КАБАЗИТАКСЕЛ АККОРД

Состав:

действующее вещество: кабазитаксел;

1 мл концентрата содержит 20 мг кабазитаксела;

флакон объемом 3 мл содержит 60 мг кабазитаксела;

другие составляющие: этанол безводный, полисорбат 80А-LQ (MH), содержащий: полисорбат 80, кислоту лимонную.

Лекарственная форма

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор от бесцветного до бледно-желтого или коричневато-желтого цвета. Практически свободен от частиц.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Код ATX L01C D04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм деяния. Кабазитаксел – противоопухолевое средство, действующее из-за разрушения системы микротрубочек в клетках. Кабазитаксел связывается с тубулином и способствует агрегации тубулина в микротрубочках, одновременно угнетая их дезагрегацию. Это приводит к стабилизации микротрубочек, результатом которой является торможение клеточных функций митоза и интерфазы.

Фармакодинамический эффект. Кабазитаксел показал широкий спектр противоопухолевой активности по отношению к пересаженным мышам человеческим опухолям поздних стадий. Кабазитаксел активен при чувствительных к доцетакселу опухолях. Кроме того, кабазитаксел продемонстрировал активность в отношении моделей опухолей, нечувствительных к химиотерапии, включая доцетаксел.

Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность и безопасность кабазитаксела в комбинации с преднизоном или преднизолоном изучали в рандомизированном открытом международном многоцентровом исследовании III фазы с участием пациентов с гормонорезистентным метастатическим раком предстательной железы, ранее получавших лечение по схеме, включавшей доцетаксел.

Общая выживаемость (ОУ) была первичной конечной точкой эффективности в данном исследовании. Вторичные конечные точки включали выживаемость без прогрессирования (ВБП) (определяется как период от рандомизации до прогрессирования опухоли, прогрессирование по уровню простатического специфического антигена [PSA], прогрессирование по выраженности боли или смерть вследствие любой причины, в зависимости от того, что возникало ранее). [RECIST], прогрессирование по уровню PSA (определяется как увеличение на 25% и более у пациентов, у которых наблюдался ответ на лечение по уровню PSA, или на 50% и более у пациентов, у которых не наблюдался ответ на лечение по уровню PSA), ответ со стороны PSA (снижение уровня PSA в сыворотке крови по меньшей мере Шкалы интенсивности боли, ощущаемой [PРИ], с опросника McGill-Melzack и Шкалы обезболивания [АS]) и ответ со стороны боли (определяется как снижение медианы РРИ на 2 балла и более по сравнению с исходным уровнем без одновременного увеличения по АS или уменьшения применения анальгетиков на 50% и более боли).

Всего было рандомизировано 755 пациентов в получавших группах или кабазитаксел в дозе 25 мг/м.2внутривенно каждые 3 недели в течение максимум 10 циклов с пероральным применением преднизона или преднизолона в дозе 10 мг/сут (n = 378) или митоксантрон в дозе 12 мг/м.2 внутривенно каждые 3 недели в течение максимум 10 циклов с пероральным применением преднизона или преднизолона в дозе 10 мг/сут (n=377).

В это исследование были включены пациенты в возрасте от 18 лет с гормонорезистентным метастатическим раком предстательной железы, который мог быть оценен по критериям RECIST, или не мог быть оценен по этим критериям, но характеризовался повышением уровня PSA или появлением новых опухолевых очагов, и с функциональным состоянием на уровне от 0 до 2 (ECOG). У пациентов должен быть уровень нейтрофилов > 1500/мм.3, тромбоцитов > 100000/мм3, гемоглобина > 10 г/дл, креатинина

Пациенты с наличием в анамнезе застойной сердечной недостаточности или инфаркта миокарда на протяжении последних 6 месяцев, а также пациентов с неконтролируемой сердечной аритмией, стенокардией и/или артериальной гипертензией не включали в это исследование.

Демографические показатели, включая возраст, расовую принадлежность и функциональное состояние (от 0 до 2 баллов) по шкале ECOG, были уравновешены между двумя группами лечения. В группе, получавшей кабазитаксел, средний возраст пациентов составлял 68 лет (диапазон – от 46 до 92 лет), а распределение по расовой принадлежности было следующим: 83,9 % пациентов были представителями европеоидной расы, 6,9 % – азиатских/восточных народов, 5,3 % – 4,3 %.

Медиана количества циклов составляла 6 в группе, получавшей кабазитаксел, и 4 в группе, получавшей митоксантрон. Количество пациентов, завершивших лечение в рамках исследования (10 циклов), в группе, получавшей кабазитаксел, и в группе сравнения составило соответственно 29,4% и 13,5%.

Общая выживаемость была статистически значимо более длинной в группе, получавшей кабазитаксел, по сравнению с группой, получавшей митоксантрон (15,1 месяца против 12,7 месяца соответственно), со снижением риска смерти на 30% по сравнению с таковым в группе митоксантрона (см. таблицу 1).

Подгруппа из 59 пациентов получала доцетаксел в кумулятивной дозе 2 (29 пациентов в группе кабазитаксела, 30 пациентов в группе митоксантрона). В этой группе пациентов статистически значимого различия в общей выживаемости не было (отношение язиков [95% ДИ] 0,96 [0,49-1,86]).

Таблица 1

Эффективность кабазитаксела в лечении пациентов с гормонорезистентным метастатическим раком предстательной железы

1ВР определялось с использованием модели Кокса; ВР менее 1 – в пользу кабазитаксела.

Рисунок 1. Кривые общей выживаемости Каплана-Мейера

Отмечено улучшение по показателю ВБП в группе кабазитаксела по сравнению с группой митоксантрона, 2,8 (2,4-3,0) месяца против 1,4 (1,4-1,7) соответственно, ВР (95% ДИ) 0,74 (0,64-0,86), p

Отмечался статистически значимый уровень ответа со стороны опухоли 14,4% (95% ДИ: 9,6-19,3) у пациентов группы кабазитаксела по сравнению с 4,4% (95% ДИ: 1,6-7,2) для пациентов группы митоксантрона, p = 0,005.

Вторичные конечные точки, связанные с PSA, были положительными в группе кабазитаксела. Медиана прогрессирования по уровню PSA составляла 6,4 месяца (95% ДИ: 5,1-7,3) у пациентов группы кабазитаксела по сравнению с 3,1 месяца (95% ДИ: 2,2-4,4) у пациентов группы митоксантрона, ВР 0,75 месяца (95% ДИ, 0,0,0). Ответ со стороны PSA отмечался у 39,2% группы кабазитаксела (95% ДИ: 33,9-44,5) и у 17,8% пациентов группы митоксантрона (95% ДИ: 13,7-22,0), p = 0,0002.

Статистически значимого отличия по показателям прогрессирования по выраженности боли и ответа со стороны боли между двумя группами лечения не было.

В многоцентровом многонациональном рандомизированном открытом исследовании фазы III (исследование ЭДС 11785) 1200 пациентов с гормонорезистентным метастатическим раком предстательной железы, ранее получавших лечение по схеме, включавшей доцетаксел, были рандомизированы в группы кабазитаксела/2 (n = 602) или 20 мг/м2 (n=598). ЗВ была первичной конечной точкой эффективности.

Исследование достигло своей первоначальной цели – продемонстрировать не меньшую эффективность кабазитаксела в дозе 20 мг/м2 по сравнению с 25 мг/м2 (см. таблицу 2). Было показано, что статистически значим больше процент (р 25 мг/м2 (42,9%) по сравнению с группой 20 мг/м2 (29,5%). Наблюдался достоверно более высокий риск роста ПСА в группе 20 мг/м2, по сравнению с пациентами, получавшими дозу 25 мг/м2(ВР 1,195; 95% ДИ: 1,025, 1,393). Не было статистических отличий относительно других вторичных конечных точек (ВБП, ответ опухоли и болевой ответ, прогрессирование опухоли и боли и четырех подкатегорий ЕАСТ-Р).

Таблица 2

Общая выживаемость в исследовании ЭДС 11785, в группе кабазитаксела 25 мг/м2 по сравнению с группой кабазитаксела 20 мг/м2 (анализ выборки «пациенты с назначенным лечением») – первичная конечная точка эффективности

CBZ20 – кабазитаксел 20 мг/м²2, CBZ25 – кабазитаксел 25 мг/м²2, PRED – преднизон/преднизолон, ДИ – доверительный интервал, НИИ – нижняя граница доверительного интервала, ВДИ – верхняя граница доверительного интервала.

а Относительный риск оценивается с использованием регрессионной модели соразмерных рисков Кокса. Отношение рисков 2 по сравнению с 25 мг/м2.

Профиль безопасности кабазитаксела в дозе 25 мг/м2, наблюдавшийся в исследовании EFC11785, был качественно и количественно аналогичен профилю, наблюдавшемуся в исследовании ЕЭС6193. Исследование EFC11785 демонстрировало лучший профиль безопасности кабазитаксела в дозе 20 мг/м2.

Таблица 3

Сводные данные по безопасности для группы кабазитаксела 25 мг/м2

по сравнению с группой кабазитаксела 20 мг/м2, исследование EFC11785

Побочные реакции всех степенейа(%)

Побочные реакции > 3 степениб(%)

Гематологические отклоненияс(%)

CBZ20 – кабазитаксел 20 мг/м²2, CBZ25 – кабазитаксел 25 мг/м²2, PRED – преднизон/преднизолон.

а Побочные реакции всех степеней с частотой более 10%.

б Побочные реакции ≥3 степени с частотой более 5%.

с Согласно лабораторным показателям.

В проспективном, многонациональном, рандомизированном, открытом исследовании фазы IV (исследование LPS14201/CARD) 255 пациентов с гормонорезистентным метастатическим раком предстательной железы, ранее получавших лечение в любом порядке по схеме, включавшей доцетаксел и АР- энзалутамид, с прогрессированием заболевания в течение 12 месяцев после начала лечения), был рандомизирован в группу лечения кабазитакселом 25 мг/м2 каждые 3 недели плюс преднизон/преднизолон 10 мг в сутки (n = 129) или в группу лечения АР-нацеленными агентами (абиратерон 1000 мг 1 раз в сутки плюс преднизон/преднизолон 5 мг 2 раза в сутки или энзалутамид 160 мг 1 раз в сутки). Первоначальной конечной точкой была выживаемость без радиографических признаков прогрессирования заболевания (rPFS), определенная Рабочей группой по раку предстательной железы-2 (PCWG2). Вторичные конечные точки включали ЗВ, ПБП, ответ ПСА и реакцию опухоли.

Демографические характеристики и характеристики заболевания были сбалансированы между группами лечения. На исходном уровне средний возраст составил 70 лет, 95% пациентов имели показатель общего состояния онкологических больных по ECOG от 0 до 1, а средний балл по шкале Глиссона составил 8. Часть пациентов (61%) ранее получала лечение АР-нацеленным агентом после предварительного приема доцетаксела.

Исследование достигло первичной конечной точки: rPFS была значительно длиннее в группе кабазитаксела по сравнению с AР-нацеленным агентом (8 месяцев по сравнению с 3,7 месяца соответственно), со снижением на 46% риска радиографических признаков прогрессирования заболевания по сравнению с АР-нацеленным агентом (см. таблицу 4 и рисунок 2).

Таблица 4

Эффективность кабазитаксела в исследовании CARD в лечении пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, резистентным к кастрации (анализ выборки «пациенты с назначенным лечением») – rPFS

2Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор.

1Стратифицированный лог-ранговый критерий, порог значимости – 0,05.

Рисунок 2. Первичная конечная точка: график Каплана-Мейера выживаемости без радиографических признаков прогрессирования (выборка «пациенты с назначенным лечением»).

Планируемый анализ подгрупп для rPFS на факторах стратификации при рандомизации показал ВР 0,61 (95% ДИ: 0,39-0,96) у пациентов, ранее получавших АР-нацеленный агент перед доцетакселом, и 0,48 (95% ДИ: 0,32-0,70) у пациентов доцетаксела.

Кабазитаксел статистически был более эффективным по сравнению с АР-нацеленными препаратами сравнения для каждой из альфа-защищенных ключевых вторичных конечных точек, в частности ОВ (13,6 месяца в группе лечения кабазитакселом по сравнению с 11 месяцами в группе лечения АР-нацеленными агентами, ВР 0,64; 0,64; = 0,008), ВБП (4,4 месяца в группе лечения кабазитакселом по сравнению с 2,7 месяца в группе лечения АР-нацеленными агентами, ВР 0,52; 95% ДИ: 0,40-0,68), подтвержденный ответ ПСА (36,3% в группе лечения кабази АР-нацеленными агентами, p = 0,0003 и лучший ответ опухоли (36,5% в группе лечения кабазитакселом по сравнению с 11,5% в группе лечения АР-нацеленными агентами, p = 0,004).

Профиль безопасности кабазитаксела 25 мг/м2, что наблюдается в исследовании CARD, в целом соответствовал профилю, который наблюдался в исследованиях TROPIC и PROSELICA (см. раздел «Побочные реакции»). Частота побочных реакций ≥ 3 степени составила 53,2% в группе кабазитаксела по сравнению с 46,0% в группе лечения АР-нацеленными агентами. Частота серьезных побочных реакций ≥ 3 степени составила 31,7% в группе кабазитаксела по сравнению с 37,1% в группе лечения АР-нацеленными агентами. Доля пациентов, окончательно прекративших прием изучаемого препарата из-за побочных реакций, составила 19,8% в группе кабазитаксела по сравнению с 8,1% в группе лечения АР-нацеленными агентами. Частота возникновения у пациентов побочных реакций, повлекших смерть, составила 5,6% в группе кабазитаксела против 10,5% в группе лечения АР-нацеленными агентами.

Дети и подростки

Европейское агентство по лекарственным средствам освободило производителя от обязательства предоставить результаты исследований применения кабазитаксела для лечения рака предстательной железы во всех подгруппах педиатрической популяции.

Кабазитаксел оценивался в открытом многоцентровом исследовании 1-2 фазы, которое проводилось с участием в общей сложности 39 педиатрических пациентов (возрастом от 4 до 18 лет в процессе 1 фазы исследования и в возрасте от 3 до 16 лет в процессе 2 фазы исследования). Во 2 фазе исследования не продемонстрировало эффективности кабазитаксела в дозе 30 мг/м2 при его применении в качестве монотерапии педиатрическим пациентам с рецидивирующей или резистентной диффузной глиомой ствола головного мозга (ДГСГМ) и с глиомой высокой степени злокачественности (ГВСЗ).

Фармакокинетика.

Фармакокинетический анализ популяции проводили с участием 170 пациентов, включая пациентов с поздними стадиями солидных опухолей (n=69), метастатическим раком молочной железы (n=34) и метастатическим раком предстательной железы (n=67). Эти пациенты получали кабазитаксел в дозе от 10 до 30 мг/м2 1 раз в неделю или 1 раз в 3 недели.

Абсорбция. После введения в течение 1 часа 25 мг/м2 кабазитаксел у пациентов с гормонорезистентным метастатическим раком предстательной железы (n = 67) максимальная концентрация (Cmax) составляла 226 нг/мл (коэффициент вариаций (КВ): 107%) и достигалась в конце одночасовой инфузии (Tmax). Средняя площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) составляла 991 нг•ч/мл (КВ: 34%).

Значительные отклонения от пропорциональности доз при диапазоне дозирования от 10 до 30 мг/м2 у пациентов с поздними стадиями солидных опухолей (n=126) не наблюдалось.

Деление. Объем распределения (Vss) составил 4870 л (2640 л/м2 для пациентов с медианным значением площади поверхности тела 1,84 м2) в стабильном состоянии.

In vitro связывание кабазитаксела с белками сыворотки крови составляло 89-92% и не было насыщенным до концентрации 50000 нг/мл, которая охватывает максимальную концентрацию, зафиксированную во время клинических исследований. Кабазитаксел связывается преимущественно с альбумином сыворотки крови человека (82,0%) и с липопротеидами (87,9% для ЛВП, 69,8% для ЛНП и 55,8% для ЛДНП). In vitro соотношение концентраций в крови и плазме крови колебалось от 0,9 до 0,99, указывая, что кабазитаксел был равномерно распределен между кровью и плазмой крови.

Метаболизм. Кабазитаксел интенсивно метаболизируется в печени (>95%), преимущественно с участием изофермента CYP3A (80-90%). Кабазитаксел является основным циркулирующим соединением в человеческой плазме. В плазме было обнаружено 7 метаболитов (включая 3 активных метаболита, полученные в результате О-деметилирования), из которых один основной составляет 5% введенного исходного вещества. Приблизительно 20 метаболитов кабазитаксела выводятся с мочой и калом.

Исходя из данных in vitro исследований, кабазитаксел в клинически значимых концентрациях потенциально может оказывать угнетающее действие на лекарственные средства, преимущественно субстраты CYP3A. Однако одно клиническое исследование показало, что кабазитаксел (однократная доза 25 мг/м2, введенная путем 1-часовой инфузии), не влиял на уровень в плазме крови мидазолама, маркерного субстрата CYP3A. В этой связи при одновременном применении в терапевтических дозах субстратов CYP3A с кабазитакселом не ожидается какого-либо клинического воздействия. При этом отсутствует потенциальный риск угнетения лекарственных средств, являющихся субстратами других ферментов CYP (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 и 2D6), так же, как и потенциальный риск индукции кабазитакселом препаратов, являющихся субстратами CYP3A, CYP1A, CYP3A, CYP3A, CYP3A, CYP3A и CYP1A. Кабазитаксел не ингибировал in vitro главный путь биотрансформации варфарина в 7-гидроксиварфарин, которая происходит с участием CYP2C9. Таким образом, не ожидается фармакокинетическое взаимодействие между кабазитакселом и варфарином in vivo.

In vitro кабазитаксел не ингибировал белки лекарственной полирезистентности (Multidrag-Resistant Proteins – MRP) MRP1 и MRP2 или транспортер органических катионов (Organic Cation Transporter – OCT1). Кабазитаксел вызывал ингибирование транспорта Р-гликопротеина (PgP) (дигоксин, винбластин), белков резистентности рака молочной железы (Breast Cancer Resistant Proteins – BCRP) (метотрексат) и полипептида-транспортера органических анионов ОАТР1В чем в 15 раз превышали используемые в клинических условиях; одновременно препарат ингибировал транспортировку ОАТР1В1 (эстрадиол-17β-глюкуронид) при применении в концентрациях, только в 5 раз превышавших использованные в клинических условиях. Таким образом, риск in vivo взаимодействия с субстратами MRP, OCT1, PgP, BCRP и OATP1B3 маловероятен при применении препарата в дозе 25 мг/м3. Риск взаимодействия с транспортным белком ОАТР1В1 возможен, особенно во время инфузии (продолжительностью 1 час) и в течение 20 минут после окончания инфузии (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Вывод. После одночасовой внутривенной инфузии 25 мг/м2[14C]-кабазитаксел приблизительно 80% введенной дозы выводилось в течение 2 недель. Кабазитаксел выводится преимущественно с калом в виде многочисленных метаболитов (76% дозы); при этом выведение почками кабазитаксела и метаболитов составляет менее 4% дозы (2,3% неизмененного лекарственного средства в моче).

Кабазитакселу присущ высокий плазматический клиренс, составляющий 48,5 л/час (26,4 л/час/м2 для пациентов с медианой площади поверхности тела 1,84 м2), и длительный конечный период полувыведения составляет 95 часов.

Особые популяции

Пожилой возраст. В популяции фармакокинетического анализа у 70 пациентов в возрасте от 65 лет (57 пациентов в возрасте от 65 до 75 лет и 13 пациентов в возрасте от 75 лет) не выявлено влияния возраста на фармакокинетику кабазитаксела.

Дети. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Кабазитаксел Аккорд детям и подросткам (младше 18 лет) не установлены.

Печеночная недостаточность. Кабазитаксел выводится из организма в основном за счет метаболизма в печени.

Специальное исследование, в котором приняли участие 43 онкопациента с печеночной дисфункцией, продемонстрировало отсутствие влияния легкой (общее содержание билирубина от > 1 до ≤ 1,5 × ВМН или уровень АСТ > 1,5 × ВМН) или умеренной (общее содержание билирубина от > 1,5 × ВН 3 фармакокинетика кабазитаксела. Максимальная переносимая доза (МПД) при этом составляла 20 мг/м.2 и 15 мг/м2 соответственно.

У трех пациентов с тяжелой печеночной дисфункцией (общее содержание билирубина > 3 ВМН) наблюдалось снижение клиренса препарата на 39% по сравнению с таковым у пациентов с легкой печеночной дисфункцией, что свидетельствует о некотором влиянии тяжелой печеночной дисфункции на фармакокинетику кабазитаксела. МПД кабазитаксела для пациентов с тяжелой печеночной дисфункцией не установлено.

Учитывая данные по безопасности и переносимости пациентам с легкой печеночной дисфункцией, дозу кабазитаксела следует уменьшать (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Лекарственное средство Кабазитаксел Аккорд противопоказан пациентам с тяжелой печеночной дисфункцией (см. раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность. Кабазитаксел минимально выводится почками (2,3% введенной дозы). Популяционный фармакокинетический анализ, проведенный при участии 170 пациентов, в том числе 14 пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30 – 50 мл/мин) и 59 пациентов с легкими нарушениями функции почек (клиренс креатинина 50 – 80 мл/мин) оказало значительное влияние на фармакокинетику кабазитаксела. Это было подтверждено специальным сравнительным фармакокинетическим исследованием с участием пациентов с солидными злокачественными опухолями, у которых была нормальная функция почек (8 пациентов), умеренная почечная дисфункция (8 пациентов) и тяжелая почечная дисфункция (9 пациентов) и получивших несколько циклов кабазитак. мг/м2.

Оценка риска для окружающей среды

Результаты исследований по оценке риска для окружающей среды показали, что применение кабазитаксела не приведет к значительному риску для водной среды (см. раздел «Особенности применения» по утилизации неиспользованного препарата).

Показания

В комбинации с преднизоном или преднизолоном лекарственное средство Кабазитаксел Аккорд показан для лечения взрослых пациентов с гормонорезистентным метастатическим раком предстательной железы, ранее получавших лечение по схеме с применением доцетаксела (см. «Фармакодинамика»).

Противопоказания

Реакции гиперчувствительности к кабазитакселу и другим таксанам, полисорбату 80 или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства в анамнезе.

Количество нейтрофилов меньше 1500/мм3.

Тяжелая печеночная недостаточность (общее содержание билирубина > 3×ВМН).

Сопутствующая прививка вакциной против желтой лихорадки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования in vitro показали, что кабазитаксел метаболизируется преимущественно с участием CYP3A (80-90%) (см. раздел «Фармакокинетика»).

Ингибиторы CYP3A. Повторное одновременное применение кабазитаксела с кетоконазолом (дозировка последнего – 400 мг/сут), который является мощным ингибитором CYP3A, приводит к снижению клиренса кабазитаксела на 20% и, соответственно, повышает на 25% AUC. Одновременное применение препарата с мощными ингибиторами CYP3A (например, кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нельфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, вориконазолом) приведет к повышению концентрации кабазитаксел. Таким образом, следует избегать одновременного назначения кабазитаксела с мощными ингибиторами CYP3A (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Одновременное применение препарата с апрепитатом, умеренным ингибитором CYP3A, не влияет на клиренс кабазитаксела.

Индукторы CYP3A. Повторное одновременное применение кабазитаксела с рифампином (дозировка последнего – 600 мг/сут), который является мощным индуктором CYP3A, приводит к повышению клиренса кабазитаксела на 21% и соответственно снижает на 17% AUC. Одновременное применение препарата с мощными индукторами CYP3A (например, фенитоином, карбамазепином, рифампином, рифабутином, рифапентином, фенобарбиталом) приведет к снижению концентрации кабазитаксела. Таким образом, следует избегать одновременного назначения кабазитаксела с мощными индукторами CYP3A (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Кроме того, пациентам также нужно воздержаться от приема препаратов зверобоя обыкновенного.

ОАТР1В1. Было доказано, что in vitro кабазитаксел ингибирует транспортные белки – органические анионные транспортные полипептиды ОАТР1В1. Существует риск взаимодействия с субстратами ОАТР1В1 (например, статинами, валсартаном, репаглинидом), в частности во время инфузии (продолжительностью 1 час) и в течение 20 минут после окончания инфузии. Рекомендуется выдерживать 12-часовой интервал времени до инфузии и не менее 3 часов после окончания инфузии перед введением субстратов ОАТР1В1.

Вакцинация. Введение живых или живых аттенуированных вакцин пациентам, иммунитет которых ослаблен приемом химиотерапевтических препаратов, может привести к серьезным или летальным инфекциям. Пациентам, принимающим кабазитаксел, следует воздержаться от прививки живыми аттенуированными вакцинами. Можно вводить убитые или инактивированные вакцины, однако ответ на такую вакцину может быть слабее.

Особенности применения.

Реакции гиперчувствительности. Всем пациентам перед началом инфузии лекарственного средства Кабазитаксел Аккорд следует проводить премедикацию (см. «Способ применения и дозы»).

За пациентами следует тщательно наблюдать с целью выявления реакций гиперчувствительности, особенно во время первой и второй инфузий. Реакции гиперчувствительности могут появляться в течение нескольких минут после начала инфузии лекарственного средства Кабазитаксел Аккорд, поэтому лекарственные средства и оборудование для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма должны быть готовы. Возможны тяжелые реакции, включающие генерализованную сыпь/эритему, артериальную гипотензию и бронхоспазм. Тяжелые реакции гиперчувствительности требуют немедленного прекращения введения лекарственного средства Кабазитаксел Аккорд и соответствующей терапии. Пациентам, имеющим реакции гиперчувствительности, необходимо прекратить применение лекарственного средства Кабазитаксел Аккорд (см. «Противопоказания»).

Подавление костного мозга. Подавление костного мозга проявляется как нейтропения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения (см. ниже подразделы «Нейтропения», «Анемия»).

Нейтропения. Пациентам, получающим лекарственное средство Кабазитаксел Аккорд, можно с профилактической целью принимать Г-КСФ в соответствии с рекомендациями Американского общества клинической онкологии (ASCO) и/или действующими рекомендациями лечебного учреждения, чтобы уменьшить риск нейтропенических осложнений (фебрильной нейтропении или длительной нейтропении).

Целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики путем применения Г-КСФ для пациентов с клиническими характеристиками, которые обуславливают принадлежность этих пациентов к группе высокого риска (возраст от 65 лет, плохой функциональный статус, предыдущие эпизоды фебрильной нейтропении, наличие обширных участков облучения в прошлом или их болезнь. склонность к возникновению осложнений вследствие пролонгированной нейтропении. Доказано, что использование ГКСФ уменьшает частоту и тяжесть нейтропении.

Нейтропения – самая частая побочная реакция на прием лекарственного средства Кабазитаксел Аккорд (см. раздел «Побочные реакции»). Обязателен еженедельный контроль развернутого анализа крови в течение первого цикла и перед каждым лечебным циклом в дальнейшем, в случае необходимости дозу можно откорректировать. Необходимо снижение дозы в случае фебрильной нейтропении или длительной нейтропении, которые наблюдаются, несмотря на соответствующее лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»). Возобновление лечения следует рассматривать только при возврате количества нейтрофилов до уровня ≥ 1500/мм.3 (см. раздел «Противопоказания»).

Желудочно-кишечные расстройства. Такие симптомы, как боли в животе и болезненность живота при пальпации, повышение температуры тела, стойкий запор, диарея как на фоне нейтропении, так и без нее могут быть ранними проявлениями серьезных реакций желудочно-кишечной токсичности, поэтому их следует своевременно выявлять и лечить. Может возникнуть необходимость временно отложить лечение или отменить кабазитакселом.

Риск возникновения диареи, тошноты, рвоты, дегидратации. Если у пациентов после введения лекарственного средства Кабазитаксел Аккорд развивается диарея, можно использовать обычные противодиарейные средства. Следует также принять соответствующие меры для регидратации пациентов. Диарея может возникать чаще у пациентов, ранее получавших облучение абдоминально-тазового участка. Обезвоживание чаще наблюдается у пациентов от 65 лет. Следует принять необходимые меры для регидратации пациентов, а также для мониторинга и корректировки сывороточных уровней электролитов, в частности калия.

При диарее ≥ III степени может потребоваться отсрочка лечения или уменьшение дозы лекарственного средства (см. «Способ применения и дозы»). Если у пациентов появляется тошнота или рвота, можно применять противорвотные средства, которые обычно применяют.

Риск серьезных желудочно-кишечных реакций. У пациентов, получавших лечение кабазитакселом, регистрировались случаи кровотечений и перфораций желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), кишечной непроходимости, колита, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов, у которых наблюдается наивысший риск развития желудочно-кишечных осложнений: пациентов с нейтропенией, пациентов пожилого возраста, при сопутствующем применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), антитромбоцитарных средств или антикоагулянтов, а также пациентов с променем. перенесенными желудочно-кишечными поражениями, например язвами или кровотечениями ЖКТ.

Периферическая нейропатия. У пациентов, принимавших кабазитаксел, наблюдались случаи периферической нейропатии – периферической сенсорной нейропатии (например парестезии, дизестезии) и периферической моторной нейропатии. Если у пациентов, принимающих кабазитаксел, возникают такие симптомы нейропатии как боль, ощущение жжения, покалывание, онемение или слабость, то рекомендуется сообщить об этих симптомах врачу перед продолжением лечения. Врачи должны обследовать пациентов на наличие симптомов нейропатии или их усиление перед каждым введением препарата. Лечение следует отложить до уменьшения симптомов. При устойчивой периферической нейропатии ≥ II степени необходимо уменьшить дозу кабазитаксела с 25 мг/м2 до 20 мг/м2 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Анемия. У пациентов, получавших кабазитаксел, наблюдалась анемия (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо проверять уровень гемоглобина и гематокрита перед началом терапии кабазитакселом и при наличии у пациента признаков или симптомов анемии или потери крови. Пациентам с уровнем гемоглобина

Риск возникновения почечной недостаточности. Были сообщения о расстройствах со стороны почек в связи с сепсисом, выраженной дегидратацией, вызванной диареей, рвотой и обструктивными заболеваниями мочевыводящих путей. Наблюдались случаи почечной недостаточности, включая случаи с летальным исходом. При расстройствах со стороны почек следует принять соответствующие меры, направленные на определение причины, и начать интенсивное лечение пациентов.

На протяжении всего периода лечения кабазитакселом следует обеспечивать надлежащую гидратацию пациентов. Больные должны немедленно сообщать о любых существенных изменениях суточного объема мочи. Перед началом лечения, при каждом анализе крови и каждый раз, когда пациент сообщает об изменении объема выделенной мочи, следует измерять сывороточный уровень креатинина. Лечение кабазитакселом следует прекратить при любом ухудшении функции почек до почечной недостаточности ≥ III степени по CTCAE (общим терминологическим критериям оценки нежелательных явлений) 4.0.

Со стороны респираторной системы. Могут наблюдаться интерстициальная пневмония/пневмонит и интерстициальное заболевание легких, которые могут привести к летальному исходу (см. раздел «Побочные реакции»).

В случае развития или усиления легочных симптомов следует принять соответствующие меры, направленные на определение причины, и начать интенсивное лечение пациентов. Прерывание лечения рекомендуется к установлению диагноза. Раннее применение поддерживающей терапии может улучшить состояние пациента. Целесообразность восстановления лечения кабазитакселом следует тщательно оценить.

Риск возникновения сердечных аритмий. Сообщалось о случаях сердечных аритмий, чаще всего тахикардии и мерцательной аритмии (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста (возраст ≥ 65 лет) вероятность развития определенных побочных реакций, включая нейтропению и фебрильную нейтропению, может быть выше (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты с печеночной недостаточностью. Лекарственное средство Кабазитаксел Аккорд противопоказан пациентам с тяжелой дисфункцией печени (общее содержание билирубина > 3×ВМН) (см. разделы «Фармакокинетика» и «Противопоказания»). Необходимо уменьшить дозу препарата при легкой (общее содержание билирубина от > 1 до ≤ 1,5×ВМН или уровень АСТ > 1,5× ВМН) дисфункции печени (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).

Взаимодействие. Следует избегать одновременного назначения препарата с сильными ингибиторами CYP3A4, поскольку они могут приводить к повышению плазменных концентраций кабазитаксела (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). Если одновременного применения с мощным ингибитором CYP3A избежать невозможно, рекомендуется тщательное наблюдение признаков токсичности и уменьшения дозы кабазитаксела (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).

Следует избегать одновременного назначения препарата с мощными индукторами CYP3A4, поскольку они могут приводить к снижению плазменных концентраций кабазитаксела (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).

Вспомогательные вещества. Это лекарственное средство содержит 1185 мг спирта (этанол) в каждом флаконе, что эквивалентно 395 мг/мл.

Количество спирта на дозу лекарственного средства эквивалентно 30 мл пива или 12 мл вина.

Небольшое количество спирта в этом лекарственном средстве не может оказать заметного воздействия.

Вредно для лиц, страдающих алкогольной зависимостью.

Следует учитывать при применении в группах высокого риска, в частности пациентам с заболеваниями печени или больным эпилепсией, а также пациентам с алкоголизмом в анамнезе.

Лекарственное средство Кабазитаксел Аккорд может оказывать влияние на детей младшего возраста, например вызывать сонливость. Содержание алкоголя в лекарственном средстве может изменять влияние других лекарственных средств. Перед применением данного лекарственного средства следует проконсультироваться с врачом, если одновременно применяются другие лекарственные средства. Беременным и женщинам в период кормления грудью необходимо проконсультироваться с врачом перед применением лекарственного средства.

Перед применением лекарственного средства Кабазитаксел Аккорд лицам с алкогольной зависимостью следует проконсультироваться с врачом.

Применение 60 мг лекарственного средства Кабазитаксел Аккорд взрослому лицу с массой тела 70 кг может повлиять на 17 мг/кг этанола, что может способствовать увеличению концентрации алкоголя в крови (BAC) до 2,8 мг/100 мл. Для сравнения, у взрослого лица, выпившего 500 мл пива, BAC будет составлять примерно 50 мг/100 мл.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Меры контрацепциие. Учитывая генотоксический риск кабазитаксела, мужчинам следует применять эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после прекращения лечения кабазитакселом.

Беременность. Данные по применению кабазитаксела беременным женщинам отсутствуют. В процессе исследований на животных было показано наличие токсического воздействия на репродуктивную систему при применении препарата в дозах, токсичных для материнского организма, а также обнаружено, что кабазитаксел проникает через плацентарный барьер. Как и другие цитотоксические лекарственные средства, при введении беременным женщинам кабазитаксел может оказывать вредное воздействие на плод.

Кабазитаксел не показан для применения женщинам.

Период кормления грудью. Имеющиеся фармакокинетические данные, полученные в процессе исследований на животных, свидетельствуют об экскреции кабазитаксела и его метаболитов в молоко. Нельзя исключить риск для грудных детей. Кабазитаксел не следует применять в период кормления грудью.

фертильность. В процессе исследований на животных было показано наличие влияния кабазитаксела на репродуктивную систему крыс и собак мужского пола без функционального влияния на фертильность. Однако, учитывая фармакологическую активность таксанов, их генотоксический потенциал через анеугенный механизм и влияние нескольких соединений этого класса на фертильность в исследованиях на животных невозможно исключить влияние на фертильность мужского пола у людей. Принимая во внимание потенциальную экспозицию через семенную жидкость, мужчинам, применяющим кабазитаксел, следует предотвращать контакт другого лица с эякулятом на протяжении всего периода лечения. Мужчинам, которым назначено лечение кабазитакселом, рекомендуется обратиться за консультацией по консервации спермы до начала лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственное средство Кабазитаксел Аккорд оказывает умеренное влияние на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами, поскольку может повлечь за собой повышенную утомляемость и головокружение. Пациентам следует воздерживаться от управления автотранспортом и работы с другими механизмами, если при лечении у них наблюдаются эти побочные реакции.

Способ применения и дозы.

Применение лекарственного средства Кабазитаксел Аккорд возможно только в специализированных учреждениях, где проводят лечение цитотоксическими препаратами, а его введение исключительно под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии. Необходимо обеспечить наличие лекарственных средств и оборудования для лечения тяжелых реакций гиперчувствительности, например артериальной гипотензии и бронхоспазма (см. «Особенности применения»).

Премедикация. Чтобы уменьшить риск реакций гиперчувствительности и их тяжесть, следует применять премедикацию, вводя внутривенно такие лекарственные средства, по крайней мере, за 30 минут перед каждым применением лекарственного средства Кабазитаксел Аккорд:

- антигистаминные препараты (дексхлорфенирамин 5 мг или дифенгидрамин 25 мг или эквивалент);

- кортикостероиды (дексаметазон 8 мг или эквивалент);

- антагонисты Н2-рецепторов (ранитидин или эквивалент) (см. раздел «Особенности применения»).

В случае необходимости рекомендуется профилактическое пероральное или внутривенное введение противорвотных средств.

На протяжении всего периода лечения следует обеспечить надлежащую гидратацию пациентов, чтобы предотвратить осложнения, в частности почечную недостаточность.

Дозировка. Рекомендуемая доза лекарства Кабазитаксел Аккорд для взрослых составляет 25 мг/м.2, которую вводят в виде одночасной внутривенной инфузии 1 раз в 3 недели в комбинации с пероральным приемом преднизона или преднизолона по 10 мг ежедневно в течение периода лечения.

Коррекция дозы. Дозировку следует изменить, если у пациента развиваются побочные реакции (см. таблицу 5).

Таблица 5

Рекомендованная коррекция доз при развитии побочных реакций у пациентов,

получающие препарат

Если у пациентов продолжает наблюдаться какая-либо из этих реакций при дозе 20 мг/м2, можно рассмотреть возможность дальнейшего снижения дозы до 15 мг/м2 или прекращение приема лекарственного средства Кабазитаксел Аккорд. Данные у пациентов, применяющих дозы ниже 20 мг/м2, ограничены.

Особые группы пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью. Кабазитаксел в значительной степени метаболизируется в печени. У пациентов с легкой дисфункцией печени (общее содержание билирубина превышает ВМН от 1 до ≤ 1,5 раза или уровень АСТ > 1,5 × ВМН) необходимо снизить дозу кабазитаксела до 20 мг/м2. Применение кабазитаксела у пациентов с легкой дисфункцией печени требует осторожности и тщательного контроля показателей безопасности.

У пациентов с умеренной дисфункцией печени (общее содержание билирубина от > 1,5 до ≤ 3,0 × ВМН) МПД препарата составляла 15 мг/м2. Если предусмотрено лечение у пациентов с умеренной дисфункцией печени, доза кабазитаксела не должна превышать 15 мг/м.2. Однако доступны ограниченные данные по эффективности лечения на фоне применения такой дозы препарата.

Кабазитаксел противопоказан применение пациентам с тяжелой дисфункцией печени (общее содержание билирубина > 3 × ВМН) (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения» и «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции почек. Кабазитаксел минимально выводится почками. Пациентам с нарушениями функции почек, не требующих гемодиализа, корректировка дозы препарата не показана. Пациентам с терминальной стадией заболевания почек (клиренс креатинина (CLCR) 2), учитывая их состояние и ограниченный объем доступных данных, необходимо применять препарат с осторожностью и осуществлять тщательный контроль при лечении (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста. Рекомендации по специальной коррекции дозы лекарственного средства Кабазитаксел Аккорд для пациентов пожилого возраста отсутствуют (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Одновременное применение лекарственных средств. Следует избегать одновременного применения лекарственных средств, являющихся мощными индукторами или мощными ингибиторами CYP3A (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Дети. Лекарственное средство Кабазитаксел Аккорд не применяется детям. Безопасность и эффективность применения данного лекарственного средства для детей и подростков не установлены.

Способ применения. Лекарственное средство Кабазитаксел Аккорд предназначено для внутривенного применения.

Меры предосторожности, которые следует принять перед манипуляциями с лекарственным средством или его введением. С лекарственным средством Кабазитаксел Аккорд должен работать только персонал, специально обученный работе с цитотоксическими средствами. Беременных работников не следует допускать к манипуляциям с ним. Особые меры предосторожности по манипуляциям с лекарственным средством Кабазитаксел Аккорд описаны в подразделе «Особые меры предосторожности при утилизации и другие манипуляции с лекарственным средством».

Инструкции по приготовлению препарата и его введение представлены в подразделе «Особые меры предосторожности при утилизации и другие манипуляции с лекарственным средством».

Особые меры предосторожности при утилизации и другие манипуляции с препаратом. Как и с любым другим противоопухолевым средством, следует соблюдать осторожность во время работы и приготовления растворов лекарственного средства Кабазитаксел Аккорд, использовать герметизирующие устройства, индивидуальное защитное снаряжение (например, перчатки) и осуществлять подготовительные манипуляции. При контакте с кожей на любом этапе работы следует немедленно тщательно промыть ее водой с мылом. При попадании препарата на слизистые оболочки нужно немедленно тщательно промыть их водой.

Приготовление раствора для внутривенного применения

ЗАПРЕЩАЕТСЯ применять лекарственное средство вместе с другими лекарственными средствами, содержащими кабазитаксел в другой концентрации. Лекарственное средство Кабазитаксел Аккорд содержит 20 мг/мл кабазитаксела (не менее 3 мл номинального объема).

Каждый флакон одноразовый и должен быть немедленно использован. От любого неиспользованного раствора необходимо избавиться. Для введения назначенной дозы может потребоваться более одного флакона лекарственного средства Кабазитаксел Аккорд.

Для приготовления раствора для инфузии процесс разбавления должен проводиться в асептических условиях.

Приготовление раствора для инфузии

Раствор для инфузий необходимо использовать сразу. Однако при соблюдении условий хранения, описанных в разделе «Срок годности», раствор пригоден для применения в течение еще некоторого периода.

При проведении инфузии рекомендуется использовать встроенный фильтр с номинальным диаметром пор 0,22 мкм (который также может указываться как 0,2 мкм).

Не следует использовать инфузионные контейнеры, содержащие ПВХ, или инфузионные системы, содержащие полиуретан, для приготовления и введения лекарственного средства Кабазитаксел Аккорд.

Запрещается смешивать лекарственное средство Кабазитаксел Аккорд с другими лекарственными средствами, кроме указанных выше.

Весь неиспользованный объем лекарственного средства или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Кабазитаксел Аккорд детям (до 18 лет) не установлены.

Передозировка.

Известных антидотов к кабазитакселу нет. Ожидаемые осложнения передозировки могут включать обострение побочных реакций посредством угнетения костного мозга и желудочно-кишечных расстройств. При передозировке пациента следует госпитализировать в специализированный стационар и оставить под тщательным наблюдением. Как можно скорее после выявления передозировки пациенту следует приступить к терапии с применением Г-КСФ. Необходимо также принять другие соответствующие симптоматические меры.

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности

Безопасность применения кабазитаксела в комбинации с преднизоном или преднизолоном оценивалась в 3 рандомизированных открытых контролируемых исследованиях (TROPIC, PROSELICA и CARD), в которых принимали участие 1092 пациента с гормонорезистентным метастатическим раком предстательной железы, получавших 25 мг/м2 кабазитаксела 1 раз в 3 нед. Пациенты получали в среднем от 6 до 7 курсов лечения кабазитакселом.

Частота, полученная из объединенного анализа этих исследований, представлена ниже и в перечне (см. таблицу 6).

К наиболее частым побочным реакциям всех степеней относились: анемия (99,0%), лейкопения (93,0%), нейтропения (87,9%), тромбоцитопения (41,1%), диарея (42,1%), утомляемость (25,0%), астения. Наиболее частыми побочными реакциями ≥ III степени, возникшими по крайней мере у 5% пациентов, принимавших кабазитаксел, были нейтропения (73,1%), лейкопения (59,5%), анемия (12,0%), фебрильная нейтропения (8,0%) и 7,4%.

Прекращение лечения из-за побочных реакций происходило с одинаковой частотой в течение 3 исследований (18,3% в TROPIC, 19,5% в PROSELICA и 19,8% в CARD) у пациентов, принимавших кабазитаксел. Наиболее частыми побочными реакциями (> 1,0%), которые приводили к прекращению применения кабазитаксела, были гематурия, повышенная утомляемость и нейтропения.

Побочные реакции представлены в таблице 6 в соответствии с классами систем органов MedDRA и частотой их возникновения. В каждой группе по частоте побочные реакции приведены в порядке убывания серьезности. Выраженность побочных реакций определялась согласно CTCAE 4.0 (степень ≥ III = G ≥ 3). Частота определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до

Таблица 6

Зафиксированы побочные реакции и нарушения со стороны крови при применении кабазитаксела в комбинации с преднизоном или преднизолоном в исследовании с комбинированным анализом (n = 1092)

аПо результатам оценки лабораторных характеристик.

*См. подробное описание ниже.

Описание избранных побочных реакций

Нейтропения и сопутствующие клинические проявления

Частота нейтропении ≥ III степени на основе лабораторных данных составила 81,7%. Частота побочных реакций нейтропении с клиническими проявлениями и фебрильной нейтропении составила соответственно 21,3% и 7,5%. Нейтропения была наиболее частой побочной реакцией, которая приводила к прекращению приема лекарственного средства (2,4%). Нейтропенические осложнения включали нейтропенические инфекции (0,5%), нейтропенический сепсис (0,8%) и септический шок (1,1%), которые в некоторых случаях приводили к летальному исходу. Доказано, что применение ГКСФ уменьшает частоту и тяжесть нейтропении (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Частота нейтропении ≥ III степени по лабораторным данным варьировалась в зависимости от применения Г-КСФ от 44,7 до 76,7%. Самая низкая частота случаев наблюдалась при применении Г-КСФ для профилактики: частота фебрильной нейтропении ≥ 3 степени колебалась от 3,2 до 8,6%.

Нейтропенические осложнения (в частности фебрильная нейтропения, нейтропеническая инфекция/сепсис и нейтропенический колит), которые в некоторых случаях приводили к летальному исходу, были зарегистрированы у 4,0% пациентов при первичной профилактике с помощью Г-КСФ, а у 12,8% пациентов – в других случаях.

Со стороны сердца и аритмии

Согласно результатам объединенного анализа, нарушения со стороны сердца зафиксированы у 5,5% пациентов, из которых у 1,1% возникала сердечная аритмия ≥ III степени. Частота тахикардии в группе лечения кабазитакселом составила 1,0%, при этом менее 0,1% были случаями ≥ III степени. Частота возникновения мерцательной аритмии в группе лечения кабазитакселом составила 1,3%. Случаи сердечной недостаточности наблюдались у 2 пациентов (0,2%), один из которых имел летальное последствие. Сообщалось о летальной фибрилляции желудочков у одного пациента (0,3%) и остановке сердца у 3 пациентов (0,5%). Ни один из случаев не был отнесен врачом-исследователем к связанным с приемом кабазитакселу.

Гематурия

В объединенном анализе заболеваемость гематурией всех степеней составила 18,8% при дозировке 25 мг/м.2 (см. раздел «Фармакодинамика»). Причины искажения результатов при регистрации, в частности прогрессирование заболевания, применение технических средств, инфекция или терапия антикоагулянтами/НПВП/ацетилсалициловой кислотой, были выявлены почти в половине случаев.

Прочие отклонения от нормы лабораторных показателей

Частота анемии ≥ III степени, повышение уровня АСТ, АЛТ и билирубина исходя из анализа отклонений от нормы лабораторных показателей составляли соответственно 12,0%, 1,3%, 1,0% и 0,5%.

Желудочно-кишечные расстройства

Сообщалось о случаях развития колита (включая энтероколит и нейтропенический энтероколит) и гастрита. Также наблюдались случаи развития желудочно-кишечного кровотечения, желудочно-кишечной перфорации и илеуса (кишечной непроходимости) (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны респираторной системы

Были зарегистрированы случаи интерстициальной пневмонии/пневмонита и интерстициального заболевания легких, которые могут привести к летальному исходу, частота возникновения неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Сообщалось о нечастых случаях развития цистита из-за феномена рецидива воспалительной реакции в ранее облученном участке, в том числе о случаях геморрагического цистита.

Дети

См. раздел См. раздел «Способ применения и дозы».

Другие особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Из 1092 пациентов, получавших кабазитаксел в процессе исследований рака предстательной железы, 755 пациентов были в возрасте от 65 лет, включая 238 пациентов в возрасте от 75 лет.

Сообщения о нижеперечисленных побочных реакциях были на 5% и более частыми среди пациентов в возрасте от 65 лет по сравнению с младшими пациентами: повышенная утомляемость (33,5% по сравнению с 23,7%), астения (23,7% против 14,2%), запор (20,4% по сравнению с 15,2% по 15,2% %).

Нейтропения (90,9% по сравнению с 81,2%) и тромбоцитопения (48,8% по сравнению с 36,1%) также наблюдались на 5% чаще у пациентов в возрасте ≥ 65 по сравнению с младшими пациентами. О нейтропении ≥ III степени и фебрильной нейтропении сообщалось с наибольшей частотой относительно обеих возрастных групп (соответственно на 14% и 4% чаще для пациентов в возрасте от 65 лет по сравнению с младшими пациентами) (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: http://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

Нераспакованные флаконы

3 года.

После открытия

Каждый флакон предназначен для одноразового использования и следует использовать немедленно после открытия. Если лекарственное средство не использовали сразу после открытия, ответственность за продолжительность и условия хранения открытых флаконов несет пользователь.

После окончательного разведения в пакете/флаконе для инфузий

Показано, что инфузионный раствор оставался химически и физически стабильным в течение 8 часов (включая 1 час инфузии) при хранении при температуре окружающей среды (15 ‒ 30°C) и в течение 48 часов при хранении инфузионного раствора охлажденным (включая 1 час).

С точки зрения микробиологии инфузионный раствор следует использовать немедленно. Если его не использовали немедленно после приготовления, ответственность за продолжительность и условия хранения несет пользователь. Обычно его можно хранить в течение не более 24 часов при температуре 2 – 8 °C, кроме случаев разведения в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Условия хранения

Лекарственное средство не требует специальных температурных условий хранения. Для защиты от воздействия света храните в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Это лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением указанных в разделе «Особенности применения».

Не использовать поливинилхлоридные инфузионные контейнеры и инфузионные полиуретановые наборы для приготовления и введения инфузионного раствора.

Упаковка

По 3 мл (60 мг/3 мл) во флаконе, по 1 флакону в пачке.

Категория отпуска.

За рецептом.

Производитель.

Аккорд Хелскеа Полска Сп. с o.o. Склад Импортера/Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

ул. Лутомерская 50, Пабьянице, 95-200, Польша/ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Польша.

Заявитель

Accord Healthcare S.L.U.

Обращение по вопросам ненадлежащего качества лекарственного средства; вопросы, касающиеся безопасности применения и ненадлежащего применения лекарственного средства или рекламации, принимаются круглосуточно (24/7) по телефону: +380993100335 или по электронной почте по адресу: PVUkraine@accord-healthcare.com.

Местонахождение заявителя. Ворлд Трейд Сентр, Молл де Барселона, б/н, Эдифиси Эст 6 этаж, 08039 Барселона, Испания/World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Spain.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины