ЮДЖИА-СУНИТИНИБ

Состав:

действующее вещество: суннитин;

1 капсула содержит суннитиба малат эквивалентно суннитину 12,5 мг, 50 мг;

другие составляющие:

капсули по 12,5 мг: маннит (E 421), натрия кроскармелоза, повидон, стеарат магния, твердая желатиновая капсула № 4: титана диоксид (E 171), железа оксид красный (Е 172), желатин;

капсули по 50 мг: маннит (E 421), натрия кроскармелоза, повидон, стеарат магния, твердая желатиновая капсула № 2: титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172), краситель FD&C Blue.

Лекарственная форма

Капсулы.

Основные физико-химические свойства:

12,5 мг: твердые желатиновые капсулы № 4 с непрозрачным корпусом красного цвета с надписью «S12.5», нанесенной белыми чернилами, и непрозрачной крышечкой красного цвета без надписей, содержащих гранулы от желтого до оранжевого цвета;

50 мг: твердые желатиновые капсулы № 2 с непрозрачным корпусом оливково-зеленого цвета с надписью «S50», нанесенной черными чернилами, и непрозрачной крышечкой оливково-зеленого цвета без надписей, содержащих гранулы от желтого до оранжевого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства, ингибиторы протеинкиназы.

Код ATX L01E X01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Сунитиниб – это небольшая молекула, ингибирующая множественные рецепторные тирозинкиназы (РТК), некоторые из которых связаны с ростом опухолей, патологическим ангиогенезом и метастатическим прогрессированием рака. Сунитиниб оценивали по его ингибиторной активности в отношении различных киназ (>80 киназ) и определяли как тромбоцитарный ингибитор рецепторов фактора роста (PDGFRα и PDGFRβ), рецепторов фактора роста сосудистого эндотелия (VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR3), тирозинкиназы-3 (FLT3), рецептора колониестимулирующего фактора типа 1 (CSF-1R) и рецептора нейротрофического фактора глиальной клеточной линии (RET). Ингибирование активности этих РТК суннитином было продемонстрировано в биохимических и клеточных анализах, а ингибирование функции - в анализе пролиферации клеток. Основной метаболит демонстрирует аналогичную эффективность по сравнению с суннитином в биохимических и клеточных анализах.

Сунитиниб ингибировал фосфорилирование многих РТК (PDGFRb, VEGFR2, KIT) в опухолевых ксенотрансплантатах, экспрессирующих цели РТК in vivo, и демонстрировал ингибирование роста опухоли или регрессии опухоли и/или ингибировал метастазы в некоторых экспериментальных моделях. Сунитиниб продемонстрировал свойство ингибировать рост клеток опухоли, экспрессирующих нерегулируемые целевые РТК (PDGFR, RET или KIT) in vitro, и ингибировать PDGFRb- и VEGFR2-зависимый ангиогенез опухоли in vivo.

Соотношение экспозиция-ответ

На основе популяционного фармакокинетического/фармакодинамического анализа была выявлена связь между изменениями в различных фармакодинамических конечных точках (т.е. конечных точках безопасности и эффективности) со временем и экспозицией суннитиба в плазме крови.

Электрофизиология сердца

Сунитиниб может вызвать дозозависимое удлинение интервала QT, что может привести к повышению риска желудочковых аритмий, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа пируэт (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика

Фармакокинетика суннитиба и суннитиба малата была оценена у здоровых добровольцев и у пациентов с солидными опухолями.

Максимальная концентрация суннитиба в плазме крови (Cmax) в целом наблюдается в течение 6–12 ч (время до максимальной концентрации в плазме крови [Tmax]) после перорального применения. Питание не влияет на биодоступность суннитиба. Сунитиниб можно принимать независимо от еды.

Связывание суннитиба и его первичного активного метаболита с белком плазмы крови человека in vitro составило 95% и 90% соответственно без концентрационной зависимости в пределах 100–4000 нг/мл. Очевидный объем распределения (Vd/F) для суннитиба составлял 2230 л. В диапазоне дозировки 25–100 мг площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) и Cmax увеличиваются пропорционально дозе (от 0,5 до 2 раз больше соответствующих показателей при применении утвержденной рекомендуемой суточной дозы 50 мг).

Сунитиниб метаболизируется прежде всего CYP3A4 в первичный активный метаболит, который затем метаболизируется CYP3A4. Первичный активный метаболит составляет от 23 до 37% от общей экспозиции. Вывод осуществляется в первую очередь с фекалиями. В масс-балансовом исследовании у человека [14C] сунитинибу 61% дозы было выведено с фекалиями, а выведение почками составило 16% от введенной дозы. Сунитиниб и его первичный активный метаболит были основными соединениями, обнаруженными в плазме крови, моче и фекалиях, которые составляли 91,5%, 86,4% и 73,8% радиоактивности в объединенных образцах соответственно. Второстепенные метаболиты были обнаружены в моче и фекалиях, но, как правило, не в плазме крови. Общий пероральный клиренс (C/F) колебался от 34 до 62 л/ч, а межиндивидуальные колебания составили 40%.

После приема однократной пероральной дозы у здоровых добровольцев конечный период полувыведения суннитиба и его первичного активного метаболита составляет примерно 40–60 часов и 80–110 часов соответственно. При повторном ежедневном приеме суннитиба наблюдалось 3-4-кратное накопление, в то время как основной метаболит накапливается 7-10-кратно. Равновесные концентрации суннитиба и его первичного активного метаболита достигаются в течение 10–14 дней. По состоянию на 14 день комбинированная концентрация в плазме крови суннитиба и его активного метаболита колебалась от 62,9 до 101 нг/мл. Никаких существенных изменений в фармакокинетике суннитиба или первичного активного метаболита не наблюдалось при повторном ежедневном приеме или повторных циклах в схемах дозирования.

Фармакокинетика была схожа у здоровых добровольцев и у популяций пациентов с солидными опухолями, участвовавших в исследовании, в том числе у пациентов с гастроинтестинальной стромальной опухолью (ГИСП) и почечноклеточной карциномой (НКК).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Популяционный фармакокинетический анализ демографических данных показывает отсутствие клинически значимого влияния возраста, массы тела, клиренса креатинина, расы, пола или балла по шкале Восточной объединенной группы онкологов (ECOG) на фармакокинетику суннитиба или первичного активного мета.

Пациенты с почечной недостаточностью

Клинически значимых различий в фармакокинетике суннитиба или его активного метаболита у пациентов с легкой (CLcr 50–80 мл/мин), средней (CLcr 30–50 мл/мин) или тяжелой (CLcrcr > 80 мл/мин), не предполагалось и не наблюдалось. Несмотря на то, что суннитин не выводился с помощью гемодиализа, системная экспозиция суннитиба на 47% ниже у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСНН) при гемодиализе по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Печеночная недостаточность

Сунитиниб и его первичный метаболит предпочтительно метаболизируются печенью. Системные экспозиции после однократной дозы суннитиба были сходными у пациентов с легкой (класс A по классификации Чайлда – Пью) или умеренной (класс В по классификации Чайлда – Пью) печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Применение суннитиба у больных с тяжелыми (класс C по классификации Чайлда – Пью) нарушениями функции печени не исследовалось.

Показания

Гастроинтестинальная стромальная опухоль (ГИСП)

Сунитиниб показан для лечения гастроинтестинальной стромальной опухоли после прогрессирования заболевания или при непереносимости иматиниба мезилата.

Прогрессирующая почечноклеточная карцинома (НКК)

Сунитиниб показан для лечения прогрессирующей почечно-клеточной карциномы.

Адъювантная терапия почечноклеточной карциномы (НКК)

Сунитиниб показан для адъювантной терапии взрослых пациентов с высоким риском рецидивирующей НКК после нефрэктомии.

Прогрессирующие нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (НППС)

Сунитиниб показан для лечения прогрессирующих, хорошо дифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы у пациентов с неоперабельным, местно распространенным или метастатическим заболеванием.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к суннитину малата или к любому из компонентов препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Сильные ингибиторы CYP3A4

Сильные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол, могут повышать концентрацию суннитиба в плазме крови. Рекомендуется выбор альтернативного сопутствующего препарата с отсутствующим или минимальным потенциалом ингибирования ферментов. Одновременное применение суннитиба с сильным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводило к увеличению на 49% и 51% комбинированных (сунитиниб + первичный активный метаболит) значений Cmax и AUC0-¥ соответственно после однократного приема суннитиба у здоровых добровольцев. Одновременное применение препарата вместе с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, итраконазолом, эритромицином, кларитромицином, ритонавиром) может увеличить концентрацию суннитиба. Сок грейпфрута также может увеличить концентрацию суннитиба в плазме крови. Снижение дозы препарата следует учитывать при его применении вместе с сильными ингибиторами CYP3A4 (см. «Способ применения и дозы»).

Сильные индукторы CYP3A4

Индукторы CYP3A4, такие как рифампин, могут снижать концентрацию суннитиба в плазме крови. Рекомендуется выбор альтернативного сопутствующего препарата с отсутствующим или минимальным потенциалом индуцирования ферментов. Одновременное применение суннитиба вместе с сильным индуктором CYP3A4 рифампином приводило к уменьшению на 23% и 46% комбинированных (сунитиниб + первичный активный метаболит) значений Cmax и AUC0-¥ соответственно после однократной дозы суннитиба у здоровых добровольцев. Одновременное применение препарата вместе с индукторами CYP3A4 (например, с дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом, препаратами зверобоя) может снизить концентрацию суннитиба. Увеличение дозы препарата следует рассматривать при его применении вместе с индукторами CYP3A4 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Исследование in vitro ингибирования и стимуляции CYP

Исследования in vitro показали, что суннитин не индуцирует и не ингибирует основные ферменты CYP. Исследование in vitro в микросомах печени и гепатоцитах активности изоформ CYP CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 и CYP4A метаболит не имеют клинически значимых лекарственных взаимодействий с препаратами, которые могут быть метаболизированы этими ферментами.

Препараты, удлиняющие интервал QT

Сунитиниб может удлинять интервал QT. У пациентов, нуждающихся в лечении препаратами, удлиняющими интервал QT, следует чаще контролировать интервал QT с помощью ЭКГ.

Особенности применения

Гепатотоксичность

Сунитиниб может вызвать тяжелую гепатотоксичность, что приводит к печеночной недостаточности или летальному исходу. Из общей когорты изучение безопасности в

Следует контролировать показатели функции печени (аланинаминотрансферазу (АЛТ), аспартатаминотрансферазу (АСТ) и билирубин) в начале лечения, в течение каждого цикла лечения и в соответствии с клиническими показаниями. Следует прервать применение препарата при гепатотоксичности степени 3 до нормализации состояния до степени ≤ 1 или до исходного уровня и восстановить применение препарата в пониженной дозе.

Следует прекратить применение препарата пациентам с гепатотоксичностью степени 4, у которых не было нормализации состояния при гепатотоксичности степени 3, пациентам, у которых наблюдаются серьезные изменения в анализах функции печени, и пациентам, имеющим другие признаки и симптомы печеночной недостаточности. Безопасность применения препарата пациентам с уровнем АЛТ или АСТ, в 2,5 раза превышающим верхний предел нормы (ВМН), или с уровнем, превышающим ВМН > 5 раз при наличии метастаз в печень, не установлена.

Панкреатит

У пациентов с различными солидными опухолями, принимавших суннитин, наблюдалось повышение активности липазы и амилазы в сыворотке крови. Повышение активности липазы было временным и обычно не сопровождалось симптомами панкреатита у лиц с различными солидными опухолями (см. «Побочные реакции»).

Сообщалось о серьезных побочных реакциях со стороны поджелудочной железы, некоторые из них приводили к летальному исходу. При наличии симптомов панкреатита пациентам следует отменить препарат и начать соответствующее поддерживающее лечение.

Желудочно-кишечные расстройства

Диарея, тошнота/рвота, боль в животе, диспепсия и стоматит/боль во рту были побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта, о которых часто сообщалось, также сообщалось о случаях эзофагита (см. раздел «Побочные реакции»).

Поддерживающая терапия при желудочно-кишечных побочных реакциях, требующих лечения, может включать лекарственные средства с противорвотными, противодиарейными или антацидными свойствами.

У пациентов со злокачественными новообразованиями в брюшной полости, получавших суннитин, сообщалось о серьезных, иногда летальных желудочно-кишечных осложнениях, включая перфорацию желудочно-кишечного тракта.

Сердечно-сосудистые заболевания

Сообщалось о случаях сердечно-сосудистых заболеваний, включая сердечную недостаточность, кардиомиопатию, ишемию миокарда и инфаркт миокарда, некоторые из которых были летальными.

Из общей когорты изучения безопасности у 3% пациентов наблюдалась сердечная недостаточность, у 71% пациентов с сердечной недостаточностью сообщалось о выздоровлении. Летальная сердечная недостаточность наблюдалась у

В исследовании адъювантной терапии НКК у одиннадцати пациентов наблюдалось снижение фракции выброса степени 2 (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) составляет 40-50%, снижение на 10-19% по сравнению с начальным уровнем). Ни у одного из пациентов не наблюдалось снижения фракции выброса степени 3–4. Фракции выброса у трех из этих одиннадцати пациентов не вернулись до ≥ 50% или к исходному уровню на момент последнего измерения. Ни у одного пациента, получавшего суннитин, не было диагностировано застойной сердечной недостаточности (ЗСН).

Пациенты, у которых в течение 12 месяцев до применения суннитиба наблюдались сердечные заболевания, такие как инфаркт миокарда (включая серьезную/нестабильную стенокардию), шунтирование коронарных/периферических артерий, симптоматическая ЗСН, острое нарушение мозгового кровообращения или транзиторный артерии, были исключены из клинических исследований суннитиба. Пациенты, которым применяли антрациклин или проводили лучевую терапию сердца в анамнезе, также были исключены из некоторых исследований. Неизвестно, могут ли пациенты с этими сопутствующими заболеваниями испытывать повышенный риск развития дисфункции левого желудочка.

Необходимо рассмотреть возможность мониторинга ФВЛЖ в начале лечения и периодически в дальнейшем по клиническим показаниям. Следует тщательно следить за наличием у пациентов клинических признаков и симптомов ЗСН. Следует прекратить применение препарата у пациентов, у которых наблюдаются клинические проявления ЗСН. Необходимо прервать применение препарата и/или уменьшить дозу пациентам без клинических признаков ЗСН, у которых фракция выброса более чем на 20%, но менее чем на 50% ниже начального уровня или ниже нижнего предела нормы, если исходное значение фракции выброса не получено.

Удлинение интервала QT и пароксизмальная желудочковая тахикардия типа пируэт

Сунитиниб может вызвать дозозависимое удлинение интервала QT, что может привести к повышению риска желудочковых аритмий, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа пируэт. Пароксизмальная желудочковая тахикардия типа пируэт наблюдалась у

Следует контролировать состояние пациентов, у которых повышен риск удлинения интервала QT, включая пациентов с наличием в анамнезе удлинения интервала QT, пациентов, принимающих антиаритмические препараты, или пациентов с соответствующей предшествующей сердечной недостаточностью, брадикардией или нарушениями электролитного баланса. Следует рассмотреть возможность периодического контроля ЭКГ и электролитов (например, магний, калий) в течение лечения препаратом. Также следует чаще контролировать интервал QT при одновременном применении суннитиба с сильными ингибиторами CYP3A4 или препаратами, обладающими известным эффектом удлинения интервала QT. Рассмотреть возможность уменьшения дозы суннитиба (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).

Артериальная гипертензия

Из общей группы изучения безопасности у 29% пациентов наблюдалась артериальная гипертензия. У 7% пациентов наблюдалась артериальная гипертензия 3-й степени, а у 0,2% - артериальная гипертензия 4-й степени.

Следует контролировать АД в начале лечения и в дальнейшем по клиническим показаниям. При необходимости начать и/или скорректировать антигипертензивную терапию. В случае артериальной гипертензии степени 3 рекомендуется приостановить применение суннитиба до ее облегчения до степени ≤ 1 или до исходного уровня и восстановить применение суннитиба в пониженной дозе. Прекратить применение суннитиба пациентам, у которых возникла артериальная гипертензия степени 4.

Гематологические расстройства

Сообщалось о снижении абсолютного количества нейтрофилов и тромбоцитов в связи с применением суннитиба (см. раздел «Побочные реакции»). Вышеуказанные явления не были кумулятивными, обычно оборотными и, как правило, не приводили к прекращению лечения. Ни одно из этих событий в исследованиях фазы 3 не было летальным, но о редких летальных гематологических событиях, включая кровотечение, связанное с тромбоцитопенией и нейтропеническими инфекциями, сообщалось во время постмаркетингового наблюдения.

Наблюдалось, что анемия возникала как на ранних, так и на поздних этапах лечения суннитином.

В начале каждого цикла лечения пациентам, получающим суннитин, следует проводить развернутый анализ крови (см. раздел «Побочные реакции»).

Случаи венозной тромбоэмболии

Сообщалось о случаях венозной тромбоэмболии, связанных с лечением, у пациентов, получавших суннитин, включая тромбоз глубоких вен и эмболию легочной артерии (см. раздел «Побочные реакции»). В ходе постмаркетингового наблюдения зафиксированы случаи легочной эмболии с летальным исходом.

Артериальные тромбоэмболические события

Сообщалось о случаях артериальной тромбоэмболии (АТЕ), иногда с летальным исходом, у пациентов, получавших суннитин. Наиболее частыми явлениями были нарушения мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака и инфаркт мозга. Факторы риска, связанные с АТЕ, кроме основного злокачественного заболевания и возраста ≥ 65 лет, включали артериальную гипертензию, сахарный диабет и предшествующее тромбоэмболическое заболевание.

Гиперчувствительность/ангионевротический отек

Если в результате повышенной чувствительности возникает ангионевротический отек, лечение суннитином следует прервать и оказать пациенту стандартную медицинскую помощь (см. раздел «Побочные реакции»).

Судорожные приступы

В клинических исследованиях суннитиба и в период послерегистрационного применения были получены сообщения о судорожных приступах. Пациенты, имеющие судорожные приступы и симптомы синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии, такие как артериальная гипертензия, головная боль, снижение активности, нарушение функции мышления, потеря зрения, включая корковую слепоту, нуждаются в контроле и медицинской терапии, включая контроль за артериальной гипертензией. Рекомендуется временное прекращение применения суннитиба; после купирования приступа, по решению врача, лечение суннитином можно возобновить (см. раздел «Побочные реакции»).

Геморрагические проявления и перфорация внутренних органов

Геморрагические проявления, некоторые из которых были летальными, включали кровотечения ЖКТ, дыхательные пути, опухоли, мочевыводящие пути и мозговые кровоизлияния. Из общей группы изучения безопасности у 30% пациентов наблюдались геморрагические проявления, включая проявления степени 3 или 4 у 4,2% пациентов. Наиболее частой геморрагической побочной реакцией было носовое кровотечение, а желудочно-кишечные кровотечения были наиболее распространенным проявлением степеней 3–5.

У пациентов, получавших суннитин, наблюдались кровотечения, связанные с опухолью. Эти события могут возникать внезапно, а при наличии легочных опухолей могут проявляться как тяжелое и опасное для жизни кровохарканье или легочное кровоизлияние. В клинических испытаниях наблюдались легочные кровотечения, некоторые из них были летальными; они наблюдались у пациентов, получавших суннитин при метастатической НКК, ГИСП и метастатическом раке легких. Сунитиниб не утвержден для применения пациентам с раком легких.

У пациентов с интраабдоминальными злокачественными образованиями, получавшими суннитин, были зарегистрированы серьезные, иногда летальные желудочно-кишечные осложнения, включая желудочно-кишечную перфорацию.

Следует включить серию клинических анализов крови и физикальных осмотров в клиническую оценку случаев кровотечения. Нужно прервать применение суннитиба в случае кровотечения степени 3 или 4 до их облегчения до степени ≤ 1 или до исходного уровня, затем восстановить применение суннитиба в пониженной дозе.

Прекратить лечение препаратом суннитиб пациентов при отсутствии облегчения случаев кровотечения степени 3 или 4.

Синдром лизиса опухоли (СЛП)

Случаи СЛП, иногда летальные, наблюдались в клинических испытаниях и во время послерегистрационного применения, преимущественно у пациентов с НКК или ГИСП. В целом риск СЛП существует для пациентов с высокой опухолевой нагрузкой до начала лечения. Следует контролировать состояние таких пациентов по СЛП и проводить соответствующее лечение.

Аневризмы и артериальная дисекция

Применение ингибиторов пути сосудистого эндотелиального фактора роста пациентам с артериальной гипертензией или без нее может привести к формированию аневризм и/или артериальных дисекций. Перед началом приема препарата следует тщательно рассмотреть этот риск у пациентов с такими факторами риска, как артериальная гипертензия или аневризм в анамнезе.

Тромботическая микроангиопатия

Тромботическая микроангиопатия (ТМА), включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру и гемолитический уремический синдром, иногда приводящая к почечной недостаточности или летальному исходу, наблюдалась в клинических исследованиях и в пострегистрационный период применения суннитиза как монотерапии и в комбинации зева. Сунитиниб не одобрен для применения в комбинации с бевацизумабом. Следует прекратить применение суннитиба пациентам, у которых развилась ТМА. Наблюдалось исчезновение эффектов ТМА после прекращения применения суннитиба.

Протеинурия

Наблюдалась протеинурия и нефротический синдром. Некоторые из этих случаев приводили к почечной недостаточности и летальному исходу. Следует наблюдать за состоянием пациентов по развитию или ухудшению протеинурии. Следует проводить исходный и периодический анализ мочи во время лечения с последующим измерением уровня белка в суточной моче в соответствии с клиническими показаниями. Следует прервать применение суннитиба и снизить дозу при достижении уровня белка в суточной моче 3 г или более. Необходимо прекратить применение суннитиба пациентам с нефротическим синдромом или повторными эпизодами уровня белка в суточной моче 3 г или более, несмотря на снижение дозы. Безопасность продолжения терапии препаратом для пациентов с умеренной и тяжелой протеинурией не оценивалась.

Кожная токсичность

Были сообщения о серьезных кожных побочных реакциях, включая мультиформную эритему, синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, некоторые из которых были летальными. Следует окончательно прекратить применение суннитиба при этих серьезных кожных побочных реакциях.

Некротический фасциит, в том числе с летальным исходом, был зарегистрирован у пациентов, получавших суннитин, включая участок промежности и формирование фистул. Следует прекратить применение суннитиба пациентам, у которых развивается некротический фасциит.

Синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии (СЗЗЛ)

Сообщалось о случаях СЗЗЛ в

Дисфункция щитовидной железы

Случаи гипертиреоза, иногда с последующим гипотиреозом, были зарегистрированы в клинических испытаниях и после регистрации суннитиба.

Следует контролировать функцию щитовидной железы в начале лечения, периодически во время лечения и по клиническим показаниям. Необходимо тщательно следить за состоянием всех пациентов на наличие симптомов дисфункции щитовидной железы, включая гипотиреоз, гипертиреоз и тиреоидит, в течение лечения суннитином. При необходимости начинать и/или корректировать терапию при дисфункции щитовидной железы.

Гипогликемия

Сунитиниб может вызвать симптоматическую гипогликемию, которая может привести к потере сознания или потребовать госпитализации. В объединенной популяции для оценки безопасности гипогликемия возникала у 2% пациентов, получавших суннитин. Гипогликемия возникала в клинических исследованиях у 2% пациентов, получавших суннитин для лечения распространенных НКК (исследование 3) и ГИСП (исследование 1) (N = 577), и примерно у 10% пациентов, получавших суннитин для лечения НППЗ (исследование 6) (N = ). Предсуществующие нарушения гомеостаза глюкозы имели не все пациенты, получавшие суннитин при НППС и перенесшие гипогликемию. Снижение уровня глюкозы в крови может быть хуже у пациентов с сахарным диабетом.

Следует проверять уровень глюкозы в крови в начале лечения, регулярно во время лечения, по клиническим показаниям и после прекращения применения суннитиба. Пациентам с сахарным диабетом следует оценить необходимость корректировки антидиабетической терапии для минимизации риска гипогликемии.

Остеонекроз челюсти (ОНЩ)

Остеонекроз челюсти наблюдался у пациентов, получавших суннитин. Одновременное влияние других факторов риска, таких как применение бисфосфонатов или стоматологические заболевания/инвазивные стоматологические процедуры, может увеличить риск ОНП. Следует проводить осмотр полости рта перед началом лечения препаратом и периодически во время терапии. Пациентам необходимо предоставить рекомендации по надлежащей гигиене полости рта. Приостановить, по возможности, лечение препаратом по крайней мере за 3 недели до запланированной стоматологической операции или инвазивных стоматологических процедур. Прекратить лечение препаратом в случае развития ОНП до полного заживления. Безопасность восстановления применения суннитиба после заживления остеонекроза челюсти не установлена.

Ухудшение заживления ран

У пациентов, получавших лечение суннитином, наблюдалось ухудшение заживления ран (см. раздел «Побочные реакции»). Перед плановым хирургическим вмешательством нужно по крайней мере через 3 недели приостановить терапию суннитином. Не следует применять по крайней мере в течение 2 недель после большого хирургического вмешательства и до адекватного заживления раны. Безопасность восстановления лечения сунитинибом после устранения осложнений заживления раны установлена не была.

Эмбриофетальная токсичность

Учитывая результаты исследований на животных и механизма действия, суннитин может нанести вред плоду при применении беременным женщинам. Введение суннитиба беременным самкам крыс и кроликов в течение периода органогенеза привело к тератогенности, примерно в 5,5 и 0,3 раза соответственно большей по сравнению с таковой при комбинированной системной экспозиции [AUC суннитиба и его активного метаболита] у пациентов, применявших рекомендованную сутки.

Следует предупредить беременных женщин о потенциальном риске для плода. Следует рекомендовать женщинам репродуктивного возраста применять эффективные средства контрацепции во время лечения сунитинибом в течение 4 недель после приема последней дозы (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

Гиперамониемическая энцефалопатия

При применении суннитиба наблюдалась гипераммониемическая энцефалопатия (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов, у которых развивается вялость неопределенного происхождения или психическое состояние, следует измерить уровень аммиака и начать соответствующее поддерживающее лечение.

Применение детям

Безопасность и эффективность применения суннитиба у детей не установлены.

Применение пациентам пожилого возраста

Из 7527 пациентов с ГИСП, НКК (прогрессирующей и при адъювантной терапии) или НППС, получавших суннитин, 32% были в возрасте от 65 лет и 7% – в возрасте от 75 лет. У пациентов от 65 лет частота побочных реакций степени 3 или 4 была выше (67%), чем у младших пациентов (60%).

В исследовании ГИСП 73 пациента (30%), получавших суннитин, были в возрасте от 65 лет. В исследовании НКК 152 пациента (41%), получавших препарат, были в возрасте от 65 лет. В общем, не наблюдалось различий в безопасности или эффективности между этими пациентами и пациентами младшего возраста.

В исследовании НППС 22 пациента (27%), получавших суннитин, были в возрасте от 65 лет. Клинические исследования суннитиба не включали достаточного количества пациентов с НППС, чтобы определить, имеют ли пациенты в возрасте от 65 лет другой ответ на лечение, чем младшие пациенты.

Печеночная недостаточность

При применении суннитиба пациентам с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени (класс A или B по классификации Чайлда – Пью) корректировка дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Применение суннитиба больным с тяжелым (класс C по классификации Чайлда – Пью) нарушением функции печени не исследовалось.

Почечная недостаточность

При применении суннитиба пациентам без диализа с легким (CLcr 50 – 80 мл/мин), умеренным (CLcr 30 – cr

Сообщалось о случаях нарушения функции почек, почечной недостаточности и/или ОПН, в некоторых случаях с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»).

Факторы риска, связанные с нарушением функции почек/недостаточностью у пациентов, получавших суннитин, включали, кроме основного заболевания почечно-клеточного рака, пожилой возраст, сахарный диабет, основное нарушение функции почек, сердечную недостаточность, артериальную гипертензию, сепсис, дегидратацию/.

Безопасность продолжения лечения суннитином у пациентов с умеренной и тяжелой протеинурией систематически не оценивалась.

Сообщалось о случаях протеинурии и редких случаях нефротического синдрома. Рекомендуется базовый анализ мочи, следует проводить мониторинг пациентов по развитию или усилению протеинурии. Необходимо прекратить применение суннитиба пациентам с нефротическим синдромом.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Обзор информации о рисках

Учитывая результаты исследований репродуктивной функции на животных и механизма действия суннитиба лекарственное средство может нанести вред плоду при применении беременным женщинам (см. раздел «Фармакодинамика»). Не существует никаких данных о беременных женщинах для информирования о риске, связанном с лекарственным средством. В исследовании развития и репродуктивной токсичности на животных пероральное применение суннитиба у беременных самок крыс и кроликов в течение органогенеза привело к тератогенным эффектам (эмбриональным, черепно-лицевым и скелетным порокам развития), которые были соответственно в 5,5 и 0,3 раза больше комбинированной с системой суннитиба плюс его активного метаболита) у пациентов, получавших рекомендованную суточную дозу 50 мг. Следует предупредить женщин репродуктивного возраста о потенциальном риске для плода.

Ожидаемый фоновый риск возникновения основных врожденных пороков и выкидыша для указанных групп неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск появления врожденных пороков развития, выкидыша или других неблагоприятных последствий. В общей популяции США прогнозируемый фоновый риск основных врожденных пороков и выкидышей при клинически признанной беременности составляет 2-4% и 15-20% соответственно.

Лактация

Нет информации о наличии суннитиба и его метаболитов в грудном молоке человека. Сунитиниб и его метаболиты выделялись в молоко крыс в концентрациях до 12 раз выше, чем в плазме крови. Из-за потенциальной возможности серьезных побочных реакций у грудных детей кормящей грудью женщине не рекомендуется кормить грудью во время лечения препаратом сунитиниб и по меньшей мере в течение 4 недель после приема последней дозы.

Мужчины и женщины репродуктивного возраста

Сунитиниб может привести к вреду плода при применении беременным женщинам (см. раздел «Беременность»).

Тестирование во время беременности

Перед началом лечения необходимо проверить женщин репродуктивного возраста на наличие беременности.

Контрацепция

Женщины. Следует посоветовать женщинам репродуктивного возраста использовать эффективную контрацепцию при лечении препаратом и по крайней мере в течение 4 недель после приема последней дозы.

Мужчины. Учитывая результаты исследований репродуктивной функции на животных, следует посоветовать пациентам мужского пола и их партнеркам репродуктивного возраста использовать эффективную контрацепцию во время лечения препаратом и в течение 7 недель после последней дозы.

Бесплодие

Учитывая результаты исследований репродуктивной функции на животных, суннитин может ухудшать фертильность мужчин и женщин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Препарат оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Пациентам следует предупредить о возможном возникновении реакции головокружения при применении препарата.

Способ применения и дозы

Рекомендованная доза при ГИСП и прогрессирующей НКК

Рекомендованная доза суннитиба при ГИСП и прогрессирующей НКК составляет 50 мг перорально один раз в сутки по графику 4 недели лечения с последующим перерывом в 2 недели (график 4/2) до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. Сунитиниб можно принимать независимо от еды.

Рекомендованная доза при адъювантной терапии НКК

Рекомендованная доза суннитиба при адъювантной терапии НКК составляет 50 мг перорально один раз в сутки по графику 4 недели лечения с последующим перерывом в 2 недели (график 4/2) в течение девяти циклов по 6 недель. Сунитиниб можно принимать независимо от еды.

Рекомендуемая доза при НППС

Рекомендуемая доза суннитиба при НППС составляет 37,5 мг перорально один раз в сутки до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. Сунитиниб можно принимать независимо от еды.

Модификация дозы при возникновении побочных реакций

Рекомендуемое снижение дозы суннитиба при возникновении побочных реакций приведено в таблице 1. В таблице 2 приведены рекомендованные модификации дозирования суннитиба при возникновении побочных реакций.

Модификация дозы при взаимодействии с лекарственными средствами

Сильные ингибиторы CYP3A4

Следует выбрать альтернативный сопутствующий препарат с отсутствующим или минимальным потенциалом ингибирования ферментов. В случае, если избежать одновременного применения суннитиба с сильным ингибитором CYP3A4 не удается, следует рассмотреть возможность снижения дозы суннитиниба до минимальной (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»): 37,5 мг перорально один раз в сутки по графику 4 нед лечения с последующей ГИСП и НКК или 25 мг перорально один раз в сутки при НППС.

Сильные индукторы CYP3A4

Следует выбрать альтернативный сопутствующий препарат с отсутствующим или минимальным потенциалом индуцирования ферментов. В случае, если избежать одновременного применения суннитиба с сильным индуктором CYP3A4 не удается, следует рассмотреть возможность повышения дозы суннитиба до максимальной: 87,5 мг перорально один раз в сутки по графику 4 недели лечения с последующим перерывом в 2 недели (график 4/2) при ГИСП и НКК или НКК. Если доза увеличена, следует внимательно следить за появлением признаков побочных реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Модификация дозы для пациентов с терминальной стадией заболевания почек, находящихся на гемодиализе

Пациентам с ТСНН, которые находятся на гемодиализе, коррекция начальной дозы не требуется. Однако ввиду уменьшенной экспозиции у пациентов с ТСНН по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, последующие дозы могут быть постепенно увеличены не более чем в 2 раза на основе данных по безопасности и переносимости (см. раздел «Фармакодинамика»).

Дети

Безопасность и эффективность применения суннитиба детям не установлены.

Передозировка

Лечение передозировки препаратом должно состоять из общих поддерживающих мер. Специфический антидот для передозировки отсутствует. Если существуют показания, выведение неабсорбированного препарата должно быть достигнуто путем рвоты или промывания желудка. Были сообщения о случайной передозировке, эти случаи были связаны с побочными реакциями в соответствии с известным профилем безопасности суннитиба или без побочных реакций. В доклинических исследованиях смертность наблюдалась уже при введении 5 суточных доз 500 мг/кг (3000 мг/м2) у крыс. При этой дозе признаки токсичности включали нарушение координации мышц, дрожь головы, гипоактивность, выделение из глаз, пилоэрекцию и желудочно-кишечные расстройства. Смертность и аналогичные признаки токсичности наблюдались при меньших дозах при введении в течение более продолжительного периода.

Побочные реакции

Наиболее важные серьезные побочные реакции (в том числе с летальным исходом), связанные с применением суннитиба, - это почечная недостаточность, сердечная недостаточность, эмболия легочной артерии, перфорация кишечника и кровоизлияния (например, желудочно-кишечное кровотечение, кровоизлияния, кровоизлияния, путях или в мозг). К наиболее распространенным побочным реакциям любой степени (отмечавшихся в процессе исследований с участием пациентов с НКК, ГИСП и прогрессирующими нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы) относятся снижение аппетита, изменения восприятия вкуса, артериальная гипертензия, утомляемость, расстройства со стороны пищеварительного тракта. диспепсия и рвота), обесцвечивание кожи и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. В дальнейшем лечение интенсивность этих симптомов может снижаться. Во время лечения может развиться гипотиреоз. К распространенным побочным реакциям на лекарственное средство относятся нарушения со стороны системы крови (например, нейтропения, тромбоцитопения и анемия).

К явлениям с летальным исходом, которые были расценены как возможно связанные с суннитином, относятся полиорганная недостаточность, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, перитонеальное кровотечение, недостаточность надпочечников, пневмоторакс, шок и внезапная смерть.

Ниже представлен перечень побочных реакций, о развитии которых сообщали у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями, метастатическими почечноклеточными карциномами и прогрессирующими нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы. Информация об этих побочных реакциях была взята из объединенных данных относительно 7115 пациентов. Побочные реакции представлены по классам систем органов, частоте и степени тяжести (согласно критериям NCI-CTCAE). Список также включает побочные реакции, которые наблюдались в рамках клинических исследований в послерегистрационный период. В каждой группе частоты побочные реакции приведены в порядке снижения серьезности. Частота определяется как очень часто (≥1/10), часто (от ≥ 1/100 до ≥ 1/1000 до

Побочные реакции, зарегистрированные в процессе клинических исследований

Инфекции и инвазии

Часто: вирусные инфекцииа, респираторные инфекционные заболеванияб,*, абсцессс,*, грибковые инфекциидинфекции мочевыводящих путей, инфекции кожии (и флегмона), сепсисф,*.

Нечасто: некротический фасциит*, бактериальные инфекцииг.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения.

Часто: лимфопения.

Нечасто: панцитопения.

Редко: тромботическая микроангиопатиячас,*.

Со стороны иммунной системы

Нечасто гиперчувствительность.

Редко: ангионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы

Очень часто гипотиреоз.

Нечасто: гипертиреоз.

Редко: тиреоидит.

Со стороны метаболизма и пищеварения

Очень часто: снижение аппетитая.

Часто дегидратация, гипогликемия.

Редко: синдром лизиса опухоли.

Со стороны психики

Очень часто: бессонница.

Часто депрессия.

Со стороны нервной системы

Очень часто: головокружение, головная боль, нарушение восприятия вкусадж.

Часто: периферическая невропатия, парестезия, гипестезия, гиперестезия.

Нечасто: внутричерепное кровоизлияние*, инсульт*, транзиторная ишемическая атака.

Редко: синдром обратной задней энцефалопатии.

Неизвестно: гипераммониемическая энцефалопатия.

Со стороны органов зрения

Часто: периорбитальный отек, отек век, усиленное слезотечение.

Со стороны сердца

Часто: ишемия миокардак,*, снижение фракции выбросал.

Нечасто: застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокардам,*, сердечная недостаточность*, кардиомиопатия*, перикардиальный выпот, удлинение интервала QT на ЭКГ.

Редко: недостаточность левого желудочка*, желудочковая тахикардия типа пируэт.

Со стороны сосудистой системы

Очень часто: артериальная гипертензия.

Часто: тромбоз глубоких вен, приливы, гиперемия.

Нечасто: кровотечение из опухоли*.

Неизвестно: аневризмы и артериальная дисекция.

Со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостения

Очень часто: одышка, носовое кровотечение, кашель.

Часто: эмболия легочной артерии*, плевральный выпот*, гемоптизис, одышка при физической нагрузке, боль во рту и горлен (а также в горле и гортани), заложенность носа, сухость слизистой носа.

Нечасто: легочное кровотечение*, дыхательная недостаточность*.

Со стороны пищеварительного тракта

Очень часто: стоматиттотболь в животеп, рвота, диарея, диспепсия, тошнота, запор.

Часто: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия, желудочно-кишечное кровотечение*, эзофагит*, вздутие живота, дискомфорт в животе, ректальная геморрагия, кровотечение из десен, язвы во рту, прокталгия, хейлит, геморрой, гморой, глос метеоризм, дискомфорт во рту, отрыжка.

Нечасто: желудочно-кишечная (и кишечная) перфорацияq,*, панкреатит, анальный свищ, колитр.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: печеночная недостаточность*, холециститс,*, нарушение функции печени.

Редко гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Очень часто: изменение цвета кожит, синдром ладонно-подошовной эритродизестезии, сыпьв, изменение цвета волос, сухость кожи

Часто: шелушение кожи, кожные реакциив, экзема, волдыри, эритема, алопеция, акне, зуд, гиперпигментация кожи, поражение кожи, гиперкератоз, дерматит, поражение ногтейВ.

Редко: мультиформная эритема, синдром Стивенса – Джонсона, гангренозная пиодермия, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей

Очень часто: боли в конечностях, артралгия, боли в спине.

Часто: костно-мышечная боль, мышечные спазмы, миалгия, слабость в мышцах.

Нечасто: остеонекроз челюсти, свищ*.

Редко: рабдомиолиз, миопатия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, хроматурия, протеинурия.

Нечасто: кровотечение из мочевыводящих путей.

Редко нефротический синдром.

Общие расстройства в месте введения препарата

Очень часто: воспаление слизистой, повышенная утомляемостьх (и общая слабость), отеки (отек лица, отек и периферический отек), лихорадка.

Часто: боль в грудной клетке, боль, гриппоподобное заболевание, озноб.

Нечасто: нарушение заживления.

Лабораторные исследования

Часто: снижение массы тела, снижение количества лейкоцитов, повышение уровня липазы, снижение количества тромбоцитов, снижение уровня гемоглобина, повышение уровня амилазыС, повышение уровня АЛТ, повышение уровня АСТ, повышение уровня креатинина в крови, повышение АД, повышение уровня мочевой кислоты в крови.

Нечасто повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, повышение уровня тиреотропного гормона в крови.

*Включая летальные случаи.

Соединены следующие термины:

а Назофарингит и герпес полости рта.

б Бронхит, инфекции нижних отделов дыхательных путей, пневмония и инфекции дыхательных путей.

с Абсцесс, абсцесс конечностей, анальный абсцесс, абсцесс десен, абсцесс печени, абсцесс поджелудочной железы, абсцесс промежности, периректальный абсцесс, ректальный абсцесс, подкожный абсцесс и абсцесс зуба.

д Кандидоз пищевода и кандидоз полости рта.

является Целлюлит и инфекции кожи.

ф Сепсис и септический шок.

г Абсцесс брюшной полости, абдоминальный сепсис, дивертикулит и остеомиелит.

час Тромботическая микроангиопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и гемолитико-уремический синдром.

я Снижение аппетита и анорексия.

дж Изменение ощущения вкуса, потеря ощущения вкуса и нарушение ощущения вкуса.

кОстрый коронарный синдром, стенокардия, нестабильная стенокардия, окклюзия коронарной артерии и ишемия миокарда.

лУменьшение/отклонение от нормы фракции выброса.

м Острый инфаркт миокарда, инфаркт миокарда и бессимптомный инфаркт миокарда.

н Боль во рту и горле, боль в горле и гортани.

тот Стоматит и стоматит афтозный.

п Боли в животе, боли в нижних и верхних отделах живота.

q Желудочно-кишечная перфорация и кишечная перфорация.

рКолит и ишемический колит.

с Холецистит и акалькулезный холецистит.

т Желтушность кожи, изменение цвета кожи и нарушение пигментации.

в Псориазообразный дерматит, эксфолиативная сыпь, сыпь, эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, генерализованная сыпь, макулярная сыпь, макулопапулезная сыпь, папулезная сыпь и сыпь со зудом.

в Кожные реакции и болезни кожи.

В Поражение ногтей и изменение цвета ногтей.

х Усталость и астения.

и Отек лица, отек и периферический отек.

С Повышение уровня амилазы.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции и инвазии. Были получены сообщения о случаях серьезных инфекций (на фоне нейтропении и без нее), в том числе с летальным исходом. Зафиксированы случаи некротического фасциита, в том числе брюшины, которые в отдельных случаях приводили к летальному исходу (см. раздел «Особенности применения»).

Расстройства крови и лимфатической системы. О снижении абсолютного числа нейтрофилов степеней тяжести 3 и 4 сообщали соответственно у 10% и 1,7% пациентов в исследовании фазы 3 ГИСП, у 16% и 1,6% пациентов в исследовании фазы 3 НКК и у 13% и 2,4% пациентов в исследовании фазы 3. Снижение числа тромбоцитов степеней тяжести 3 и 4 наблюдали соответственно у 3,7% и 0,4% пациентов в исследовании фазы 3 ГИСП, у 8,2% и 1,1% пациентов в фазе 3 мНКК и у 3,7% и 1,2% пациентов в исследовании фазы.

Сообщалось о кровотечениях у 18% пациентов, получавших суннитин в исследовании фазы 3 ГИСП, по сравнению с 17% пациентов, получавших плацебо. У 39% пациентов, получавших суннитин для лечения ранее не леченной НКК, наблюдали кровотечения по сравнению с 11% пациентов, получавших интерферон-α (ИФН-α). У 17 (4,5%) пациентов, получавших суннитин, по сравнению с 5 (1,7%) пациентами, получавших ИФН-α, наблюдали кровотечения 3 степени или выше. У 26% пациентов из тех, кто получал суннитин для лечения рефрактерности к цитокину НКК, наблюдали кровотечения. О кровотечениях, за исключением эпистаксиса, сообщали у 21,7% пациентов, получавших суннитин, в исследовании фазы 3 НППЗ по сравнению с 9,85% пациентов, получавших плацебо (см. раздел «Особенности применения»).

В клинических исследованиях примерно у 2% пациентов с ГИСП наблюдалось кровоизлияние из опухоли.

Расстройства иммунной системы. Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны эндокринной системы. Сообщали о побочной реакции в виде гипотиреоза у 7 пациентов (4%), получавших суннитин, в 2 рефрактерных исследованиях к цитокину НКК; у 61 пациента (16%), получавшего суннитин, и у 3 пациентов (

Кроме того, повышение показателей тиреотропного гормона (ТТГ) было зарегистрировано у 4 пациентов с рефрактерной к цитокину НКК (2%). В общей сложности 7% пациентов с НКК имели либо клинические, либо лабораторные данные о гипотиреозе, развившемся во время лечения. Приобретенный гипотиреоз наблюдался у 6,2% пациентов с ГИСП, получавших суннитин, по сравнению с 1% в группе плацебо. В исследовании фазы 3 НППС гипотиреоз был зарегистрирован у 6 пациентов (7,2%), получавших суннитин, и у 1 пациента (1,2%), получавшего плацебо.

В двух исследованиях среди пациенток с раком молочной железы проводился проспективный мониторинг функции щитовидной железы; суннитин не одобрен для лечения рака молочной железы. В одном исследовании гипотиреоз был зарегистрирован у 15 пациенток (13,6%), получавших суннитин, и у 3 (2,9%) пациенток, получавших стандартное лечение. Увеличение уровня ТТГ в крови было зарегистрировано у 1 (0,9%) пациентки, получавшей суннитин, и не наблюдалось у пациенток, получавших стандартное лечение. Не сообщалось о гипертиреозе у пациенток, получавших суннитин, и у 1 (1,0%) пациентки, получавшей стандартное лечение. В другом исследовании гипотиреоз наблюдался у 31 (13%) пациентки, получавшей суннитин, и у 2 (0,8%) пациенток, получавших капецитабин. Увеличение ТТГ в крови было зарегистрировано у 12 (5%) пациенток, получавших суннитин, и не наблюдалось у пациенток, получавших капецитабин.

Гипертиреоз наблюдался у 4 (1,7%) пациенток, получавших суннитин, и не наблюдался у пациенток, получавших капецитабин. Снижение уровня ТТГ в крови наблюдалось у 3 (1,3%) пациенток, получавших суннитин, и не наблюдалось у пациенток группы капецитабина. Повышенный уровень Т4 наблюдался у 2 (0,8%) пациенток, получавших суннитин, и у 1 (0,4%) пациентки группы капецитабина. Повышенный уровень Т3 наблюдался у 1 (0,8%) пациентки, получавшей суннитин, и не наблюдался у пациенток группы капецитабина. Все реакции со стороны щитовидной железы были 1–2 степени тяжести (см. раздел «Особенности применения»).

Расстройства метаболизма и пищеварения. У пациентов с НППС наблюдалась более высокая частота гипогликемии по сравнению с пациентами с метастатической НКК и ГИСП. Однако большинство этих побочных реакций, которые наблюдались во время клинических исследований, считались не связанными с исследуемым лечением.

Расстройства нервной системы. В клинических исследованиях суннитиба и в период послерегистрационного применения было получено немного сообщений (

Нарушение функции сердца. В клинических исследованиях сообщалось об уменьшении ФВЛЖ на ≥ 20% и ниже нижней границы нормы примерно у 2% пациентов с ГИСП, получавших суннитин, у 4% пациентов с рефрактерной к цитокину НКК и у 2% пациентов с ГИСП, получавших плацебо. Эти отклонения ФВЛЖ не прогрессируют и часто улучшаются во время продолжения лечения. В исследовании ранее не леченной НКК у 27% пациентов, получавших суннитин, и у 15% пациентов, получавших ИФН-α, наблюдалось уменьшение уровня ФВЛЖ ниже нижней границы нормы. У двух пациентов (

У пациентов с ГИСП сообщалось о сердечной недостаточности, ЗСН или недостаточности левого желудочка: у 1,2% – из группы применения суннитиба, у 1% – из группы плацебо. В основном исследовании фазы 3 ГИСП (N = 312) нарушения функции сердца с летальным исходом, связанные с препаратом, наблюдали у 1% пациентов в каждой группе исследования (в группах суннитиба и плацебо). В исследовании фазы 2 среди пациентов с рефрактерным к цитокину НКК у 0,9% больных наблюдали летальный инфаркт миокарда, связанный с препаратом, а в исследовании фазы 3 у больных с ранее не леченной НКК 0,6% из группы ИФН-α и 0% из группы сути. В исследовании фазы 3 НППЗ 1 (1%) пациент, получавший суннитин, имел летальную сердечную недостаточность, связанную с препаратом.

Сосудистые нарушения

Артериальная гипертензия

В клинических исследованиях очень часто сообщалось об артериальной гипертензии. Дозу суннитиба снижали или его применение временно прекращали приблизительно у 2,7% пациентов, у которых наблюдали артериальную гипертензию. Ни у одного из этих пациентов применение суннитиба не было прекращено окончательно. Серьезная артериальная гипертензия (систолическое давление > 200 мм рт. ст. или диастолическое давление 110 мм рт. ст.) наблюдалась у 4,7% пациентов с солидными опухолями. Артериальная гипертензия наблюдалась приблизительно у 33,9% пациентов, получавших суннитин для лечения ранее не леченной НКК, по сравнению с 3,6% пациентов, получавших ИФН-α. Серьезную артериальную гипертензию наблюдали у 12% пациентов, ранее не получавших лечение, и у

Венозная тромбоэмболия

В клинических исследованиях ГИСП и НКК сообщалось о реакциях в виде венозной тромбоэмболии, связанных с препаратом, примерно у 1,0% пациентов с солидными опухолями, получавших суннитин.

В исследовании фазы 3 ГИСП случаи венозной тромбоэмболии наблюдались у 7 пациентов (3%), получавших суннитин, и ни у одного пациента из группы плацебо; 5 из 7 имели тромбоз глубоких вен (ТГВ) 3 степени и 2–1 или 2 степени. Четыре из этих 7 пациентов с ГИСП прекратили лечение после первого случая ТГВ.

Тринадцать пациентов (3%), получавших суннитин в исследовании фазы 3 ранее не леченного НКК, и 4 пациента (2%) из 2 рефрактерных исследований к цитокину НКК, сообщали о венозной тромбоэмболии. Девять из этих пациентов имели эмболию легочной артерии 1–2 степени и 8–4 степени. Восемь из этих пациентов имели ТГВ 1–1 степени, 2–2 степени, 4–3 степени и 1–4 степени. Один пациент с эмболией легочной артерии в рефрактерном исследовании до цитокина НКК прерывал терапию.

У пациентов с ранее не леченным НКК, получавших ИФН-α, было зарегистрировано 6 (2%) случаев венозной тромбоэмболии; у 1 пациента (

Сообщалось о венозной тромбоэмболии у 1 (1,2%) пациента группы суннитиба и у 5 (6,1%) пациентов группы плацебо в исследовании фазы 3 НППС. Два из пациентов группы плацебо имели ТГВ: 1–2 степени и 1–3 степени.

В регистрационных исследованиях ГИСП, НКК, НППС не сообщалось о случаях с летальным исходом. Случаи с летальным исходом наблюдались в период послерегистрационного применения.

Случаи тромбоэмболии легочной артерии наблюдали примерно у 3,1% пациентов с ГИСП и примерно у 1,2% пациентов с НКК, получавших суннитин в исследованиях фазы 3. У пациентов с НППЗ, получавших суннитин в исследовании фазы 3, не сообщалось. Редкие случаи с летальным исходом наблюдали в период послерегистрационного применения.

Пациенты с эмболией легочной артерии в течение предыдущих 12 месяцев были исключены из клинических исследований суннитиба.

У больных, получавших суннитин в регистрационных исследованиях фазы 3, нарушения со стороны легких (одышка, плевральный выпот, эмболия легочной артерии или отек легких) были зарегистрированы примерно у 17,8% пациентов с ГИСП, примерно у 26,7% пациентов с НКК и у пациентов с НКК.

Приблизительно у 22,2% пациентов с солидными опухолями, включая ГИСП и НКК, получавших суннитин в клинических исследованиях, наблюдали нарушения со стороны легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Панкреатит наблюдался нечасто.

Сообщалось о желудочно-кишечных кровотечениях с летальным исходом у 0,98% пациентов, получавших плацебо, в исследовании фазы 3 ГИСП.

Со стороны печени и желчевыводящих путей. Сообщалось о случаях нарушения функции печени, которые могут включать отклонение показателей функциональных проб печени, гепатит или печеночную недостаточность (см. «Особенности применения»).

Со стороны кожи и подкожной ткани. Зафиксированы случаи гангренозной пиодермии, которая обычно была обратима после прекращения лечения сунитинибом (см. раздел «Особенности применения»).

Расстройства костно-мышечной системы и соединительных тканей. Сообщалось о случаях миопатии и/или рабдомиолиза, некоторые из них сопровождались острой почечной недостаточностью. Пациентам с симптомами мышечной токсичности следует оказывать помощь в соответствии с действующими стандартами медицинской практики.

Сообщалось о случаях образования свищей (фистул), иногда связанных с некрозом и регрессией опухоли, которые в отдельных случаях приводили к смерти.

У пациентов, применявших суннитин, были описаны случаи развития остеонекроза челюсти, преимущественно при наличии факторов риска развития остеонекроза челюсти (в частности, влияние внутривенных бисфосфонатов и/или наличие в анамнезе заболеваний зубов, требующих инвазивного стоматологического вмешательства) (см. раздел.

Лабораторное исследование. Данные, полученные из доклинических исследований (in vitro и in vivo) препарата в дозах, превышающих рекомендуемую дозу для человека, показали, что суннитин может ингибировать процесс реполяризации потенциала сердечной деятельности (например, удлинение интервала QT).

Увеличение интервала QTc до более чем 500 мсек наблюдали у 0,5%, а изменения по начальным значениям более чем на 60 мсек наблюдали у 1,1% из 450 пациентов с солидными опухолями; оба этих параметра признаны потенциально значительными изменениями. Сунитиниб в концентрациях, примерно вдвое выше терапевтических, удлинял интервал QTcF (интервал QT, корректируемый по формуле Фредерика).

Удлинение интервала QTc изучалось в исследовании с участием 24 пациентов в возрасте от 20 до 87 лет со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях. Результаты этого исследования продемонстрировали, что суннитин влиял на интервал QTc (определяется как среднее изменение, скорректированное по плацебо, >10 мсек с 90% доверительным интервалом [ДI] верхний предел >15 мсек) при терапевтической концентрации (день 3) с использованием метода поправки на нулевый уровень. 9) с использованием обоих методов поправки на нулевой уровень. Ни один пациент не имел интервала QTc >500 мсек. Хотя влияние на интервал QTcF наблюдалось в день 3 через 24 ч после получения дозы (т.е. при терапевтической концентрации в плазме крови, ожидаемой после рекомендуемой начальной дозы 50 мг) с использованием метода поправки на нулевой уровень в течение суток, клиническое значение этого вывода неясно.

По результатам комплексной оценки серийных ЭКГ в периоды, соответствующие терапевтическим или выше терапевтических концентраций препарата, ни у одного из пациентов в популяции, подлежащей оценке или рандомизированных пациентов (ITT), не наблюдалось удлинение интервала QTc, которое считалось бы «тяжелым» (т.е. побочных явлений [CTCAE], версия 3.0).

При терапевтических концентрациях в плазме крови максимальная средняя разница относительно начального значения интервала QTcF (корректируемого по формуле Фредерика) составляла 9 мсек (90% ДИ: 15,1 мсек). При концентрациях, примерно вдвое выше терапевтической, максимальная средняя разница относительно начального значения интервала QTcF составляла 15,4 мсек (90% ДИ: 22,4 мсек). Моксифлоксацин (400 мг), который использовался в качестве положительного контроля, показал максимальную среднюю разницу относительно начального значения интервала QTcF в 5,6 мсек. Ни один субъект не испытал влияния на интервал QTc более 2 ступеней (CTCAE, версия 3.0) (см. раздел «Особенности применения»).

Долгосрочная безопасность при лечении НКК

Долгосрочную безопасность суннитиба у пациентов с НКК анализировали в 9 завершенных клинических исследованиях, проведенных в режимах терапии первой линии, рефрактерного к бевацизумабу и рефрактерного к цитокину лечения у 5739 пациентов, из которых 807 (14%) получали лечение от 2 до 6 лет. У 807 пациентов, получавших длительное лечение сунитинибом, большинство побочных реакций, связанных с препаратом, сначала развивались в первые 6 месяцев – 1 год, а затем оставались стабильными или их частота уменьшалась со временем, за исключением постепенно прогрессировавшего со временем гипотиреоза, а новые случаи возникали в течение 6-. Длительное лечение суннитином не было связано с новыми типами побочных реакций, связанных с препаратом.

Дети

Была проведена фаза I исследования по пероральному применению суннитиба с повышением дозы с участием 35 пациентов, 30 из которых – пациенты младенческого возраста (возрастом от 3 до 17 лет) и 5 – молодые взрослые пациенты (возрастом от 18 до 21 года), с рефрактерными солидными опухолями головок мозга, большинство из которых имели первичные опухоли. Все участники исследования отмечали нежелательные реакции, большинство реакций были тяжелыми (степень токсичности ≥ 3) и включали кардиотоксичность. Наиболее частыми побочными реакциями являлись токсические проявления со стороны желудочно-кишечного тракта, нейтропения, повышенная утомляемость, повышение уровня АЛТ. Риск нежелательных реакций на лекарственное средство со стороны сердца оказался выше у детей, предварительно получавших облучение участка сердца и применявших антрациклины, по сравнению с детьми, которые не получали такого лечения. Для группы пациентов, предварительно не применявших антрациклины или не получавших облучения области сердца, была установлена максимальная переносимая доза.

Адъювантная терапия НКК

Безопасность сунитиниба оценивалась в S-TRAC, рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором пациенты, перенесшие нефрэктомию при НКК, получали суннитин по 50 мг в сутки по графику 4/2 (N = 306) или плацебо. Средняя продолжительность лечения составляла 12,4 месяца (диапазон: 0,13-14,9) для суннитиба и 12,4 месяца (диапазон: 0,03-13,7) для плацебо. Отмена препарата из-за побочной реакции произошла у 28% пациентов, получавших суннитин. Побочные реакции, приводящие к отмене препарата у >2% пациентов, включают ладонно-подошвенный синдром и усталость/астению. Перерыв в применении лекарственного средства наблюдался у 54%, а уменьшение дозы – у 46% пациентов, получавших суннитин. В таблице 3 обобщены побочные реакции в процессе S-TRAC.

Опыт послерегистрационного применения

Следующие побочные реакции были обнаружены во время послерегистрационного применения суннитиба. Поскольку сообщения об этих реакциях посылаются добровольно с популяции неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с экспозицией препарата.

Расстройства крови и лимфатической системы: кровотечение, связанное с тромбоцитопенией*.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: эзофагит.

Нарушения функции гепатобилиарной системы: холецистит, в частности, некалькулезный холецистит.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек.

Инфекции и инвазии: серьезная инфекция (с нейтропенией или без нее)*. Инфекции, наиболее часто наблюдаемые при применении суннитиба, включают инфекции дыхательных путей, мочевыводящих путей, кожи и сепсис/септический шок.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: образование фистул, иногда связанное с некрозом и/или регрессией опухоли*; миопатия и/или рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее*.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек и/или почечная недостаточность*.

Со стороны дыхательной системы: тромбоэмболия легочной артерии*, плевральный выпот*.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: гангренозная пиодермия, в том числе с положительной реакцией в отличие от препарата.

Сосудистые нарушения: артериальные (в том числе аортальные) аневризмы, расслоение и разрывы; артериальные тромбоэмболические явления* Наиболее частые явления включали острое нарушение мозгового кровообращения, транзиторную ишемическую атаку и ишемический инсульт.

Общие расстройства и нарушения в месте введения препарата: нарушение заживления ран.

*Включая некоторые летальные случаи.

Сообщения о нежелательных побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 28 капсул в пластиковом контейнере. По 1 пластиковому контейнеру в картонной упаковке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Юджиа Фарма Спешиелитиз Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Юнит-1, Сарвей № 550, 551 и 552, Колтур Виладж, Шамипет Мандал, Медчал – Малкаджири, Дистрикт Медчал, Телангана 500101 – Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины