одновременного применения трастузумаба и низких доз антрациклинов ограничен (см. раздел «Особенности применения»).

При применении трастузумаба после завершения адъювантной химиотерапии сердечная недостаточность III–IV классов по NYHA наблюдалась у 0,6% пациентов в однолетней группе после медианы наблюдения 12 месяцев. В исследовании BO16348 после медианы наблюдения 8 лет частота развития тяжелой ХСН (III и IV классы по NYHA) в группе лечения трастузумабом в течение 1 года составляла 0,8%, а частота развития легкой симптоматической и бессимптомной дисфункции левого желудочка – 4,6%.

Обратимость тяжелой ХСН (определенной как последовательность по меньшей мере двух последовательных значений ФВЛЖ ≥ 50% после происшествия) была очевидна для 71,4% пациентов, получавших лечение трастузумабом. Обратимость легкой симптоматической и бессимптомной дисфункции левого желудочка была продемонстрирована у 79,5% пациентов. Приблизительно 17% событий, связанных с сердечной дисфункцией, возникли после завершения лечения трастузумабом.

В ключевых метастатических исследованиях внутривенного введения трастузумаба частота развития сердечной дисфункции варьировала от 9 до 12% при его комбинации с паклитакселом по сравнению с 1–4% при применении только паклитаксела. Для монотерапии этот показатель составил 6-9%. Наивысший показатель сердечной дисфункции наблюдался у пациентов, получавших трастузумаб одновременно с антрациклином/циклофосфамидом (27%), и значительно выше, чем при применении только антрациклина/циклофосфамида (7–10%). В следующем исследовании с проспективным мониторингом сердечной функции частота развития симптоматической ХСН составляла 2,2% у пациентов, получавших трастузумаб и доцетаксел, по сравнению с 0% у пациентов, получавших только доцетаксел.

Большинство пациентов (79%), у которых развилась сердечная дисфункция в этих исследованиях, ощутили улучшение после получения стандартного лечения ХСН.

Инфузионные реакции, аллергические реакции и гиперчувствительность

По оценкам, примерно у 40% пациентов, получающих лечение трастузумабом, возникают те или иные реакции, связанные с инфузией. Однако большинство реакций, связанных с инфузией, легкие или умеренные по интенсивности (по шкале NCI-CTC) и, как правило, возникают в начале лечения, то есть во время первой, второй и третьей инфузий, и уменьшаются по частоте во время последующих инфузий. Реакции включают озноб, лихорадку, одышку, гипотензию, свистящее дыхание, бронхоспазм, тахикардию, снижение насыщения крови кислородом, респираторный дистресс, сыпь, тошноту, рвоту и головную боль (см. раздел «Особенности применения»). Частота реакций, связанных с инфузией, всех степеней варьировала между исследованиями в зависимости от показаний, методологии сбора данных и того, как вводили трастузумаб: одновременно с химиотерапией или монотерапией.

Тяжелые анафилактические реакции, требующие немедленного дополнительного вмешательства, возникали обычно во время первой или второй инфузии трастузумаба (см. раздел «Особенности применения») и были связаны с летальным исходом.

В редких случаях наблюдались анафилактоидные реакции.

Гематотоксичность

Фебрильная нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения и нейтропения возникали очень часто. Частота возникновения гипопротромбинемии неизвестна. Риск нейтропении может несколько повышаться при применении трастузумаба с доцетакселом после терапии антрациклином.

Со стороны легких

Тяжелые легочные побочные реакции возникали в связи с применением трастузумаба и были связаны с летальным исходом. К ним относятся, в частности, легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмония, пневмонит, плевральный выпот, респираторный дистресс, острый отек легких и дыхательная недостаточность (см. раздел «Особенности применения»).

Подробная информация о мерах по минимизации рисков, приведенная в разделе «Особенности применения».

Иммуногенность

В исследовании неоадъювантной/адъювантной терапии РРМЗ (BO22227) антитела к трастузумабу (антитела, индуцированные лечением, а также антитела, возникавшие в высших титрах в результате лечения) были выявлены у 10,1% для пациентов с 30/296 пациентов. Нейтрализующие антитела были обнаружены в образцах, взятых после исходного уровня, у 2 из 30 пациентов, получавших трастузумаб. Клиническая значимость образования этих антител неизвестна. Однако отрицательного влияния этих антител на трастузумаб на фармакокинетику, эффективность (определенную полным патологическим ответом [pCR]) и безопасность применения (определена по частоте инфузионных реакций) трастузумаба нет.

Имеющихся данных по иммуногенности трастузумаба при раке желудка нет.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

Срок годности

4 года.

После асептического растворения стерильной водой для инъекций была продемонстрирована химическая и физическая стабильность восстановленного раствора в течение 48 часов при температуре 2–8 °C.

После асептического разведения в полиэтиленовых или полипропиленовых пакетах, содержащих 0,9% (9 мг/мл) раствор натрия хлорида для инъекций, была продемонстрирована химическая и физическая стабильность в течение периода до 84 дней при 2–8°C, 7 дней при 23–27°C и 24 часа.

С микробиологической точки зрения восстановленный раствор и раствор для инфузий следует использовать немедленно. Если не использовать немедленно, продолжительность и условия хранения перед использованием являются пользовательской ответственностью и обычно не должны превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °С, за исключением случаев, когда восстановление происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Условия хранения

Хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8°С. Хранить в недоступном для детей месте. 

Несовместимость

Лекарственное средство Зерцепак нельзя смешивать или разводить с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Лекарственное средство Зерцепак несовместим с растворами глюкозы из-за возможной агрегации белка.

Упаковка

По 150 мг во флаконе, по 1 флакону в пачке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Аккорд Хелскеа Полска Сп. с o.o. Склад Импортера/Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

ул. Лутомерская 50, Пабьянице, 95-200, Польша/ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Польша.

Заявитель

Accord Healthcare S.L.U.

Обращения по вопросам ненадлежащего качества лекарственного средства, по безопасности применения и ненадлежащего применения лекарственного средства или рекламации принимаются круглосуточно (24/7) по телефону: +380993100335 или по электронной почте по адресу: PVUkraine@accord-healthcare.com

Местонахождение заявителя

Ворлд Трейд Сентр, Молл де Барселона, б/н, Эдифиси Эст 6 этаж, 08039 Барселона, Испания/World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Spain.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины