ДИМЕТИЛФУМАРАТ-ФАРМАК

Состав:

действующее вещество: диметилфумарат;

1 гастрорезистентная капсула твердая содержит диметилфумарат 120 мг или 240 мг;

другие составляющие ядра минитаблеток: целлюлоза микрокристаллическая, повидон К-30, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

состав оболочки минитаблеток: SheffCoat Clear ASA 5X00294 (гидроксипропилметилцеллюлоза, триацетин, тальк); SheffCoat White ENT TEC 5X00273 (метакрилатный сополимер (тип А), тальк, диоксид титана (Е 171), триэтилцитрат);

состав оболочки твердой капсулы №0 или №00: желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), бриллиантовый синий (FCF-FD&C Blue 1 (E 133)).

*Состав чернил черного (маркировка капсулы): шеллак (Е 904), спирт этиловый безводный (Е 1510), спирт изопропиловый, спирт бутиловый, пропиленгликоль (Е 1520), вода очищенная, аммиака раствор концентрированный (Е 527), калия гидроксид. 172).

Лекарственная форма

Гастрорезистентные капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

гастрорезистентные капсулы твердые по 120 мг: зеленая непрозрачная крышка и белый непрозрачный корпус, размер капсулы № 0 со штампом черными чернилами «DMF 120» на корпусе, содержащем минитаблетки от белого до почти белого цвета;

гастрорезистентные капсулы твердые по 240 мг: зеленая непрозрачная крышка и корпус, размер капсулы № 00 со штампом черными чернилами «DMF 240» на корпусе, содержащем минитаблетки от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические и иммуномодулирующие агенты. Другие иммуносупрессоры.

Код ATX L04A X07.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Механизм терапевтического действия диметилфумарата при рассеянном склерозе до конца не изучен. В доклинических исследованиях было показано, что фармакодинамическое действие диметилфумарата в основном обусловлено активацией транскрипции ядерного фактора (эритроидного деривата 2 (Nrf2)). Установлено, что диметилфумарат активирует Nrf2-зависимые антиоксидантные гены пациентов (например, NAD(P)H-дегидрогеназа, хинон 1 [NQO1]).

Воздействие на иммунную систему

В доклинических и клинических исследованиях диметилфумарат продемонстрировал противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства. Диметилфумарат и монометилфумарат, первичный метаболит диметилфумарата, значительно снижали активацию иммунных клеток и последующее высвобождение провоспалительных цитокинов при реакции на воспалительные раздражители в доклинических исследованиях. В клинических исследованиях с участием пациентов с псориазом диметилфумарат влиял на фенотипы лимфоцитов, снижая уровень провоспалительных цитокинов (TH1, TH17), и приводил к смещению в направлении противовоспалительной продукции (TH2). Диметилфумарат продемонстрировал терапевтическую активность на нескольких моделях воспалительных и нейровоспалительных повреждений. В III фазе исследований у пациентов с рассеянным склерозом (DEFINE, CONFIRM и ENDORSE) при лечении диметилфумаратом среднее количество лимфоцитов уменьшилось в среднем примерно на 30% от начального уровня в течение первого года, а в дальнейшем достигло стабильного уровня. В данных исследованиях пациенты, прекратившие лечение диметилфумаратом, и количество лимфоцитов которых было ниже ВМН (910 клеток/мм3), наблюдались до тех пор, пока количество лимфоцитов не восстанавливалось до ВМН.

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность применения диметилфумарата у пациентов младенческого возраста с рассеянным склерозом исследовали в рандомизированном открытом исследовании с активным контролем (интерферон бета-1а) в параллельных группах пациентов с рассеянным склерозом в возрасте от 10 до 17 лет. 150 пациентов были рандомизированы для лечения диметилфумаратом (240 мг перорально дважды в сутки) или интерфероном бета-1а (30 мкг внутримышечно, один раз в неделю) в течение 96 недель. Первоначальной конечной оценкой был процент пациентов без новых или повторно увеличенных гиперинтенсивных поражений Т2 на МРТ головного мозга на 96 неделе. Основной вторичной конечной оценкой было количество новых или повторно увеличенных гиперинтенсивных поражений Т2 на МРТ головного мозга на 96-й неделе. Используется описательная статистика, поскольку для первичной конечной оценки не было сформулировано ни одной подтверждающей гипотезы.

Процент пациентов в популяции ИВС без новых или повторно увеличенных поражений Т2 на МРТ на 96 неделе по сравнению с начальным уровнем составил 12,8% для диметилфумарата по сравнению с 2,8% для группы, получавшей интерферон бета-1а. Среднее количество новых или повторно увеличенных поражений Т2 на 96-й неделе по сравнению с начальным уровнем, скорректированное с учетом количества поражений Т2 в начале исследования и возраста (популяция ITT, за исключением пациентов без данных МРТ), составляла 12,4 для диметилфумарата и 32,6 для интерферона бета

Вероятность клинического рецидива составила 34% для группы, получавшей диметилфумарат, и 48% для группы, получавшей интерферон бета-1a, в течение 96-недельного периода открытого исследования.

Профиль безопасности у пациентов младенческого возраста (от 13 до 17 лет), получавших лечение диметилфумаратом, был количественно аналогичным профилю безопасности, который ранее наблюдался у взрослых пациентов.

Фармакокинетика.

При пероральном применении диметилфумарат подвергается быстрому пресистемному гидролизу эстеразами и превращается в первичный метаболит, монометилфумарат, который также активен. Диметилфумарат не определяется количественно в плазме крови после перорального применения диметилфумарата. В связи с этим, все фармакокинетические анализы, связанные с диметилфумаратом, проводили с использованием концентраций монометилфумарата в плазме крови. Фармакокинетические данные были получены у пациентов с рассеянным склерозом и здоровых добровольцев.

Абсорбция

Максимальное время (Tmax) монометилфумарата составляет от 2 до 2,5 часов. Поскольку твердые гастрорезистентные капсулы Диметилфумарат-Фармак содержат микротаблетки, защищенные гастрорезистентной оболочкой, абсорбция не начинается, пока капсулы не будут выведены из желудка (обычно менее чем через 1 час). После приема 240 мг дважды в сутки с пищей средняя максимальная концентрация (Cmax) составляла 1,72 мг/л, а общая концентрация, рассчитанная по показателю «общая площадь под кривой» (AUC), составляла 8,02 ч/мг/л у пациентов с рассеянным склерозом. В общем, показатели Cmax и AUC увеличивались примерно дозопропорционально в диапазоне исследуемых доз (от 120 мг до 360 мг). Пациентам с рассеянным склерозом были применены две дозы по 240 мг с интервалом 4 ч в пределах режима дозирования трижды в сутки. Это привело к минимальному накоплению влияния, увеличив медианы Cmax на 12% по сравнению с дозировкой дважды в сутки (1,72 мг/л при приеме дважды в сутки по сравнению с 1,93 мг/л при приеме трижды в сутки) без последствий с точки зрения безопасности.

Употребление пищи не оказывает клинически значимого эффекта на влияние диметилфумарата. Диметилфумарат следует принимать вместе с пищей для улучшения переносимости побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта.

Распределение

Предполагаемый объем распределения после приема внутрь 240 мг диметилфумарата составляет от 60 л до 90 л. Уровень сочетания монометилфумарата с белками плазмы крови у человека обычно колеблется от 27% до 40%.

Биотрансформация

В организме человека диметилфумарат подвергается интенсивному метаболизму, и менее 0,1% дозы выводится с мочой в виде неизмененного диметилфумарата. Сначала средство метаболизируется эстеразами, широко распространенными в желудочно-кишечном тракте, крови и тканях, прежде чем попасть в системное кровообращение. Последующий метаболизм происходит через цикл трикарбоновых кислот без привлечения системы цитохрома Р450 (CYP). Исследование с однократной дозой 240 мг 14С-диметилфумарата показало, что основным метаболитом в плазме крови человека является глюкоза. Другие циркулирующие метаболиты включают фумаровую кислоту, лимонную кислоту и монометилфумарат. Метаболизм фумаровой кислоты происходит через цикл трикарбоновых кислот, при этом основным путем выведения является выделение СО2 путем выдоха.

Вывод

Выделение CO2 является основным путем выведения диметилфумарата и составляет 60% дозы. Выведение через почки и фекалии являются вторичными способами выведения и составляют соответственно 15,5% и 0,9% дозы.

Конечный период полувыведения монометилфумарата является коротким (около 1 ч), и у большинства людей через 24 ч монометилфумарат не присутствует в плазме крови. Накопление основного лекарственного средства или монометилфумарата не происходит при применении многократных доз диметилфумарата в режиме лечения.

Линейность

Воздействие диметилфумарата увеличивается примерно дозопропорционально при однократном и многократном приеме в исследуемом диапазоне доз от 120 до 360 мг.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Согласно результатам дисперсионного анализа (ANOVA), масса тела является основной ковариатой влияния (по показателям Cmax и AUC) у пациентов с рецидивирующим ремитирующим рассеянным склерозом, однако это не влияет на показатели безопасности и эффективности, изучаемые в клинических исследованиях.

Пол и возраст не оказывали клинически существенного влияния на фармакокинетику диметилфумарата. Фармакокинетика у пациентов в возрасте от 65 лет не исследовалась.

Пациенты детского возраста

Фармакокинетический профиль применения диметилфумарата по 240 мг дважды в сутки изучали в рамках небольшого открытого неконтролируемого исследования с участием пациентов с рецидивирующим ремитирующим рассеянным склерозом в возрасте от 13 до 17 лет (n = 21). Фармакокинетика диметилфумарата у этих пациентов подросткового возраста соответствовала фармакокинетике, ранее наблюдавшейся у взрослых пациентов (Cmax: 2,00 ± 1,29 мг/л; AUC0-12 ч: 3,62 ± 1,16 ч/мг/л, что соответствует общему суточному показателю/4 AC.

Нарушение функции почек

Поскольку почечная система является вторичным путем выведения диметилфумарата, составляющего менее 16% введенной дозы, фармакокинетику у пациентов с почечной недостаточностью не исследовали.

Нарушение функции печени

Поскольку диметилфумарат и монометилфумарат метаболизируются эстеразами без привлечения системы CYP450, фармакокинетика у лиц с нарушениями функции печени не исследовалась.

Показания

Лекарственное средство Диметилфумарат-Фармак предназначено для лечения взрослых пациентов и детей в возрасте от 13 лет с рецидивирующим ремитирующим рассеянным склерозом (РРРС).

Противопоказания.

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата. Подозреваемая или подтвержденная прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Диметилфумарат не исследовали в комбинации с противоопухолевыми или иммуносупрессивными терапиями, поэтому следует соблюдать осторожность при их одновременном применении. Сопутствующее кратковременное введение кортикостероидов для профилактики рецидивов рассеянного склероза в процессе клинических исследований диметилфумарата не сопровождалось клинически значимым увеличением частоты развития инфекций.

Одновременное введение неодушевленных вакцин в соответствии с национальными схемами вакцинации может быть рассмотрено во время терапии диметилфумаратом. В клиническом исследовании с участием 71 пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом, принимавших 240 мг диметилфумарата (n=38) дважды в сутки в течение по меньшей мере 6 месяцев или непегилированный интерферон (n=33) в течение по меньшей мере 3 месяцев, пациенты достигли следующих показателей иммунологической реакции: ≥двухкратное повышение титра до и после вакцинации) на столбнячный анатоксин (сенсибилизирующий антиген) и конъюгированную менингококковую С-полисахаридную вакцину (неоантиген), тогда как иммунная реакция на различные серотипы неконъюгированной 23-валентной пневмококковой отличалась в обеих группах лечения. Положительной иммунной реакции, определяемой как четырёхкратное увеличение титра антител на три вакцины, достигло меньшее количество лиц в обеих группах лечения. Небольшие количественные различия при реакции на столбнячный анатоксин и пневмококковый полисахарид серотипа 3 наблюдались в пользу непегилированного интерферона.

Клинические данные об эффективности и безопасности применения атенуированных вакцин у пациентов, принимающих лекарственное средство Диметилфумарат-Фармак, отсутствуют. Атенуированные вакцины могут нести повышенный риск клинической инфекции, поэтому их следует вводить пациентам, получающим лечение лекарственным средством Диметилфумарат-Фармак, кроме случаев, когда в исключительных случаях считается, что этот потенциальный риск преобладает отсутствие вакцинации.

При лечении лекарственным средством Диметилфумарат-Фармак следует избегать одновременного применения других лекарственных средств фумаровой кислоты (местных или системных).

У человека диметилфумарат интенсивно метаболизируется эстеразами до попадания в системное кровообращение; дальнейший метаболизм происходит через цикл трикарбоновых кислот без привлечения системы цитохрома Р450 (CYP). Потенциальные риски взаимодействия с другими лекарственными средствами не выявлены в исследованиях ингибирования и индукции CYP in vitro, в исследованиях р-гликопротеинов или в исследованиях взаимодействия диметилфумарата и монометилфумарата (первичного метаболита диметилфумарата с белками крови).

Средства, обычно применяемые пациентам с рассеянным склерозом, внутримышечным интерфероном бета-1а и глатирамера ацетата, были клинически протестированы на потенциальное взаимодействие с диметилфумаратом и при этом не изменяли фармакокинетический профиль диметилфумарата.

Данные исследований с участием здоровых добровольцев свидетельствуют о том, что приливы, связанные с приемом диметилфумарата, вероятно, опосредованы простагландинами. В двух исследованиях с участием здоровых добровольцев прием 325 мг (или эквивалентной дозы) ацетилсалициловой кислоты, покрытой нежелудочнорастворимой оболочкой, за 30 минут до приема диметилфумарата в течение 4 дней и 4 недель не изменял соответственно фармакокинетический профиль диметилфумарата. У пациентов с рецидивирующей формой рассеянного склероза следует учитывать потенциальные риски, связанные с применением ацетилсалициловой кислоты, перед началом одновременного применения с диметилфумаратом. Длительное (>4 недели) непрерывное применение ацетилсалициловой кислоты не исследовалось.

Одновременное лечение нефротоксическими средствами (такими как аминогликозиды, диуретики, нестероидные противовоспалительные средства или средства лития) может повысить вероятность побочных реакций со стороны почек (например, протеинурия, см. раздел «Побочные реакции») у пациентов, принимающих диметилфумарат.

Употребление умеренного количества алкоголя не изменяло влияние диметилфумарата и не было связано с увеличением количества побочных реакций. Следует избегать употребления большого количества крепких алкогольных напитков (более 30% алкоголя по объему) в течение часа после приема диметилфумарата, поскольку алкоголь может привести к увеличению частоты побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта.

Исследования индукции CYP in vitro не выявили взаимодействия между диметилфумаратом и пероральными контрацептивами. В исследовании in vivo одновременное применение диметилфумарата и комбинированных пероральных контрацептивов (норгестимата и этинилэстрадиола) не сопровождалось существенными изменениями в экспозиции пероральных контрацептивов. Исследований взаимодействия с пероральными контрацептивами, содержащими другие прогестагены, не проводилось, однако влияние диметилфумарата на их экспозицию не ожидается.

Пациенты детского возраста

Исследование взаимодействия проводилось только с участием взрослых пациентов.

Особенности применения.

Анализ крови/лабораторные исследования

В рамках клинических исследований у пациентов, применявших диметилфумарат, отмечали изменения в лабораторных исследованиях показателей функции почек. Клинические последствия указанных изменений неизвестны. Оценку функции почек (например, уровень креатинина, азота мочевины и анализ мочи) рекомендуется проводить перед началом лечения, через 3 и 6 месяцев лечения, а также каждые 6-12 месяцев в дальнейшем и при наличии клинических показаний.

Медикаментозное поражение печени, включая повышение уровня печеночных ферментов (≥3 верхних предела нормы (ВМН)) и повышение общего билирубина (≥2 ВМН), может быть следствием лечения диметилфумаратом. Это может возникнуть сразу или через несколько недель или позже. Наблюдалось, что побочные эффекты исчезали после прекращения лечения.

Оценка сывороточных аминотрансфераз (например, аланинаминотрансферазы (AЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ)) и общего билирубина рекомендуется перед началом лечения и во время лечения, при наличии клинических показаний.

У пациентов, получающих диметилфумарат, может развиться лимфопения. Перед началом лечения диметилфумаратом следует определить текущий анализ крови, включая лимфоциты.

Если количество лимфоцитов ниже нормы, перед началом лечения диметилфумаратом следует провести тщательную оценку возможных причин. Диметилфумарат не исследовали у пациентов с уже существующим низким уровнем лимфоцитов, поэтому следует соблюдать осторожность при лечении пациентов. Лечение диметилфумаратом не следует назначать пациентам с тяжелой лимфопенией (количество лимфоцитов

После начала лечения общий анализ крови, включая лимфоциты, следует определять каждые 3 месяца.

Из-за повышенного риска развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) пациентам с лимфопенией рекомендуется придерживаться особого наблюдения, как указано ниже:

• применение диметилфумарата следует прекратить пациентам с выраженной длительной лимфопенией (количество лимфоцитов 9/л), сохраняющейся более 6 месяцев, из-за повышенного риска развития;
• следует проводить оценку пользы-риска у пациентов с устойчивым умеренным снижением количества лимфоцитов ≥ 0,5 x 109/л до 9/л в течение более 6 месяцев;
• у пациентов с количеством лимфоцитов ниже нижней границы нормы (НМН), определенной референтным уровнем местных лабораторий, рекомендуется проводить регулярное исследование абсолютного количества лимфоцитов. Следует учитывать дополнительные факторы, которые могут повысить индивидуальный риск возникновения ПМЛ (см. ПМЛ ниже).

Количество лимфоцитов следует контролировать до момента выздоровления. В период выздоровления и отсутствие альтернативных методов лечения решение о целесообразности восстановления терапии диметилфумаратом после перерыва в лечении должно основываться на клинической оценке состояния пациента.

Магнитно-резонансная томография (MРТ)

Перед началом лечения лекарственным средством Диметилфумарат-Фармак следует провести МРТ (обычно в течение 3 месяцев) для сравнения. Необходимость дальнейших исследований МРТ следует рассмотреть в соответствии с национальными и местными рекомендациями. Исследования МРТ могут рассматриваться как часть повышенной наблюдательности у пациентов, которые считаются повышенным риском развития ПМЛ. В случае клинического подозрения на ПМЛ следует немедленно провести МРТ для диагностики.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

У пациентов, получавших лечение диметилфумаратом, сообщалось о развитии ПМЛ. ПМЛ – это оппортунистическая инфекция, вызванная вирусом Джона-Каннингема (JCV), которая может привести к летальным исходам или тяжелой инвалидности.

Случаи развития ПМЛ наблюдались при применении диметилфумарата и других лекарственных средств, содержащих фумарат, на фоне лимфопении (количество лимфоцитов ниже НМН). Длительная умеренная или тяжелая лимфопения повышает риск развития ПМЛ при применении диметилфумарата; однако этот риск нельзя исключить у пациентов с лимфопенией легкой степени тяжести.

Дополнительными факторами, которые могут способствовать повышенному риску развития ПМЛ при лимфопении, являются:

– длительность лечения диметилфумаратом. Случаи развития ПМЛ наблюдались примерно через 1-5 лет лечения, однако точная взаимосвязь с продолжительностью лечения неизвестна;

- значительное снижение количества CD4+ и особенно CD8+ Т-лимфоцитов, важных для иммунологической защиты (см. раздел «Побочные реакции»);

- предварительное иммуносупрессивное и иммуномодулирующее лечение (см. ниже).

Врачи должны оценить состояние пациентов, чтобы определить, указывают ли симптомы на неврологическую дисфункцию, и в случае положительных результатов определить, типичны ли эти симптомы для рассеянного склероза, или, возможно, свидетельствуют о развитии ПМЛ.

При первых признаках, указывающих на развитие ПМЛ, лечение диметилфумаратом следует прекратить и провести соответствующие диагностические обследования, включая определение ДНК полиомавируса JCV в спинномозговой жидкости (СМР) посредством количественной полимеразной цепной реакции (ПЦР). Симптомы ПМЛ могут соответствовать признакам рецидива рассеянного склероза. Специфические симптомы, связанные с ПМЛ, различны, могут развиваться в течение дней или недель и включают прогрессирующую слабость тела или замедленную подвижность конечностей, нарушение зрения, а также изменения мозговой деятельности, памяти и ориентации, приводящие к спутанности сознания и изменениям личности. Врачи должны быть особенно внимательны в отношении симптомов, указывающих на развитие ПМЛ, которые пациент может не замечать. Пациентам также следует проинформировать о лечении членов семьи или лиц, осуществляющих уход за ними, поскольку они могут заметить симптомы, о наличии которых пациент не осознает.

ПМЛ может возникнуть только при наличии инфекции JCV. При проведении теста на инфекцию JCV следует учитывать, что влияние лимфопении на точность определения антител к JCV у пациентов, получавших диметилфумарат, не исследовалось. Следует отметить, что отрицательный результат теста на антитела к JCV (при наличии нормального количества лимфоцитов) не исключает возможности дальнейшего развития инфекции JCV.

При развитии у пациента ПМЛ лечение диметилфумаратом следует прекратить окончательно.

Предварительное лечение с использованием иммуносупрессивной или иммуномодулирующей терапии

Не были проведены исследования, оценивающие эффективность и безопасность применения препарата при изменении терапии других лекарственных средств на диметилфумарат. Возможно, предварительная иммуносупрессивная терапия способствует развитию ПМЛ у пациентов, получавших лечение диметилфумаратом.

Известны случаи развития ПМЛ у пациентов, ранее получавших лечение натализумабом, для которого развитие ПМЛ является установленным риском. Врачи должны осознавать, что случаи развития ПМЛ, возникающие после недавнего прекращения лечения натализумабом, могут не сопровождаться лимфопенией.

Кроме того, большинство подтвержденных случаев ПМЛ при применении диметилфумарата произошло у пациентов с проведенным предварительным иммуномодулирующим лечением.

При переходе пациентов с другой терапии, модифицирующей заболевание, диметилфумарат следует учитывать период полувыведения и механизм действия другой терапии, чтобы избежать аддитивного иммунного эффекта и одновременно уменьшить риск повторного развития рассеянного склероза. Перед началом лечения диметилфумаратом и в течение лечения рекомендуется сдавать общий анализ крови (см. «Анализ крови/лабораторные исследования» выше).

Тяжелая почечная и печеночная недостаточность

Диметилфумарат не исследовали у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или печени, поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата таким пациентам.

Заболевание желудочно-кишечного тракта в период выраженного обострения

Диметилфумарат не исследовали у пациентов с заболеваниями желудочно-кишечного тракта в период выраженного обострения, поэтому следует осторожно применять лекарство у этой группы пациентов.

Приливы

При клинических исследованиях у 34% пациентов, получавших диметилфумарат, наблюдались приливы. В большинстве случаев интенсивность приливов оценивалась как легкая или умеренно тяжелая. Данные исследований с участием здоровых добровольцев свидетельствуют о том, что приливы, связанные с применением диметилфумарата, предположительно опосредованы действием простагландинов. Короткий курс лечения 75 мг ацетилсалициловой кислоты в таблетках, покрытых оболочкой, устойчивой к желудочному соку, может быть полезен пациентам с непереносимым притоком. В ходе двух исследований с участием здоровых добровольцев наблюдалось снижение частоты и тяжести приливов в течение периода лечения.

В клинических исследованиях у 3 из 2560 пациентов, получавших диметилфумарат, наблюдались тяжелые симптомы приливов, которые, вероятно, были связаны с гиперчувствительностью или анафилактоидными реакциями. Эти явления не представляли угрозы жизни, однако привели к госпитализации. Врачи и пациенты должны быть осведомлены о возможной причине развития у пациентов выраженных симптомов приливов.

Анафилактические реакции

Сообщалось о случаях анафилаксии/анафилактоидной реакции при лечении диметилфумаратом в послерегистрационных наблюдениях. Возможные симптомы включают одышку, гипоксию, гипотензию, ангионевротический отек, сыпь или крапивницу. Механизм анафилаксии, вызванной диметилфумаратом, неизвестен. Обычно эти реакции наблюдаются после приема первой дозы, но могут возникать в любое время во время лечения и могут быть тяжелыми и опасными для жизни. Пациентам следует прекратить применение диметилфумарата и обратиться за немедленной медицинской помощью, если они испытывают признаки или симптомы анафилаксии и не возобновлять лечение.

Инфекции

В III фазе плацебо-контролируемых исследований частота возникновения инфекций (60% по сравнению с 58%) и серьезных инфекций (2% по сравнению с 2%) была сходной у пациентов, получавших диметилфумарат или плацебо соответственно. Однако из-за иммуномодулирующих свойств диметилфумарата, в случае развития у пациента серьезной инфекции, следует рассмотреть вопрос о приостановлении лечения диметилфумаратом и пересмотреть полезность и риски перед повторным восстановлением лечения. Пациентам, получающим Диметилфумарат-Фармак, следует проинструктировать о необходимости сообщать врачу о симптомах инфекций. Пациентам с серьезными инфекциями не следует начинать терапию диметилфумаратом, пока инфекция (инфекции) не будет вылечена.

У пациентов с количеством лимфоцитов 9/л или 9/л не наблюдалось увеличение частоты серьезных инфекций. В случае продолжения лечения при наличии умеренной или тяжелой длительной лимфопении нельзя исключать риск развития оппортунистической инфекции, включая ПМЛ.

Инфекции, вызванные герпесом зостер

Во время применения диметилфумарата наблюдались случаи герпеса зостер инфекций. Большинство случаев были несерьезными, однако сообщалось о серьезных случаях, включая диссеминированный герпес зостер, герпес зостер с поражением глаз, оталгию в результате герпесвирусной инфекции седьмого черепно-мозгового нерва и коленчатого узла, неврологические герпесвирусные инфекции. менингомиелит герпесновирусный. Эти побочные реакции могут возникать в любое время в период лечения. Необходимо наблюдать признаки и симптомы опоясывающего герпеса, особенно при наличии лимфоцитопении у пациентов, принимающих диметилфумарат. Если возникает опоясывающий герпес, следует назначить соответствующее лечение. Следует рассмотреть возможность прекращения применения препарата пациентам с серьезными инфекциями до их окончания.

Начало лечения

Лечение лекарственным средством Диметилфумарат-Фармак следует начинать постепенно, чтобы уменьшить побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта.

Синдром Фанкони

Сообщалось о случаях синдрома Фанкони при применении диметилфумарата в сочетании с другими эфирами фумаровой кислоты. Ранняя диагностика синдрома Фанкони и прекращение лечения диметилфумаратом важны для предотвращения возникновения нарушений функции почек и остеомаляции, поскольку синдром обычно обратим. Основными признаками являются протеинурия, гликозурия (при нормальном уровне сахара в крови), гипераминоацидурия и фосфатурия (возможно, одновременно с гипофосфатемией). При прогрессировании могут появляться такие симптомы, как полиурия, полидипсия и слабость проксимальной мышцы. В редких случаях может возникать гипофосфатемическая остеомаляция с нелокализованными болями в костях, повышением уровня щелочной фосфатазы в сыворотке крови и переломами от нагрузки. Важно, что синдром Фанкони может возникать без повышенного уровня креатинина или низкой скорости клубочковой фильтрации. В случае непонятных симптомов следует рассмотреть возможность синдрома Фанкони и провести соответствующие обследования.

Пациенты детского возраста

Профиль безопасности у пациентов детского возраста качественно подобен профилю безопасности у взрослых, поэтому предупреждения и оговорки касаются также пациентов детского возраста. Относительно количественных отличий в профиле безопасности см. См. раздел «Побочные реакции».

Долгосрочная безопасность диметилфумарата у пациентов младенческого возраста еще не установлена.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Существует умеренное количество данных по беременным женщинам (от 300 до 1000 случаев беременности), которые базируются на данных реестра беременности и постмаркетинговых спонтанных сообщениях. В реестре беременности диметилфумарата задокументировано 289 проспективно собранных результатов беременности у пациенток с рассеянным склерозом, применявших диметилфумарат. Средняя продолжительность воздействия диметилфумарата составляла 4,6 гестационной недели с ограниченным влиянием после шестой гестационной недели (44 результата беременности). Воздействие диметилфумарата на таких ранних сроках беременности не указывает на наличие врожденных пороков развития или фето/неонатальной токсичности по сравнению с общей популяцией. Риск более продолжительной экспозиции диметилфумарата или экспозиции на более поздних стадиях беременности неизвестен.

В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность. Диметилфумарат-Фармак не рекомендуется применять беременным женщинам, а также женщинам репродуктивного возраста, не применяющим соответствующую контрацепцию. Лекарственное средство можно назначать в период беременности только при крайней необходимости, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Грудное вскармливание

Нет данных о том, проникает ли диметилфумарат или его метаболиты в грудное молоко. Риск для новорожденных/младенцев невозможно исключить. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении терапии препаратом Диметилфумарат-Фармак должно быть принято после тщательной оценки соотношения пользы матери и риска для ребенка.

Фертильность

Данные о влиянии диметилфумарата на фертильность человека отсутствуют. Данные доклинических исследований не позволяют предположить, что диметилфумарат может быть связан с повышенным риском снижения фертильности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственное средство Диметилфумарат-Фармак не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Не проводилось никаких исследований по способности управлять автотранспортом или другими механизмами, кроме того, в клинических исследованиях не было выявлено потенциального влияния диметилфумарата на эту способность.

Способ применения и дозы.

Лечение следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза.

Дозировка

Начальная доза составляет 120 мг 2 раза в день. Через 7 дней дозу следует увеличить до рекомендуемой поддерживающей дозы 240 мг 2 раза в сутки.

Если пациент пропустил прием дозы, не следует применять двойную дозу. Пациенту следует использовать пропущенную дозу только в том случае, если между приемами прошло не менее 4 часов. В противном случае пациенту следует подождать до следующей запланированной дозы.

Временное снижение дозы до 120 мг 2 раза в сутки может способствовать уменьшению частоты притоков крови и побочных реакций со стороны ЖКТ. Рекомендуемая поддерживающая доза 240 мг 2 раза в день должна быть восстановлена в течение 1 месяца.

Лекарственное средство Диметилфумарат-Фармак следует принимать во время еды. Для пациентов, наблюдающих приливы крови или побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, прием лекарственного средства Диметилфумарат-Фармак с пищей может улучшить переносимость.

Отдельные группы населения

Пациенты пожилого возраста.

В клинических исследованиях диметилфумарата участвовало ограниченное количество пациентов в возрасте от 55 лет. Количество пациентов в возрасте от 65 лет, принимавших участие в исследованиях, было недостаточным для того, чтобы определить, отличалась ли их реакция по сравнению с младшими пациентами. Исходя из механизма действия активного вещества нет теоретических оснований для изменения дозы для пациентов пожилого возраста.

Нарушение функции почек и печени

Исследование диметилфумарата у пациентов с нарушением функции почек или печени не проводилось. По данным клинических фармакологических исследований, изменение дозы не требуется. При лечении пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или печени следует соблюдать осторожность.

Пациенты детского возраста

Дозировка одинакова для взрослых и детей от 13 лет.

Доступные на данный момент данные описаны в разделах "Фармакодинамика", "Фармакокинетика", "Особенности применения", "Побочные реакции". Данные о детях в возрасте от 10 до 12 лет ограничены. Безопасность и эффективность диметилфумарата для детей в возрасте до 10 лет не установлены.

Способ применения

Для перорального применения

Капсулу следует глотать целиком. Капсулу или ее содержимое не следует измельчать, делить, растворять, сосать или разжевывать, поскольку желудочная кислотостойкая оболочка микротаблеток предотвращает раздражение кишечника.

Дети.

Лекарственное средство применять детям от 13 лет. Доступные на данный момент данные описаны в разделах "Фармакодинамика", "Фармакокинетика", "Особенности применения", "Побочные реакции". Данные о детях в возрасте от 10 до 12 лет ограничены. Безопасность и эффективность диметилфумарата для детей в возрасте до 10 лет не установлены.

Передозировка.

Симптомы. Сообщалось о случаях передозировки диметилфумаратом. Симптомы, описанные в этих случаях, соответствовали известному профилю побочных реакций диметилфумарата.

Лечение. Не существует известных терапевтических вмешательств, направленных на усиление элиминации диметилфумарата, не существует известных антидотов. При передозировке рекомендуется начать симптоматическое поддерживающее лечение в соответствии с клиническими показаниями.

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности

У пациентов, получавших лечение диметилфумаратом, чаще (у > 10% пациентов) возникали такие побочные реакции как приливы и побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, боль в животе, боль в верхней части живота). Приливы и побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта чаще развиваются в начале терапии (в основном в течение первого месяца), у пациентов эти симптомы могут периодически возникать и в течение всего периода лечения. Частыми побочными реакциями, которые приводили к отмене лечения (частота > 1%) у пациентов, применявших диметилфумарат, были приливы (3%) и побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (4%).

В плацебо-контролируемых и неконтролируемых клинических исследованиях в общей сложности 2513 пациентов получали диметилфумарат и наблюдались в течение периода до 12 лет с общим влиянием, эквивалентным 11318 человеко-лет. Приблизительно 1169 пациентов прошли курс лечения диметилфумаратом продолжительностью не менее 5 лет, а 426 пациентов – не менее 10 лет. Опыт неконтролируемых клинических испытаний отвечает опыту плацебо-контролируемых клинических испытаний.

Краткий обзор побочных реакций приведен в таблице

Побочные реакции, полученные в ходе клинических исследований, исследований безопасности применения средства в послерегистрационном периоде и сообщений о побочных реакциях, приведены в таблице ниже.

Побочные реакции классифицированы по системам/органам в соответствии с базой данных Медицинского словаря терминологии регуляторной деятельности (MedDRA). Частота побочных реакций, приведенных ниже, указана следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100,

Описание отдельных побочных реакций.

Приливы.

В плацебо-контролируемых исследованиях наблюдалось увеличение частоты возникновения эпизодов приливов (34% по сравнению с 4%) и ощущение жара (7% по сравнению с 2%) соответственно у пациентов, получавших диметилфумарат, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Ощущение приливов обычно описывается как приток крови или приток жара, однако может включать в себя другие явления (например, чувство тепла, покраснение, зуд и жжение). Приливы обычно начинаются в начале лечения диметилфумаратом (в основном в течение первого месяца), и у пациентов, испытывающих приливы, они могут продолжать возникать с перерывами в течение всего курса лечения.

У большинства пациентов случаи приливов были легкой или средней степени тяжести. В общей сложности 3% пациентов, применявших диметилфумарат, прекратили лечение из-за приливов. Частота случаев приливов серьезной степени тяжести, характеризовавшихся генерализованной эритемой, высыпаниями и/или зудом, наблюдалась менее чем у 1% пациентов, применявших диметилфумарат.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Частота явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (например, диарея [14 % по сравнению с 10 %], тошнота [12 % по сравнению с 9 %], боль в верхней части живота [10 % по сравнению с 6 %], боль в животе [9 % по сравнению с 4 %], рвота [8 % по сравнению с 5 %] выше у пациентов, применявших диметилфумарат, по сравнению с плацебо. Явления со стороны желудочно-кишечного тракта обычно начинаются в начале лечения диметилфумаратом (в основном в течение первого месяца) и у пациентов, испытывающих желудочно-кишечные побочные реакции, они могут продолжать возникать с перерывами в течение всего курса лечения. В большинстве случаев интенсивность симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта отмечалась пациентами как легкая или умеренная. 4% пациентов, применявших диметилфумарат, прекратили лечение из-за побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта. Частота серьезных побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, включая гастроэнтерит и гастрит, наблюдалась у 1% пациентов, применявших диметилфумарат.

Функция печени.

По данным плацебо-контролируемых исследований, у большинства пациентов, у которых наблюдался повышенный уровень печеночных трансаминаз, показатели у

Случаев одновременного повышения активности печеночных трансаминаз в 3 и более раза и общего билирубина в 2 и более раза от верхнего предела нормы не наблюдалось. При применении диметилфумарата в послерегистрационном периоде было зафиксировано увеличение уровня печеночных трансаминаз и медикаментозное поражение печени (повышение уровня трансаминаз в 3 раза и сопутствующее увеличение общего билирубина в 2 раза), что исчезло после прекращения лечения.

Лимфопения.

В плацебо-контролируемых исследованиях большинство пациентов (>98%) имели нормальные значения лимфоцитов до начала лечения. После применения диметилфумарата наблюдалось уменьшение среднего количества лимфоцитов в течение первого года с последующим достижением плато. В среднем количество лимфоцитов уменьшалось примерно на 30% от начального значения. Среднее и медианное количество лимфоцитов оставалось в пределах нормы. Количество лимфоцитов 9/л наблюдалось менее чем у 1% пациентов, получавших плацебо, и у 6% пациентов, применявших диметилфумарат. Количество лимфоцитов 9/л наблюдалось у 1 пациента, применявшего диметилфумарат, но не наблюдалось у пациентов, принимавших плацебо.

В клинических исследованиях (как контролируемых, так и неконтролируемых) у 41% пациентов, получавших лечение диметилфумаратом, наблюдалась лимфопения (определена в этих исследованиях как 9/л). Легкая степень лимфопении (показатели от ≥ 0,8 х 10)9/л до 9/л) наблюдался у 28% пациентов; умеренная степень лимфопении (показатели от ≥ 0,5 х 109/л до 9/л), сохранявшийся в течение не менее 6 месяцев, наблюдался у 11% пациентов; тяжелая степень лимфопении (показатели 9/л), сохранявшаяся не менее 6 месяцев, наблюдалась у 2% пациентов. Большинство лимфоцитов у пациентов с тяжелой лимфопенией оставались на уровне 9/л при продолжении терапии.

Кроме этого, неконтролируемое проспективное постмаркетинговое исследование показало, что на 48 неделе лечение диметилфумаратом (n=185) количество CD4+ Т-клеток умеренно (показатели ≥ 0,2 х 109/л до 9/л или значительно (9/л) были снижены у 37% и 6% пациентов соответственно, тогда как CD8+ Т-клетки чаще снижались у 59% пациентов при показателях 9/л и у 25% пациентов при показателях 9/л. В контролируемых и неконтролируемых клинических исследованиях пациенты, прекращавшие лечение диметилфумаратом и уровень лимфоцитов которых был ниже ВМН, наблюдались, пока количество лимфоцитов не восстанавливалось до нормы.

Инфекции, включая ПМЛ и оппортунистические инфекции.

Сообщалось о случаях заражения вирусом Джона Каннингема (JCV), вызывающего прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию при применении диметилфумарата (см. раздел «Особенности применения»). ПМЛ может привести к летальному исходу или тяжелой инвалидности. В одном из клинических испытаний у одного пациента, применявшего диметилфумарат, развилась ПМЛ на фоне длительной тяжелой лимфопении (количество лимфоцитов преимущественно 9/л в течение 3,5 лет) с летальным исходом. В постмаркетинговых условиях ПМЛ также возникала при умеренной и легкой лимфопении (от >0,5x109/л до

В нескольких случаях ПМЛ с определением субпопуляций Т-лимфоцитов при диагностике ПМЛ было обнаружено, что количество CD8+ Т-клеток уменьшилось до 9/л, тогда как снижение количества CD4+ Т-клеток было разным (в диапазоне от 9/л) и более коррелировали с общей степенью тяжести (от 9/

Длительную умеренную или тяжелую лимфопению связывают с повышенным риском ПМЛ при применении диметилфумарата, однако ПМЛ также возникает у пациентов с легкой лимфопенией. Кроме того, большинство случаев ПМЛ в постмаркетинговых условиях произошло у пациентов в возрасте от 50 лет.

Сообщалось о случаях заражения опоясывающим герпесом при применении диметилфумарата. В длительном длительном исследовании, в котором 1736 пациентов с рассеянным склерозом получали диметилфумарат, примерно в 5% наблюдались один или несколько случаев возникновения опоясывающего герпеса, большинство из которых были легкой или средней степени тяжести. В большинстве субъектов, включая тех, кто перенес серьезную инфекцию опоясывающего герпеса, количество лимфоцитов превышало нижний предел нормы. У большинства пациентов с одинаковым количеством лимфоцитов ниже ВМН лимфопения оценивалась как умеренная или тяжелая. В постмаркетинговых условиях большинство случаев инфекции опоясывающего герпеса не были серьезными и их излечивали. Данные по абсолютному количеству лимфоцитов (ALC) у пациентов с инфекцией опоясывающего герпеса в постмаркетинговом исследовании доступны в ограниченном объеме. Однако согласно сообщениям, у большинства пациентов наблюдалась умеренная (от 9/л до 0,5x109/л) или тяжелая (от 9/л до 0,2x109/л) лимфопения (см. раздел «Особенности применения»).

Отклонение лабораторных показателей

В плацебо-контролируемых исследованиях показатели мочевых кетонов (1+ или выше) были выше у пациентов, применявших диметилфумарат (45%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (10%). В клинических исследованиях не наблюдалось никаких отрицательных клинических последствий. Уровень 1,25-дигидроксивитамина D уменьшился у пациентов, применявших диметилфумарат (по сравнению с плацебо средний процент снижения от начального уровня через 2 года составляла 25% по сравнению с 15% соответственно), и уровни гормона паращитовидной железы увеличились у пациентов, применявших диметил от начального уровня через 2 года составил 29% против 15% соответственно). Средние значения для обоих параметров остались в пределах нормы. В течение первых 2-х месяцев терапии наблюдалось временное увеличение среднего количества эозинофилов.

Дети.

В ходе 96-недельного открытого рандомизированного исследования с активным контролем с участием детей в возрасте от 10 до 17 лет с рецидивирующим-ремитирующим рассеянным склерозом (120 мг дважды в сутки в течение 7 дней, с последующим применением 240 мг дважды в сутки в течение всего курса лечения); выявлено, что профиль безопасности у детей был похож на профиль, который ранее наблюдался у взрослых пациентов.

Схема педиатрического клинического исследования отличалась от схемы плацебо-контролируемых клинических исследований у взрослых. Следовательно, нельзя исключить, что именно схема клинического исследования повлияла на количественные различия в побочных реакциях между педиатрической и взрослой популяциями.

Ниже приведенные побочные реакции наблюдались чаще (≥ 10%) у пациентов младенческого возраста, чем у взрослых пациентов:

• головная боль наблюдалась у 28% пациентов, получавших лечение диметилфумаратом, по сравнению с 36% пациентов, принимавших интерферон бета-1а;
• желудочно-кишечные нарушения наблюдались у 74% пациентов, получавших лечение диметилфумаратом, по сравнению с 31% пациентов, получавших интерферон бета-1а. Среди них наиболее часто наблюдались боли в животе и рвота при применении диметилфумарата;
• респираторные, грудные и медиастинальные нарушения наблюдались у 32% пациентов, получавших диметилфумарат, по сравнению с 11% пациентов, получавших лечение интерфероном бета-1a. Среди них чаще наблюдались боль в горле и сильный кашель при применении диметилфумарата;
• Дисменорея наблюдалась у 17% пациентов, получавших диметилфумарат, по сравнению с 7% пациентов, получавших лечение интерфероном бета-1a.

В ходе небольшого 24-недельного открытого неконтролируемого исследования с участием пациентов детского возраста с рецидивирующим-ремитирующим рассеянным склерозом в возрасте 13-17 лет (120 мг дважды в сутки в течение 7 дней, с последующим применением 240 мг дважды в сутки в течение всего курса 2 с) в течение всего курса лечения; последующим 96-недельным расширенным исследованием (240 мг дважды в сутки; исследуемая популяция безопасности, n=20) было установлено, что профиль безопасности был похож на профиль безопасности, который наблюдался у взрослых пациентов.

Данные исследований в отношении детей от 10 до 12 лет ограничены. Безопасность и эффективность применения диметилфумарата детям младше 10 лет не установлены.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

3 года.

Не применять препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 С, в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Гастрорезистентные капсулы твердые, по 120 мг: по 7 капсул в блистере; по 3 блистера в пачке.

Гастрорезистентные капсулы твердые, по 240 мг: по 7 капсул в блистере; по 8 блистеров в пачке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

АО «Фармак», Украина (вторичная упаковка, маркировка, контроль качества, выпуск серии из продукции in bulk фирмы-производителя Сановель Иляч Сана ве Тиджарет А.Ш., Турция (производство, упаковка, контроль качества и выпуск серии)).

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилловская, 74.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины