ЭМТРИЦИТАБИН ТЕНОФОВИР

Состав

действующие вещества: 1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 200 мг эмтрицитабина и 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата (эквивалентно 245 мг тенофовира дизопроксила);

другие составляющие: крахмал прежелатинизированный, лактоза (моногидрат), целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, стеарат магния, opadry II Blue 32K505037 (Индигокармин (Е 132), триацетин, лактоза (моногидрат), гипромелоза).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: синего цвета таблетки в форме капсулы, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой "Н" с одной стороны и "124" с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства для системного применения прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекций в комбинациях. Код ATX J05A R03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Эмтрицитабин – это нуклеозидный аналог цитидина. Тенофовира дизопроксила фумарат превращается in vivo на тенофовир, нуклеозид монофосфатный (нуклеотидный) аналог аденозина монофосфата. Как эмтрицитабин, так и тенофовир проявляют активность, специфическую к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вирусу гепатита B.

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата соответственно. Исследование in vitro показали, что как эмтрицитабин, так и тенофовир могут полностью фосфорилироваться при сочетании вместе в клетках. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат конкурентно ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1, что приводит к прерыванию ДНК-цепи.

Эмтрицитабин и тенофовира дифосфат являются слабыми ингибиторами полимеразы ДНК млекопитающих, нет показаний митохондриальной токсичности in vitro да in vivo.

Антивирусная активность in vitro

Синергическая антивирусная активность наблюдалась при комбинации эмтрицитабина и тенофовира in vitro. Дополнение к синергическим эффектам наблюдалось в комбинированных исследованиях с ингибиторами протеазы и нуклеозидными и ненуклеозидными аналогами ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ.

Резистентность

В втро. Резистентность наблюдалась in vitro и у некоторых ВИЧ-1-инфицированных пациентов в связи с развитием M184V/I мутаций с эмтрицитабином или K65R мутации с тенофовиром. Эмтрицитабин-резистентные вирусы с мутацией M184V/I были кросс-резистентными к ламивудину, но сохраняли чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину. Мутация K65R может быть отобрана абакавиром или диданозином и приводит к сниженной чувствительности к этим веществам, а также к ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру. Пациентам с ВИЧ-1, имеющим мутацию K65R, следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата. Кроме того, замещение K70E в ВИЧ-1 обратной транскриптазе отбирается тенофовиром и приводит к значительному снижению чувствительности к абакавиру, эмтрицитабину, ламивудину и тенофовиру.

Пациенты с ВИЧ-1, у которых было обнаружено 3 или более мутаций, связанных с аналогом тимидина (Мутации, ассоциированные с аналогами тимидина – TAMs), включавшие либо мутацию обратной транскриптазы M41L, либо L210W, проявляли уменьшенную чувствительность к тенофовиру дизопроксила фумарата.

В условиях in vivo.В открытом рандомизированном клиническом исследовании у пациентов, ранее не получавших лечение антиретровирусными препаратами, генотипирование проводилось на изолятах ВИЧ-1 из плазмы крови всех пациентов с подтвержденной ВИЧ РНК > 400 копий/мл на 48, 96 или 144 недели или на момент предварительного введения. По состоянию на 144-ю неделю:

‒ согласно проведенному анализу, мутация M184V/I развилась у 2 из 19 (10,5%) изолятов, полученных от пациентов, которым применяли эмтрицитабин/тенофовир дизопроксила фумарат/эфавиренз, и у 10 из 29 (34,5%) ламивудин/зидовудин/эфавиренз (значение p 

‒ ни один из проанализированных вирусов не содержал мутации K65R или K70E;

‒ генотипическая резистентность к эфавирензу, главным образом мутация вируса K103N, развилась у 13 из 19 (68%) пациентов, получавших эмтрицитабин/тенофовир дизопроксила фумарат/эфавиренз по сравнению с 21 из 29 (72).

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность применения фиксированной комбинации эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат детям младше 12 лет не установлены.

Не проводилось клинических исследований фиксированной комбинации эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат с участием педиатрических пациентов с ВИЧ-1. Клиническая эффективность и безопасность этой комбинации была установлена в исследованиях, проведенных с применением эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата в качестве монотерапии.

Исследование эмтрицитабина.

При применении младенцам и детям в возрасте от 4 месяцев у большинства пациентов, принимавших эмтрицитабин, достигнуто или поддерживается полное угнетение РНК ВИЧ-1 плазмы крови через 48 недель (у 89% достигнуто ≤ 400 копий/мл и у 77% достигнуто ≤ 50 копий).

Исследование тенофовира дизопроксила фумарата.

В исследовании 87 ВИЧ-1-инфицированным пациентам в возрасте от 12 до 18 лет был назначен тенофовир дизопроксила фумарат (n = 45) или плацебо (n = 42) в комбинации с оптимизированной предварительной схемой (OBR) на 48 недель. Из-за ограничения исследования преимущество применения тенофовира дизопроксила фумарата по сравнению с плацебо на основе анализа уровня РНК ВИЧ-1 в плазме крови на 24 неделе не зафиксировано. Однако ожидается польза для пациентов-подростков по данным экстраполяции данных взрослых и сравнительных фармакокинетических данных (см. раздел «Фармакокинетика»).

У пациентов, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом или плацебо, средние Z-показатели минеральной плотности костей (МЩК) поясничного отдела позвоночника составляли -1,004 и -0,809, а средние Z-показатели МЩК всего тела составляли -0,584 и фумарата и плацебо соответственно. Средние изменения на 48-ю неделю (конец двойной слепой фазы) составляли -0,215 и -0,165 по Z-показателям МЩК поясничного отдела позвоночника и -0,254 и -0,179 по Z-показателям МЩК всего тела при применении тенофовира дизопроксила фумарата. Средний коэффициент МЩК был меньше при применении тенофовира дизопроксила фумарата по сравнению с плацебо. На 48 неделе 6 подростков, принимавших тенофовира дизопроксила фумарат, и 1 подросток, принимавший плацебо, имели значительную потерю МЩК поясничного отдела позвоночника (определено как > 4%). У 28 пациентов, 96 недель получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом, Z-показатели МЩК снизились до -0,341 для поясничного отдела позвоночника и до -0,458 для всего тела.

В другом исследовании 97 пациентов, ранее проходивших лечение, в возрасте от 2 до 12 лет со стабильной супрессией вируса с помощью режима с применением ставудина или зидовудина, были рандомизированы для замены ставудина или зидовудина тенофовира дизопроксила фумаратом (n = 48) или продолжительного выхода n. На 48 неделе 83% пациентов в группе лечения тенофовира дизопроксила фумаратом и 92% пациентов в группе лечения ставудином или зидовудином имели ВИЧ-1 РНК концентрацию

Поступали сообщения о понижении МЩК у педиатрических пациентов. У пациентов, получавших терапию тенофовиром дизопроксила фумаратом или ставудином или зидовудином, средние Z-показатели МЩК поясничного отдела позвоночника составляли -1,034 и -0,498, а средние Z-показатели МЩК всего тела составляли -0,486 и -0,471 и. Средние изменения на 48-й неделе (конец рандомизированной фазы) составляли 0,032 и 0,087 для Z-показателей МЩК поясничного отдела позвоночника и -0,184 и -0,027 для Z-показателей МЩК всего тела в случае применения тенофовина дизопроксила фумарата и фумарата. Средние изменения на 48 неделе в поясничном отделе позвоночника сходны в группе лечения тенофовира дизопроксила фумаратом и ставудином или зидовудином. Общий коэффициент изменения МЩК всего тела в группе лечения тенофовира дизопроксила фумаратом ниже, чем в лечении ставудином или зидовудином. Лечение только тенофовира дизопроксила фумаратом без применения ставудина или зидовудина приведет к значительной (>4%) потере МЩК поясничного отдела позвоночника на 48-й неделе. Z-показатель МЩК снизился на -0,012 для поясничного отдела позвоночника и -0,338 для всего тела у 64 человек, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом в течение 96 недель. Z-показатели МЩК не корректируются в соответствии с ростом и массой тела пациента.

В исследовании 4 из 89 педиатрических пациентов, подвергшихся влиянию тенофовира дизопроксила фумарата, прервали лечение из-за побочных реакций в виде проксимальной почечной тубулопатии (средний срок влияния тенофовира дизопроксила фумарата – 104 недели).

Фармакокинетика

Абсорбция

Биоэквивалентность одной таблетки фиксированной комбинации эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат и одной твердой капсулы эмтрицитабина по 200 мг + одной таблетки тенофовира дизопроксила фумарата по 300 мг была установлена после приема натощак однократной дозы здоровыми добровольцами. После перорального приема фиксированной комбинации здоровыми добровольцами эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасывались, а тенофовира дизопроксила фумарат превращался в тенофовир. Максимальная концентрация (Cmax) эмтрицитабина и тенофовира достигается в сыворотке через 0,5–3,0 ч после приема натощак. Прием фиксированной комбинации с пищей приводил к задержке примерно на три четверти часа достижения максимальных концентраций тенофовира. Увеличивались значения площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) и Cmax тенофовира примерно на 35% и 15% соответственно при приеме с богатой жирами или легкой пищей по сравнению с приемом натощак. Для оптимизации всасывания тенофовира рекомендуется прием препарата с пищей.

Распределение

После введения объем распределения эмтрицитабина и тенофовира составлял примерно 1,4 л/кг и 800 мл/кг соответственно. После перорального приема эмтрицитабина или тенофовира дизопроксила фумарата эмтрицитабин и тенофовир в значительной степени распределяются по всему организму. in vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы крови человека In vitro связывание тенофовира с белками плазмы или с белками сыворотки крови составляло менее 0,7 и 7,2% соответственно в диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл.

Биотрансформация

Метаболизм эмтрицитабина ограничен. Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление тиоловой части с образованием 3'-сульфоксид диастереомеров (приблизительно 9% дозы) и конъюгацию с глюкуроновой кислотой с образованием 2'-O-глюкуронида (приблизительно 4% дозы). Исследованиеin vitro показали, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYP450. Также эмтрицитабин не ингибировал уридин-5'-дифосфоглюкуронил трансферазу, фермент, отвечающий за глюкуронидацию.

Вывод

Эмтрицитабин главным образом выводится почками, при этом полная доза выявляется в моче (около 86%) и фекалиях (около 14%). 13% дозы эмтрицитабина выводится с мочой в виде 3 метаболитов. Системный клиренс эмтрицитабина в среднем составил 307 мл/мин. После перорального применения период полувыведения эмтрицитабина составляет около 10 часов.

Тенофовир главным образом выводится почками как путем фильтрации, так и активной тубулярной транспортной системой, при этом после введения приблизительно 70–80% дозы выводится в неизмененном состоянии с мочой. Воображаемый средний клиренс тенофовира составляет примерно 307 мл/мин. Почечный клиренс – примерно 210 мл/мин, что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что тубулярная секреция является важной частью выведения тенофовира. После перорального приема период полувыведения тенофовира составляет от 12 до 18 часов.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетические исследования эмтрицитабина или тенофовира с участием пациентов пожилого возраста (возрастом от 65 лет) не проводились.

Стать

Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира у пациентов мужского и женского пола подобна.

Этническое происхождение

Нет клинически важной фармакокинетической разности эмтрицитабина в зависимости от этнической группы пациентов. Фармакокинетика тенофовира не была специально изучена в разных этнических группах.

Дети

Исследования фармакокинетики фиксированной комбинации не проводились с участием детей и подростков (до 18 лет). Стационарную фармакокинетику тенофовира определяли у 8 ВИЧ-1-инфицированных пациентов-подростков (12–18 лет) с массой тела ≥ 35 кг и у 23 ВИЧ-1-инфицированных детей (возрастом от 2 до 12 лет). Влияние тенофовира у педиатрических пациентов, получавших пероральную дозу тенофовира дизопроксила 245 мг (в виде фумарата) или 6,5 мг/кг массы тела тенофовира дизопроксила (в виде фумарата) до максимальной дозы 245 мг, схоже с влиянием дизопроксила 245 мг (в виде фумарата). Фармакокинетические исследования не проводились с тенофовиром дизопроксилом (в виде фумарата) с участием детей в возрасте до 2 лет. Фармакокинетика эмтрицитабина у грудных детей, детей младшего возраста и подростков (возрастом от 4 месяцев до 18 лет) подобна той, что наблюдается у взрослых.

Почечная недостаточность

Нет достаточных данных по фармакокинетике эмтрицитабина и тенофовира у пациентов с нарушениями функции почек после одновременного приема этих препаратов отдельно или в составе фиксированной комбинации. Параметры фармакокинетики главным образом определялись после приема разовых доз эмтрицитабина 200 мг или тенофовира дизопроксила 245 мг ВИЧ-неинфицированными пациентами с разной степенью почечной недостаточности. Степень почечной недостаточности определялась согласно исходным значениям клиренса креатинина (CrCl) (нормальная функция почек при CrCl > 80 мл/мин; незначительные нарушения – при CrCl = 50–79 мл/мин; умеренные нарушения – при CrCl = 30–49 мл/мин и 3 мл/мин). Средняя (% CV – коэффициент вариации) экспозиция эмтрицитабина увеличивалась с 12 мкг•ч/мл (25 %) у пациентов с нормальной функцией почек до 20 мкг•ч/мл (6 %), 25 мкг•ч/мл (23 %) и 34 мкг•ч/мг тяжелыми нарушениями функции почек соответственно.

Средняя (% CV) экспозиция тенофовира увеличивалась с 2185 нг•ч/мл (12 %) у пациентов с нормальной функцией почек до 3064 нг•ч/мл (30 %), 6009 нг•ч/мл (42 %) и 15985 нг•ч/мл (мл) нарушениями функции почек соответственно.

Ожидается, что увеличенный интервал дозирования препарата у ВИЧ-инфицированных пациентов с умеренной почечной недостаточностью приведет по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек к более высокой Cmax и более низкой минимальной концентрации в плазме крови (Cmin).

У пациентов с терминальной стадией заболевания почек (end-stage renal disease – ESRD), нуждающихся в гемодиализе, AUC препарата значительно увеличивалась: в течение 72 часов – до 53 мкг•ч/мл (19%) эмтрицитабина и в течение 48 часов – до 42 857 нг•ч/мг.

Было проведено небольшое клиническое исследование оценки безопасности, антивирусной активности и фармакокинетики тенофовира дизопроксила фумарата в комбинации с эмтрицитабином с участием ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушениями функции почек. В подгруппе пациентов с исходным клиренсом креатинина 50–60 мл/мин прием препарата 1 раз в сутки приводил к 2–4-кратному повышению тенофовира AUC и к ухудшению функции почек.

Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира у педиатрических пациентов с нарушениями функции почек не изучена. Нет данных для получения рекомендаций по дозе (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика фиксированной комбинации у пациентов с печеночной недостаточностью не исследовалась.

Фармакокинетика эмтрицитабина не исследована у пациентов, не инфицированных вирусом гепатита типа В (HBV), с разной степенью печеночной недостаточности. В целом фармакокинетика эмтрицитабина у инфицированных HBV пациентов была аналогична фармакокинетике у пациентов без HBV и ВИЧ-инфицированных пациентов.

Разовая доза 245 мг тенофовира дизопроксила применялась неинфицированными ВИЧ пациентами с различной степенью печеночной недостаточности, определявшихся в соответствии с классификацией Child-Pugh-Turcotte (CPT). Параметры фармакокинетики тенофовира существенно не изменялись у пациентов с печеночной недостаточностью, что указывало на то, что для этих пациентов нет необходимости корректировать дозы. Средние (% CV) значения Cmax и AUC0-∞ тенофовира составляли 223 нг/мл (34,8%) и 2050 нг·ч/мл (50,8%) соответственно у пациентов без печеночной недостаточности по сравнению с 289 нг/мл (46%) и 3350 л/мг печеночной недостаточностью и 305 нг/мл (24,8%) и 2740 нг·ч/мл (44%) у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Показания

Препарат назначают в комбинированной антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ-1-инфицированных взрослых. Препарат также назначают для лечения ВИЧ-1-инфицированных подростков в возрасте от 12 до 18 лет со стойкостью к ингибиторам обратной транскриптазы или токсичностью, исключающей применение препаратов первого ряда (см. раздел Фармакодинамика).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому из вспомогательных веществ лекарственного средства.

Противопоказано детям до 12 лет.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Поскольку препарат содержит эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, любые взаимодействия, возникающие при применении этих веществ в отдельности, могут возникнуть и при применении препарата. Фармакокинетика в стационарном состоянии эмтрицитабина и тенофовира не оказывала влияния, если эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат применялись вместе, в отличие от каждого лекарственного средства отдельно.

Исследование in vitro и клинического фармакокинетического взаимодействия показали, что возможность опосредованных CYP450 взаимодействий эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата с другими лекарственными средствами низка.

Одновременное применение не рекомендуется

Препарат не следует принимать одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими эмтрицитабин, тенофовира дизопроксил (в виде фумарата), тенофовира алафенамид или другие аналоги цитидина, такие как ламивудин (см. раздел «Особенности применения»). Препарат не следует принимать одновременно с адефовиром дипивоксилом.

Диданозин.Одновременное применение препарата и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения» и таблицу 1).

Лекарственные средства, выводимые почками. Поскольку эмтрицитабин и тенофовир выводятся прежде всего почками, одновременное применение препарата с другими лекарственными средствами, выводимыми путем активной тубулярной секреции (например с цидофовиром), может приводить к повышению концентрации в сыворотке крови эмтрицитабина и/или лекарственных средств, применяемых одновременно, через конкуренцию.

Следует избегать применения препарата с одновременным или недавним приемом нефротоксических лекарственных средств, в том числе с аминогликозидами, амфотерицином В, фоскарнетом, ганцикловиром, пентамидином, ванкомицином, цидофовиром или интерлейкином-2 (см. особенности применения).

Другие взаимодействия

Взаимодействие между компонентами препарата и другими лекарственными средствами представлено в таблице 1 ниже (увеличение обозначено «↑», уменьшение – «↓», отсутствие изменений – «↔», 2 раза в сутки – «b.i.d.» и 1 раз в сутки – «q.d.»). Если таковые имеются, 90% доверительные интервалы указаны в скобках.

Таблица 1

Взаимодействие между компонентами препарата и другими лекарственными средствами

NC – не просчитано

1Данные, полученные при одновременном применении с ледипасвиром/софосбувиром. Последовательное введение (через 12 часов) дало подобные результаты.

2 Преобладающий циркулирующий метаболит софосбувира.

Особенности применения

Передача ВИЧ

Поскольку не доказано, что эффективное подавление вируса антиретровирусной терапией существенно снижает риск передачи инфекции половым путем, остаточный риск не может быть исключен. Меры по предотвращению передачи следует принять в соответствии с национальными рекомендациями.

Пациенты с мутациями штамма ВИЧ-1

Следует избегать применения препарата уже леченным антиретровирусными препаратами пациентам со штаммами ВИЧ-1, имеющими мутацию K65R (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациенты с ВИЧ и сопутствующим инфицированием вирусами гепатита типов B или C

ВИЧ-инфицированные пациенты с хроническим гепатитом B или C, проходящие антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени. Врачам следует обратиться к текущим инструкциям по лечению ВИЧ для контроля ВИЧ-инфекции у пациентов с сопутствующим инфицированием вирусом гепатита B(HBV) и C(HCV).

Назначая сопутствующую антивирусную терапию в связи с гепатитом B или C, следует также обращаться к соответствующим инструкциям по применению этих лекарственных средств (см. раздел «Применение с ледипасвиром и софосбувиром или софосбувиром и велпатасвиром»).

Тенофовир (дизопроксила фумарат) назначают для лечения вируса гепатита В, а эмтрицитабин демонстрирует динамику борьбы с вирусом гепатита В в фармакодинамических исследованиях, однако безопасность и эффективность применения фиксированной комбинации для лечения пациентов с хроническим инфицированием HBV не были установлены.

Прекращение лечения пациентом с сопутствующим инфицированием ВИЧ и HBV может быть связано с тяжелым острым ухудшением течения гепатита. За пациентами, имеющими сопутствующее инфицирование ВИЧ и HBV и прекращающими прием препарата, необходимо установить тщательное наблюдение путем как клинического, так и последующего лабораторного исследования, по крайней мере, в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. В случае необходимости может быть оправдано возобновление лечения гепатита B. Для пациентов с развитым заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после лечения может привести к печеночной декомпенсации.

Болезни печени

Безопасность и эффективность применения фиксированной комбинации пациентам с ранее существовавшим значительным нарушением функции печени не были установлены. Фармакокинетика тенофовира изучена у пациентов с печеночными нарушениями, этим пациентам нет необходимости в корректировке дозы. Фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов с печеночной недостаточностью не исследовалась. Ввиду минимального печеночного метаболизма и почечного пути выведения эмтрицитабина маловероятно, что пациенты с нарушениями функции печени потребуют корректировки дозы препарата (см. разделы «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы»).

ВИЧ-инфицированные пациенты с ранее существующими нарушениями функции печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ), и за ними следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой. Если есть доказательства ухудшения болезни печени, следует рассмотреть необходимость перерыва в лечении или его отмены.

Воздействие на почки и кости у взрослых

Воздействие на почки.

Эмтрицитабин и тенофовир главным образом выводятся почками путем сочетания клубочковой фильтрации и активной секреции канальцев. Поступали сообщения о почечной недостаточности, почечных нарушениях, повышенном уровне креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира дизопроксила фумарата (см. раздел «Побочные реакции»).

Наблюдение за почками.

Прежде чем приступить к лечению инфекции ВИЧ-1 препаратом, рекомендуется определить уровень клиренса креатинина (CrCl) у всех пациентов. У пациентов без факторов риска заболевания почек рекомендуется проводить наблюдение за функцией почек (клиренс креатинина и фосфата в сыворотке крови) в течение 2–4 недель после трехмесячного применения и каждые 3–6 месяцев после этого. У пациентов с риском заболевания почек следует чаще проверять функцию почек.

См. раздел См. также «Одновременный прием других медицинских препаратов» ниже.

Лечение почек у ВИЧ-1-инфицированных пациентов.

Если уровень фосфата в сыворотке крови составляет мг/дл (0,48 ммоль/л) или CrCl снижен до мл/мин у любого пациента, принимающего препарат, функцию почек следует еще раз проверить в течение одной недели, включая определение концентрации глюкозы и калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел). Следует прекратить лечение препаратом пациентов с CrCl мл/мин или сниженной концентрацией фосфата в сыворотке до мг/дл (0,32 ммоль/л). Следует также рассмотреть необходимость отмены лечения препаратом в случае постепенного снижения функции почек, если не было обнаружено никакой другой причины. Безопасность лечения препаратом без влияния почек изучена частично у инфицированных ВИЧ-1 пациентов с нарушениями функции почек (CrCl мл/мин). Для ВИЧ-1-инфицированных пациентов с CrCl 30–49 мл/мин рекомендуется корректировка интервалов приема (см. «Способ применения и дозы»). Ограниченные данные клинических исследований позволяют предположить, что длительные интервалы между приемами не оптимальны и могут привести к повышенной токсичности и, возможно, неизвестной реакции. Более того, в небольшом клиническом исследовании у пациентов с CrCl от 50 до 60 мл/мин, принимавших тенофовира дизопроксила фумарат в сочетании с эмтрицитабином каждые 24 часа, был в 2–4 раза повышен уровень тенофовира и ухудшилась функция почек.. Поэтому необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск и внимательно следить за функцией почек, если препарат принимают пациенты с CrCl мл/мин. Кроме того, клиническую реакцию на терапию следует тщательно контролировать у пациентов, применяющих препарат с длительным интервалом между приемами. Применение препарата не рекомендуется пациентам со значительными нарушениями функции почек (CrCl мл/мин) и пациентам, нуждающимся в гемодиализе, поскольку комбинированная таблетка не позволяет достичь необходимого уменьшения дозы (см. разделы «Фармакологические свойства», «Способ применения и дозы»).

Воздействие на кости.

Костные аномалии (иногда были одной из причин переломов) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией (см. раздел «Побочные реакции»). Если возникают подозрения на костные аномалии, следует получить соответствующие консультации.

В обеих группах пациентов на 144 неделе клинического исследования, в процессе которого сравнивали тенофовира дизопроксила фумарат со ставудином в сочетании с ламивудином и эфавирензом у неантиретровирусных пациентов, наблюдалось незначительное снижение МЩК бедра и позвоночника. Снижение МЩК позвоночника и изменения биомаркеров костей по сравнению с исходным уровнем были значительно выше в группе лечения тенофовира дизопроксила фумаратом в течение 144 недель. Снижение МЩК бедра было значительно больше в этой группе до 96 недель. Однако после 144 недель не наблюдалось повышенного риска переломов или клинически существенных отклонений состояния костей от нормы.

В других исследованиях наиболее выраженное снижение МЩК наблюдалось у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат как часть схемы, содержащей повышенный уровень ингибитора протеазы. Необходимо рассмотреть альтернативные схемы лечения для пациентов с остеопорозом, имеющих высокий риск переломов.

Воздействие на почки и кости в педиатрических группах

Существует неопределенность, связанная с длительным влиянием тенофовира дизопроксила фумарата на кости и токсичность почек. Кроме того, невозможно полностью определить оборачиваемость токсичности почек. Поэтому рекомендуется применить мультидисциплинарный подход к каждому конкретному случаю для определения соотношения пользы и риска лечения и принять решение о надлежащем наблюдении во время лечения (включая решение о его прекращении) и рассмотреть необходимость дополнительных мер.

Воздействие на почки.

Были сообщения о побочных реакциях в виде проксимальной почечной тубулопатии у ВИЧ-1-инфицированных педиатрических пациентов в возрасте от 2 до 12 лет в клиническом исследовании (см. разделы «Фармакодинамика», «Побочные реакции»).

Наблюдение за почками.

Перед началом лечения следует оценить функцию почек (клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке крови) и контролировать их во время лечения так же, как у ВИЧ-1-инфицированных взрослых (см. выше).

Контроль функции почек.

Если уровень фосфата в сыворотке крови составляет

Одновременное применение других лекарственных средств и риск почечной токсичности.

Применяются те же рекомендации, что и для взрослых (см. «Одновременное применение других лекарственных средств» ниже).

Почечная недостаточность.

Не рекомендуется лечение пациентом в возрасте до 18 лет с нарушениями функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Лечение препаратом не следует начинать у педиатрических больных с нарушениями функции почек, а также его следует прекратить у тех педиатрических больных, у которых развилась почечная недостаточность при лечении препаратом.

Воздействие на кости.

Тенофовира дизопроксила фумарат может вызвать снижение МЩК. Последствия изменений МЩК, связанных с тенофовиром дизопроксила фумаратом, для здоровья костей и риска переломов в долгосрочной перспективе до сих пор неизвестны (см. раздел «Фармакодинамика»). Если у педиатрических пациентов выявлены нарушения функции костей или подозрение на них, необходимо проконсультироваться с эндокринологом и/или нефрологом.

Масса тела и метаболические параметры

Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела пациента и повышение уровня липидов и глюкозы в сыворотке крови. Такие изменения могут быть отчасти связаны с лечением и образом жизни. В некоторых случаях наблюдается влияние лечения на уровень липидов, но нет существенных доказательств увеличения массы тела вследствие приема какого-либо конкретного лекарства. В разработанных инструкциях по лечению ВИЧ-инфекции внесена рекомендация по контролю за уровнем липидов и глюкозы в крови. При клинической необходимости следует лечить нарушение уровня липидов.

Нарушение митохондриальной функции вследствие внутриутробного воздействия

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут оказывать существенное влияние на митохондриальную функцию, что наиболее связано со ставудином, диданозином, зидовудином. Поступали сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей раннего возраста, подвергшихся влиянию нуклеозидных аналогов в утробе и/или в постнатальный период; это предпочтительно касается схем лечения, содержащих зидовудин. Основными неблагоприятными явлениями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто кратковременны. Редко поступали сообщения о некоторых начинавшихся позднее неврологических нарушениях (артериальная гипертензия, судороги, аномальное поведение). До сих пор неизвестно, являются ли такие неврологические нарушения временными или постоянными. Эти результаты следует рассмотреть в отношении любого ребенка, подвергшегося внутриутробному влиянию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов, если в отношении него было сделано клиническое заключение неизвестной этиологии, особенно неврологические выводы. Эти результаты не влияют на текущие национальные рекомендации по применению антиретровирусного лечения беременным для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью во время введения КАРТ может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические патогены, что может быть причиной серьезных клинических состояний или усиления симптомов. Типично, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев проведения КАРТ. Подходящими примерами являются цитомегаловирусный ринит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония. Pneumocystis jiroveci. Любые воспалительные симптомы следует оценивать и при необходимости назначать лечение.

Сообщалось также об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), развивающихся в условиях иммунной реактивации; однако зарегистрированное время до возникновения болезни очень варьировалось, эти явления возможны спустя много месяцев после начала лечения.

Оппортунистические инфекции

ВИЧ-1-инфицированные пациенты, принимающие препарат или любую другую антиретровирусную терапию, могут быть инфицированы оппортунистическими инфекциями и иметь другие осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому должны оставаться под постоянным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-1-инфицированных пациентов.

Остеонекроз

Хотя этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелое угнетение иммунитета, высокое значение индекса массы тела), случаи остеонекроза наблюдались, в частности, у пациентов с развитым ВИЧ-заболеванием и/или при длительной КАРТ. Пациентам следует посоветовать обратиться к врачу, если они испытывают боль в суставах, негибкость суставов или затруднение во время движений.

Одновременное применение других лекарственных средств

Следует избегать приема препарата при одновременном или недавнем применении нефротоксического лекарственного средства (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если одновременное применение препарата и нефротоксических средств избежать невозможно, контролировать функцию почек необходимо еженедельно.

У ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат и имеющих факторы риска нарушения функции почек, выявлены случаи ОПН после начала приема больших доз или нескольких нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Если препарат применяют с НПВП, функцию почек следует тщательно контролировать.

Больший риск ухудшения функции почек наблюдается у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, применявших тенофовира дизопроксила фумарат в сочетании с ингибитором протеазы, усиленным ритонавиром или кобицистатом. Эти пациенты нуждаются в четком контроле за функцией почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Для ВИЧ-1-инфицированных пациентов с факторами риска поражения почек необходимо тщательно оценить применение тенофовира дизопроксила фумарата с усиленным ингибитором протеазы.

Препарат не следует назначать одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими эмтрицитабин, тенофовира дизопроксил (в виде фумарата), тенофовира алафенамид или другие аналоги цитидина, такие как ламивудин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Препарат не следует применять одновременно с адефовиром дипивоксилом.

Применение с ледипасвиром и софосбувиром или софосбувиром и велпатасвиром.

Установлено, что применение тенофовира дизопроксила фумарата одновременно с ледипасвиром/софосбувиром или софосбувиром/велпатасвиром повышает концентрацию тенофовира в плазме, особенно при применении вместе с ВИЧ-схемой, содержащей тенофовира дизопроксила фумарат и фармакокинестатический косилок.

Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при одновременном применении ледипасвира/софосбувира или софосбувира/велпатасвира и фармакокинетического усилителя не установлена. Необходимо учитывать потенциальные риски и преимущества, связанные с одновременным применением, особенно в отношении пациентов с повышенным риском дисфункции почек. У пациентов, получающих ледипасвир/софосбувир или софосбувир/велпатасвир одновременно с тенофовиром дизопроксила фумаратом и усиленным ВИЧ ингибитором протеазы, следует контролировать побочные реакции, связанные с тенофовиром дизопроксила фумаратом.

Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина.

Одновременное применение препаратов не рекомендуется, поскольку это приводит к росту системного воздействия диданозина на 40–60%, что может увеличить риск побочных реакций, связанных с диданозином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Редко поступали сообщения о панкреатите и молочнокислом ацидозе, иногда с летальным исходом. Одновременный прием тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина в дозе 400 мг ежедневно связан со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно из-за внутриклеточного взаимодействия, что увеличивает фосфорилированный (то есть активный) диданозин. Сниженная доза 250 мг диданозина, вводимая из тенофовира дизопроксила фумаратом, связана с сообщениями о высоких показателях вирусологической недостаточности в нескольких исследованных комбинациях.

Тройная терапия нуклеозидами

Поступали сообщения о высоком уровне вирусологической недостаточности и возникновении резистентности на ранней стадии у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, когда лечение тенофовира дизопроксила фумаратом сочетали с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином 1 раз в сутки. Существует тесное структурное сходство между ламивудином и эмтрицитабином и сходство в фармакокинетике и фармакодинамике этих двух препаратов. Поэтому те же проблемы могут проявляться, если препарат принимают с третьим нуклеозидным аналогом.

Пациенты пожилого возраста

Действие фиксированной комбинации не исследовали у лиц старше 65 лет. Лица от 65 лет часто имеют пониженную функцию почек, поэтому следует соблюдать осторожность при приеме препарата этими пациентами.

Препарат содержит моногидрат лактозы. Следовательно, пациенты с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или нарушение глюкозо-галактозного всасывания, не должны принимать этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Небольшое количество данных о беременных (300–1000 завершенных беременностей) указывает на отсутствие мальформации или токсичности для эмбриона/новорожденного, связанной с эмтрицитабином и тенофовиром дизопроксила фумаратом. Исследования на животных действия эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата не показывают репродуктивной токсичности. Поэтому применение препарата возможно в период беременности, если это необходимо.

Период кормления грудью

Эмтрицитабин и тенофовир были обнаружены в грудном молоке человека. Нет достаточной информации о последствиях влияния эмтрицитабина и тенофовира на новорожденных/младенцев. Поэтому препарат не следует применять в период кормления грудью.

Обычно рекомендуют, чтобы ВИЧ-инфицированные женщины не кормили грудью детей при любых обстоятельствах во избежание передачи ВИЧ ребенку.

Фертильность

Нет данных о влиянии фиксированной комбинации на человека. Исследования на животных не указывают на вредное влияние эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследования влияния на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами не проводились. Однако пациентам следует проинформировать, что возможно головокружение во время лечения как эмтрицитабином, так и тенофовиром дизопроксила фумаратом.

Способ применения и дозы

Препарат должен назначать врач, имеющий опыт в лечении ВИЧ-инфекции.

Дозировка

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и подростков от 12 лет с массой тела не менее 35 кг: 1 таблетка 1 раз в день.

Для лечения инфекции ВИЧ-1 доступны отдельные препараты эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата, если возникает необходимость при прекращении применения или изменения дозы одного из компонентов препарата. См. инструкции по медицинскому применению для этих лекарственных средств.

Если прошло менее 12 часов с момента пропуска обычного приема препарата, дозу следует принять как можно скорее и восстановить нормальный режим применения. Если от последнего приема препарата прошло более 12 часов и почти пришло время для приема следующей дозы, пропущенную дозу принимать не нужно, необходимо восстановить привычную дозировку по графику.

Если в течение 1 часа после приема препарата возникает рвота, следует принять другую таблетку. Если рвота возникает более чем через 1 ч после приема препарата, то принимать еще одну дозу не нужно.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости менять дозу (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции почек. Эмтрицитабин и тенофовир выводятся с мочой, и влияние эмтрицитабина и тенофовира увеличивается у пациентов с нарушениями функции почек (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения»).

Взрослые с почечной недостаточностью. Можно применять препарат пациентам с CrCl

Таблица 2

Рекомендации по дозировке для взрослых с почечной недостаточностью

Педиатрические пациенты с почечной недостаточностью. Не рекомендуется применение препарата пациентам младше 18 лет с нарушениями функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции печени. Для пациентов с нарушениями функции печени корректировка дозы не требуется (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения»).

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата детям до 12 лет не были установлены (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения и дозы

Применяют перорально. Следует принимать таблетки во время еды.

Таблетки можно измельчить и растворить примерно в 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока и сразу принять.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата детям до 12 лет не были установлены (см. раздел «Фармакокинетика»).

Передозировка

При передозировке за пациентом следует наблюдать для выявления признаков токсичности (см. раздел «Побочные реакции»); при необходимости следует применять стандартное поддерживающее лечение.

До 30% дозы эмтрицитабина и примерно 10% дозы тенофовира могут удаляться с помощью гемодиализа. Неизвестно, выводится эмтрицитабин или тенофовир путем перитонеального диализа.

Побочные реакции

Профиль безопасности

В клиническом исследовании с участием взрослых наиболее частыми побочными реакциями, вероятно связанными с эмтрицитабином и/или тенофовиром дизопроксила фумаратом, были тошнота (12%) и диарея (7%). Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата в данном исследовании отвечал предыдущему опыту применения отдельно каждого из этих веществ с другими антиретровирусными препаратами.

Сводная таблица побочных реакций

Побочные реакции, возможно, связанные с влиянием компонентов препарата и наблюдавшиеся в клинических исследованиях и после выхода препарата на рынок у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, перечислены в таблице 3 ниже систем органов и частоты. В пределах каждой группы по частоте нежелательные явления приведены в порядке убывания серьезности. Частота определяется как: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до

Таблица 3

Побочные реакции, связанные с отдельными компонентами препарата, на основе клинического исследования и постмаркетингового опыта

1 Побочная реакция может возникнуть вследствие проксимальной почечной тубулопатии. Не считается, что она причинно связана с тенофовиром дизопроксила фумаратом при отсутствии этого заболевания.

2 Анемия была частой, изменение цвета кожи (повышенная пигментация) было очень часто, когда эмтрицитабин применялся педиатрическим пациентам.

3 Эта побочная реакция была определена во время постмаркетинговых наблюдений, но не наблюдалась в клинических исследованиях у взрослых или клинических исследований лечения эмтрицитабином ВИЧ у детей, или в клинических исследованиях или программе расширенного доступа тенофовира дизопроксила фумарата. Категория частоты была установлена по статистическим расчетам на основе общего количества пациентов, принимавших эмтрицитабин в рамках клинических исследований и программы расширенного доступа (n = 1563) или тенофовира дизопроксила фумарат в рамках клинических исследований и программы расширенного доступа (n = 7319).

Описание отдельных побочных реакций

Почечная недостаточность. Поскольку препарат может привести к нарушению почек, рекомендуется наблюдать за функцией почек (см. раздел «Особенности применения»). Проксимальная почечная тубулопатия в целом была вылечена или наблюдалось улучшение после прекращения приема тенофовира дизопроксила фумарата. Однако у некоторых ВИЧ-инфицированных пациентов снижение клиренса креатинина полностью не исчезло, несмотря на прекращение приема тенофовира дизопроксила фумарата. Пациенты с риском нарушения функции почек (например, пациенты с исходными факторами риска почечных нарушений, пациенты с прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или пациенты, получающие сопутствующее лечение нефротоксическими препаратами) имеют повышенный риск возникновения неполного восстановления функции почек, несмотря на прекращение приема тенофовира дизопроксила фумарата.

Взаимодействие с диданозином. Одновременный прием тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется, поскольку это приводит к усилению на 40-60% влияния диданозина, что может увеличить риск возникновения побочных реакций, связанных с диданозином (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Редко сообщали о случаях заболевания панкреатитом и лактоацидозом, иногда с летальным исходом.

Метаболические характеристики. Во время антиретровирусной терапии масса тела пациента и уровень липидов в крови и глюкозы могут возрастать (см. раздел «Особенности применения»)..

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью во время введения комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические патогены. Также сообщали об аутоиммунных заболеваниях (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); однако зарегистрированное время до возникновения болезни очень варьировалось и эти явления могут произойти спустя много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Остеонекроз. Случаи остеонекроза наблюдались у пациентов с факторами риска, развитым ВИЧ или в случае длительного применения комбинированной антиретровирусной терапии. Частота возникновения указанного явления неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста. Применение препарата пациентам от 65 лет не изучали. Пациенты пожилого возраста более склонны к снижению функции почек, поэтому при лечении препаратом пациентов пожилого возраста следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особенности применения»).

Педиатрические пациенты

Оценка побочных реакций относительно эмтрицитабина базируется на трех педиатрических исследованиях (n = 169), во время которых ВИЧ-инфицированные пациенты в возрасте от 4 месяцев до 18 лет проходили лечение эмтрицитабином в комбинации с другими антиретровирусными препаратами: пациенты, впервые проходящие 3 46). Кроме побочных реакций, о которых сообщалось у взрослых, анемия (9,5%) и изменения цвета кожи (31,8%) чаще случались в клинических исследованиях у детей, чем у взрослых (см. раздел «Побочные реакции», Сводная таблица побочных реакций).

Оценка побочных реакций относительно тенофовира дизопроксила фумарата базируется на двух исследованиях, в ходе которых 184 ВИЧ-1-инфицированные пациенты детского возраста (от 2 до 18 лет) проходили лечение тенофовира дизопроксила фумаратом (n = 93) или плацебо/n антиретровирусными препаратами. Лечение длилось в течение 48 недель (см. раздел «Фармакодинамика»).Побочные реакции у педиатрических пациентов, проходивших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом, соответствовали тем, что наблюдались в клинических исследованиях применения тенофовира дизопроксила фумарата у взрослых (см. раздел «Фармакодинамика» и раздел «Побочные реакции», сводная таблица побочных реакций).

У педиатрических пациентов зафиксировано понижение плотности костной ткани. У ВИЧ-1-инфицированных подростков (в возрасте от 12 до 18 лет) показатели Z ЩКТ при применении тенофовира дизопроксила фумарата были ниже, чем при применении плацебо. У ВИЧ-1-инфицированных детей (в возрасте от 2 до 15 лет) показатели Z ЩКТ, зафиксированные после перехода на тенофовира дизопроксила фумарат, были ниже, чем в случае продолжения лечения по схеме, содержащей ставудин или зидовудин (см. разделы «Фармакодинамика»).

В рамках исследования 89 педиатрических пациентов со средним возрастом 7 лет (от 2 до 15 лет) принимали тенофовиру дизопроксила фумарат в среднем в течение 313 недель. 4 из 89 пациентов прекратили лечение из-за побочных реакций, а именно проксимальной почечной тубулопатии. У 7 пациентов замерили скорость клубочковой фильтрации (GFR) в пределах от 70 до 90 мл/мин/1,73 г.2. Из них у двух пациентов выявили клинически значительное снижение GFR во время терапии, что улучшилось после прекращения применения тенофовира дизопроксила фумарата.

Другие особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. Поскольку тенофовир дизопроксила фумарат может привести к нефротоксичности, рекомендуется внимательно контролировать почечную функцию у всех взрослых с почечной недостаточностью, принимающих препарат (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения», «Способ применения и дозы»). Принимать препарат не рекомендуется педиатрическим пациентам с почечной недостаточностью (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы»).

Пациенты с сопутствующими инфекциями ВИЧ/вируса гепатита типа B или C. Профиль побочных реакций эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата у ограниченного количества ВИЧ-инфицированных пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита типа В (n = 13) и С (n = 26) в течение исследования, был аналогичным тому, что наблюдался у пациентов, инфицированных ВИЧ, без су. Однако, как ожидается в этой популяции пациентов, повышение уровня АСТ и АЛТ наблюдалось чаще, чем в общей популяции инфицированных ВИЧ.

Обострение гепатита после прекращения лечение. После прекращения лечения у пациентов, инфицированных вирусом гепатита типа В, возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита (см. «Особенности применения»).

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

по 30 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

ГЕТЕРО ЛАБЗ ЛИМИТЕД/Hetero Labs Limited.

Адреса

Юнит III, Формулейшн Забор № 22 – 110 ИДА, Джидиметла, Хайдерабад, 500 055 Телангана, Индия/ Unit III, Formulation Plot Nо 22 – 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telang.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины