СИНКОПА

Состав:

действующее вещество: перемпанел;

1 таблетка содержит 2 мг или 4 мг перемпанела;

другие составляющие: лактоза, моногидрат; гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная; повидон; магния стеарат;

смесь для покрытия: титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль (макрогол), гипромелоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172) – для дозировки 2 мг; титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль (макрогол), гипромелоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), железа оксид красный (Е 172), железа оксид черный (Е 172) – для дозировки 4 мг.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

- таблетки по 2 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-коричневого цвета, круглой формы, двояковыпуклые;

- таблетки по 4 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, красно-коричневого цвета, круглой формы, двояковыпуклые.

Фармакотерапевтическая группа

Противоэпилептические средства. Прочие противоэпилептические средства. Перемпанел.

Код ATX N03AX22.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Перампанел является первым в своем классе селективным неконкурентным антагонистом ионотропных α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионат-(АМРА)-глутаматных рецепторов на постсинаптических нейронах. Глутамат – главный возбуждающий нейромедиатор в центральной нервной системе (ЦНС), играющий важную роль в патогенезе ряда неврологических заболеваний, вызванных перевозбуждением нейронов. Считается, что активация АМРА-рецепторов глутаматом отвечает за скорейшую синаптическую передачу возбуждения в головном мозге.

В исследованиях in vitro перемпанел не конкурировал с АМРА из-за связывания с АМРА-рецептором, однако он вытеснялся из связывания неконкурентными антагонистами АМРА-рецепторов. Это свидетельствует о том, что перемпанелла является неконкурентным антагонистом АМРА-рецепторов.

В исследованиях in vitro перемпанел ингибировал индуцированное AMPA (но не NMDA [N-метил-D-аспартат]) увеличение внутриклеточной концентрации кальция. Перампанел значительно удлинял латентный период в АМРА-индуцированной модели эпилептического приступа in vivo.

Точный механизм развития противосудорожного эффекта перемпанела у человека подлежит дальнейшему изучению.

Фармакодинамические эффекты

На основе сводных данных трех исследований эффективности при парциальных эпилептических приступах проведен анализ фармакокинетики и фармакодинамики перампанела. Также проведен анализ фармакокинетики и фармакодинамики перампанела на основе данных исследования эффективности при первично-генерализованных тонико-клонических приступах. Согласно результатам двух анализов, влияние перампанела коррелирует с понижением частоты приступов.

Воздействие на психомоторные функции. Перампанел в дозах 8 мг и 12 мг при однократном и многократном приеме дозозависимо ухудшал психомоторные функции у здоровых добровольцев. Воздействие перампанела на такие сложные психомоторные функции, как способность управлять автомобилем, усиливалось приемом алкоголя. Характеристики психомоторных функций возвращались к исходным значениям в течение 2 недель после прекращения приема перемпанела.

Воздействие на когнитивную функцию. В исследовании с участием здоровых добровольцев для оценки влияния перемпанела на внимание и память с помощью серии стандартных тестов никакого влияния перемпанела как при однократном, так и при многократном приеме в дозах до 12 мг/сут выявлено не было.

В плацебоконтролируемом исследовании, проведенном при участии пациентов-подростков, в группе перампанела не наблюдалось существенных изменений в когнитивных способностях в соответствии с Global Cognition Score [общий когнитивный показатель] (Cognitive Drug Research [когнитивные исследования лекарств]], CDR). В открытом удлиненном исследовании не наблюдалось никаких существенных изменений в показателях CDR после 52 недель лечения перемпанелом (см. подраздел «Педиатрическая популяция» ниже).

В открытом неконтролируемом исследовании, проведенном при участии пациентов-детей, после дополнительной терапии перампанелом не наблюдалось никаких клинически важных изменений в когнитивных способностях по сравнению с начальным уровнем, измеренным по ABNAS [Attention-Based Neuropsychological Asses. "Педиатрическая популяция" ниже).

Воздействие на настроение и скорость реакции на внешнее воздействие. Скорость реакции на внешнее воздействие (возбудимость) у здоровых добровольцев, получавших перампанел в дозах от 4 до 12 мг/сут, дозозависимо снижалась.

Настроение ухудшилось только после дозировки 12 мг/сут; изменения в настроении были незначительными и отражали всеобщее снижение бдительности.

Многократный прием перампанела в дозе 12 мг/сут также усиливал влияние алкоголя на бдительность и скорость реакции на внешнее воздействие, а также повышал выраженность раздражительности, спутанности сознания и депрессии по результатам 5-балльной шкалы оценки профиля эмоционального состояния.

Воздействие на электрофизиологические свойства сердца. Перампанел не продлевал интервал QTc при применении в суточных дозах до 12 мг/сут и не оказывал дозозависимого или клинически важного влияния на длительность комплекса QRS.

Клиническая эффективность и безопасность

Парциальные эпилептические приступы. Эффективность перемпанела при парциальных приступах была установлена в трех рандомизированных, двойно слепых, плацебоконтролированных, многоцентровых исследованиях дополнительной терапии в течение 19 недель с участием взрослых и подростков. Пациенты имели парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее, которые не контролировались должным образом с помощью одного — трех сопутствующих противоэпилептических препаратов (ПЭП). В течение 6-недельного базового периода пациенты должны были иметь более пяти приступов, период без приступов не должен превышать 25 дней. В этих трех исследованиях пациенты имели среднюю продолжительность эпилепсии около 21,06 года. От 85,3% до 89,1% пациентов одновременно принимали два или три противоэпилептических препарата, с одновременной стимуляцией блудного нерва или без.

В двух исследованиях (исследования 304 и 305) сравнивали дозы перампанела 8 мг и 12 мг/сут с плацебо, а в третьем исследовании (исследование 306) сравнивали дозы перампанела 2 мг, 4 мг и 8 мг/сут с плацебо. Во всех трех исследованиях после 6-недельного базового периода, предшествовавшего рандомизации и требовавшегося для установления исходной частоты эпилептических приступов, пациенты были рандомизированы для получения соответственно подобранных доз. Во время титрования во всех трех исследованиях лечение начинали с дозы 2 мг/сут и увеличивали еженедельно по 2 мг/сут до достижения целевой дозы. Пациенты, у которых наблюдались невыносимые побочные явления, могли оставаться на той же дозе или уменьшить дозу до ранее хорошо переносившейся. Во всех трех исследованиях периода подбора дозы следовал период поддерживающей терапии, который длился 13 недель и в течение которого пациенты должны получать постоянную дозу перампанела.

Согласно объединенным результатам трех исследований, доля 50% ответа составляла 19% в группе плацебо, 29% – для дозы 4 мг, 35% – для дозы 8 мг и 35% – для дозы 12 мг. Статистически значимое влияние на снижение частоты приступов в течение 28 дней (от базового периода до периода лечения) по сравнению с группой плацебо наблюдалось при лечении перампанелом в дозах 4 мг/день (исследование 306), 8 мг/день (исследования 304, 305 и 306 и 3) 305). Доля 50% ответа в группах применения 4 мг, 8 мг и 12 мг перемпанела составляла соответственно 23,0%, 31,5% и 30,0% в случае сочетания перемпанела с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими ферменты, и 33,3%, 46,5% и 5 противоэпилептическими препаратами, не индуцирующими ферменты. Эти исследования показывают, что перемпанел при применении один раз в сутки в дозах от 4 до 12 мг в качестве дополнительной терапии был значительно эффективнее, чем плацебо.

Данные плацебоконтролированных исследований показывают, что улучшение контроля над приступами наблюдается при применении перампанела в дозе 4 мг один раз в сутки и увеличивается при повышении дозы до 8 мг/сут. При повышении суточной дозы до 12 мг не наблюдалось дополнительного повышения эффективности препарата по сравнению с дозой 8 мг для всей популяции пациентов. Повышение эффективности перампанел в дозе 12 мг отмечалось только у пациентов, у которых не было ответа на дозу 8 мг. Клинически значимое понижение частоты приступов по сравнению с плацебо наблюдалось уже на второй неделе после достижения суточной дозы 4 мг.

От 1,7 до 5,8% пациентов, принимавших перемпанел в клинических исследованиях, лишились приступов в течение 3-месячного периода поддержки по сравнению с 0–1,0% пациентов, получавших плацебо.

Открытое продолженное исследование. 97% пациентов с парциальными приступами, которые завершили участие в рандомизированном исследовании, были включены в открытое продолженное исследование (n=1186). Пациенты рандомизированного исследования были переведены на перемпанел в течение 16 недель с последующим долгосрочным периодом поддержки (≥ 1 год). Средняя суточная дозировка составляла 10,05 мг.

Первично-генерализованные тонико-клонические приступы. Эффективность перампанела как дополнительной терапии первично-генерализованных тонико-клонических приступов была установлена в ходе многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого исследования (исследование 332) у пациентов в возрасте от 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией. К исследованию были вовлечены пациенты, которые принимали стабильные дозы от 1 до 3 противоэпилептических препаратов (ПЭП) и имели по меньшей мере 3 первично-генерализованных тонико-клонических приступа в течение 8-недельного базового периода. Популяция насчитывала 164 пациента (перемпанел N=82, плацебо N=82). Подбор дозы до целевого значения 8 мг/сут или до самой высокой переносимой дозы проходил в течение 4 недель. Поддерживающий период составил 13 недель на уровне последней достигнутой дозы в конце периода титрования. Общий период лечения составил 17 недель. Тестируемый препарат принимали один раз в сутки.

Доля 50% ответа при первично-генерализованных тонико-клонических приступах в течение периода поддержки была значительно выше в группе перемпанела (58,0%), чем в группе плацебо (35,8%), P = 0,0059. 50% ответ был у 22,2% пациентов, принимавших перампанел в комбинации с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими ферменты, и у 69,4% пациентов, которым перемпанел применяли в комбинации с противоэпилептическими средствами, не индуцирующими ферменты. Количество пациентов, принимавших перампанел и противоэпилептические лекарственные средства, индуцирующие ферменты, было небольшим (n = 9). Снижение медианы частоты первично-генерализованных тонико-клонических приступов за 28 дней в течение периодов титрования и поддерживающей терапии (комбинированной) против предварительной рандомизации было большим в группе применения перампанела (–76,5 %), чем в группе плацебо (–38,4 %), P первично-3 (10/81) пациентов, получавших плацебо.

Другие подтипы идиопатического генерализованного приступа. Эффективность и безопасность перемпанела у пациентов с миоклоническими судорогами не установлены. Имеющихся данных недостаточно, чтобы сделать какие-либо выводы.

Эффективность перемпанела при лечении абсансов не была доказана.

Среди пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами (исследование 332), которые также имели сопутствующие миоклонические приступы, освобождение от приступов было достигнуто у 16,7% (4/24) пациентов, принимавших перампанел по сравнению с 13,0% (3/23) в группе плаце. Среди пациентов с сопутствующими абсансами судороги исчезли у 22,2% (6/27) пациентов, принимавших перемпанел, по сравнению с 12,1% (4/33) пациентов, принимавших плацебо. Освобождение от всех приступов было достигнуто у 23,5% (19/81) пациентов, получавших перемпанел по сравнению с 4,9% (4/81) пациентов, получавших плацебо.

Открытое продолженное исследование. Из 140 пациентов, завершивших основное исследование (исследование 332), 114 пациентов (81,4%) вошли в фазу продолжения. Пациенты рандомизированного исследования были переведены на перемпанел в течение 6 недель с последующим долгосрочным периодом поддержки (≥ 1 год). В фазе продления 73,7% (84/114) пациентов получали модальную суточную дозу перемпанела более 4–8 мг/сут, а 16,7% (19/114) — модальную суточную дозу более 8–12 мг/сут. Уменьшение частоты первично-генерализованных тонико-клонических приступов по крайней мере на 50% наблюдалось у 65,9% (29/44) пациентов после 1 года лечения во время фазы продолжения (по сравнению с исходной частотой приступов до применения перампанела). Эти результаты согласовывались с данными о процентном изменении частоты приступов и показали, что 50% пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами были в целом стабильными в течение от 26 недель до конца 2-го года. Подобные результаты были получены, когда все приступы и абсансы по сравнению с миоклоническими приступами были оценены со временем.

Переход на монотерапию. В ретроспективном исследовании клинической практики 51 пациент с эпилепсией, получавший перампанел как дополнительную терапию, перешел на монотерапию перемпанелом. У большинства этих пациентов в анамнезе были парциальные приступы. Из них 14 пациентов (27%) вернулись в дополнительную терапию в течение следующих месяцев. Тридцать четыре (34) пациента были под наблюдением в течение не менее 6 месяцев, из них 24 пациента (71%) оставались на монотерапии перемпанелом не менее 6 месяцев. За десятью (10) пациентами наблюдали по меньшей мере 18 месяцев, из них 3 пациента (30%) оставались на монотерапии перемпанелом не менее 18 месяцев.

Педиатрическая популяция

Европейское агентство по лекарственным средствам отсрочило обязательство подать результаты исследований перемпанела в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции с резистентной к лечению эпилепсией (синдромы эпилепсии, связанные с локализацией и возрастом) (см. Способ применения и дозы).

В трех базовых вдвойне слепых плацебоконтролированных исследованиях III фазы участвовали 143 подростка в возрасте от 12 до 18 лет. Результаты, полученные у подростков, были схожи с результатами взрослых пациентов.

В исследовании 332 участвовали 22 подростка в возрасте от 12 до 18 лет. Полученные данные у подростков были подобны результатам, полученным во взрослой популяции.

19-недельное рандомизированное двойное слепое плацебоконтролированное исследование с открытой фазой продолжения (исследование 235) было проведено для оценки кратковременного воздействия перампанела в качестве дополнительной терапии (целевой диапазон доз от 8 мг до 12 мг один раз в сутки) на когнитивные функции у 1-2 лет с неконтролируемыми должным образом парциальными приступами (перемпанел n=85, плацебо n=48). Когнитивные функции оценивали с помощью общего когнитивного t-показателя [Global Cognition t-Score] системы CDR, объединяющего 5 категорий: силу внимания, непрерывность внимания, качество эпизодической вторичной памяти, качество рабочей памяти и скорость памяти. Среднее изменение (стандартное отклонение [СВ]) t-показателя CDR от исходного уровня до конца двойно слепого лечения (19 недель) составляло 1,1 (7,14) в группе плацебо и –1,0 (8,86) в группе перампанела, со средней разницей между группами лечения. –2,2 (–5,2, 0,8). Не было статистически значимой разницы между группами лечения (р=0,145). t-показатели CDR в группах плацебо и перемпанела составляли 41,2 (10,7) и 40,8 (13,0) соответственно на начальном уровне. Для пациентов, получавших перемпанел в открытой фазе продолжения (n = 112), среднее изменение (СВ) от исходного уровня до конца открытого лечения (52 недели) t-показателя CDR составляло –1,0 (9,91). Это не было статистически значимым (р=0,96). После 52 недель лечения перампанелом (n=114) не наблюдалось никакого влияния на рост костей. Не выявлено влияния на вес, рост и половое развитие после 104 недель лечения (n = 114).

Открытое неконтролируемое исследование (исследование 311) было проведено для оценки соотношения экспозиция — эффективность перампанела в качестве дополнительной терапии у 180 пациентов в возрасте от 4 до 11 лет с неконтролируемыми парциальными или первично-генерализованными тонико-клоническими приступами. Дозы титровались в течение 11 недель до целевой дозы 8 мг/сут или максимальной переносимой дозы (не более 12 мг/сут) — для пациентов, которые не принимали сопутствующие противоэпилептические препараты, индуцирующие CYP3A (карбамазепин, окскарбазепин, есликарбазепин/або фенит) максимальной переносимой дозы (не более 16 мг/сут) — для пациентов, одновременно принимавших противоэпилептический препарат, индуцирующий CYP3A. Доза перемпанела, достигнутая в конце титрования, поддерживалась в течение 12 недель (в общей сложности 23 неделе воздействия) после завершения основного исследования. Пациенты, вступившие в фазу продолжения, получали лечение в течение дополнительных 29 недель с общей продолжительностью 52 недели.

Среди пациентов с парциальными приступами (n = 148) изменение медианы частоты приступов за 28 дней, доля по меньшей мере 50% ответа и доля пациентов без приступов после 23 недель лечения перемпанелом составили –40,1%, 46,6% (n = 69/148) и 18,5% в общем. Влияние лечения на снижение медианы частоты приступов (40-52 недели: n = 108 пациентов, -69,4%), показатель 50% ответа (40-52 недели: 62,0%, n = 67/108) и доля пациентов без приступов (40-52 недели: 13,0%/м 2 ) перемпанелом.

В подгруппе пациентов с парциальными приступами и вторично-генерализованными приступами (n=54 пациента) соответствующие значения составляли –58,7%, 64,8% (n=35/54) и 18,5% (n=10/54). Влияние лечения на снижение медианы частоты приступов (40-52 недели: n = 41 пациент, -73,8%), показатель 50% ответа (40-52 недели: 80,5%, n = 33/41) и долю пациентов без приступов (40-52 недели: 24,4%, после n = 10/ перемпанелом.

Среди пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами (n = 22, 19 пациентов в возрасте 7 - доля по меньшей мере 50% ответа и доля пациентов без приступов составляли -69,2%, 63,6% (n = 14/22) и 54,5% (n = 12/22) соответственно. (40-52 недели: n = 13, -100,0%), показатель 50% ответа (40-52 недели: 61,5%, n = 8/13) и долю пациентов без приступов (40-52 недели: 38,5%, n = 5/13) сохранялся после 52 недель лечения.

Подобные результаты были получены в подгруппе пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами идиопатической генерализованной эпилепсии (n = 19, 17 пациентов в возрасте 7 - %, 63,2% (n = 12/19) и 52,6% (n = 10/19) и влияние лечения. 40–52: n = 11, –100,0 %), долю 50 % ответа (недели 40–52: 54,5 %, n = 6/11) и долю пациентов без приступов (40–52 недели: 36,4 %, n = 4/11) сохранялся после 52 нед. мало.

Фармакокинетика

Фармакокинетику перемпанела изучали у здоровых взрослых добровольцев (в возрасте от 18 до 79 лет), взрослых, подростков и детей с парциальными приступами и первично-генерализованными тонико-клоническими приступами, взрослых с болезнью Паркинсона, взрослых с диабетической нейропатией, с взрослых пациентов печени.

Абсорбция

Перампанел быстро всасывается после перорального приема без признаков выраженного метаболизма первого прохождения.

Суспензия перампанела для перорального применения биоэквивалентна таблеткам перампанела, принятым натощак, при применении одинаковых доз в миллиграммах. Когда эти лекарственные формы применяли в однократной дозе 12 мг вместе с пищей с высоким содержанием жира, пероральная суспензия перампанела достигала эквивалентной AUC0–∞ и примерно на 23% ниже Cmax с 2-часовой задержкой времени достижения максимальной экспозиции (tmax). Однако популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал, что при смоделированных условиях равновесного состояния Cmax и AUC(0–24 ч) суспензии для перорального применения перампанела соответствовали таким показателям таблетированной формы как натощак, так и после еды.

При одновременном применении с пищей с высоким содержанием жира Cmax и AUC0–∞ однократной дозы 12 мг суспензии для перорального применения перампанела были примерно на 22% и 13% соответственно ниже по сравнению с приемом натощак.

Распределение

Данные исследований in vitro показывают, что перемпанел приблизительно на 95% связывается с белками плазмы.

In vitro было показано, что перемпанел не является ни субстратом, ни значимым ингибитором транспортных пептидов органических анионов (OATP) 1B1 и 1B3, переносчиков органических анионов (OAT) 1, 2, 3 и 4, переносчиков органических катионов (OCT) и белка резистентности к раку молочной железы (BCRP).

Биотрансформация

Перампанел экстенсивно метаболизируется путем первичного окисления и глюкуронирования. Метаболизм перампанела опосредуется главным образом изоферментами CYP3A, согласно результатам клинических исследований с участием здоровых добровольцев, которым вводили перампанел, меченный радиоактивным изотопом, и исследований in vitro с использованием рекомбинантных CYP человека и микросом печени человека.

После применения перемпанела, меченного радиоактивным изотопом, в плазме крови обнаруживались только следовые количества метаболитов перемпанела.

Элиминация

После приема дозы меченного радиоактивным изотопом перемпанела восемью здоровыми пожилыми добровольцами 30% радиоактивной метки обнаруживали в моче и 70% - в кале. Выделенная радиоактивная метка представляла собой главным образом смесь окисленных и конъюгированных метаболитов. По результатам популяционного фармакокинетического анализа сводных данных 19 исследований I фазы средний t½ перемпанел составил 105 часов. При одновременном применении в комбинации с сильным индуктором CYP3A карбамазепином средний t½ составлял 25 часов.

Линейность/нелинейность

В популяционном фармакокинетическом анализе на основе сводных данных двадцати исследований I фазы с участием здоровых добровольцев, получавших перемпанел от 0,2 мг до 36 мг в виде однократной или многократной дозы, одного исследования ІІ фазы и пяти исследований ІІІ фазы с участием пациентов с парциальными перами мг/сут, и двух исследований ІІІ фазы с участием пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами, получавших перампанел в дозах от 2 до 14 мг/сут, была выявлена линейная зависимость между дозой и концентрацией перампанела в плазме крови.

Особые группы пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетику перемпанела после приема однократной дозы 1 мг оценивали у 12 пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени (классы А и B по шкале Чайлда-Пью) по сравнению с 12 здоровыми субъектами с соответствующими популяционными характеристиками. Средний воображаемый клиренс несвязанного перемпанела у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени составлял 188 мл/мин против 338 мл/мин у здоровых добровольцев, а у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени составил 120 мл/мин у 392 мл/мин. T1/2 у пациентов с печеночной недостаточностью был продлен: при легкой степени – до 306 часов против 125 часов у здоровых добровольцев, при умеренной степени – до 295 часов против 139 часов у здоровых добровольцев.

Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетику перемпанела у пациентов с почечной недостаточностью не изучали отдельно. Перампанел элиминируется почти исключительно путем образования метаболитов с последующей их быстрой экскрецией. В плазме крови выявляют только следовые количества метаболитов перампанела. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов с парциальными приступами и клиренсом креатинина в диапазоне от 39 до 160 мл/мин, получавших во время плацебоконтролированных исследований перемпанел в дозах до 12 мг/сут, клиренс креатинина не влиял на пера. У пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами, получавших перемпанел в дозе до 8 мг/сут во время плацебоконтролированного клинического исследования, исходный клиренс креатинина не влиял на клиренс перемпанела.

Пол. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов с парциальными приступами, получавших перемпанел в дозах до 12 мг/сут, и пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами, получавших перемпанел в дозах до 8 мг/сут во время плацебопане л/ч) был на 18% ниже, чем у мужчин (0,66 л/ч).

Пациенты преклонных лет (от 65 лет). В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с парциальными приступами (возрастом от 12 до 74 лет) и первично-генерализованными тонико-клоническими приступами (возрастом от 12 до 58 лет), получавших перемпанел до 8 мг или до 12 мг/сут во время плацебоконтроля клиренс перемпанел. Считается, что коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не необходима (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты младенческого возраста. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа на основе сводных данных, у детей в возрасте от 4 до 11 лет, у пациентов-подростков в возрасте ≥ 12 лет и взрослых клиренс перампанела увеличивался с увеличением массы тела. Поэтому детям от 4 до 11 лет с массой тела

Оценка лекарственных взаимодействий in vitro

Ингибирование ферментов, метаболизирующих лекарства. В микросомах печени человека перемпанел (в концентрации 30 мкмоль/л) оказывал слабое ингибирующее действие на CYP2C8 и UGT1A9 среди основных печеночных ферментов CYP и UGT.

Индукция ферментов, метаболизирующих лекарства. По сравнению с контрольными препаратами (включая фенобарбитал и рифампицин) было обнаружено, что перемпанел слабо индуцирует CYP2B6 (в концентрации 30 мкмоль/л) и CYP3A4/5 (в концентрации не менее 3 мкмоль/л) среди основных печеночных ферментов CYP.

Показания

Перампанел показан как дополнительное лечение:

- парциальных приступов у пациентов с эпилепсией в возрасте от 4 лет (весом ≥ 30 кг) с вторично генерализованными приступами или без них;

- первично-генерализованные тонико-клонические приступы у пациентов в возрасте от 7 лет (весом ≥ 30 кг) с идиопатической генерализованной эпилепсией.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ (см. раздел «Состав»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Перампанел не считается мощным индуктором или ингибитором ферментов цитохрома Р450 или UGT (см. раздел «Фармакокинетика»).

Гормональные контрацептивы

У здоровых женщин, получавших 12 мг (но не 4 мг или 8 мг/сут) в течение 21 суток одновременно с комбинированным пероральным контрацептивом, перемпанел снижал экспозицию левоноргестрела (средние значения Cmax и AUC уменьшались на 40%). Перампанел в дозе 12 мг не влиял на AUC этинилэстрадиола, тогда как Cmax снижалась на 18%. Таким образом, следует учитывать возможность снижения эффективности гормональных контрацептивов, содержащих прогестаген, для женщин, нуждающихся в перемпанеле в дозе 12 мг/сут, и следует использовать дополнительный надежный метод контрацепции (внутриматочная спираль (ВМС), презерватив) (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие между перампанелом и другими противоэпилептическими лекарственными средствами.

Потенциальные взаимодействия между перампанелом и другими противоэпилептическими препаратами (ПЭП) оценивались в клинических исследованиях. Популяционный фармакокинетический анализ трех объединенных исследований ІІІ фазы с участием подростков и взрослых пациентов с парциальными приступами оценивал влияние перампанела (в дозах до 12 мг один раз в сутки) на фармакокинетику других противоэпилептических препаратов. В другом популяционном фармакокинетическом анализе объединенных данных двадцати исследований I фазы с участием здоровых добровольцев с применением перампанела до 36 мг, а также одного исследования ІІ фазы и шести исследований ІІІ фазы у детей, подростков и взрослых с парциальными или первично-генерализованными тонеко-клоническими приступами оценивали влияние сопутствующих противоэпилептических препаратов на клиренс перемпанел. Воздействие этих взаимодействий на среднюю равновесную концентрацию подведено в таблице ниже.

* Без учета активного метаболита моногидроксикарбазепина.

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных пациентов с парциальными приступами и пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами, общий клиренс перампанела повышался при одновременном применении с карбамазепином (в 3 раза) и фенитоином или окскарбазепином (в 2 (см. раздел "Фармакокинетика"). Этот эффект следует учитывать и контролировать при добавлении или изъятии этих противоэпилептических препаратов из схемы лечения пациента. Клоназепам, леветирацетам, фенобарбитал, топирамат, зонисамид, клобазам, ламотриджин и вальпроевая кислота не влияли клинически значимым образом на клиренс перемпанела.

По результатам популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов с парциальными приступами перемпанел не влиял клинически значимым образом на клиренс клоназепама, леветирацетама, фенобарбитала, фенитоина, топирамата, зонисамида, карбамазепина, клобазаза. высокой дозе перемпанела (12 мг/сут).

Установлено, что перемпанел снижает клиренс окскарбазепина на 26%. Окскарбазепин быстро метаболизируется цитозольной редуктазой к активному метаболиту моногидроксикарбазепина. Влияние перампанела на концентрацию моногидроксикарбазепина неизвестно.

Перампанел титруют до достижения клинического эффекта независимо от других сопутствующих противоэпилептических средств.

Воздействие перемпанела на субстраты CYP3A

У здоровых добровольцев перемпанел (6 мг один раз в сутки в течение 20 дней) уменьшал AUC мидазолама на 13%. Нельзя исключить большего снижения экспозиции мидазолама (или других чувствительных субстратов CYP3A) при приеме более высоких доз перампанела.

Воздействие индукторов цитохрома Р450 на фармакокинетику перемпанела

Ожидается, что мощные индукторы изоферментов цитохрома Р450, такие как рифампицин и зверобой, будут снижать концентрацию перампанела и не исключается возможность повышения плазменных концентраций реактивных метаболитов в их присутствии. Показано, что фелбамат снижает концентрацию некоторых лекарственных средств, а также снижает концентрацию перампанела.

Воздействие ингибиторов цитохрома Р450 на фармакокинетику перемпанела

У здоровых добровольцев прием кетоконазола (в дозе 400 мг один раз в сутки в течение 10 дней), являющийся ингибитором изофермента CYP3A4, увеличивал AUC перемпанела на 20% и удлинял период полувыведения перемпанела на 15% (67,8 ч против 58,4 ч). Усиление эффекта нельзя исключить, когда перемпанел применяют с другим ингибитором CYP3A с более длительным периодом полувыведения, чем у кетоконазола, или когда ингибитор применяют в течение более длительного периода лечения.

Леводопа

У здоровых добровольцев прием перампанела (в дозе 4 мг один раз в сутки в течение 19 дней) не влиял на Cmax или AUC леводопы.

Алкоголь

Влияние перампанела на внимательность и бдительность, например, при управлении автомобилем, было аддитивным или синергическим к влиянию самого алкоголя, как было обнаружено в исследовании фармакодинамического взаимодействия у здоровых субъектов. Многократное введение перемпанела в дозе 12 мг/сут повышало уровень раздражительности, спутанности сознания и депрессии по 5-балльной шкале оценки профиля состояния настроения (см. раздел «Фармакодинамика»). Эти эффекты также могут отмечаться, когда перемпанел используется в комбинации с другими депрессантами центральной нервной системы (ЦНС).

Педиатрическая популяция

Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых.

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, у подростков старше 12 лет и детей в возрасте от 4 до 11 лет не было заметных различий по сравнению с исследуемой взрослой популяцией.

Особенности применения

Суицидальные мысли

Сообщалось о суицидальных мнениях и поведении у пациентов, получавших противоэпилептические препараты по нескольким показаниям. Метаанализ рандомизированных плацебоконтролированных исследований противоэпилептических лекарственных средств также показал небольшое повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого риска неизвестен и имеющиеся данные не исключают возможности повышения риска при применении перампанела.

Поэтому следует наблюдать за пациентами (детями, подростками и взрослыми) по признакам суицидальных мыслей и поведения и, если нужно, рассмотреть возможность соответствующего лечения. Пациентам (и ухаживающим за ними) следует посоветовать обратиться к врачу, если появятся признаки суицидальных мыслей или поведения.

Тяжелые кожные побочные реакции

На фоне лечения перампанелом сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, в частности о медикаментозной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) и синдроме Стивенса — Джонсона, которые могут быть опасными для жизни или летальными (частота неизвестна; см. раздел «Побочные реакции»). При назначении лечения пациентов следует предупредить о признаках и симптомах и внимательно следить за кожными реакциями.

Симптомы DRESS-синдрома включают, как правило, лихорадку, сыпь, связанную с поражением других систем органов, лимфаденопатию, нарушение функции печени и эозинофилию. Важно отметить, что ранние проявления гиперчувствительности, такие как лихорадка или лимфаденопатия, могут присутствовать, даже если сыпь не заметна.

Симптомы синдрома Стивенса — Джонсона включают, как правило, отслойку кожи (эпидермальный некроз/волдырь)

Если появляются признаки и симптомы, указывающие на эти реакции, применение перампанела следует немедленно прекратить и рассмотреть альтернативное лечение (при необходимости).

Если у пациента развилась серьезная реакция, такая как синдром Стивенса — Джонсона или DRESS-синдром, на применение перемпанела лечение перемпанелом нельзя восстанавливать у этого пациента при любых обстоятельствах.

Абсанс и миоклонические приступы

Абсансы и миоклонические приступы являются двумя распространенными типами генерализованных приступов, часто возникающих у пациентов с идиопатической генерализованной эпилепсией. Известно, что другие ПЭП могут вызывать или усугублять эти типы приступов. Пациенты с миоклоническими приступами и абсансами должны находиться под наблюдением при лечении перемпанелом.

Со стороны нервной системы

Перампанел может вызывать головокружение и сонливость и, следовательно, влиять на способность управлять автомобилем или работать с механизмами (см. раздел «Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами»).

Гормональные контрацептивы

В дозах 12 мг/сут перемпанел может снизить эффективность гормональных контрацептивов, содержащих прогестаген; при таких обстоятельствах при применении перампанела рекомендуется использование дополнительных негормональных форм контрацепции (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Падения

Вероятно, что существует повышенный риск падений, особенно у пожилых людей; основная причина неясна.

Агрессия, психические расстройства

Сообщалось об агрессивном, враждебном и аномальном поведении у пациентов, получавших терапию перемпанелом. В клинических исследованиях у пациентов, получавших перампанел, агрессия, гнев, раздражительность и психотические расстройства чаще наблюдались при применении более высоких доз. В основном указанные явления были либо легкой, либо средней степени тяжести, и пациенты выздоравливали спонтанно или после коррекции дозы. Однако у некоторых пациентов возникали мысли о причинении вреда другим, физическом приступе или угрожающем поведении (

Развитие зависимости

Следует соблюдать осторожность с пациентами со злоупотреблением психоактивными веществами в анамнезе и наблюдать за пациентом относительно появления симптомов злоупотребления перампанелом.

Сопутствующий прием противоэпилептических средств, индуцирующих CYP 3A

Частота ответа после добавления перампанела в фиксированных дозах была ниже, когда пациенты получали сопутствующие противоэпилептические препараты, индуцирующие фермент CYP3A (карбамазепин, фенитоин, окскарбазепин), по сравнению с частотой ответа у пациентов, одновременно получавших противоэпилептические препараты. Следует наблюдать за реакцией пациентов, когда они переходят из сопутствующих неиндукторных противоэпилептических лекарственных средств на лекарственные средства, индуцирующие ферменты, и наоборот. В зависимости от индивидуального клинического ответа и переносимости дозу можно увеличивать или уменьшать на 2 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Другие сопутствующие (не противоэпилептические) лекарственные средства, индуцирующие или ингибирующие цитохром Р450

При добавлении или извлечении индукторов и ингибиторов цитохрома Р450 следует тщательно наблюдать за пациентами по переносимости и клиническому ответу, поскольку уровень перампанела в плазме крови может быть снижен или повышен; может потребоваться соответствующая корректировка дозы перампанела.

Гепатотоксичность

Сообщалось о случаях гепатотоксичности (главным образом повышения уровня печеночных ферментов) при применении перампанела в комбинации с другими противоэпилептическими средствами. Если наблюдается повышение уровня печеночных ферментов, следует рассмотреть мониторинг функции печени.

Непереносимость лактозы

Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому не следует применять пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Применение в период беременности или кормления грудью

Контрацепция

Перампанел не рекомендуется женщинам репродуктивного возраста, не использующим средства контрацепции, за исключением случаев, когда есть настоятельная потребность. Перампанел может снизить эффективность гормональных контрацептивов, содержащих прогестаген. Поэтому рекомендуется дополнительная негормональная форма контрацепции (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность

Количество данных о применении перемпанела беременным женщинам ограничено (менее 300 случаев). Исследования на животных не выявили тератогенных эффектов у крыс и кроликов, но эмбриотоксичность наблюдалась у крыс при дозах, токсичных для материнского организма. Перампанел не рекомендуется во время беременности.

Грудное кормление

Исследования на крысах в период лактации показали экскрецию перампанел и его метаболитов в молоко. Неизвестно, выделяется ли перемпанел в грудное молоко человека. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев. Следует принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении терапии перампанелом, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины.

Фертильность

В исследовании фертильности у крысных самок наблюдались удлиненные и нерегулярные эстральные циклы при применении высоких доз (30 мг/кг); однако, эти изменения не повлияли на фертильность и раннее эмбриональное развитие. Не было обнаружено влияния на мужскую фертильность. Воздействие перампанела на фертильность человека не установлено.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Перампанел оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

Перампанел может вызвать головокружение и сонливость и таким образом влиять на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами. Пациентам не рекомендуется управлять транспортными средствами, работать со сложными механизмами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, пока не выяснится, влияет ли перемпанел на их способность к такой деятельности (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Способ применения и дозы

Способ применения

Перампанел следует принимать перорально 1 раз/сут перед сном, независимо от приема пищи (см. раздел «Фармакокинетика»). Таблетку следует проглотить целиком, запивая стаканом воды. Таблетку нельзя разжевывать, измельчать или разламывать. Таблетку невозможно точно разделить, поскольку на ней нет линии разлома.

Таблетки по 2 мг и 4 мг не могут быть распределены на части, поэтому при необходимости назначения перампанела в дозе менее 2 мг необходимо воспользоваться другим лекарственным средством с действующим веществом «перампанел», что позволяет дозировку перемпанела по 0,5 мг и 1 мг.

Дозировка

Дозу лекарственного средства подбирать в зависимости от индивидуального клинического ответа пациента для достижения оптимального баланса между эффективностью и переносимостью.

Перампанел принимать внутрь раз в день перед сном.

Врач должен назначить наиболее подходящую лекарственную форму и дозировку препарата в соответствии с массой тела и рекомендованной ежедневной дозой.

Парциальные приступы

Было показано, что перампанел в дозах от 4 до 12 мг/сут эффективен в лечении парциальных приступов.

В таблице ниже приведены рекомендованные дозы для взрослых, подростков и детей от 4 лет. Детальнее см. под таблицей.

Взрослые, подростки в возрасте ≥ 12 лет

Прием лекарственного средства следует начинать с дозы 2 мг/сут. Дозу можно увеличивать в зависимости от клинического ответа и переносимости на 2 мг (еженедельно или каждые 2 недели в зависимости от периода полувыведения см. ниже) до поддерживающей дозы от 4 мг/сут до 8 мг/сут. В зависимости от индивидуального клинического ответа и переносимости перампанела в дозе 8 мг/сут возможно дальнейшее увеличение дозы препарата до 12 мг/сут с шагом 2 мг/сут. Пациентам, одновременно принимающим лекарственные средства, не сокращающие период полувыведения перемпанела (см. раздел «Особенности применения»), следует титровать дозу перампанела с интервалом не менее 2 нед. Пациентам, одновременно принимающим лекарственные средства, сокращающие период полувыведения перемпанела (см. раздел «Особенности применения»), следует титровать (увеличивать) дозу перемпанела с интервалом не менее 1 недели.

Дети (от 4 до 11 лет) весом ≥30 кг

Прием лекарственного средства следует начинать с дозы 2 мг/сут. Дозу можно увеличивать в зависимости от клинического ответа и переносимости на 2 мг (еженедельно или каждые 2 недели в зависимости от периода полувыведения см. ниже) до поддерживающей дозы от 4 мг/сут до 8 мг/сут. В зависимости от индивидуального клинического ответа и переносимости перампанела в дозе 8 мг/сут возможно дальнейшее увеличение дозы препарата до 12 мг/сут с шагом 2 мг/сут. Пациентам, одновременно принимающим лекарственные средства, не сокращающие период полувыведения перемпанела (см. раздел «Особенности применения»), следует титровать дозу перампанела с интервалом не менее 2 нед. Пациентам, одновременно принимающим лекарственные средства, сокращающие период полувыведения перемпанела (см. раздел «Особенности применения»), следует титровать (увеличивать) дозу перемпанела с интервалом не менее 1 недели.

Первично-генерализованные тонико-клонические приступы

Перампанел в дозах до 8 мг/сут оказался эффективным при лечении первично-генерализованных тонико-клонических приступов.

В таблице ниже приведены рекомендованные дозы для взрослых, подростков и детей от 7 лет. Детальнее см. под таблицей.

Взрослые, подростки в возрасте ≥ 12 лет

Прием лекарственного средства следует начинать с дозы 2 мг/сут. Дозу можно увеличивать в зависимости от клинического ответа и переносимости на 2 мг (еженедельно или каждые 2 недели в зависимости от периода полувыведения см. ниже) до поддерживающей дозы до 8 мг/сут. В зависимости от индивидуального клинического ответа и переносимости перампанела в дозе 8 мг/сут можно дозировать дозу до 12 мг/сут, что может быть эффективным для некоторых пациентов (см. раздел «Особенности применения»). Пациентам, одновременно принимающим лекарственные средства, не сокращающие период полувыведения перемпанела (см. раздел «Особенности применения»), следует титровать дозу с интервалом не менее 2 нед. Пациентам, одновременно принимающим лекарственные средства, сокращающие период полувыведения перемпанела (см. раздел «Особенности применения»), следует титровать (увеличивать) дозу перемпанела с интервалом не менее 1 недели.

Дети (от 7 до 11 лет) весом ≥ 30 кг

Прием лекарственного средства следует начинать с дозы 2 мг/сут. Дозу можно увеличивать в зависимости от клинического ответа и переносимости на 2 мг (еженедельно или каждые 2 недели в зависимости от периода полувыведения см. ниже) до поддерживающей дозы от 4 мг/сут до 8 мг/сут. В зависимости от индивидуального клинического ответа и переносимости перампанела в дозе 8 мг/сут возможно дальнейшее увеличение дозы препарата до 12 мг/сут с шагом 2 мг/сут. Пациентам, одновременно принимающим лекарственные средства, не сокращающие период полувыведения перемпанела (см. раздел «Особенности применения»), следует титровать дозу с интервалом не менее 2 нед. Пациентам, одновременно принимающим лекарственные средства, сокращающие период полувыведения перемпанела (см. раздел «Особенности применения»), следует титровать (увеличивать) дозу перемпанела с интервалом не менее 1 недели.

Прекращение лечения

Рекомендуется приостанавливать прием лекарственного средства постепенно, чтобы свести к минимуму вероятность повышения частоты приступов. Однако, благодаря длительному периоду полувыведения и дальнейшему медленному снижению концентрации перампанела в плазме крови, в случае крайней необходимости прием перампанела можно прекратить внезапно.

Пропущенные приемы дозы

Один прием дозы: поскольку перемпанел имеет длительный период полувыведения, пациент должен подождать и принять следующую дозу по расписанию.

Если был пропущен прием более 1 дозы в течение времени, не превышающего 5 периодов полувыведения (3 недели для пациентов, не принимающих противоэпилептические препараты, индуцирующие метаболизм перампанела, 1 неделя для пациентов, принимающих противоэпилептические препараты, индуцирующие метаболизм перемпанела, см. раздел рассмотреть вопрос о возобновлении лечения с последнего уровня дозы.

Если пациент не принимал перемпанел в течение времени, превышающего 5 периодов полувыведения, рекомендуется придерживаться указанных выше рекомендаций по начальной дозировке.

Применение пациентам пожилого возраста (от 65 лет)

К клиническим исследованиям перампанела при эпилепсии не было вовлечено достаточное количество пациентов в возрасте от 65 лет, чтобы определить, отличается ли у них реакция от таковой у пациентов младшего возраста. Анализ данных о безопасности у 905 пациентов пожилого возраста, получавших перемпанел (в двойных слепых исследованиях, проведенных по показаниям, не связанным с эпилепсией), не выявил возрастных различий в профиле безопасности. Наряду с отсутствием возрастной разницы в экспозиции перемпанела результаты показывают, что коррекция дозы для пожилых людей не требуется. Однако перемпанел следует применять с осторожностью пациентам пожилого возраста, учитывая потенциальное взаимодействие с другими лекарственными средствами у пациентов, принимающих многие медикаменты (см. раздел «Особенности применения»).

Применение пациентам с нарушением функции почек

Пациентам с легким нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Не рекомендуется применять пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью и пациентам, находящимся на гемодиализе.

Применение пациентам с нарушением функции печени

Увеличение дозы для пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени должно основываться на клиническом ответе и переносимости. Пациентам с легким или умеренным нарушением функции печени прием можно начинать с 2 мг/сут. Пациентам следует титровать (увеличивать) дозу с шагом по 2 мг не чаще каждые 2 недели в зависимости от переносимости и эффективности.

Доза перемпанела для пациентов с легким и умеренным нарушением не должна превышать 8 мг/сут.

Не рекомендуется применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Дети

Безопасность и эффективность перемпанела еще не установлены для детей до 4 лет по показаниям парциальные приступы и для детей до 7 лет по показаниям первично-генерализованные тонико-клонические приступы.

В данной лекарственной форме лекарственное средство применяют детям весом 30 кг.

Передозировка

Симптомы: сообщалось о постмаркетинговых случаях умышленной и случайной передозировки у пациентов-детей при дозах перемпанела до 36 мг и у взрослых при дозах до 300 мг. Среди наблюдаемых побочных реакций были: изменение психического состояния, возбуждение, агрессивное поведение, запятая и подавленный уровень сознания. Пациенты поправились без последствий.

Специфического антидота против эффектов перампанела нет.

Показано общее поддерживающее лечение пациента, включающее в себя мониторинг жизненно важных показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Учитывая длительный период полувыведения эффекты, вызванные перемпанелом, могут быть удлиненными. Из-за низкого почечного клиренса перемпанела проведение специальных процедур, таких как форсированный диурез, гемодиализ или гемоперфузия, малоэффективно.

Побочные реакции

Краткое описание профиля безопасности

Среди 1639 пациентов с парциальными приступами, получавших перемпанел во всех проведенных контролируемых и неконтролируемых клинических исследованиях, 1147 принимали препарат в течение 6 месяцев и 703 - дольше 12 месяцев.

В контролируемых и неконтролируемых исследованиях с участием пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами 114 пациентов получали перемпанел, из них 68 пациентов получали лечение в течение 6 месяцев и 36 пациентов - дольше 12 месяцев.

Побочные реакции, которые приводили к выходу пациентов из исследований

В контролируемых клинических исследованиях ІІІ фазы с участием пациентов с парциальными приступами частота прекращения лечения вследствие побочной реакции составляла 1,7% (3/172), 4,2% (18/431) и 13,7% (35/255) у рандомизированных пациентов, получавших перемпан 8 и 2 мг мг/сут соответственно, и 1,4% (6/442) у пациентов, получавших плацебо.

Побочными реакциями, которые часто приводили к прекращению лечения, были головокружение и сонливость (с частотой более 1% и чаще в общей группе перампанела, чем в группе плацебо).

В контролируемом клиническом исследовании III фазы с участием пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами частота прекращения лечения вследствие побочной реакции составляла 4,9% (4/81) у пациентов, рандомизированных для получения перампанела 8 мг, и 1,2% (1/82) у пациентов, ран.

Побочная реакция, чаще всего приводившая к прекращению лечения, была головокружение (с частотой более 2% и чаще в общей группе перампанела, чем в группе плацебо).

Постмаркетинговое использование

Сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, в частности о медикаментозной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), связанной с лечением перампанелом (см. раздел «Особенности применения»).

В таблице ниже приведены побочные реакции по результатам просмотра полной базы данных клинических исследований перемпанела по безопасности. Побочные реакции распределены по системам органов и частоте. Для оценки частоты побочных реакций была использована следующая классификация: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до

*См. См. раздел «Особенности применения».

Педиатрическая популяция

Согласно данным относительно 196 подростков с парциальными приступами и первично-генерализованными тонико-клоническими приступами, которые получали перампанел в двойно слепых исследованиях, общий профиль безопасности у подростков был подобным профилю у взрослых, за исключением агрессии, которая наблюдалась чаще у подростков, чем у взрослых.

Согласно данным о 180 пациентах-детях, получавших перемпанел в многоцентровом открытом исследовании, общий профиль безопасности у детей был похож на профиль безопасности у подростков и взрослых, за исключением сонливости, раздражительности, агрессии и возбуждения, которые наблюдались чаще у детей по сравнению со взрослыми.

Имеющиеся данные по детям не свидетельствуют ни о каком клинически значимом влиянии перемпанела на параметры роста и развития, в частности на массу тела, рост, функцию щитовидной железы, уровень инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1), когнитивные функции (по ABNAS), поведение (оценку по контроль -CBCL]) и ловкость (оцененную с помощью теста LGPT [Lafayette Grooved Pegboard Test – испытание с помощью специальной перфорированной доски]). Однако длительное влияние [более 1 года] на обучение, интеллект, рост, эндокринную функцию и половое созревание у детей остается неизвестным.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в пачке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

АО «Киевмедпрепарат»

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Украина, 01032, г. Киев, ул. Саксаганского, 139.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины