КАСПОФУНГИН АСИНО

Состав:

действующее вещество: каспофунгин;

1 флакон содержит каспофунгин 50 мг в виде каспофунгин ацетата (60,6 мг);

другие составляющие: сахароза, маннит (E 421), кислота уксусная ледяная, натрия гидроксид.

Лекарственная форма

Порошок концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: ячеистая масса или порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противогрибковые средства для системного применения. Прочие противогрибковые средства для системного применения. Каспофунгин.

Код ATX J02A X04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Каспофунгин ацетат представляет собой полусинтетическое липопептидное соединение (эхинокандин), синтезированное из продукта ферментации Glarea lozoyensis. Каспофунгина ацетат ингибирует синтез

β-(1,3)-Dглюкана – важный компонент клеточной стенки многих гифомицетов и дрожжей. В клетках млекопитающих β-(1,3)-D-глюкан не присутствует.

Фунгицидная активность каспофунгина была продемонстрирована против дрожжей Candida. Исследования in vitro и in vivo демонстрируют, что экспозиция Aspergillus к каспофунгину приводит к лизису и смерти верхних концов и точкам разветвления гифов, где происходит рост и распределение клеток.

Фармакодинамические эффекты

Каспофунгин in vitro демонстрирует активность против штаммов Aspergillus (Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans, Aspergillus terreus и Aspergillus candidus). Каспофунгин in vitro также активен против штаммов Candida (Candida albicans, Canida dubliniensis, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida krusei, Candida lipolytica, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida rugosa и Candida tropicalis). изоляты с приобретенной внутренней резистентностью к флуконазолу, амфотерицину B и 5-флуцитозину.

Для дрожжей были разработаны стандартизированные методы тестирования чувствительности с помощью EUCAST. Для каспофунгина EUCAST еще не установлены пороговые значения из-за значительной межлабораторной вариабельности диапазонов МИК для каспофунгина. Вместо контрольных точек изолята Candida, чувствительных к анидулафунгину и микафунгину, следует считать чувствительными к каспофунгину. Аналогично, изоляты C. parapsilosis являются промежуточными к анидулафунгину и микафунгин можно считать промежуточными к каспофунгину.

Механизм резистентности

Изоляты Candida с пониженной чувствительностью к каспофунгину были обнаружены у небольшого количества пациентов во время лечения (МИК для каспофунгина > 2 мг/л (увеличение МИК в 4-30 раз) были зарегистрированы с помощью стандартизированных методов тестирования МИК, одобренных CLSI). Выявленным механизмом резистентности является мутация генов FKS1 и/или FKS2 (для C. glabrata). Эти случаи были связаны с плохими клиническими результатами.

Было обнаружено развитие устойчивости in vitro к каспофунгину у видов Aspergillus. В ограниченном клиническом опыте наблюдалась стойкость к каспофунгину у пациентов с инвазивным аспергиллезом. Механизм резистентности не установлен. Случаи резистентности к каспофунгину разных клинических изолятов Aspergillus возникают редко. Наблюдалась резистентность Candida к каспофунгину, но частота может отличаться в зависимости от вида или региона.

Клиническая эффективность и безопасность

Инвазивный кандидоз у взрослых пациентов

239 пациентов были вовлечены в первоначальное исследование, в котором сравнивали каспофунгин и амфотерицин при лечении инвазивного кандидоза.

24 пациента имели нейтропению. Наиболее частыми диагнозами были инфекции кровотока (кандидемия) (77%, n=186) и кандидозный перитонит (8%, n=19); пациенты с кандидозным эндокардитом, остеомиелитом или менингитом были исключены из этого исследования. Каспофунгин применяли в дозе 50 мг/сут (после введения нагрузочной дозы 70 мг в первый день), тогда как амфотерицин В применяли в дозе 0,6-0,7 мг/кг/сут пациентам без нейтропении или 0,7-1,0 мг/кг/сут пациентам с нейтропеной. Средняя продолжительность внутривенной терапии составляла 11,9 дней с диапазоном от 1 до 28 дней. Благоприятная реакция предполагала как исчезновение симптомов, так и микробиологическую очистку от инфекции Candida. 224 пациента были включены в первичный анализ эффективности (анализ MITT) ответа в конце внутривенной изучаемой терапии; благоприятные показатели ответа на лечение инвазивного кандидоза были сравнимы для каспофунгина (73% [80/109]) и амфотерицина В (62% [71/115]) [% разница 12,7 (95,6% интервал доверия – 0,7, 26,0). Среди пациентов с кандидемией благоприятные показатели ответа в конце внутривенной исследуемой терапии были сопоставимыми для каспофунгина (72% [66/92]) и амфотерицина В (63% [59/94]) в первичном анализе эффективности (анализ MITT) [% разница 50,0% 24,5)]. Более ограничены данные по лечению пациентов с очагами инфекции, которые не кровоточат. Благоприятная частота ответа у пациентов с нейтропенией составила 7/14 (50%) в группе каспофунгина и 4/10 (40%) в группе амфотерицина B. Эти ограниченные данные подтверждаются результатами эмпирического исследования терапии.

Во втором исследовании пациенты с инвазивным кандидозом получали суточную дозу каспофунгина в дозе 50 мг/сут (после введения нагрузочной дозы 70 мг в первый день) или каспофунгинат 150 мг/сут (см. раздел «Побочные реакции»). В этом исследовании дозу каспофунгина вводили в течение 2 ч (вместо обычного введения в течение 1 ч). Исследование исключало пациентов с подозрением на эндокардит, менингит или остеомиелит, вызванные Candida. Поскольку это было исследование первичной терапии, пациенты, устойчивые к предыдущим противогрибковым средствам, также были исключены. Количество пациентов с нейтропенией, вовлеченных в это исследование, также было ограничено (8,0%). Эффективность являлась вторичной конечной точкой в этом исследовании. Пациенты, которые отвечали критериям включения и получали одну или несколько доз исследуемой терапии каспофунгином, были включены в анализ эффективности. Благоприятный общий ответ в конце терапии каспофунгином был сходным в 2 группах лечения: 72% (73/102) и 78% (74/95) для групп лечения каспофунгином 50 мг и 150 мг соответственно (разница 6,3% [95% интервал доверия – 8,4,8,4,8,4,8,4,8,4,9,4 интервала доверия).

Инвазивный аспергиллез у взрослых пациентов

69 взрослых пациентов (18-80 лет) с инвазивным аспергиллезом были вовлечены в открытое неконтролируемое исследование для оценки безопасности, переносимости и эффективности каспофунгина. Пациенты должны были иметь рефрактерность (прогрессирование заболевания или отсутствие улучшения при применении других противогрибковых лекарственных средств в течение как минимум 7 дней) (84% привлеченных пациентов), или непереносимость (16% привлеченных пациентов) других стандартных противогрибковых методов лечения. Большинство пациентов имели сопутствующие заболевания (гематологические злокачественные опухоли [n = 24], аллогенная трансплантация костного мозга или трансплантация стволовых клеток [n = 18], трансплантация органов [n = 8], солидная опухоль [n = 3] или другие заболевания [n = 10)]. Для диагностики инвазивного аспергиллеза и ответа на терапию использовали строгие определения, смоделированные по критериям исследовательской группы микозов (благоприятный ответ требовал клинически значимого улучшения рентгенограмм, а также признаков и симптомов). Средняя продолжительность терапии составляла 33,7 дней с диапазоном от 1 до 162 дней. Независимая группа экспертов установила, что 41% (26/63) пациентов, получавших по меньшей мере одну дозу каспофунгина, получили благоприятный ответ. Среди пациентов, получавших более 7 дней терапии каспофунгином, 50% (26/52) получили благоприятный ответ. Благоприятный уровень ответа для пациентов, или рефрактерных к предыдущим терапиям, или не переносивших его, составил 36% (19/53) и 70% (7/10) соответственно. Несмотря на то, что дозы предыдущей противогрибковой терапии у 5 пациентов, зарегистрированных как рефрактерные, были ниже, чем дозы, которые часто назначали для инвазивного аспергиллеза, частота благоприятного ответа во время терапии каспофунгином у этих пациентов была похожа на 7/4 пациентов соответственно). Уровень ответа среди пациентов с заболеванием легких и внелегочным заболеванием составил

47% (21/45) и 28% (5/18) соответственно. Среди пациентов с внелегочными заболеваниями 2 из 8 пациентов, которые также имели определенное, вероятное или возможное поражение ЦНС, получили благоприятный ответ.

Эмпирическая терапия при подозрении на грибковые инфекции (Candida или Aspergillus) у взрослых и детей с фебрильной нейтропенией

В общей сложности 1111 пациентов со стойкой лихорадкой и нейтропенией были включены в клиническое исследование и получали либо каспофунгин в дозе 50 мг/сут (после введения нагрузочной дозы 70 мг в первый день), либо липосомальный амфотерицин В в дозе 3,0 мг/кг/сут. Соответствующие пациенты получали химиотерапию по поводу злокачественных новообразований или перенесли трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток и имели нейтропению.

(38,0 °C), которые не отвечали на ≥ 96 ч парентеральной антибактериальной терапии.

Пациентов следует лечить до 72 часов после исчезновения нейтропении с максимальной продолжительностью 28 дней. Однако пациентов, у которых обнаружена подтвержденная грибковая инфекция, можно лечить дольше. Если лекарственное средство хорошо переносилось, но лихорадка у пациента сохранялась, а клиническое состояние ухудшалось после 5 дней терапии, дозу исследуемого лекарственного средства можно было увеличить до 70 мг/сут каспофунгина (13,3% пациентов, получавших лечение) или до 5,0 мг/кг/сут липосомального пациента. лечение). В первичный анализ эффективности модифицированного намерения лечения (MITT) с общим благоприятным ответом было включено 1095 пациентов; каспофунгин (33,9%) был таким же эффективным, как липосомальный амфотерицин В (33,7%) [% разница 0,2 (95,2% интервал доверия – 5,6, 6,0)]. Общий положительный ответ требует соответствия каждому из 5 критериев: (1) успешное лечение любой исходной грибковой инфекции (каспофунгин 51,9 % [14/27], липосомальный амфотерицин В 25,9 % [7/27]), (2) отсутствие усиления течения грибковых инфекций во время приема до (каспофунгин 94,8% [527/556], липосомальный амфотерицин В 95,5% [515/539]), (3) длительность отсутствия грибковой инфекции в течение 7 дней после завершения опытной терапии (каспофунгин 92,6% [515/556]9, % [481/539]), (4) отсутствие прекращения приема исследуемого лекарственного средства из-за связанной с лекарственным средством токсичности или недостаточной эффективности (каспофунгин 89,7 % [499/556], липосомальный амфотерицин В

85,5% [461/539]) и (5) снижение температуры тела в период нейтропении (каспофунгин 41,2% [229/556], липосомальный амфотерицин В 41,4% [223/539]).

Уровень ответа на каспофунгин и липосомальный амфотерицин В при базовых инфекциях, вызванных видами Aspergillus, составил соответственно 41,7% (5/12) и 8,3% (1/12), а видами Candida составлял 66,7% (8/12) и 41,2%. Пациенты в группе каспофунгина подверглись усилению течения инфекций, вызванных необычными видами дрожжей и плесневых грибков: виды Trichosporon (1), виды Fusarium (1), виды Mucor (1) и виды Rhizopus (1).

Педиатрическая когорта пациентов

Безопасность и эффективность каспофунгина оценивали у педиатрических пациентов от 3 месяцев до 17 лет в двух проспективных многоцентровых клинических исследованиях. Дизайн исследования, диагностические критерии и критерии оценки эффективности были подобны соответствующим исследованиям с участием взрослых пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»).

В первом рандомизированном двойном слепом исследовании, охватывавшем 82 пациентов в возрасте от 2 до 17 лет, сравнивали каспофунгин (50 мг/м² внутривенно один раз в сутки после введения нагрузочной дозы 70 мг/м² в первый день [не превышая 70 мг/кг/сут]) внутривенно в сутки) в режиме лечения 2:1 (56-каспофунгин, 26 - липосомальный амфотерицин В) в качестве эмпирической терапии у педиатрических пациентов с стойкой лихорадкой и нейтропенией. Общие показатели успешности в результатах MITT анализа, скорректированные по категориям риска, были следующими: 46,6% (26/56) для каспофунгина и 32,2% (8/25) для липосомального амфотерицина B.

Во втором проспективном открытом несравнимом исследовании оценивалась безопасность и эффективность каспофунгина у 49 педиатрических пациентов (в возрасте от 6 месяцев до 17 лет) с инвазивным кандидозом, кандидозом пищевода и инвазивным аспергиллезом (как терапия). Пациенты получали каспофунгин в дозе 50 мг/м² внутривенно один раз в сутки после введения нагрузочной дозы 70 мг/м² в первый день (не превышая 70 мг/сут). Из этих пациентов 48 были включены в анализ MITT, из которых 37 имели инвазивный кандидоз, 10 имели инвазивный аспергиллез и 1 пациент имел кандидоз пищевода. В результате проведенного анализа MITT частота благоприятного ответа по показаниям в конце терапии каспофунгином была такой: 81% (30/37) при инвазивном кандидозе, 50% (5/10) при инвазивном аспергиллезе и

100% (1/1) при кандидозе пищевода.

В двойном слепом рандомизированном (2:1) сравнительном исследовании оценивали безопасность, переносимость и эффективность каспофунгина (2 мг/кг/сут внутривенно, инфузия течение

2 ч) по сравнению с амфотерицином В дезоксихолатом (1 мг/кг/сут) у новорожденных и младенцев в возрасте до 3 месяцев с (культурально подтвержденным) инвазивным кандидозом. Из-за низкого числа участников исследования был прекращен досрочно, и только 51 пациент был рандомизирован. Доля пациентов с отсутствием грибковой инфекции через 2 недели после терапии в группе лечения каспофунгином (71,0%) была подобна той, что наблюдалась в группе лечения дезоксихолатом амфотерицина В (68,8%). На основании этого исследования нельзя сделать никаких рекомендаций по дозировке для новорожденных и новорожденных.

Фармакокинетика

Распределение

Каспофунгин активно связывается с белками крови. Несвязанная фракция каспофунгина в плазме крови варьирует от 3,5% у здоровых добровольцев до 7,6% у пациентов с инвазивным кандидозом. Распределение играет основную роль в фармакокинетике каспофунгина в плазме крови и является этапом, контролирующим скорость фаз альфа- и бета-диспозиции. Максимальное распределение в тканях наблюдается через 1,5–2 дня после применения лекарственного средства, когда 92% принятой дозы распределено в тканях. Вероятно, лишь малая фракция проникшего в ткани каспофунгина позже вновь проникает в плазму крови в виде исходного вещества. Поэтому вывод происходит при отсутствии равновесия распределения, и правильное определение объема распределения каспофунгина в настоящее время получить невозможно.

Биотрансформация

Каспофунгин подвергается спонтанному распаду до соединения с открытым кольцом. Дальнейший метаболизм происходит путем гидролиза белка и N-ацетилирования. Каспофунгин также подлежит спонтанному химическому распаду пептидного соединения с открытым кольцом. Два промежуточных продукта, образующихся при распаде каспофунгина в соединение с открытым кольцом, формируют ковалентные продукты присоединения к белкам плазмы крови, приводя к невысокому уровню и необратимому связыванию с белками крови.

Исследования in vitro показывают, что каспофунгин не является ингибитором ферментов 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 или 3A4 системы цитохрома P450. В клинических исследованиях каспофунгин не индуцировал или ингибировал CYP3A4-метаболизм других лекарственных средств. Каспофунгин не является субстратом

Р-гликопротеин и является слабым субстратом ферментов цитохрома Р450.

Вывод

Каспофунгин медленно выводится из плазмы крови; клиренс составляет 10–12 мл/мин. После разовой внутривенной инфузии (продолжительностью 1 ч) концентрации каспофунгина в плазме крови снижаются полифазно. Короткая -фаза наступает сразу после проведения инфузии, после чего начинается -фаза с периодом полувыведения от 9 до 11 часов. Также наблюдается дополнительная γ-фаза с периодом полувыведения 45 часов. Распределение по сравнению с выведением или биотрансформацией является основным механизмом, влияющим на клиренс плазмы крови.

В исследовании по фармакокинетике с применением разовой дозы с изотопной меткой в течение 27 дней собирали плазму крови, мочу и фекалии. Приблизительно 75% от введенной радиоактивной дозы определялось в течение 27 дней: 41% – в моче и 34% – в кале. Наблюдается незначительное выведение или биотрансформация каспофунгина в течение первых 30 ч после применения лекарственного средства.

Выведение происходит медленно, с конечным периодом полувыведения радиоактивной дозы.

12 до 15 дней. Незначительное количество каспофунгина выводится с мочой в неизмененном виде (около 1,4% дозы).

Каспофунгин выявляет умеренную нелинейную фармакокинетику с ростом кумуляции при увеличении дозы, а также дозозависимость при установлении равновесного состояния при применении повторных доз.

Отдельные группы пациентов

Рост экспозиции каспофунгина наблюдался у взрослых пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести и нарушениями функции почек, у женщин и пациентов пожилого возраста. Как правило, рост был умеренным и не столь выраженным, чтобы возникала необходимость в корректировке дозы лекарственного средства.

Для взрослых пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести или для пациентов с большей массой тела может потребоваться корректировка дозы лекарственного средства (см. ниже).

Масса тела. При анализе фармакокинетики пациентов с кандидозом было установлено, что фармакокинетика каспофунгина зависит от массы тела. Концентрация лекарственного средства в плазме крови уменьшается при увеличении массы тела. Рассчитано, что средняя экспозиция у взрослых пациентов с массой тела 80 кг на 23% ниже, чем у пациентов с массой тела 60 кг (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени. У взрослых пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести значение показателя площади под кривой концентрация – время (AUC) увеличивается примерно на 20 и 75% соответственно. Нет клинического опыта применения лекарственного средства взрослым пациентам с тяжелой формой нарушения функции печени и детям с нарушением функции печени. В исследовании многократных доз отмечается, что при снижении суточной дозы до 35 мг у взрослых пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести значение AUC такое же, как и у взрослых с нормальной функцией печени при стандартном режиме дозирования (см. Способ применения и дозы).

Нарушение функции почек. В клиническом исследовании при применении разовой дозы 70 мг фармакокинетика каспофунгина была схожа у взрослых добровольцев с легкой формой нарушения функции почек (клиренс креатинина от 50 до 80 мл/мин) и у участников контрольной группы. При нарушении функции почек умеренной степени тяжести (клиренс креатинина от 31 до 49 мл/мин), прогрессирующем нарушении (клиренс креатинина от 5 до 30 мл/мин) и в терминальной стадии (клиренс креатинина каспофунгина в плазме крови умеренно 49%) Однако у пациентов с инвазивным кандидозом, кандидозом пищевода или инвазивным аспергилезом, которым вводили многократно каспофунгин в дозах 50 мг в сутки, не наблюдали значимого влияния на концентрации каспофунгина при необходимости. Каспофунгин не выводится при проведении диализа, поэтому нет необходимости во введении дополнительных доз после гемодиализа.

Пол. Концентрация каспофунгина в плазме крови у женщин была в среднем на 17–38% выше, чем у мужчин.

Пожилой возраст. Наблюдался умеренный рост значений AUC (на 28%) и C24h (на 32%) у мужчин пожилого возраста по сравнению с младшими мужчинами. У пациентов при эмпирическом лечении и у больных инвазивным кандидозом наблюдалось подобное умеренно выраженное влияние, которое зависело от возраста пациентов.

Роса. Данные фармакокинетики у пациентов указывают на отсутствие клинически значимых отличий фармакокинетических показателей у представителей европеоидной расы, негроидной расы, латиноамериканцев и метисов.

Дети. У детей 12–17 лет, получавших каспофунгин в дозе 50 мг/м2 в сутки (максимальная доза – 70 мг/сут), значения AUC0-24 в плазме крови были, как правило, сопоставимыми со значениями, наблюдаемыми у взрослых при применении каспофунгина в дозе 50 мг/сут. Все дети 12–17 лет получали лекарственное средство в дозах более 50 мг/сут, а 6 из 8 пациентов получали максимальную дозу – 70 мг/сут. Концентрации каспофунгина в плазме крови детей в возрасте 12–17 лет были меньше по сравнению со взрослыми, которым вводили лекарственное средство в дозе 70 мг/сут (доза, которую чаще всего назначают детям в возрасте 12–17 лет).

У детей (2–11 лет), получавших каспофунгин в дозе 50 мг/м2 в сутки (максимальная доза – 70 мг/сут), значения AUC0-24 в плазме крови после многократного применения лекарственного средства были сопоставимыми со значениями, которые наблюдаются у взрослых при применении каспофунгина в дозе 50 мг/сут.

У детей младшего возраста (12–23 месяца), получавших каспофунгин в дозе 50 мг/м2 в сутки (максимальная доза - 70 мг в сутки), значение AUC0-24 в плазме крови после многократного применения лекарственного средства были сопоставимыми со значениями, наблюдаемыми у взрослых при применении каспофунгина в дозе 50 мг в сутки и у детей старше возраста (2-11 лет), получавших каспо2 в сутки.

В целом имеются данные о фармакокинетике, эффективности и безопасности применения каспофунгина пациентам в возрасте от 3 до 10 месяцев ограничены. Фармакокинетические данные одного 10-месячного ребенка, получавшего суточную дозу 50 мг/м2, указывают на то, что AUC0-24 находится в пределах того же диапазона, что и у детей старшего возраста и у взрослых при применении доз 50 мг/м2 и 50 мг соответственно, тогда как у одного 6-месячного ребенка, получавшего дозу 50 мг/м2, AUC0-24 была несколько выше.

У новорожденных и младенцев (возрастом каспофунгин в дозе 25 мг/м2 в сутки (средняя суточная доза – 2,1 мг/кг), максимальная (C1 ч) и минимальная (C24 ч) концентрации каспофунгина после применения многократных доз сопоставимы с концентрациями, определяемыми у взрослых при применении каспофунгина в дозе 50 мг/сут. У таких детей в первый день применения каспофунгина значение C1 ч было подобным таковому у взрослых, а значение C24 ч – умеренно выше (36%). Однако наблюдалась изменчивость значений как C1 час (на

4-й день геометрическое значение – 11,73 мкг/мл, диапазон – от 2,63 до 22,05 мкг/мл), и C24 ч (на 4-й день геометрическое значение – 3,55 мкг/мл, диапазон – от 0,13 до 7,17 мкг/мл). Показатель AUC0-24 в данном исследовании не определялся по причине нечастого забора образцов. Следует отметить, что эффективность и безопасность каспофунгина не были должным образом изучены в проспективных клинических исследованиях с участием новорожденных и младенцев до 3 месяцев.

Показания

• лечение инвазивного кандидоза у взрослых и детей.
• Лечение инвазивного аспергиллеза у взрослых и детей при рефрактерности или непереносимости к амфотерицину В, липидным формам амфотерицина В и/или итраконазолу. Рефрактерность определена как прогрессирование инфекции или недостаточное улучшение состояния после минимум 7 дней проведения эффективной противогрибковой терапии в терапевтических дозах.
• Эмпирическая терапия при подозрении на грибковые инфекции (Candida или Aspergillus) у взрослых и детей с фебрильной нейтропенией.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу лекарственного средства (см. раздел «Состав»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что каспофунгин не является ингибитором какого-либо фермента системы цитохрома P450 (CYP). В клинических исследованиях каспофунгин не индуцировал CYP3A4-метаболизм других веществ. Каспофунгин не является субстратом для ферментов Pгликопротеина и является плохим субстратом для ферментов цитохрома P450. Однако фармакологические и клинические исследования показали взаимодействие каспофунгина с другими лекарственными средствами (см. ниже).

В двух клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев циклоспорин А (1 доза 4 мг/кг или 2 дозы 3 мг/кг через 12 ч) повышал показатель площади под кривой концентрация – время (AUC) каспофунгина примерно на 35%, что, возможно, связано со снижением поглощения каспофунга. Каспофунгин не повышал уровень циклоспорина в плазме крови. Наблюдалось временное повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ и АСТ) (в 3 или менее раз по сравнению с верхним пределом нормы) при одновременном применении каспофунгина и циклоспорина, которое исчезало после отмены лекарственных средств.

В ретроспективном исследовании 40 пациентов получали каспофунгин и циклоспорин в послерегистрационный период в течение 1–290 дней (средняя продолжительность – 17,5 дня); серьезных побочных реакций со стороны печени не наблюдалось (см. раздел «Особенности применения»). Следует контролировать показатели активности ферментов печени, если каспофунгин и циклоспорин применять одновременно.

Каспофунгин уменьшал на 26% минимальную концентрацию такролимуса в крови у здоровых добровольцев. Пациентам, получающим эти два лекарственных средства, обязательно проводят стандартный мониторинг концентраций в крови и соответствующую коррекцию дозы такролимуса.

В клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев фармакокинетика каспофунгина существенно не изменялась при применении итраконазола, амфотерицина В, микофенолата, нелфинавира или такролимуса. Каспофунгин не влиял на фармакокинетику амфотерицина В, итраконазола, рифампицина или микофенолата мофетила. Хотя данных по безопасности недостаточно, нет специальных оговорок относительно одновременного применения каспофунгина и амфотерицина В, итраконазола, нелфинавира или микофенолата мофетила.

Рифампицин вызывал увеличение AUC на 60% и увеличение минимальной концентрации каспофунгина на 170% в первый день сопутствующего введения, когда оба лекарства применяли здоровым взрослым добровольцам. Минимальные уровни каспофунгина постепенно уменьшались после повторного введения. После 2 нед введения рифампицин оказывал ограниченное влияние на AUC, но минимальные концентрации были ниже на 30%, чем у взрослых пациентов, принимавших только каспофунгин. Механизм взаимодействия связан, возможно, с начальной ингибицией и последующей индукцией транспортировки белков. Подобный эффект может наблюдаться с другими лекарственными средствами, индуцирующими метаболизм ферментов.

Ограниченные данные исследований фармакокинетики указывают на то, что одновременное применение каспофунгина и индукторов эфавиренца, невирапина, рифампицина, дексаметазона, фенитоина или карбамазепина может приводить к уменьшению AUC каспофунгина. При одновременном назначении индукторов метаболизма ферментов следует рассмотреть вопрос об увеличении суточной дозы лекарственного средства Каспофунгин Асино до 70 мг после назначения нагрузочной дозы 70 мг для взрослых пациентов (см. способ применения и дозы).

Во всех вышеперечисленных исследованиях взаимодействий с другими лекарственными средствами, проведенных с участием взрослых пациентов, каспофунгин применяли в дозах 50 или 70 мг/сут. Взаимодействия каспофунгина в больших дозах и других лекарственных средств не изучали.

У детей результаты регрессионного анализа данных фармакокинетики указывают, что одновременное назначение дексаметазона и каспофунгина может приводить к клинически значимому уменьшению минимальных концентраций каспофунгина. Эти данные могут свидетельствовать о том, что при применении индукторов у детей будет наблюдаться такое же уменьшение минимальных концентраций, как и у взрослых. При одновременном назначении детям (в возрасте от 12 месяцев до 17 лет) лекарственного средства Каспофунгин Асино и таких индукторов клиренса препарата, как рифампицин, эфавиренц, невирапин, фенитоин, дексаметазон или карбамазепин, следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы лекарственного средства2 в сутки (не превышая суточную дозу 70 мг).

Особенности применения

При введении каспофунгина сообщалось о случаях анафилаксии. При появлении каспофунгина следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Сообщалось о побочных реакциях, медиатором которых, возможно, является гистамин, такие как сыпь, отек лица, ангионевротический отек, зуд, ощущение тепла или бронхоспазм, такие реакции могут потребовать прекращения лечения и/или назначения соответствующей терапии.

Ограниченные данные указывают на то, что каспофунгин неэффективен против дрожжевых грибов, не принадлежащих к роду Candida, и плесневых грибов, не принадлежащих к роду Aspergillus. Эффективность каспофунгина против этих грибковых патогенов не подтверждена.

Сочетанное применение каспофунгина и циклоспорина оценивали с участием здоровых взрослых добровольцев и взрослых пациентов. У некоторых взрослых здоровых добровольцев, получавших по две дозы по 3 мг/кг циклоспорина и каспофунгина, наблюдали транзиторное повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) до уровня, превышающего верхний предел нормы (ВМН) в 3 или 3 раза. Такое повышение исчезало после прекращения приема лекарства. В ретроспективном исследовании 40 пациентов получали каспофунгин и циклоспорин в послерегистрационный период в течение 1–290 дней (средняя продолжительность – 17,5 дня), серьезных побочных реакций со стороны печени не наблюдалось. Эти данные указывают на то, что каспофунгин можно вводить пациентам, принимающим циклоспорин, если потенциальная польза преобладает над потенциальным риском. Следует контролировать показатели активности ферментов печени, если каспофунгин и циклоспорин применять одновременно.

У взрослых пациентов с нарушением функции печени от легкой до умеренной степени тяжести показатель AUC увеличивался примерно на 20% и 75% соответственно. Рекомендуется уменьшать дозу до 35 мг при назначении лекарственного средства взрослым пациентам с умеренными нарушениями функции печени. Нет клинического опыта применения каспофунгина пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени и детям с нарушениями функции печени. Ожидается, что у таких пациентов экспозиция лекарственного средства будет выше, чем при умеренной степени тяжести нарушения функции печени, поэтому Каспофунгин Асино следует назначать с осторожностью этим пациентам (см. разделы Фармакокинетика и Способ применения и дозы).

У здоровых добровольцев, а также у взрослых пациентов и детей, принимавших каспофунгин, наблюдались отклонения в лабораторных показателях функции печени. У некоторых взрослых пациентов и детей с тяжелым основным заболеванием, которые параллельно с каспофунгином получали несколько сопутствующих лекарственных средств, были зафиксированы частные случаи клинически значимой дисфункции печени, гепатит и печеночная недостаточность. Однако взаимосвязи с приемом каспофунгина обнаружено не было. С целью своевременного выявления признаков ухудшения функции печени и оценки соотношения риска – пользы удлинения терапии лекарственным средством Каспофунгин Асино необходимо наблюдать за пациентами, у которых во время лечения лекарственным средством Каспофунгин Асино возникают отклонения в лабораторных показателях функции печени.

В состав лекарственного средства входит сахароза. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость фруктозы или недостаточность сахаразы-изомальтазы, не следует применять это лекарственное средство.

Сообщалось о случаях синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза в постмаркетинговый период.

Каспофунгин следует назначать с осторожностью пациентам с аллергическими реакциями со стороны кожи в анамнезе (см. «Побочные реакции»).

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, т.е. практически свободно от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Клинические данные о применении лекарственного средства в период беременности отсутствуют или ограничены. Каспофунгин не следует назначать в период беременности, если нет безусловной необходимости. Нет соответствующих данных о применении каспофунгина беременным женщинам. Исследования на животных показали токсичность для плода.

У беременных самок крыс, которым вводили токсическую дозу 5 мг/кг каспофунгина, лекарственное средство вызывало уменьшение массы тела плода и увеличение частоты неполной осификации позвонков, грудины и черепа, что сопровождалось такими побочными реакциями у беременных самок как выброс гистамина. Также у плодов наблюдалось увеличение частоты нарушения развития шейных ребер. В исследованиях на животных показано, что каспофунгин проникает через плацентарный барьер.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли лекарственное средство в грудное молоко у женщин.

Имеющиеся фармакодинамические / токсикологические данные на животных свидетельствуют об экскреции каспофунгина в молоко лактирующих крыс.

Поэтому женщинам, применяющим Каспофунгин Асино, нельзя кормить грудью.

Фертильность

В исследованиях, проведенных на самцах и самках крыс, которым вводили токсическую дозу 5 мг/кг, каспофунгин не влиял на фертильность. Клинические данные о влиянии каспофунгина на фертильность отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследования влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом и другими механизмами не проводились.

Способ применения и дозы

Каспофунгин назначает врач, имеющий опыт лечения инвазивных грибковых инфекций.

Дозировка

Взрослые пациенты

В первый день следует ввести разовую дозу 70 мг с последующим ежедневным введением по 50 мг в сутки.

Для пациентов с массой тела более 80 кг после введения начальной нагрузочной дозы 70 мг рекомендуется применять каспофунгин в дозе 70 мг/сут (см. раздел Фармакокинетика).

Нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от пола или расы пациента (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети (от 12 месяцев до 17 лет)

Для детей от 12 месяцев до 17 лет дозировка зависит от площади поверхности тела пациента. Для всех показаний: в первый день разовая погрузочная доза составляет 70 мг/м2 (не превышать фактическую дозу 70 мг) с последующим введением лекарственного средства в дозе 50 мг/м2 в сутки (не превышать фактическую дозу 70 мг). Если доза 50 мг/м2 в сутки хорошо переносится, но не наблюдается достаточного клинического ответа, то суточную дозу можно увеличить до 70 мг/м.2 (не превышать фактическую суточную дозу 70 мг).

Эффективность и безопасность применения каспофунгина не были достаточно изучены в клинических исследованиях с участием новорожденных и младенцев младше 12 месяцев. Лекарственное средство с осторожностью следует назначать этой группе пациентов. Ограниченные данные указывают на возможность применения каспофунгина для лечения новорожденных и младенцев до 3 месяцев в дозе 25 мг/м.2 в сутки и для лечения детей от 3 до 11 месяцев в дозе 50 мг/м2 в сутки (см. раздел «Фармакокинетика»).

Продолжительность лечения

Продолжительность эмпирической терапии зависит от клинического ответа пациента. Лечение следует продолжать в течение периода до 72 ч после исчезновения нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов ≥ 500). Пациентов с выявленной грибковой инфекцией следует лечить минимум 14 дней, и после исчезновения нейтропении и клинических симптомов лечение следует продолжать не менее 7 дней.

Продолжительность лечения инвазивного кандидоза определяется клиническим и микробиологическим ответом пациента. После того, как исчезли симптомы инвазивного кандидоза и получен отрицательный результат анализа культуры, можно рассмотреть возможность применения пероральной противогрибковой терапии. В общем, противогрибковую терапию следует продолжать по крайней мере 14 дней после последнего положительного результата анализа культуры.

Продолжительность лечения инвазивного аспергиллеза определяется в каждом отдельном случае и должна основываться на оценке тяжести основного заболевания пациента, восстановлении после иммуносупрессии и клинического ответа. В общей сложности терапию следует продолжать не менее 7 дней после исчезновения симптомов.

Информация о безопасности применения на протяжении более 4 недель ограничена. Однако имеющиеся данные указывают на то, что каспофунгин хорошо переносится при более продолжительных курсах терапии (длительностью до 162 дней у взрослых пациентов и до 87 дней у детей).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

У пациентов в возрасте от 65 лет наблюдается увеличение показателя площади под кривой концентрация – время (AUC) примерно на 30%. Однако нет необходимости в корректировке систематической дозировки. Опыт применения лекарственного средства пациентам в возрасте от 65 лет ограничен (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушениями функций почек

Нет необходимости в коррекции дозы лекарственного средства (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушениями функций печени

Для взрослых пациентов с легкими нарушениями функций печени (5-6 баллов по шкале Чайлда-Пью) нет необходимости в корректировке дозы лекарственного средства. Взрослым пациентам с умеренными нарушениями функций печени (7–9 баллов по шкале Чайлда–Пью) рекомендовано назначать лекарственное средство в дозе 35 мг/сут, принимая во внимание данные фармакокинетики. В первый день следует применять начальную погрузочную дозу 70 мг. Нет клинического опыта применения лекарственного средства взрослым пациентам с тяжелыми нарушениями функций печени (более 9 баллов по шкале Чайлда-Пью) и у детей с какими-либо нарушениями функций печени (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение с индукторами ферментов метаболизма

При одновременном назначении взрослым лекарственного средства Каспофунгин Асино и определенных индукторов ферментов метаболизма (эфавиренц, невирапин, рифампицин, дексаметазон, фенитоин или карбамазепин) суточную дозу лекарственного средства Каспофунгин Асино следует увеличить до 70 мг (после 0 мг). "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

При одновременном назначении детям 12 месяцев – 17 лет лекарственного средства Каспофунгин Асино и вышеуказанных индукторов ферментов метаболизма следует рассмотреть вопрос об увеличении суточной дозы лекарственного средства Каспофунгин Асино до 70 мг/м.2 (не превышать фактическую суточную дозу 70 мг) (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Способ ввода

После восстановления и разведения раствор следует вводить медленной внутривенной инфузией примерно в течение 1 часа. Каспофунгин Асино следует применять в виде однократной ежедневной инфузии.

Восстановление лекарственного средства Каспофунгин Асино

Этап 1-й. Восстановление стандартных флаконов

Для восстановления лекарственного средства охлажденный флакон достать из холодильника и оставить до комнатной температуры, затем в асептических условиях добавить 10,5 мл воды для инъекций. Концентрация восстановленного раствора составит 5,2 мг/мл (во флаконах по 50 мг).

Белый или почти белый цвет лиофилизированный порошок растворится полностью. Осторожно перемешайте до получения прозрачного раствора. Осмотреть восстановленный раствор, чтобы убедиться в отсутствии механических частиц или цветовых изменениях. Этот раствор можно хранить до 24 часов при температуре ≤ 25 °C.

Этап 2-й. Добавление восстановленного лекарственного средства Каспофунгин Асино к раствору для инфузий

Растворители для получения конечного раствора для инфузий: 0,9% раствор хлорида натрия для инъекций или раствор Рингера с лактатом. Стандартный инфузионный раствор для введения пациенту готовится в асептических условиях путем добавления соответствующего количества восстановленного концентрата (как показано в таблице 1) в мешок или бутылку с растворителем для инфузий емкостью 250 мл. Для суточных доз 50 или 35 мг, если есть терапевтическая потребность, объем инфузии уменьшают до 100 мл.

Зрительно следует проверить инфузионный раствор на наличие частиц или изменение цвета. Не применять раствор, если он мутный или содержащий осадок.

С микробиологической точки зрения, раствор для инфузии следует использовать непосредственно после приготовления. Если он не используется сразу, продолжительность и условия хранения, которые не должны превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °C, следует контролировать.

Таблица 1

Приготовление раствора для инфузии для применения взрослым

Примечание: лекарственное средство Каспофунгин Асино не представлено во флаконах по 70 мг.

* Содержимое всех флаконов следует восстанавливать в 10,5 мл.

** Дозу 70 мг можно приготовить с двух флаконов по 50 мг.

Приготовление раствора для инфузии для применения детям

Определение площади поверхности тела

Приготовление раствора для инфузий для введения в дозах 70 мг/м2вам 50 мг/м2 детям от 3 месяцев (используя флаконы по 50 мг).

1. Вычислить фактическую погрузочную дозу / дневную поддерживающую дозу для ребенка, используя показатель площади поверхности тела:

Для дозы 70 мг/м2:

площадь поверхности тела (м2) × 70 мг/м2 = погрузочная доза.

Для дозы 50 мг/м2:

площадь поверхности тела (м2) × 50 мг/м2 = дневная поддерживающая доза.

Максимальная нагрузочная доза в первый день не должна превышать 70 мг независимо от того, какова вычисленная доза.

Дневная поддерживающая доза не должна превышать 70 мг независимо от того, какова вычисленная доза.

2. Охлажденный флакон лекарственного средства Каспофунгин Асино достать из холодильника и оставить до достижения комнатной температуры.
3. В асептических условиях добавить 10,5 мл воды для инъекций. Лиофилизированная масса белого или почти белого цвета растворится полностью. Осторожно перемешайте до получения прозрачного раствора. Этот восстановленный раствор можно хранить в течение 24 ч при температуре ≤ 25 ºС. Осмотреть восстановленный раствор, чтобы убедиться в отсутствии механических частиц или цветовых изменениях. Не применять раствор, если он мутный или содержащий осадок. Окончательная концентрация восстановленного раствора составит 5,2 мг/мл (во флаконах по 50 мг).
4. Из флакона с восстановленным раствором набрать объем, соответствующий вычисленной погрузочной дозе / дневной поддерживающей дозе (см. пункт 1 выше). В асептических условиях перенести этот объем в мешок или бутылку для инфузий, содержащую 250 мл 0,9%, 0,45% или 0,225% раствора натрия хлорида для инъекций, или раствора Рингера с лактатом для инъекций. Также этот объем восстановленного лекарственного средства Каспофунгин Асино может быть добавлен к уменьшенному объему 0,9%, 0,45% или 0,225% раствора натрия хлорида для инъекций или раствора Рингера с лактатом для инъекций. Не превышать окончательную концентрацию раствора – 0,5 мг/мл. С микробиологической точки зрения раствор для инфузии следует использовать непосредственно после приготовления. Если он не используется сразу, продолжительность и условия хранения, которые не должны превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °C, следует контролировать.

* При заборе из флакона 10 мл восстановленного раствора обеспечивается полная заявленная доза каспофунгина (50 мг).

Дети

Лекарственное средство можно применять детям (см. «Способ применения и дозы»).

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Каспофунгин Асино детям до 12 месяцев изучены недостаточно.

Передозировка

Сообщалось о случайном назначении каспофунгина в дозе 400 мг в сутки, что не привело к возникновению клинически значимых побочных реакций.

Каспофунгин не выводится при диализе.

Побочные реакции

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности (анафилаксия и побочные реакции, медиатором которых, возможно, выступает гистамин).

У пациентов с инвазивным аспергиллезом также сообщали об отеке легких, респираторном дистресс-синдроме у взрослых и инфильтратах при рентгенографическом обследовании.

Взрослые

В клинических исследованиях 1865 взрослых получали однократную или многократную дозу каспофунгина: 564 пациента с фебрильной нейтропенией (исследование эмпирической терапии), 382 пациента с инвазивным кандидозом, 228 пациентов с инвазивным аспроклокозом. вызванной Candida, и еще 394 человека были зарегистрированы в исследованиях фазы I. В исследовании эмпирической терапии пациенты получали химиотерапию по причине злокачественного новообразования или им была проведена трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (включая 39 аллогенных трансплантатов). В исследованиях с участием пациентов с подтвержденной инфекцией, вызванной Candida, у большинства пациентов с инвазивным кандидозом было серьезное основное заболевание (например, гематологические или другие формы злокачественных процессов, недавно проведенное оперативное вмешательство, ВИЧ), требовавших применения нескольких сопутствующих лекарственных средств. В несравнимом исследовании Aspergillus пациенты часто имели серьезные медицинские состояния (такие как трансплантация костного мозга или периферических стволовых клеток, гематологические онкологические заболевания, солидные опухоли или трансплантированный орган), требовавшие применение комбинированного лечения.

Чаще всего сообщалось о флебите как побочной реакции, связанной со способом введения лекарственного средства, во всех группах пациентов. Другие местные реакции включали: эритему, боль/чувствительность, зуд, выделение секрета и жжение.

Клинические и лабораторные изменения у всех взрослых пациентов (в общей сложности 1780), получавших каспофунгин, были, как правило, легкой формы и редко приводили к отмене лекарственного средства.

Побочные реакции представлены в таблице 2

Таблица 2

Побочные реакции, определенные во время клинических исследований и/или постмаркетингового применения

Применение каспофунгина в дозе 150 мг/сут (в течение периода до 51 дня) оценивали у 100 взрослых пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»). В данном исследовании сравнивали применение каспофунгина в дозе 50 мг/сут (после введения нагрузочной дозы 70 мг в первый день) и 150 мг/сут при лечении инвазивного кандидоза. В этой группе пациентов безопасность применения каспофунгина в высшей дозе была в целом похожа на безопасность при применении лекарственного средства в дозе 50 мг/сут. В двух группах лечения количество пациентов с серьезными побочными реакциями, связанными с применением каспофунгина, или реакциями, которые приводили к отмене каспофунгина, было сходным.

Дети

Данные 5 завершенных клинических исследований, в которых участвовал 171 ребенок, свидетельствуют, что общая частота появления клинических побочных реакций (26,3%; 95% интервал доверия – 19,9, 33,6) не больше, чем таковая у взрослых пациентов, принимавших каспофунгин (95,4% 46,2). Однако дети, вероятно, имеют другой профиль побочных реакций, чем взрослые пациенты. Наиболее частыми связанными с приемом лекарственного средства клиническими побочными реакциями, о чем сообщалось у детей, лечившихся каспофунгином, были повышенная температура тела (11,7%), сыпь (4,7%) и головная боль (2,9%).

Побочные реакции представлены в таблице 3

Таблица 3

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

2 года.

Время хранения лекарственного средства после восстановления концентрата для раствора для инфузий и разбавленного раствора для инфузий не суммируется.

Восстановленный концентрат для раствора для инфузий

Химическая и физическая стабильность лекарственного средства после восстановления подтверждена в течение.

24 ч при температуре ≤ 25 °C. С микробиологической точки зрения лекарственное средство следует использовать немедленно. Если его не использовать сразу, время и условия хранения после восстановления зависят от ответственности пользователя, но обычно не превышают 24 часов при температуре от 2 до 8 °C, если восстановление не было проведено в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Не замораживать восстановленный концентрат раствора для инфузий.

Разбавленный раствор для инфузий

Химическая и физическая стабильность лекарственного средства после разведения подтверждена в течение.

24 ч при температуре ≤ 25 °C и в течение 48 ч при температуре от 2 до 8 °C. С микробиологической точки зрения лекарственное средство следует использовать немедленно. Если он не используется сразу, время и условия хранения после разведения зависят от ответственности пользователя, но обычно не превышают 24 часов при температуре от 2 до 8 °C, если только разведение не было проведено в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2 до 8 °C.

Несовместимость

Не следует использовать растворители, содержащие глюкозу, поскольку Каспофунгин Асино нестабильный в таких растворах.

Поскольку отсутствуют исследования совместимости, не следует смешивать Каспофунгин Асино с другими лекарственными средствами.

Упаковка

По 50 мг во флаконе. По 1 флакону в картонной пачке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

BAG Heals Kea GmbH.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Амтсгерихштрассе 1-5, Лих, 35423, Германия.

Заявитель

ООО «АСИНО УКРАИНА»

Местонахождение заявителя.

Украина, 03124, г. Киев, бульвар Вацлава Гавела, 8

В случае возникновения побочных реакций или вопросов безопасности и эффективности применения лекарственного средства нужно обращаться в отдел фармаконадзора ООО «АСИНО УКРАИНА» по адресу: бульвар Вацлава Гавела, 8, г. Киев, 03124, тел/факс: +38 044 281 2333.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины