АЛЕКСАН®

Состав

Действующее вещество: cytarabine;

1 мл раствора содержит 50 мг цитарабина;

Вспомогательные вещества: натрия лактата раствор, кислота молочная, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций и инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластичес средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина.

Код АТХ L01BC01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Активным ингредиентом препарата Алексан® является цитарабин - цитотоксическое соединение класса антиметаболитов, подгруппы антагонистов пиримидина. Антинеопластическое действие цитарабина является фазоспецифической и проявляется только при S-фазе клеточного цикла. На внутриклеточном уровне цитарабин трансформируется в активный метаболит цитарабин-5-трифосфат (ара-ЦТФ), механизм действия которого не полностью изучен. Вероятно, цитотоксический эффект ара-ЦТФ связан, в первую очередь, с ингибированием ДНК полимеразы, хотя в определенной степени он может также объясняться инкорпорацией цитарабина в молекулы ДНК и РНК. Было показано, что цитарабин оказывает цитотоксическое действие на широкий спектр пролиферирующих культур клеток млекопитающих.

Фармакокинетика

Абсорбция

Цитарабин быстро метаболизируется и при пероральном применении неэффективен. В желудочно-кишечном тракте абсорбируется менее 20% принятой внутрь дозы.

При непрерывном введении достигается практически постоянная концентрация цитарабина в плазме крови.

После подкожного или внутримышечного введения максимальная концентрация цитарабина в плазме крови достигается через 20-60 минут, однако она значительно ниже показателей при внутривенном введении.

Наблюдается значительная интериндивидуальная вариабельность концентраций цитарабина в плазме крови после введения одинаковых доз. Некоторые исследования свидетельствуют о том, что эти вариации могут быть прогностическим фактором эффективности терапии - при высоких концентрациях в сыворотке крови выше вероятность достижения гематологической ремиссии.

Распределение

Объем распределения цитарабина составляет 0,7 л/кг. Для профилактики и лечения нейролейкоза цитарабин следует применять интратекально, так как при внутривенном введении он проникает через гематоэнцефалический барьер в ограниченном количестве. После интратекального введения цитарабин обнаруживается в плазме крови в очень низких концентрациях.

Метаболизм

Цитарабин быстро трансформируется с участием дезоксицитидинкиназой и других нуклеотидаз в свою активную форму (цитарабин-5-трифосфат) путем фосфорилирования в лейкозных бластных клетках и здоровом костном мозге. Во время дальнейшей метаболической трансформации с участием цитидиндезаминазы образуется неактивный метаболит урациларабинозид (1-β-D-арабинофураносилурацил). Это происходит преимущественно в печени и в меньшей степени в других тканях и крови.

Считается, что соотношение уровней дезоксицитидинкиназы и цитидиндезаминазы является важным фактором, от которого зависит чувствительность или резистентность клеток к цитарабина.

Связывание с белками

Незначительное количество цитарабина (13,3%) связывается с белками плазмы крови при концентрациях в пределах от 0,005 до 1 мг/л. Степень связывания не зависит от концентрации в указанном диапазоне.

Экскреция

Процесс элиминации цитарабина из плазмы крови после быстрой внутривенной инфузии должна двухфазный характер. Период полувыведения в начальной фазе распределения составляет около 10 минут, а во второй фазе выведения - 1-3 часа.

Примерно 80% дозы цитарабина выводится с мочой в течение 24 часов, 90% - в виде неактивного метаболита и 10% - в виде неизмененного исходного соединения.

Вследствие низкой активности цитидиндезаминазы в цереброспинальной жидкости период полувыведения цитарабина из тканей центральной нервной системы составляет 3-3,5 часа.

Показания

Достижения и поддержания ремиссии при острых нелимфобластных лейкозах у взрослых и детей. Лечение других видов лейкозов, таких как острый лимфоцитарный лейкоз, хронический миелобластный лейкоз (бластный криз).

Профилактика или лечение лейкозного менингита интратекально в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами (метотрексат, гидрокортизон).

Алексан® можно применять в виде монотерапии или в комбинации с другими антинеопластическими средствами; лучшие результаты обычно достигаются при комплексном лечении. Ремиссии, индуцированные препаратом Алексан® являются кратковременными без дальнейшей поддерживающей терапии.

Терапия лейкоза с высоким риском осложнений, рефрактерного лейкоза и рецидива острого лейкоза независимо от сопутствующего применения противоопухолевых химиотерапевтических средств высокими дозами препарата.

В составе комбинированной терапии (LSA2L2) для лечения неходжкинских лимфом у детей.

Препараты действующим веществом которых является цитарабин, экспериментально применялись для лечения различных видов новообразований. В общем у небольшого количества пациентов с солидными опухолями была положительный ответ на лечение.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к активному веществу или к любому вспомогательному веществу.
• Медикаментозное угнетение функции костного мозга (при условии оценки риска и ожидаемой пользы).
• В период беременности препарат следует вводить только после оценки рисков и ожидаемой пользы (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
• Во время кормления грудью прием препарата следует прекратить (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Особые меры безопасности

Для интратекального применения препарат следует разводить только 0,9% раствором натрия хлорида, не содержит консервантов.

При манипуляциях с препаратом необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Цитарабин имеет тератогенный и мутагенный эффект на организм человека. Необходимо принимать меры для предотвращения попадания растворов цитарабина на кожу и слизистые оболочки. Если препарат все же попал на кожу, пораженный участок следует немедленно промыть большим количеством воды, а затем водой с мылом или раствором бикарбоната натрия и обратиться к врачу. При попадании растворов цитарабина в глаза их следует немедленно промыть водой и обратиться за помощью к врачу-офтальмологу.

Беременные не должны работать с препаратом.

Персонал, работающий с цитарабином, должен носить защитную одежду (очки, медицинские халаты и одноразовые перчатки и маски). Для разведения раствора должно быть отведено специальное участок (желательно с ламинарным воздушным потоком). Рабочая поверхность должна быть защищена поглощающим бумагой с пластмассовой основой одноразового использования.

Неиспользованные остатки лекарственного средства и все инструменты и материалы, которые использовались для приготовления раствора для инфузий и введения препарата, нужно уничтожать в соответствии с утвержденной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ.

Случайно пролитый или разбрызганный препарат может быть инактивированный 5% раствором гипохлорита натрия или другим буферным раствором с рН 7-8 (например фосфатно-буферным раствором). Все материалы, которые использовались при уборке, следует уничтожать так же, как это было указано выше.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

При комбинированной терапии цитарабином и другими онколитическими лекарственными средствами, миелосупрессивными препаратами, а также лучевой терапией может усилиться цитотоксическое и иммуносупрессивное действие указанных препаратов. В таких случаях может потребоваться коррекция доз.

5-фторцитозинНе следует применять одновременно с цитарабином, поскольку в таких случаях исчезает терапевтическая эффективность 5-фторцитозину.

Дигоксин:У пациентов, получавших бета-ацетилдигоксин и химиотерапию, включавшую циклофосфамид, винкристин и преднизон, наблюдалось обратимое снижение равновесной концентрации дигоксина в плазме крови и почечной экскреции гликозида независимо от приема цитарабина или прокарбазин. Изменений в равновесной концентрации дигитоксина не обнаружено. Поэтому следует контролировать концентрацию дигоксина в плазме крови пациентов, которым применяют подобные режимы комбинированной химиотерапии. Назначение дигитоксина таким пациентам может рассматриваться как альтернативное лечение.

Гентамицин: in vitro исследования взаимодействия между гентамицином и цитарабином обнаружили существование антагонизма по отношению чувствительных штаммов K.pneumoniae. Это исследование дает возможность предположить, что у больных, принимающих цитарабин и гентамицин для лечения инфекций, вызванных K.pneumoniae, отсутствие быстрого терапевтического эффекта может свидетельствовать о необходимости повторной оценки антибактериальной терапии. При применении цитарабина в сочетании с другими цитотоксическими препаратами их токсическое действие усиливается, особенно на систему кроветворения.

При комбинированном применении флуцитозина и цитарабина эффективность лечения флуцитозином снижается.

Метотрексат: введение цитарабина в комбинации с интратекальным введением метотрексата может увеличить риск серьезных неврологических побочных реакций, таких как головная боль, параличи, кома и инсульт-подобные эпизоды.

Особенности применения

Перед началом лечения Алексан® необходимо провести исследование функции сердца и печени, а также анализ крови с определением основных гематологических показателей.

Основным токсическим эффектом цитарабина является мощная угнетение функции костного мозга и развитие лейкопении, тромбоцитопении и анемии. Менее серьезные проявления токсичности включают тошноту, рвоту, диарею, боль в животе, образование язв в ротовой полости и нарушения функции печени.

Перед назначением препарата цитарабина необходимо сравнить потенциальную пользу для больного и риск развития токсических явлений.

С осторожностью следует начинать терапию у больных с предыдущим медикаментозным подавлением функции костного мозга. Необходимо обеспечить условия и оборудование для лечения потенциально опасных для жизни осложнений, возникающих вследствие угнетения функции костного мозга (инфекции в результате нейтропении и нарушения других механизмов защиты организма, а также кровоточивость вследствие тромбоцитопении). В начале лечения необходимо ежедневно контролировать уровень лейкоцитов и тромбоцитов в крови.

Если угнетение костного мозга под действием препарата привело к снижению количества тромбоцитов до 50000/мм³ или снижения количества полиморфноядерных гранулоцитов до 1000/мм³ и ниже, терапию следует приостановить или изменить. Количество форменных элементов в периферической крови может продолжать снижаться и после прекращения приема препарата в течение 5-7 дней, достигая минимального уровня на 12-24 день после отмены терапии. Если сохраняются показания, терапию можно возобновить при четких признаках восстановления функции костного мозга (исходя из результатов последовательных исследований функции костного мозга). Пациенты, не применяют препарат до достижения нормальных показателей форменных элементов в периферической крови, могут быть удалены по контролю.

Очевидно, печень нейтрализует значительную часть дозы цитарабина. В частности, токсические реакции со стороны ЦНС после высокодозного лечения цитарабином более вероятными для пациентов с почечной или печеночной недостаточностью. Пациентам с почечной или печеночной недостаточностью следует с осторожностью принимать препарат, возможно, в меньших дозах.

Во время лечения цитарабином наблюдались анафилактические реакции. Сообщалось о анафилактические реакции, возникшей сразу после введения препарата и привела к нарушению кровообращения и дыхания, требовало реанимации.

Лечение острого лейкоза нужно осуществлять под контролем опытного врача-онколога в условиях стационара, поскольку такие больные нуждаются в тщательном наблюдении и регулярного контроля функции печени, почек и основных гематологических показателей.

Рекомендуется регулярно определять уровень мочевой кислоты в крови и при необходимости назначать поддерживающую терапию (например применение рекомбинантной урат-оксидазы, аллопуринола, увеличение количества употребляемой жидкости), поскольку в результате лизиса неопластических клеток может развиться гиперурикемия. При лечении пациентов с большим количеством бластных клеток или большими опухолевыми массами (при неходжкинских лимфомах) необходима профилактика гиперурикемии.

Быстрые внутривенные инфузии препарата переносятся лучше, чем медленные инфузии. При быстром введении препарата у пациентов часто появляется тошнота и может наблюдаться рвота в течение нескольких часов после инъекции. Введение препарата путем инъекций позволяет несколько облегчить упомянутые проявления.

Алексан® не следует назначать пациентам с острыми и серьёзными инфекциями.

Кроме ожидаемых побочных эффектов со стороны системы кроветворения, цитарабин может вызвать серьезные, иногда угрожающие жизни побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, желудочно-кишечного тракта и легких.

В процессе высокодозной терапии цитарабином необходимо регулярно исследовать функцию центральной нервной системы и легких. На фоне высокодозной режима терапии цитарабином сообщалось о возникновении тяжелых токсических реакций, иногда с летальным исходом, со стороны центральной нервной системы (ЦНС), желудочно-кишечного тракта и легких (отличающиеся от тех, которые возникают во время приема стандартных доз препарата). К таким реакциям относятся: обратимое повреждение роговицы и геморрагический конъюнктивит, которых можно избежать или свести к минимуму их проявления путем профилактики глазными каплями, содержащими кортикостероиды; в большинстве случаев обратимые нарушения функции головного мозга и мозжечка, в том числе изменение личности, сонливость и кома, судороги язвы желудочно-кишечного тракта с тяжелым течением, в том числе кистозный пневматоз кишечника, что приводит к перитонита; сепсис и абсцесс печени отек легких, повреждения печени с гипербилирубинемией; некроз кишечника и некротический колит. В двух взрослых пациентов с острым нелимфоцитарним лейкозом развилась периферическая моторная и сенсорная нейропатия после консолидации высоких дозах, даунорубицина и аспарагиназы. Пациентов, которым применяют лечение высоких дозах необходимо обследовать на наличие симптомов нейропатии, поскольку может потребоваться корректировка режима дозирования во избежание необратимых неврологических нарушений.

У детей с острым миелолейкозом после интратекального и внутривенного применения цитарабина в обычных дозах в комбинации с другими препаратами отмечался отсроченный прогрессивный восходящий паралич, что приводило к летальному исходу.

Угнетение иммунитета/повышенная склонность к инфекциям

Введение живых или атенуйованих живых вакцин пациентам, иммунитет которых ослаблен в результате приема химиотерапевтических препаратов, в том числе цитарабина, может привести к развитию серьезных или смертельных инфекций. Пациентам, получающим цитарабин, следует избегать вакцинации живыми вакцинами. Возможно введение инактивированных или убитых вакцин, однако ответ на такие вакцины может быть слабее.

Вирусные, бактериальные, грибковые, паразитарные или сапрофитные инфекции любой локализации могут быть связаны с применением цитарабина в качестве монотерапии или в комбинации с другими иммуносупрессивными средствами в дозах, подавляющих клеточный или гуморальный иммунитет. Эти инфекции могут быть слабо выражены, но могут быть тяжелыми и даже летальными.

Синдром лизиса опухоли

Как и другие цитотоксические средства, цитарабин может повлечь гиперурикемию вследствие быстрого разрушения неопластических клеток. Поэтому во время лечения следует регулярно проверять уровень мочевой кислоты в крови и, при необходимости, назначать поддерживающую терапию (например, применение рекомбинантной урат-оксидазы, аллопуринола, увеличение количества употребляемой жидкости).

У пациентов, которым применяли лечение цитарабином в комбинации с другими препаратами, наблюдался острый панкреатит.

Были зафиксированы случаи кардиомиопатии с последующим летальным исходом после экспериментального введения цитарабина в высоких дозах в сочетании с циклофосфамидом при подготовке к трансплантации костного мозга.

После исчезновения бластных клеток в периферической крови рекомендуется проводить постоянный мониторинг костного мозга, так как угнетение его деятельности может повлечь тяжелые, иногда летальные последствия (инфекционные осложнения вследствие нейтропении и другие нарушения иммунной системы, вторичные кровоизлияния вследствие тромбоцитопении). После повторного внутривенного применения препарата в течение нескольких часов может возникнуть тошнота или рвота. Таких реакций можно избежать, если вводить препарат путем инфузии. Сообщалось о болезненность в области живота (перитонит) и гваяк-положительный колит с сопутствующими нейтропенией и тромбоцитопенией у пациентов, получавших терапию стандартными дозами цитарабина в комбинации с другими препаратами. У таких больных наблюдалась клиническая ответ на неоперативном лечения.

Необходимо регулярно промывать глаза для предотвращения офтальмологическим осложнениям.

В случае развития тяжелых реакций со стороны желудочно-кишечного тракта назначают поддерживающее лечение.

Пациенты с имеющимися до начала терапии цитарабином язвами желудочно-кишечного тракта должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления признаков кровотечения.

Неврологические нарушения

Случаи тяжелых неврологических побочных реакций, которые варьировались от головной боли до паралича, комы и инсульт-подобных эпизодов, наблюдались в основном у подростков, получавших комбинированную терапию цитарабином с метотрексатом, вводимого интратекально.

Растворы для инфузий, приготовленные путем разведения препарата 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы, физически и химически стабильными в течение 4 суток при хранении при температуре 2-8 °C и в течение 24 часов при хранении при температуре не выше 25 °C.

С микробиологической точки зрения раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления. Если раствор не используется немедленно, по продолжительности и условиями его хранения должен следить медицинский персонал. Обычно время хранения не должен превышать 24 часа при температуре 2-8 °C или 12 часов при температуре не выше 25 °C, если только раствор не готовился в контролируемых и аттестованных асептических условиях.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Нарушение фертильной функции

Из-за потенциально возможного развития отклонений во время терапии цитотоксическими препаратами, особенно в течение первого триместра, для пациенток, беременные могут забеременеть во время приема цитарабина, необходимо выполнить оценку потенциального риска для плода и целесообразности сохранения беременности. Есть определенный, но значительно меньший риск, если терапию начинают в течение второго или третьего триместров. Хотя есть случаи рождения здоровых детей женщинами, которые получали лечили цитарабином течение всех трех триместров, за такими детьми необходимо дальнейшее медицинское наблюдение.

Пациенты репродуктивного возраста (и женщины, и мужчины) должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и в течение не менее шести месяцев после окончания терапии цитарабином.

У пациентов, которые проходят терапию цитарабином, особенно в сочетании с алкилирующими агентами, возможно угнетение функции половых желез и, как следствие, аменорея или азооспермия. Поскольку лечение цитарабином может вызвать необратимую бесплодие, мужчинам, желающим стать родителями в будущем, необходимо позаботиться о криоконсервации их спермы до начала терапии.

Беременность

Исследования по применению препарата беременным женщинам не проводились. Для некоторых видов животных цитарабин является тератогенным веществом. Этот препарат следует назначать беременным или женщинам, которые могут быть беременными, только в случае, если потенциальная польза для матери больше потенциальный риск для плода. Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется предотвращать возникновение беременности, то есть применять соответствующие средства контрацепции.

У женщин, которые применяли цитарабин во время беременности (в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами), рождались здоровые дети. Некоторые дети были недоношенными или родились с низкой массой тела. По некоторым детьми проводили наблюдение в течение периода от 6 недель до 7 лет после воздействия препарата, и не было обнаружено никаких патологий. Один ребенок умер через 80 дней от гастроэнтерита. Сообщалось о 2 случая врожденных патологий, в частности, когда плод испытал влияние системной терапии цитарабином, применявшейся женщине в течение первого триместра беременности. Указанные патологии включают дефекты дистальных отделов верхних и нижних конечностей и деформацию конечностей и ушей.

Сообщалось о развитии панцитопении, лейкопении, анемии, тромбоцитопении, отклонение уровня электролитов, мимолетной эозинофилии, повышении уровня IgM и гиперпирексии, сепсиса и летальных случаев в течение неонатального периода у детей, подвергшихся воздействию цитарабина в утробе. Некоторые из этих детей были недоношенными.

Кормление грудью

Неизвестно, выводится ли препарат в грудное молоко. В связи с тем, что многие лекарства экскретируются в грудное молоко, и через потенциальный риск развития побочных реакций, вызванных цитарабином, необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении приема препарата, учитывая пользу от применения препарата для матери.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Цитарабин не влияет на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами. Во время лечения цитарабином может наблюдаться дискомфорт, головокружение или тошнота (см. Раздел «Побочные реакции»). В таком случае управлять транспортными средствами или другими механизмами не рекомендуется.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Алексан® следует проводить под наблюдением опытного врача-онколога или гематолога в условиях специализированного стационара с соответствующим лабораторным и реанимационным обеспечением.

Алексан® можно применять в качестве монотерапии, но чаще его назначают в сочетании с другими цитотоксическими препаратами.

Применение растворителей с содержанием консервантов, в частности для интратекального введения или при высокодозной терапии, запрещено.

Раствор для инфузий готовят путем разведения препарата 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы.

При введении путем быстрой инфузии пациенты могут переносить высокие дозы цитарабина, чем при введении путем медленной инфузии. Это явление связано с быстрой инактивацией и короткой экспозицией высоких концентраций цитарабина после быстрого введения препарата. При обоих способах применения нормальные и неопластические клетки реагируют на терапию подобным образом до сих пор не было продемонстрировано явной клинической преимущества быстрой или медленной внутривенной инфузии.

Дозы и схемы лечения выбирают с учетом диагноза и состояния больного.

Алексан® можно вводить путем инфузии или инъекции, а также подкожно и интратекально. Стандартная доза для подкожного применения составляет 20-100 мг/м² поверхности тела в зависимости от показаний и режима дозирования.

Индукция ремиссии при лейкозе

Длительное применение

Рекомендуемая доза для болюсной инъекции составляет 2 мг/кг массы тела в сутки в течение 10 дней. Количественный анализ крови следует проводить ежедневно. При отсутствии терапевтического эффекта и признаков токсичности дозу можно увеличить до 4 мг/кг массы тела в сутки. Применение такой дозы можно продолжать до появления терапевтического ответа или признаков токсичности. В условиях применения вышеприведенной дозы токсические симптомы наблюдаются почти у всех пациентов.

Дозу 0,5-1,0 мг/кг массы тела в сутки можно вводить путем инфузии в течение не более 24 часов. У большинства пациентов удовлетворительное результат наблюдается уже после первого часа инфузии. Через 10 дней дозу можно увеличить максимум до 2 мг/кг массы тела в сутки и применять до появления признаков токсичности или до достижения ремиссии.

Прерывистая терапия

Цитарабин вводят внутривенно в течение 5 дней подряд в дозе 3-5 мг/кг массы тела в сутки. Лечение повторяют после перерыва, который длится от 2 до 9 дней. Такой режим лечения следует продолжать до появления признаков токсичности или достижения ремиссии.

Появление признаков восстановления костного мозга можно ожидать через 7-64 дней (в среднем 28 дней). Стандартную дозу можно постепенно увеличить, если нет признаков токсичности наблюдается ремиссия в условиях стандартного режима дозирования.

Чаще всего препарат вводят путем непрерывной инфузии или быстрых инфузий.

Продолжительность и частота курсов лечения определяются с учетом клинического состояния и показателей функции костного мозга.

Поддерживающая доза

Ремиссии, которая была достигнута с применением цитарабина и/или других препаратов, можно поддерживать, применяя 1-2 внутривенных или подкожных введения препарата Алексан® в неделю в дозе 1 мг/кг массы тела.

Терапия неходжкинских лимфом

Лечение взрослых. Применяют различные схемы полихимиотерапии.

Лечение детей. Применяют различные схемы лечения неходжкинской лимфомы у детей в зависимости от стадии заболевания и гистологического типа опухоли (в частности терапию по протоколу BFM). Подробную информацию по этому поводу приведены в соответствующей медицинской литературе.

Терапия высокими дозами

При высокодозной терапии Алексан® обычно вводят в дозе 2-3 г/м² поверхности тела путем внутривенных инфузий продолжительностью 1-3 часа с интервалами 12 часов в течение 4-6 дней.

Интратекальное применение

Применение препарата Алексан® в виде монотерапии путем интратекального введения или в комбинации с метотрексатом (15 мг /м²) и гидрокортизоном (15 мг/м²) зависит от конкретного случая (фокальное поражение центральной нервной системы при лейкозе может не отвечать на интратекальное лечения Алексан®, поэтому применение лучевой терапии является более целесообразным).

Применяют различные схемы интратекального лечения цитарабином. Обычно препарат вводят в дозах от 5 до 75 мг/м² поверхности тела, чаще всего в дозе 30 мг/м² поверхности тела один раз в 4 дня пока показатели спинномозговой жидкости не достигнут нормальных значений (с последующим дополнительным лечением). Дозировка зависит от типа и тяжести неврологической симптоматики, а также эффективности предшествующей терапии.

Если нужен разведенный раствор для интратекального применения, препарат разводят только 0,9% раствором натрия хлорида, не содержит консервантов.

Пациенты с печеночной и почечной недостаточностью.

Пациентам с нарушением функции печени или почек препарат применяют с осторожностью, возможно в пониженных дозах. Токсические реакции со стороны ЦНС после высокодозного лечения цитарабином более вероятными у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью.

Пациенты пожилого возраста.

Пациенты пожилого возраста хуже переносят токсичные побочные эффекты, поэтому следует усилить контроль за состоянием пациентов пожилого возраста за возможного развития лейкопении, тромбоцитопении и анемии. При необходимости следует назначить поддерживающее лечение. У пациентов старше 60 лет высокодозовую терапию можно применять только после проведения тщательной оценки соотношения польза-риск.

Нет четких данных о безопасности применения препарата у детей. Схемы дозирования для детей аналогичные схемы лечения взрослых. Сообщалось о возникновении отсроченного прогрессирующего восходящего паралича, приводил к летальному исходу, у детей с острым миелоцитарном лейкозом после интратекального и введения цитарабина в стандартных дозах в комбинации с другими препаратами.

Дети.

Препарат применяют в педиатрической практике.

Передозировка

При передозировке цитарабина возможно тяжелое угнетение функции костного мозга, следствием чего могут быть массивные кровотечения, инфекций, угрожающих жизни, а также нейротоксические поражения. Применение 12 инфузий продолжительностью 1 час каждые 12 часов в разовой дозе 4,5 г/м² вызывает необратимые и летальные токсические поражения центральной нервной системы.

В случае передозировки препарат отменяют и принимают соответствующие поддерживающих мероприятий (переливание цельной крови или тромбоцитарной массы, антибиотикотерапия).

При случайном тяжелом передозировке при интратекального введения препарата необходимо обеспечить дренаж СМР с обменным введением изотонического раствора натрия хлорида.

Цитарабин выводится путем гемодиализа. Однако сведений об эффективности этого метода при передозировке нет.

Поскольку специфического антидота цитарабина не существует, следует быть очень внимательным при введении каждой дозы цитарабина.

Побочные реакции

Частота определена как: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 к <1/1 000), очень редко (<1/10 000) и неизвестно (невозможно установить по имеющимся данным).

Побочные эффекты при лечении цитарабином дозозависимы. Чаще всего наблюдаются угнетение кроветворения и нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта.

Ожидаемые побочные реакции

Со стороны органов кровеносной и лимфатической системы

Поскольку цитарабин имеет токсическое воздействие на костный мозг, возможны клеточные изменения костного мозга и периферической крови. При применении препарата возможно развитие анемии, лейкопении, тромбоцитопении, мегалобластоза, а также снижение количества ретикулоцитов. Тяжесть этих реакций зависит от дозы и режима приема.

Инфекции и инвазии

Вирусные, бактериальные, грибковые, паразитарные или сапрофитные инфекционные поражения любой локализации могут связываться с применением цитарабина в качестве монотерапии или в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами в иммуносупрессивных дозах, негативно влияют на клеточный или гуморальный иммунитет. Такие инфекции могут быть слабо выражены, однако могут приобретать тяжелого течения, иногда с летальным исходом.

Синдром цитарабина

Он характеризуется лихорадкой, миалгия, болью в костях, изредка болью в грудной клетке, макулопапулезной сыпью, конъюнктивитом и общей слабостью. Обычно он наблюдается через 6-12 часов после применения препарата. Доказана эффективность кортикостероидов для лечения и профилактики этого синдрома. Если определено, что симптоматика подвергается лечению, следует назначить кортикостероиды и не прекращать лечения.

Стандартный режим дозирования

При лечении с помощью стандартных схем дозирования цитарабина в комбинации с другими препаратами пациенты сообщали о боли в животе (перитонит) и колит с положительной реакцией на скрытую кровь с сопутствующими нейтропенией и тромбоцитопенией. Пациенты реагировали на консервативное медикаментозное лечение.

У детей с острым миелоцитарном лейкозом сообщали об отсроченном прогрессирующий восходящий паралич, что приводило к летальному исходу, после интратекального и введения цитарабина в стандартных дозах в комбинации с другими препаратами.

Инфекции и инвазии

Очень часто: сепсис, пневмония, инфекция

Неизвестно: образование целлюлита в месте инъекции, абсцесс печени

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы)

Нечасто: лентиго.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Очень часто: угнетение функции костного мозга, анемия, мегалобластоз, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, ретикулоцитопения, кровотечения.

Со стороны иммунной системы

Аллергический отек, анафилаксия (был отмечен один случай развития кардиопульмонального шока сразу же после введения цитарабина, что требовало применения реанимационных мероприятий).

Нарушение обмена веществ и питания

Часто: анорексия, гиперурикемия

Со стороны сердца

Нечасто: перикардит.

Очень редко: аритмия.

Со стороны нервной системы

Неизвестно: нейротоксичность, неврит, головокружение, головная боль.

При лечении высокими дозами - дисфункция головного мозга и мозжечка с такими проявлениями, как спутанность сознания, дизартрия, нистагм, судорожные припадки (при интратекальном введении), периферическая нейропатия, нейротоксичность.

Также наблюдалась параплегия (при интратекальном введении). Иногда возникают некротизирующая лейкоэнцефалопатия, квадриплегия (при интратекальном введении).

Вероятность нейротоксических эффектов выше при:

• Интратекальной терапии цитарабином;
• интратекальном применении цитарабина в сочетании с другими нейротоксичными методами лечения (лучевой терапией, высокодозовой или Интратекально терапией метотрексатом);
• интратекальном применении цитарабина через короткие интервалы времени или в дозах более 30 мг/м² поверхности тела.

Со стороны органов зрения

Часто: оборотный геморрагический конъюнктивит (с такими проявлениями, как фотофобия, изжога или боль в глазах, нарушение зрения, выраженная слезотечение может сопровождаться сыпью), кератит.

Для профилактики развития геморрагического конъюнктивита рекомендуется местное применение ГКС. Возможна слепота (после интратекального применения цитарабина).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто: пневмония, одышка, интерстициальный пневмонит, внезапный респираторный дистресс-синдром, прогрессирует до отека легких, боль в горле.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: воспаление или образование язв в ротовой полости и анусе, воспаление слизистых оболочек, образования язв в пищеводе, стоматит, анорексия, дисфагия, боль в животе, тошнота, рвота, диарея.

Нечасто: эзофагит, кистозный пневматоз кишечника, некротизирующий колит, перфорация желудочно-кишечного тракта, тошнота, рвота после интратекального применения, перитонит.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Часто: почечная недостаточность, задержка мочи.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: эритема, буллезный дерматит, крапивница, васкулит, алопеция (оборотные).

Нечасто: пигментация кожи, панникулит в месте инъекции, язвы на коже, зуд, жжение и боль в ладонях и подошвах.

Очень редко: нейтрофильный экзокринный гидраденит.

Со стороны костно-мышечной системы и мягких тканей

Редко: миалгия, артралгия, иногда рабдомиолиз.

Эффекты общего характера и местные реакции

Часто: боль в груди, лихорадка, тромбофлебит в месте инъекции, гиперурикемия.

Может возникнуть лихорадка после интратекального применения.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто: повышение уровня печеночных ферментов (обратимое), печеночная дисфункция.

Неизвестно: желтуха.

Интратекальное введение

Интратекальное введение цитарабина может привести к системной токсичности, поэтому показан тщательный надзор за системой кроветворения. Может потребоваться корректировка антилейкознои терапии. Значительно выраженная токсичность возникает редко. К побочным реакциям, наиболее часто возникающие при интратекальном введении, относятся тошнота, рвота и лихорадка. Эти реакции выражены слабо и исчезают сами по себе. Сообщалось о развитии параплегии. Сообщалось о развитии некротической лейкоэнцефалопатии с судорогами или без них; в некоторых случаях пациентам вводили интратекально метотрексат и гидрокортизон, а также применяли облучения ЦНС. Сообщалось о изолированную нейротоксическое действие. Двое пациентов в состоянии ремиссии, которых лечили с помощью комбинированной системной химиотерапии, профилактического облучения ЦНС и интратекального введения цитарабина, потеряли зрение. При одновременном применении цитарабина интратекально и внутривенно в течение нескольких дней существует риск возникновения токсических реакций со стороны спинного мозга, однако при лечении серьезных заболеваний, опасных для жизни, врач по своему усмотрению назначает дальнейшее интратекальное и внутривенное применение препарата.

Побочные реакции при применении высоких доз цитарабина, отличные от тех, что встречаются на фоне терапии обычными дозами

При использовании схем с применением высоких доз: сепсис, интерстициальный пульмонит; нарушение концентрации, дизартрия, атаксия, тремор, нистагм, головная боль, спутанность сознания, головокружение, кома.

Гематологическая токсичность:

Проявлением гематологической токсичности является значительная панцитопения, который может длиться 15-25 дней, вместе с аплазией костного мозга более тяжелой степени, чем при применении обычных доз.

Со стороны ЖКТ

В дополнение к обычным симптомам, при применении высоких доз цитарабина могут развиваться более серьезные реакции. Сообщалось о случаях прорыва кишечнике или некроза с непроходимостью и перитонита.

После высокодозной терапии наблюдались абсцессы печени, повреждение печени с гипербилирубинемией, синдром Бадда-Киари (тромбоз печеночных вен) и панкреатит.

Расстройства нервной системы: кома или нарушения функции головного мозга и мозжечка, в том числе изменение личности, сонливость и судороги периферические моторные и сенсорные нейропатии.

Проявления побочных реакций у людей пожилого возраста (> 55 лет) могут быть более интенсивными.

Расстройства зрения: токсическое действие на роговицу, геморрагический конъюнктивит. Эти реакции можно предупредить или уменьшить применяя кортикостероидные глазные капли.

Расстройства сердечной деятельности: кардиомиопатия с летальным исходом.

Другие. После терапии цитарабином отмечались кардиомиопатия и рабдомиолиз. Сообщалось об одном случае анафилаксии, следствием которой стала остановка сердца и которая требовала применения мер реанимации. Такая реакция возникла сразу после введения цитарабина.

Возможны аменорея и азооспермия.

Сообщалось, что после экспериментальной терапии высоких дозах по поводу рецидивов лейкоза наблюдался респираторный дистресс-синдром, быстро прогрессировал к отеку легких и кардиомегалии, которая определялась рентгенологическим методом. Зафиксирован летальный случай.

Заболевания кожи и подкожной ткани: кожная сыпь с последующей десквамацией, алопеция.

У некоторых пациентов в месте инъекции или инфузии возникал тромбофлебит, некоторые пациенты сообщали о возникновении боли и воспаления в местах подкожных инъекций. Однако в большинстве случаев препарат переносится хорошо.

В редких случаях сообщалось о сыпь на коже, приводил к десквамации. Полная алопеция является более распространенной реакцией на высокодозную терапию, чем на стандартную программу лечения.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Раствор для инфузий готовят путем разведения препарата 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы.

Алексан® нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Была обнаружена физическая несовместимость цитарабина с гепарином, инсулином, метотрексатом, 5-фторурацилом, нафцилином, оксациллином, бензилпенициллином и метилпреднизолона натрия сукцинатом.

Упаковка

По 10 мл (500 мг), или по 20 мл (1000 мг), или по 40 мл (2000 мг) во флаконе из бесцветного стекла, закупоренной пробкой из каучука с фторполимерных покрытием и обжимным алюминиевым колпачком; 1 флакон в картонной коробке вместе с инструкцией по применению.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ЕБЕВЕ Фарма Гес. м. б. Х. НФГ. КГ /

EBEWE Pharma Ges.mbH Nfg. KG.

Адрес

Мондзеештрассе 11 4866 унтер ам Аттерзее, Австрия /

Mondseestrasse 11 4866 Unterach am Attersee, Austria.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины