ДОЛУТЕГРАВИР

Состав:

действующее вещество: долутегравир;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит долутегравир натрия 52,6 мг, что эквивалентно долутегравир 50 мг;

другие составляющие: маннит, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмальгликолят (тип А), повидон К-30, натрия стеарилфумарат;

пленочная оболочка: Opadry II коричневый 85F565142 (спирт поливиниловый, частично гидролизованный; титана диоксид (Е 171), макрогол 4000, тальк, железа оксид красный (Е 172), железа оксид черный (Е 172)).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: розовая круглая двояковыпуклая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, со скошенными краями, с оттиском М с одной стороны таблетки и DT5 с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Ингибиторы интегразы. Код ATХ J05A J03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм деяния.

Долутегравир ингибирует ВИЧ-интегразу, связываясь с активным центром фермента интегразы и блокируя этап интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который является основным для цикла репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

Противовирусное действие в комбинации с другими противовирусными препаратами.

Не отмечалось никакого антагонистического эффекта in vitro при применении долутегравира с другими исследуемыми антиретровирусными препаратами: ставудином, абакавиром, эфавиренцем, невирапином, лопинавиром, ампренавиром, энфувиртидом, маравироком и ралтегравиром. Кроме того, не отмечалось никаких антагонистических эффектов для долутегравир и адефовира, а рибавирин не оказывал видимого влияния на действие долутегравир.

Воздействие сыворотки крови человека.

В 100% сыворотке крови человека было в среднем 75-кратное изменение IC (ингибирующей концентрации), в результате чего IC90, скорректированная с учетом связывания с белками крови, составляла 0,064 мкг/мл.

Резистентность.

резистентность in vitro.

Для исследования развития резистентности in vitro применяли серийные пассажи. При использовании лабораторного штамма ВИЧ III во время пассажа в течение 112 дней мутации появлялись медленно, с заменами в положениях S153Y и F, что приводило к максимальному изменению чувствительности, равной 4 (диапазон 2–4). Эти мутации не отмечали у пациентов, получавших долутегравир во время клинических исследований. У штамма NL432 были отмечены мутации E92Q (FC 3) и G193E (а также FC 3). Мутация E92Q была отмечена у пациентов с предварительно существующей резистентностью к ралтегравиру, которые затем получали долутегравир (квалифицировано как вторичную мутацию для долутегравир).

В последующих экспериментах по привлечению культур подтипа В мутация R263K отмечалась во всех пяти культурах (через 20 недель и позже). В подтипе культур C (n=2) и A/G (n=2) замена интегразы R263K была отмечена в одной культуре, а G118R – в двух культурах. О мутации R263K сообщалось у двух пациентов, получавших антиретровирусную терапию и не получавших ингибиторы интегразы с подтипами В и С, но без влияния на чувствительность к долутегравиру in vitro. Мутация G118R снижала чувствительность к долутегравиру в сайт-направленных мутантах (FC 10), но не проявлялась у пациентов, получавших долутегравир в программе III фазы.

Первичные мутации для ралтегравир/элвитегравир (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q и T66I) не влияли на in vitro чувствительность к лутегравиру как отдельные мутации. Если мутации, квалифицированные как вторичные, ассоциированные с ингибитором интегразы (для ралтегравир/элвитегравир), добавлялись к этим первичным мутациям в эксперименте с сайт-направленными мутантами, чувствительность к долутегравир оставалась неизмененной (FC-10/8/K/R). подтвержденный в экспериментах с пассажами сайт-направленных мутантов. сайт-направленных мутантов со скрытыми мутациями Q148H (FC 1), отмечали разнообразие вторичных мутаций с последующим увеличением показателя FC до значений >10.

Клинически значимое значение фенотипа (FC против «дикого» типа вируса) не определялось; генотипическая резистентность являлась лучшим прогностическим показателем результата.

705 культур, резистентных к ралтегравиру, были проанализированы относительно чувствительности к долтегравиру. Долутегравир имел показатель FC ≤ 10 в 94% из 705 клинических изолятов.

резистентность in vivo.

У пациентов, ранее не лечившихся и получавших долутегравир в сочетании с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (NRTI) в клинических исследованиях фазы IIb и фазы III, не отмечали развитие резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы или к препаратам класса N1 48-96 недель). У пациентов, ранее не получавших лечение, но принимавших долутегравир + ламивудин в исследованиях GEMINI в течение 48 недель (n=716), развитие резистентности к классу интегразы или к классу NRTI не наблюдалось.

У пациентов с предварительной неудачной антиретровирусной терапией, не получавших ингибиторы интегразы (исследование SAILING), замены ингибитора интегразы отмечали у 4 из 354 пациентов (наблюдение в течение 48 недель), получавших долутегравир в комбинации с фоновым режимом. Из этих четырех пациентов двое имели уникальную замену интегразы R263K с максимальным показателем FC 1,93, у одного пациента была полиморфная замена интегразы V151V/I с максимальным показателем FC 0,92 и у еще одного пациента были предварительно существующие мутации интегразы, и считалось, что он был уже интегрирован. резистентным к ингибиторам интегразы. Мутация R263K была также выделена in vitro (см. выше).

При наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы (исследование VIKING-3) на 24-й неделе у 32 пациентов (все они получали долутегравир в дозе 50 мг два раза в сутки + оптимизированные фоновые препараты) с вирусологической неэффективностью, определенной протоколом генотипами: L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K/A/T (n=8), G140S (n=2), Y143H(n=1), S147G(n=1), Q148H/K/R(n=4) (n=1). Резистентность к ингибиторам интегразы, возникшей в течение лечения, обычно появлялась у пациентов с мутацией Q148 в анамнезе (на начальном уровне или исторический контроль). У пяти других пациентов с PDVF между 24-й и 28-й неделями, а также у двух из этих пяти зафиксированы мутации, возникшие во время лечения. Мутациями, возникшими в течение лечения или комбинациями мутаций, были L74I (n=1), N155H (n=2).

В исследовании VIKING-4 применяли долутегравир (плюс оптимизированное фоновое лечение) субъектам с первичной генотипической резистентностью к ингибиторам интегразы, обнаруженным при скрининге 30 субъектов. Были обнаружены такие же мутации, которые возникли в течение лечения, как и в исследовании VIKING-3.

Воздействие на электрокардиограмму.

При применении дозы, превышающей клиническую дозу долутегравир приблизительно втрое, никакого влияния на интервал QTс не отмечали.

Клиническая эффективность и безопасность.

Пациенты, ранее не получавшие лечение.

Эффективность долутегравир для ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших лечение, базируется на анализе данных, полученных в течение 96 недель, из двух рандомизированных международных двойно слепых исследований, контролировавшихся за действующим веществом (SPRING-2 [ING113086] и SINGLE [ING114467]. Она также подтверждена данными 96-недельного открытого рандомизированного активно контролируемого исследования FLAMINGO (ING114915) и дополнительными данными из открытой фазы исследования SINGLE в течение 144 недель.

Эффективность долутегравир в сочетании с ламивудином у взрослых подтверждается данными первичной конечной точки 48-й недели, полученной из двух 148-недельных рандомизированных многоцентровых двойно слепых исследований отсутствия меньшей эффективности GEMINI-1 (204861) и GEMINI-4 (2).

В исследовании SPRING-2 было рандомизировано 822 взрослых пациента, получивших по меньшей мере одну дозу долутегравир 50 мг один раз в сутки или ралтегравир (RAL) 400 мг два раза в сутки. Оба препарата применяли с ABC/3TC или TDF/FTC. Первоначальные данные пациентов были следующими: средний возраст составлял 36 лет, 14% пациентов были женского пола, 15% - представителями неевропеоидной расы, 11% пациентов были одновременно инфицированы вирусом гепатита В и/или С и 2% принадлежали к классу С по классификации CDC (Центра профилактики). Эти характеристики были аналогичны в группах лечения.

В исследовании SINGLE было рандомизировано 833 пациента, получивших по меньшей мере одну дозу долутегравир 50 мг один раз в сутки с фиксированной комбинацией абакавира-ламивудина (DTG + ABC/3TC) или получавших фиксированную комбинацию эфавиренца-тенофовира-эмтрицитабина (EFV). Первоначальные данные пациентов были следующими: средний возраст составил 35 лет, 16% пациентов были женского пола, 32% - представителями неевропеоидной расы, 7% пациентов были одновременно инфицированы вирусом гепатита С и 4% принадлежали к классу С по классификации CDC. Эти характеристики были аналогичны в группах лечения.

Первичные конечные точки и другие результаты SPRING-2 и SINGLE, полученные через 48 недель (включая результаты по основным начальным независимым переменным), показаны в таблице 1.

Таблица 1

Ответ пациентов на лечение в исследованиях SPRING-2 и SINGLE через 48 недель (Snapshot алгоритм,

* Уравновешено для начальных факторов стратификации.

† Включает пациентов, изменивших фоновый режим (ФР) на новый класс препаратов или изменивших ФР, не разрешенный протоколом, или в связи с отсутствием эффективности до 48-й недели (лишь для исследования SPRING-2), а также пациентов, прекративших лечение до 48-й недели в связи с отсутствием или потерей5, 48-недельное окно.

‡ Уравновешенная средняя разница между группами лечения была статистически достоверной (p

Долутегравир на 48-й неделе не уступал ралтегравиру, и в исследовании SINGLE долутегравир + ABC/3TC превосходил эфавиренц/TDF/FTC (р=0,003), см. таблицу 1. В исследовании SINGLE среднее время до появления супрессии вируса был короче при лечении пациентов долутегравиром (28 против 84 дней, р

На 96-й неделе результаты согласовываются с полученными на 48-й неделе. Долутегравир в исследовании SPRING-2 не уступал ралтегравир (супрессия вируса у 81% против 76% пациентов) и со средним изменением количества CD4-лимфоцитов 276 против 264 клеток/мм.3 соответственно. В исследовании SINGLE долутегравир + ABC/3TC еще превосходил EFV/TDF/FTC (супрессия вируса в 80% против 72%, разница лечения 8,0% (2,3 против 13,8), р = 0,006) с корректированным средним изменением количества CD4-2 лимфоцитов 33 соответственно.

На 144-й неделе в открытой фазе исследования SINGLE поддерживалось вирусологическое угнетение: в группе долутегравир + ABC/3TC оно составляло 71% и было выше, чем в группе EFV/TDF/FTC (63%), разница в лечении составляла 8,3 (2,0; 14).

В открытом рандомизированном и активно контролируемом исследовании FLAMINGO (ING114915) 484 ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациенты без антиретровирусной терапии получили одну дозу или долутегравиру 50 мг один раз в сутки (n=242) или даравира/ритонавира (DR0 (n=242), в обоих случаях с введением либо ABC/3TC, либо TDF/FTC. В начале средний возраст пациентов составлял 34 года, 15% составляли женщины, 28% представители неевропеоидной расы, 10% были инфицированы гепатитом В с совместной или отдельной инфекцией гепатита С и 3% относились к классу С согласно CDC; эти характеристики были схожи в группах лечения. Вирусологическая супрессия (РНК ВИЧ-1 разница в лечении [DTG-(DRV+RTV)] составляла:12,4%; 95% ДИ: [4,7, 20,2].

В идентичных 148-недельных рандомизированных двойно слепых исследованиях GEMINI-1 (204861) и GEMINI-2 (205543) 1433 взрослых ВИЧ-1-инфицированных, ранее не получавших антиретровирусную терапию, рандомизировали в две группы: группу долутегравир 50 мг плюс ламивудин 300 мг один раз в сутки или группу со схемой с тремя препаратами, которая включала прием долутегравир 50 мг один раз в сутки вместе с фиксированной дозой тенофовира/эмтрицитабина (TDF/FTC). В исследование включали субъектов, у которых скрининг плазмы крови обнаружил содержание РНК ВИЧ-1 от 1000 коп/мл до ≤500 000 коп/мл. На момент включения в исследование в сочетанном анализе средний возраст пациентов составлял 33 года, среди которых 15% пациентов составляли женщины, 31% - представители неевропеоидной расы, у 6% - коинфекция гепатита С и у 9% - 3 стадия заболевания по классификации CDC. Приблизительно треть пациентов были инфицированы не-B подтипами ВИЧ; эти характеристики были сходными у групп, получавших разное лечение. На 48-й неделе супрессия виремии (РНК ВИЧ-1

Таблица 2

Ответ (

аСкорректировано с учетом исходного уровня факторов стратификации: РНК ВИЧ-1 в плазме крови (≤ 100 000 коп/мл по сравнению с > 100 000 коп/мл) и число CD4+-клеток (≤ 200 кл/мм3 по сравнению с > 200 кл/мм3).

бПодтвержденное количество РНК ВИЧ-1 в плазме крови до ≥ 200 коп/мл после предварительно подтвержденной супрессии до

Через 96 недель исследования значение в группе применения комбинации долутегравир + ламивудин (86 %

Резистентность, возникшая во время лечения у ранее не леченных пациентов

Через 96 недель в исследованиях SPRING-2 и FLAMINGO и через 144 недели терапии в исследовании SINGLE при применении долутегравира не было отмечено ни одного случая первичной резистентности, возникшей в течение лечения, к ферментам классов интегразы или NRTI. Для сравнения, такое же отсутствие резистентности было зафиксировано в результате лечения у пациентов, получавших даранавир/ритонавир в исследовании FLAMINGO. В исследовании SPRING-2 у четырех пациентов, получавших ралтегравир, не зафиксировали ни одной из крупных NRTI-мутаций и зафиксировали одну мутацию с резистентностью к ралтегравиру; в исследовании SINGLE у шести пациентов с лечением EFV/TDF/FTC не отмечено мутаций, связанных с резистентностью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (NNRTI), и у одного возникла основная NRTI-мутация. В течение 144 недель в исследованиях GEMINI-1 и GEMINI-2 не наблюдалось никакого развития резистентности к классу интегразы или к классу НИЗТ как в группе, принимавшей комбинацию долутегравир + ламивудин (DTG + 3TC), так и в группе, принимавшей комбинацию дотин TDF/FTC).

Пациенты с предварительным неэффективным лечением, не получавшие препараты класса ингибиторов интегразы

В международном многоцентровом двойно слепом исследовании SAILING (ING111762) 719 ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию (АРТ), были рандомизированы для получения долутегравира в дозе 50 мг один раз в сутки или ралтегравир0 режимом, выбранным исследователем, который мог включать в себя до 2 препаратов (в т. ч. по меньшей мере один полностью активный препарат). Первоначальные данные пациентов были следующими: средний возраст составил 43 года, 32% пациентов были женского пола, 50% - представителями неевропеоидной расы, 16% одновременно инфицировались вирусом гепатита В и/или С и 46% принадлежали к классу С по классификации CDC. Все пациенты имели резистентность по меньшей мере к двум классам препаратов АРТ, а 49% пациентов в начале имели резистентность к 3 классам препаратов АРТ.

Результаты исследования SAILING, полученные через 48 недель (включая результаты по основным начальным переменным), показаны в таблице 3.

Таблица 3

Ответ пациентов на лечение в исследовании SAILING через 48 недель

(Snapshot алгоритм,

‡ Уравновешено для исходных факторов стратификации.

• 4 пациента были исключены из анализа эффективности в связи с отсутствием расхождений в данных в одном исследовательском центре.

* Генотипический индекс чувствительности (GSS) определялся как общее количество препаратов АРТ в ФР, к которым вирусные культуры пациента показали чувствительность в начале исследования, на основе испытания генотипической резистентности.

† Другие группы включали комплекс (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), все остальные

В исследовании SAILING на 48 неделе супрессия вирусемии (РНК ВИЧ-1

У статистически меньшего количества пациентов отмечалось неэффективное лечение, связанное с возникновением резистентности к долутегравиру в процессе лечения (4/354, 1%), чем к ралтегравиру (17/361, 5%) (p=0,003) (для получения подробной информации см. подраздел «Резистентность».

Пациенты с предварительным неэффективным лечением, включающим применение ингибитора интегразы (и наличие резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы)

В многоцентровом открытом исследовании VIKING-3 с одной группой (ING112574) взрослые пациенты, инфицированные ВИЧ-1, ранее получали антиретровирусную терапию (АРТ) и имели неэффективную вирусологическую реакцию, а также резистентность к ралтегравиру и/или элвите. Долутегравир в дозе 50 мг два раза в сутки с фоновым режимом в течение 7 дней, который на данный момент был неэффективным, но фоновая АРТ была оптимизирована с 8-го дня. Исследование включало 183 пациента, 133 из которых имели резистентность к INI во время скрининга и 50 имели доказательства резистентности в анамнезе (но ее не было на момент скрининга). Ралтегравир/элвитегравир был частью неэффективного на данный момент режима лечения у 98 из 183 пациентов (часть предварительного неэффективного лечения у других). Первоначальные данные пациентов были следующими: средний возраст составил 48 лет, 23% пациентов были женского пола, 29% – неевропеоидной расы, а 20% пациентов были одновременно инфицированы вирусом гепатита В и/или С. Средний начальный показатель количества CD4+ Т-лимфоцитов составил 140 клеток/3, средняя продолжительность предыдущей АРТ – 14 лет и 56% пациентов относились к классу С по классификации CDC. В начале исследования пациенты демонстрировали мультирезистентность к следующим классам препаратов АРТ: 79 % имели резистентность к ≥ 2 NRTI, 75 % – до ≥ 1 NNRTI и 71 % – имели ≥ 2 основных мутаций, связанных с резистентностью к ингибиторам протеазы; 62% имели не R5 вирус.

Среднее отклонение РНК ВИЧ от начального уровня на 8-й день (первичная конечная точка) составляло 1,4log10 копий/мл (95% ДИ -1,3 - -1,5log10, p

Таблица 4

Вирусологический ответ (8-й день) через 7 дней функциональной монотерапии пациентов,

в которых RAL/EVG был частью неэффективного на данный момент режима лечения,

исследование VIKING 3

* Из 98 пациентов RAL/EVG как части действительного режима неудачи 88 имели первичные INI мутации, которые можно обнаружить, в начале лечения и на 8-й день получения плазмы крови ВИЧ РНК для оценки.

а Включая первичные мутации резистентности интегразы N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q.

б Вторичные мутации G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

У пациентов без первичных мутаций, определенных в начале исследования (N=60) (т.е. RAL/EVG не является частью неэффективной на данный момент терапии), отмечалось уменьшение вирусной нагрузки (1,63 log10 копий/мл на 8-й день).

После фазы функциональной монотерапии пациенты имели возможность повторно оптимизировать фоновый режим, если это было возможно. Общая частота ответа через 24 недели лечения составляла 69% (126/183), она в целом продолжала поддерживаться через 48 недель – 116/183 (63%) пациентов с РНК ВИЧ-1.

Реакция была слабее, если мутация Q148 была представлена в начале, особенно в присутствии ≥ 2 вторичных мутаций (таблица 5). Общий фенотипический индекс чувствительности (OSS) оптимизированного фонового режима (ОФР) лечения не был связан с реакцией ни на 24-й неделе, ни на 48-й неделе.

Таблица 5

Ответ на лечение по начальной резистентности, VIKING-3. Популяция VO (РНК ВИЧ-1

1 Только доказательство резистентности к ингибиторам интегразы в анамнезе или фенотипически.

2N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q.

3G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

OSS: комбинированная генотипическая и фенотипическая резистентность (общая оценка Monogram Biosciences).

На основе полученных данных для исследования VIKING-3 средний показатель изменения количества CD4+ T-лимфоцитов от начального уровня составил 61 клетку/мм.3 на 24-й неделе и 110 клеток/мм3 на 48-й неделе.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании VIKING-4 (ING116529) 30 взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ-1, получавших АРТ с первичной генотипической резистентностью к INI во время скрининга, было рандомизировано для получения долутеграва в дозиебоу и неэффективного на данный момент лечения в течение 7 дней с последующей открытой фазой, в которой все пациенты получали долутегравир. На старте исследования средний возраст пациентов составил 49 лет, 20% – женщины, 58% – представители неевропеоидной расы и 23% пациентов имели коинфекцию гепатита В и/или С. Средний начальный уровень CD4+ составил 160 клеток/мм3, средняя продолжительность предыдущей АРТ была 13 лет и 63% были класса С по классификации CDC. В начале исследования субъекты показали множественный класс резистентности к АРТ: 80 % имели ≥ 2 NRTI, 73 % - ≥ 1 NNRTI и 67 % - ≥ 2 РИ основные мутации; 83% имели не R5 вирус. 16 из 30 субъектов были носителями вируса Q148 в начале исследования. Главный критерий эффективности на 8-й день показал, что долутегравир в дозировке 50 мг два раза в сутки был эффективнее плацебо с уравновешенной средней разницей между группами лечения в отклонении от начального уровня РНК ВИЧ-1 в плазме крови -1,2 log10 копий/мл (95 0,8log10 копий/мл, p 48-й неделе 12/30 (40 %) субъектов имели РНК ВИЧ-1 в количестве

При совместном анализе исследований VIKING-3 и VIKING-4 (n = 186, популяция VO) пропорция субъектов с РНК ВИЧ на 48 неделе была 123/186 (66%). Пропорция субъектов по СНК ВИЧ

Дети.

В многоцентровом открытом 48-недельном исследовании фазы I/II (P1093/ING112578) оценивали параметры фармакокинетики, безопасности, переносимости и эффективности долутегравира в комбинированных режимах лечения детей, инфицированных ВИЧ-1. Субъекты были распределены по возрасту, получая долутегравир (70 мг: 35 мг два раза в сутки, n = 1; 50 мг один раз в сутки, n = 5; 35 мг один раз в сутки, n = 6; 25 мг один раз в сутки, n = 8; 20 мг один раз в сутки, n = 8; 20 мг один раз в сутки; (ОФР).

Отсутствуют данные по применению детям комбинации долутегравир плюс ламивудин как схемы с двумя препаратами.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика (ФК) долутегравир аналогична у здоровых и ВИЧ-инфицированных лиц. Вариабельность ФК долутегравир низкая или средняя. В исследованиях фазы I среди здоровых добровольцев КВb% для AUC и Cmax колебался от ~20 до 40%, а Ct – от 30 до 65% во всех исследованиях. Вариабельность ФК долутегравир была выше у ВИЧ-инфицированных пациентов по сравнению со здоровыми добровольцами. Вариабельность у пациента (КВw%) ниже, чем вариабельность между пациентами.

Всасывание

Долутегравир быстро всасывается после перорального применения со средним Tmax 2–3 ч после приема таблетки.

Прием пищи увеличивал степень и замедлял скорость всасывания в тело гравира. Биодоступность долутегравира зависит от состава продуктов питания: продукты с низким, средним и высоким содержанием жиров увеличивали AUC(0-¥) долутегравиру на 33%, 41% и 66%, увеличивали Cmax на 46%, 52% и 67%, удлиняли Tmax до 3, 4, 4, 4, 4 и 3, 4. Указанное повышение фармакокинетических показателей может быть клинически значимым, если у пациента существует определенная резистентность к препаратам ингибиторов интегразы. Таким образом, долутегравир рекомендуется применять во время еды пациентам, инфицированным ВИЧ, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Абсолютная биодоступность долутегравира не определялась.

Распределение

Долутегравир обладает высокой связывающей способностью (> 99%) с белками плазмы крови, установленной на основе данных in vitro. Видимый объем распределения составляет 17-20 л у пациентов, инфицированных ВИЧ, на основе популяционного анализа фармакокинетики. Общие соотношения концентраций радиоактивности, связанной с препаратом, в крови и плазме колеблются в диапазоне от 0,441 до 0,535, что указывает на минимальную связь радиоактивности с клеточными компонентами крови. Несвязанная доля долутегравира в плазме крови увеличивается при низком уровне сывороточного альбумина (

Долутегравир определяется в спинномозговой жидкости (СМР). У 13 пациентов, ранее не получавших лечение и находившихся на стабильном режиме долутегравира в комбинации с абакавиром/ламивудином, концентрация долутегравира в СМР в среднем составляла 18 нг/мл (что находится на уровне концентрации несвязанной доли препарата в плазме крови 0 и выше).

Долутегравир определяется в половых путях мужчин и женщин. AUC в шейно-влагалищных выделениях, ткани шейки матки и ткани влагалища составляла 6–10% соответствующего показателя в плазме крови, определенного в равновесном состоянии. AUC в семенной жидкости и ткани прямой кишки составила соответственно 7 и 17% аналогичного показателя в плазме крови, определенного в равновесном состоянии.

Биотрансформация

Долутегравир преимущественно метаболизируется в процессе глюкуронизации ферментом UGT1A1 и в незначительной степени – ферментом CYP3A. Долутегравир циркулирует преимущественно в плазме; выведение почками неизмененного действующего вещества достаточно низкое (Неизвестно, полностью или частично это связано с неабсорбированным препаратом или экскрецией с желчью конъюгата глюкуронида, который может в дальнейшем разлагаться с образованием начального соединения в просвете кишечника. долутегравир (18,9% общей дозы), метаболита N-деалкилирования (3,6% общей дозы) и метаболита, образованного путем окисления на бензиловом углероде (3% общей дозы).

Взаимодействие с лекарственными средствами

In vitro долутегравир не показал прямого или слабого угнетения (IC50 > 50 мкM) ферментов цитохрома P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT)1A1 или UGT2B7, или переносчиков Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 или MRP4. In vitro долутегравир не индуцирует ферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. На основе этих данных не ожидается влияние долутегравир на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами основных ферментов или переносчиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

In vitro долутегравир не являлся субстратом OATP1B1, OATP1B3 или OCT1 человека.

Вывод

Период полувыведения долутегравир составляет ~14 часов. Видимый общий клиренс препарата из плазмы крови (CL/F) составляет примерно 1 л/час у пациентов, инфицированных ВИЧ, установленных на основе популяционного анализа фармакокинетики.

Линейность/нелинейность

Линейность фармакокинетики долутегравир зависит от дозы и лекарственной формы. После перорального применения таблетированной лекарственной формы в целом долутегравир демонстрирует нелинейную фармакокинетику с менее чем доз-пропорциональным увеличением содержания препарата в плазме крови при дозировке от 2 до 100 мг; однако увеличение концентрации долутегравир является дозопропорциональным при применении доз от 25 мг до 50 мг (для таблеток). При применении дозы 50 мг два раза в сутки концентрация в течение 24 ч приблизительно удваивалась по сравнению с таковой при дозировке 50 мг один раз в сутки.

Взаимосвязь между фармакокинетикой и фармакодинамикой

В рандомизированном исследовании для определения оптимальной дозы пациенты, инфицированные ВИЧ-1, получали долутегравир как монотерапию (ING111521). Было показано быстрое и дозозависимое противовирусное действие со средним уменьшением РНК ВИЧ-1 2,5 log10 в 11-й день для дозы 50 мг. Этот противовирусный ответ поддерживался в течение 3–4 дней после последней дозы в группе, получавшей 50 мг лекарственного средства.

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетика долутегравир у 10 детей в возрасте от 12 лет, инфицированных ВИЧ-1, получавших антиретровирусную терапию, показала, что пероральная доза долутегравир 50 мг один раз в сутки приводит к экспозиции долутегравир, сравнимую с таковой у взрослых 5 в сутки.

Пациенты пожилого возраста

Популяционный анализ фармакокинетики долутегравир с использованием данных о взрослых, инфицированных ВИЧ-1, показал отсутствие клинически значимого влияния возраста на экспозицию долутегравир.

Фармакокинетические данные для долутегравира у пациентов в возрасте > 65 лет ограничены.

Нарушение функции почек

Почечный клиренс неизмененного активного вещества – это второстепенный путь выведения долутегравир. Исследование фармакокинетики долутегравира проводилось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CLcr (клиренс креатинина)).

Нарушение функции печени

Долутегравир предпочтительно метаболизируется и выводится печенью. Одноразовую дозу долутегравир 50 мг применяли 8 пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по шкале Чайлда – Пью) и 8 здоровым добровольцам из группы контроля. Общая концентрация долутегравира в плазме крови была сходной. Однако у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью наблюдалось увеличение концентрации несвязанного долутегравира в 1,5-2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами из группы контроля. Коррекция дозы не считается необходимой для пациентов с печеночной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести. Влияние тяжелого нарушения функции печени на фармакокинетику долутегравир не исследовали.

Полиморфизм ферментов, метаболизирующих лекарственное средство

Доказательства того, что обычный полиморфизм ферментов, метаболизирующих препарат, оказывает существенное клиническое влияние на фармакокинетику долутегравир, отсутствуют. В метаанализе с использованием образцов фармакогеномики, собранных в клинических исследованиях у здоровых добровольцев, лица с генотипами UGT1A1 (n=7), обеспечивающие слабый метаболизм долутегравир, имели клиренс долутегравир на 32% ниже, а AUC на 46% выше метаболизмом препарата путем UGT1A1 (n=41).

Стать

Популяционный анализ фармакокинетики с использованием объединенных данных фармакокинетики по исследованиям фазы IIb и фазы III у взрослых не выявил клинически значимого влияния пола на экспозицию долутегравир.

Раса

Популяционный анализ ФК с использованием объединенных данных фармакокинетики по исследованиям фазы IIb и фазы III у взрослых не выявил клинически значимого влияния расы на экспозицию долутегравир.

Одновременное инфицирование вирусами гепатита В или С

Популяционный анализ фармакокинетики указывает на то, что одновременное инфицирование вирусом гепатита С не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию долутегравир. Данные о пациентах с одновременным инфицированием вирусом гепатита В ограничены.

Данные доклинических исследований безопасности

Долутегравир не выявил мутагенных или кластогенных свойств при испытаниях in vitro на бактериях и культивируемых клетках млекопитающих и при микроядерном тесте у крыс in vivo. Долутегравир не выявил канцерогенных свойств при длительных исследованиях на мышах и крысах.

Долутегравир не влиял на репродуктивную функцию самцов или самок крыс в дозе до 1000 мг/кг/сут, наивысшей дозе испытания (в 24 раза выше, чем доза 50 мг два раза в сутки, которая применяется человеку в клинической практике, определенной на основе показателя AUC). Пероральное применение долутегравир в дозе до 1000 мг/кг/сут у беременных самок крыс с 6-го по 17-й день гестации, доза в 27 раз выше, чем доза 50 мг два раза в сутки, применяемая человеку в клинической практике (неопределенная на основе показателя AUC) и не оказывало тератогенного действия.

Пероральное применение долутегравир в дозах до 1000 мг/кг/сут с 6-го по 18-й день гестации у беременных самок кроликов не оказывало токсического воздействия на развитие плода и не оказывало тератогенного действия (доза, в 0,40 раза выше, чем доза 50 практике, определенной на основе показателя AUC). У кроликов токсическое влияние на организм матери (уменьшение потребления пищи, малое количество/отсутствие физиологических стула/диуреза, уменьшение набора массы тела) отмечалось при дозе 1000 мг/кг (в 0,40 раза выше, чем доза 50 мг два раза в сутки, которая применяется человеку в клинической.

Влияние длительного ежедневного лечения высокими дозами долутегравир оценивали в исследованиях на крысах (до 26 недель) и обезьянах (до 38 недель). При дозах, обеспечивающих у крыс и обезьян системную экспозицию, примерно в 21 раз и 0,82 раза соответственно превышающую экспозицию у человека (на основе показателя AUC) при применении дозы 50 мг два раза в сутки, основными проявлениями были желудочно-кишечная непереносимость или раздражение. Поскольку желудочно-кишечную непереносимость связывают с местными эффектами действующего вещества, системы измерения мг/кг или мг/м2 являются соответствующими единицами показателей безопасности для такой токсичности. Желудочно-кишечная непереносимость у обезьян возникала при дозе, которая в 15 раз выше эквивалентной дозы человека, выраженной в мг/кг (за основу принимают человека с массой тела 50 кг) и в 5 раз выше эквивалентной дозы человека, выраженной в мг/м2для терапевтической дозы 50 мг два раза в сутки.

Показания

В комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами для лечения взрослых и детей от 12 лет, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к долутегравиру или к любому из вспомогательных веществ.

Одновременное применение с лекарственными средствами с узким терапевтическим окном, являющимися субстратами переносчика органических катионов 2 (OCT2), включая, однако, не ограничиваясь фампридином (также известным как далфампридин) (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Влияние других препаратов на фармакокинетику долутегравир

Если существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо не допустить влияния факторов, уменьшающих концентрацию долутегравира.

Долутегравир предпочтительно выводится путем метаболизма под действием фермента уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT1A1). Долутегравир также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP); таким образом, лекарственные средства, стимулирующие эти ферменты, могут снижать плазменную концентрацию долутегравира и уменьшать его терапевтический эффект (см. таблицу 6). Одновременное применение долутегравира с другими лекарственными средствами, подавляющими эти ферменты, может повысить плазменную концентрацию долутегравира (см. таблицу 6).

Всасывание долутегравир уменьшается определенными антацидными препаратами (см. таблицу 6).

Влияние долутегравир на фармакокинетику других препаратов

In vivo долутегравир не влияет на мидазолам – детектор CYP3A4. На основе in vivo и/или in vitro данных не ожидается влияние долутегравир на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами любого основного фермента или переносчика, такого как CYP3A4, CYP2C9 и P-gp (для получения более подробной информации см. раздел «Фармакокинетика»).

In vitro долутегравир ингибирует почечный белок-переносчик органических катионов 2 (OCT2) и мультипереносчик препаратов и переносчик токсинов экструзии 1 (MATE-1). In vivo у пациентов наблюдалось снижение клиренса креатинина на 10–14% (секреторная фракция зависит от переносчика OCT2 и MATE-1). In vivo долутегравир может повышать плазменные концентрации лекарственных средств, вывод которых зависит от OCT2 и/или MATE-1 (таких как фампридин (также известный как далфампридин), метформин) (см. таблицу 6).

In vitro долутегравир ингибировал почечные переносчики захвата субстратов, переносчики органических анионов OAT1 и OAT3. Однако, учитывая недостаточное влияние субстрата тенофовира на фармакокинетику ОАО in vivo, угнетение ОАТ1 in vivo маловероятно. Угнетение OAT3 не исследовали in vivo. Долутегравир может увеличивать плазменные концентрации лекарственных средств, вывод которых зависит от OAT3.

Установленные и возможные взаимодействия с определенными антиретровирусными и другими лекарственными средствами перечислены в таблице 6, где повышение обозначается символом ↑, снижение – ↓, отсутствие изменений – ↔, площадь под кривой «концентрация-время» – AUC, максимальная зарегистрированная концентрация – Cmax, концентрация в конце периода дозировки – Cτ.

Таблица 6

Медикаментозные взаимодействия

Дети.

Исследование взаимодействия проводилось только у взрослых пациентов.

Особенности применения.

Эффективная супрессия вируса антиретровирусными препаратами может существенно снизить риск его передачи половым путем. Однако риск нельзя исключить полностью. Необходимо принимать меры предупреждения передачи вируса в соответствии с национальными и другими авторизованными рекомендациями.

Резистентность к ингибиторам интегразы, которая вызывает особую обеспокоенность

Принимая решение о применении долутегравир в случае резистентности к ингибиторам интегразы, необходимо учитывать, что активность долутегравир существенно уменьшается при инфицировании пациента штаммами вирусов, которые скрывают вторичные мутации Q148+ ≥ 2 от G140A/C/S, E138A. "Фармакодинамика"). Непонятно, насколько долутегравир обеспечивает дополнительную эффективность при наличии такого типа резистентности к ингибиторам интегразы (см. раздел «Фармакокинетика»).

Реакции гиперчувствительности

При применении долутегравир сообщали о реакциях повышенной чувствительности, характеризующихся сыпью, структурными изменениями, а иногда – дисфункцией органов, включая тяжелые реакции со стороны печени. Долутегравир и другие подозреваемые препараты необходимо отменить сразу, если развиваются признаки или симптомы реакций гиперчувствительности (включая тяжелую сыпь или сыпь, которая сопровождается повышением уровня печеночных ферментов, лихорадку, общее недомогание, утомляемость, боли в мышцах или суставах, брюк, образование пузырей, эозинофилию и ангионевротический отек, но не ограничиваясь ими). Необходимо контролировать клинический статус, включая исследование уровня печеночных аминотрансфераз и билирубина. Задержка в отмене лечения долутегравиром или другими подозреваемыми по поводу возможности возникновения реакций повышенной чувствительности действующими веществами после возникновения реакций гиперчувствительности может привести к развитию аллергической реакции, угрожающей жизни.

Синдром иммунного обновления

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические возбудители и вызвать серьезные клинические проявления или ухудшение симптомов. Обычно такие реакции наблюдали в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Подходящими примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или фокальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Любые воспалительные симптомы следует оценить, и в случае необходимости начать лечение. Также сообщали об аутоиммунных расстройствах (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), которые возникали в условиях восстановления иммунитета. Однако время до возникновения заболевания, о котором сообщалось, более вариабельно, и эти явления могут возникнуть спустя много месяцев после начала лечения.

У некоторых пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В или С в начале лечения долутегравиром вместе с синдромом иммунного восстановления наблюдалось повышение биохимических показателей функции печени. Контроль биохимических показателей функции печени рекомендуется осуществлять у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С. Особая осторожность необходима в начале и при поддержании эффективной терапии гепатита В (необходимо обратиться к инструкциям для медицинского применения), если терапия на основе долутегравира В (см. раздел «Побочные реакции»).

Оппортунистические инфекции

Пациентов необходимо предупредить о том, что долутегравир и любая другая антиретровирусная терапия не излечивают ВИЧ-инфекцию, и о том, что у них могут возникнуть оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Следовательно, пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения заболеваний, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией.

Взаимодействие препаратов

Если у пациента существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо не допустить действия факторов, уменьшающих влияние долутегравир. К таким факторам относятся одновременное применение лекарственных средств, которые уменьшают концентрацию долутегравир (таких как антациды, содержащие магний/алюминий, биодобавки с железом и кальцием, поливитамины и стимуляторы, этравирин (без бустированных ингибиторов протеазы), типранавир/пиритепицы, (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Долутегравир повышает концентрацию метформина. Для поддержания гликемического контроля может потребоваться коррекция дозы метформина в начале и при завершении совместного лечения долутегравиром и метформином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Метформин выводится почками, поэтому важно контролировать функцию почек при совместном лечении с долутегравиром. Комбинация этих препаратов может повысить риск молочнокислого ацидоза у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности (стадия 3а, клиренс креатинина [CrCl] 45–59 мл/мин), поэтому рекомендуется особое внимание. Врачу следует рассмотреть возможность снижения дозы метформина.

Остеонекроз

Хотя этиология может быть многофакторной и включает применение кортикостероидов, бисфосфонатов, чрезмерное употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию и избыточную массу тела, о случаях остеонекроза сообщали у пациентов с прогрессирующим заболеванием ВИЧ и/или после длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентов следует предупредить о необходимости консультации с врачом, если у них возникли ломота и боль в суставах, скованность в суставах или затруднение движений.

Масса тела и метаболические характеристики

Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и уровень липидов и глюкозы крови. Такие изменения частично могут быть связаны с контролем заболеванием и изменением образа жизни. Что касается повышения уровня липидов и массы тела, то в некоторых случаях демонстрация эффекта лечения. Мониторинг уровня липидов и глюкозы крови следует проводить с соблюдением рекомендаций по лечению ВИЧ. Расстройства липидного обмена следует лечить в соответствии с клиническими требованиями.

Ламивудин и долутегравир

В двух крупных рандомизированных слепых исследованиях GEMINI 1 и GEMINI 2 (см. раздел «Фармакологические свойства») изучали двухкомпонентную схему приема лекарственного средства долутегравир 50 мг один раз в сутки и ламивудин 300 мг один раз в сутки. Такая схема предназначена только для лечения инфекции ВИЧ-1 в случае отсутствия известной резистентности к классу ингибиторов интегразы или ламивудина или подозрения на нее.

Вспомогательные вещества

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит маннит, что может оказывать легкое слабительное действие.

Каждая таблетка содержит 5,2 мг (0,2 ммоль) натрия, что составляет менее 1 ммоль натрия (23 мг) на одну таблетку, т.е. препарат практически не содержит натрия.

Важно учитывать содержание вспомогательных веществ во всех лекарственных средствах, принимаемых пациентом.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Женщин репродуктивного возраста следует проконсультировать относительно потенциального риска дефектов нервной трубки, связанных с долутегравиром (см. ниже), включая рассмотрение эффективных мер контрацепции.

Если женщина планирует беременность, следует обсудить с пациенткой пользу и риски продолжения лечения долутегравиром.

Беременность

Опыт применения человеку по данным исследования результатов рождения в Ботсване указывает на некоторое увеличение частоты дефектов нервной трубки; 7 случаев после 3591 родов (0,19%; 95% ДИ 0,09%, 0,40%) у матерей, которые на момент зачатия получали схемы лечения, содержащие долутегравир, по сравнению с 21 случаем после 19 361 родов (0,11%; 0,11%; 95% ДИ, 95% ДИ; момент зачатия получали схемы лечения без долутегравира.

В общей популяции частота дефектов нервной трубки составляет 0,5-1 случай на 1000 рожденных живыми младенцами (0,05-0,1%). Большинство дефектов нервной трубки возникают в течение первых 4 недель эмбрионального развития после зачатия (приблизительно через 6 недель после последнего менструального цикла). Если во время лечения долутегравиром беременность подтверждается в I триместре, польза и риски продолжения лечения долутегравиром по сравнению с переходом на другую антиретровирусную схему следует обсудить с пациенткой, принимая во внимание гестационный возраст и критический период развития дефекта нервной трубки.

Данные, проанализированные из Реестра применения антиретровирусных средств в период беременности, не указывают на повышенный риск больших врожденных пороков более 600 женщин, получавших долутегравир в период беременности, но пока их недостаточно для изучения риска дефектов нервной трубки.

В исследованиях репродуктивной токсичности на животных не выявлено негативных последствий для развития, включая дефекты нервной трубки. Было показано, что долутегравир проникает через плаценту у животных.

Более 1000 результатов экспозиции во ІІ и ІІІ триместре беременности не указывают на повышенный риск фето-/неонатальной токсичности. Долутегравир можно применять во ІІ и ІІІ триместре беременности, когда ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск для плода.

Долутегравир проникает через плаценту у человека. У ВИЧ-инфицированных женщин медиана концентрации долутегравир в пуповинной крови плода была примерно в 1,3 раза выше по сравнению с концентрацией в периферической плазме крови матери.

Данных о влиянии на получившего гравировку на младенца недостаточно.

Кормление грудью

Долутегравир в небольшом количестве экскретируется в грудное молоко человека (продемонстрировано, что медиана соотношение уровня долутегравир в грудном молоке к уровню в плазме крови составляет 0,033). Информации о влиянии долутегравир на новорожденных/младенцев недостаточно.

Рекомендуется, чтобы ВИЧ-инфицированные женщины ни при каких обстоятельствах не кормили грудью своих младенцев во избежание передачи ВИЧ.

Фертильность

Данные о влиянии долтегравира на репродуктивную функцию мужчин и женщин отсутствуют. Исследования на животных не показывают влияния долутегравира на фертильность самцов и самок.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований, изучающих способность долутегравир влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, не проводили. Пациентам следует проинформировать, что долутегравир может вызывать головокружение. Следует помнить о клиническом статусе пациента и побочных эффектах долутегравир при принятии решения о способности пациента управлять транспортным средством или работать с механизмами.

Способ применения и дозы.

Долутегравир (натрия) таблетки 50 мг должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Дозировка

Взрослые

Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, без документально подтвержденной или клинически подозреваемой резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы

Доза долутегравир для взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ-1 без резистентности к ингибиторам интегразы, составляет 50 мг (одна таблетка) один раз в сутки.

Доза должна составлять 50 мг два раза в сутки, если долутегравир применять одновременно с такими лекарственными средствами, как эфавиренц, невирапин, типранавир/ритонавир или рифампицин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (документально подтвержденной или клинически подозреваемой)

Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг (одна таблетка) два раза в сутки.

При наличии документально подтвержденной резистентности, включающей Q148 + ≥2 вторичные мутации G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, результаты моделирования показывают, что для пациентов с ограниченными возможностями лечения (менее двух активных лекарственных средств) из-за значительной мультирезистентности можно рассмотреть вопрос.

При принятии решения о применении долутегравир таким пациентам необходимо учитывать характер резистентности к ингибиторам интегразы (см. подраздел «Фармакодинамика»).

Дети от 12 лет

Рекомендованная доза долутегравир для детей в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 40 кг, инфицированных ВИЧ-1 без резистентности к ингибиторам интегразы, составляет 50 мг (одна таблетка) один раз в сутки.

При наличии резистентности к ингибиторам интегразы применение не рекомендуется из-за отсутствия соответствующих данных.

Пациенты пожилого возраста

Информация о применении долутегравир пациентам в возрасте от 65 лет является недостаточной. Отсутствуют доказательства того, что пациентам пожилого возраста следует применять иную дозу, чем взрослым пациентам помладше (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени (Clcr

Нарушение функции печени

Нет необходимости в коррекции дозировки пациентам с легким или умеренным нарушением функции печени (класс А или В по шкале Чайлда – Пью). Данные о пациентах с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлда – Пью) отсутствуют, поэтому таким пациентам долутегравир следует применять с осторожностью (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пропущенные дозы

Если пациент пропустил прием дозы долутегравир, ему следует принять пропущенную дозу как можно скорее при условии, если до приема следующей дозы остается не менее 4 часов. Если следующую дозу следует принимать в течение 4 часов, пациент не должен принимать пропущенную дозу, а принять следующую дозу в обычное время.

Способ применения

Применять перорально.

Долутегравир можно принимать независимо от еды (см. раздел «Фармакокинетика»). Если есть резистентность ВИЧ-1 к ингибиторам интегразы, долутегравир желательно применять во время еды, чтобы увеличить его всасывание (особенно пациентам с мутациями Q148) (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети.

Препарат применять детям от 12 лет. Безопасность и эффективность применения долутегравира детям до 12 лет или с массой тела менее 40 кг не исследовали. Если существует резистентность к ингибиторам интегразы, данных для того, чтобы рекомендовать применение долутегравир детям, недостаточно.

Передозировка.

Опыт передозировки долутегравир ограничен. Применение однократных дозировок до 250 мг здоровым добровольцам не продемонстрировало специфических симптомов или признаков, кроме тех, которые указаны как побочные реакции. Специфическое лечение при передозировке долутегравир отсутствует. При передозировке пациент должен получать симптоматическое лечение с соответствующим контролем, если это необходимо. Поскольку долутегравир значительно связывается с белками плазмы крови, маловероятно, что он будет существенно удаляться при гемодиализе.

Побочные реакции.

Обзор профиля безопасности.

Самой тяжелой нежелательной реакцией, которая наблюдалась у отдельных пациентов, была реакция гиперчувствительности, включающая сыпь и тяжелое влияние на печень (см. раздел «Особенности применения»). Нежелательными реакциями, которые чаще всего возникали во время лечения, были тошнота (13%), диарея (18%) и головные боли (13%).

Список нежелательных реакций.

Нежелательные реакции, которые считались возможно связанными с применением долутегравира, указаны по системам организма, классам органов и абсолютной частоте их возникновения. Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до

Со стороны иммунной системы

Нечасто гиперчувствительность (см. раздел «Особенности применения»), синдром иммунного восстановления (см. раздел «Особенности применения», а также «Описание отдельных побочных реакций» ниже).

Со стороны психики

Часто бессонница, аномальные сновидения, депрессия, тревожность.

Нечасто: суицидальное мышление или попытки самоубийства (особенно у пациентов с депрессией или психическим заболеванием в анамнезе, паническая атака).

Редко: завершен суицид (особенно у пациентов с депрессией или психическим заболеванием в анамнезе).

Со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль.

Часто: головокружение.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто: тошнота, диарея.

Часто: рвота, метеоризм, боли в верхней части живота, боли в животе, ощущение дискомфорта в животе.

Со стороны гепатобилиарной системы

Часто: повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ).

Нечасто: гепатит.

Редко острая печеночная недостаточность, повышение билирубина (в комбинации с повышением трансаминаз).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Часто: сыпь, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Нечасто: артралгия, миалгия.

Общие нарушения

Часто: утомляемость.

Отклонение показателей лабораторных анализов или других исследований

Часто повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК), увеличение массы тела.

Описание отдельных побочных реакций

Изменения показателей лабораторных биохимических анализов

Повышение уровня сывороточного креатинина возникало в течение первой недели лечения долутегравиром и сохранялось в течение 48 недель. Через 48 недель лечения отмечали среднее отклонение от начального показателя, что составило 9,96 мкмоль/л. Повышение уровня креатинина было сходным при разных фоновых режимах. Изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они не отражают изменения скорости клубочковой фильтрации.

Одновременное инфицирование вирусом гепатита В или С

В исследование фазы III пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/или С, разрешалось включать при условии, что начальные биохимические показатели функции печени не превышали верхний предел нормы более чем в 5 раз. В общем, профиль безопасности у пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/или С, был аналогичным профилю безопасности у пациентов без одновременного инфицирования вирусом гепатита В или С, однако патологически измененные показатели АСТ и АЛТ были выше у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В или С для всех групп лечения. Повышение биохимических показателей функции печени, соответствующее синдрому иммунного восстановления, наблюдалось у некоторых пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В или С в начале лечения долутегравиром, особенно у тех, у кого было отменено лечение гепатита В (см. раздел «Особенности применения»).

Синдром иммунного обновления

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщали об аутоиммунных заболеваниях (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), однако время до возникновения заболевания, о котором сообщалось, является более вариабельным, и эти явления могут возникнуть спустя много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Метаболические характеристики

Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и повышение уровня липидов и глюкозы крови (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Ограниченные данные, имеющиеся в распоряжении детей (в возрасте от 12 лет и с массой тела не менее 40 кг), свидетельствуют об отсутствии каких-либо дополнительных побочных реакций, кроме определенных у взрослых.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

36 месяцев.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 30 таблеток во флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель.

Майлан Лабораториз Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Забор № 11, 12 и 13, Индор СЭЗ, Фарма Зон, Фаза II, Сектор III, Дистрикт Дхар, Питампур, Мадхья Прадеш, 454775, Индия.

Лекарственное средство было произведено по лицензии Патентного пула лекарственных средств.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины