ЛУРАНИЯ®

Состав:

действующее вещество: луразидон;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 20 мг луразидона гидрохлорида, что эквивалентно 18,62 мг луразидона, или 40 мг луразидона гидрохлорида, что эквивалентно 37,24 мг луразидона, или 80 мг луразидона 4 луразидона;

другие составляющие:

внутригранулярные: микрокристаллическая целлюлоза 101 (E 460), маннит (E 421), гипромелоза 2910 низкой вязкости типа E (E 464), натрия кроскармелоза (E 468);

внешнегранулярные: микрокристаллическая целлюлоза 102 (E 460), натрия кроскармелоза (E 468), магния стеарат (E 572);

пленочная оболочка таблеток по 18,5 мг, 37 мг: гипромелоза 2910 (E 464), титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль MW 8000 (E 1521);

пленочная оболочка таблеток по 74 мг: гипромелоза 2910 (E 464), титана диоксид (Е 171), макрогол MW 8000 (E 1521), железа оксид желтый (Е 172), FD&C blue № 2/индигокармин алюминиевый.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

18,5 мг: круглые таблетки, покрытые плёночной оболочкой, белого или почти белого цвета, с тиснением «LL» с одной стороны, гладкие с другой стороны, диаметром 6,1 мм;

37 мг: круглые таблетки, покрытые плёночной оболочкой, белого или почти белого цвета, с тиснением «LI» с одной стороны, гладкие с другой стороны, диаметром 8,1 мм;

74 мг: овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от бледно-зеленого до зеленого цвета, с тиснением LH с одной стороны, гладкие с другой стороны, размером 12,1×7,1 мм.

Фармакотерапевтическая группа

Антипсихотические средства. Производные индола. Луразидон.

Код ATX N05AE05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм деяния. Луразидон – селективный блокатор дофаминовых и моноаминовых эффектов. Луразидон прочно связывается с дофаминергическими D2- и серотонинергическими 5-HT2A и 5-HT7-рецепторами с высокой аффинностью связывания 0,994, 0,47 и 0,495 нМ соответственно. Он также блокирует α2c-адренергические рецепторы и α2a-адренергические рецепторы со сродством связывания 10,8 и 40,7 нМ соответственно. Луразидон также обнаруживает частичный агонизм к рецептору 5HT-1A с сродством связывания 6,38 нМ. Луразидон не связывается с гистаминергическими или мускариновыми рецепторами.

Механизм действия минорного активного метаболита луразидона ID-14283 подобен механизму действия луразидона.

Дозы луразидона в диапазоне от 9 до 74 мг, применявшие здоровым субъектам, приводили к дозозависимому снижению связывания 11C-раклоприда, лиганду D2/D3-рецепторов, в хвостатом теле, шелухе и вентральном полосатом теле.

Фармакодинамические эффекты

В основных клинических исследованиях эффективности Луразидон применяли в дозах 37–148 мг.

Клиническая эффективность

Эффективность луразидона в лечении шизофрении была продемонстрирована в пяти многоцентровых, плацебоконтролированных, двойно слепых, 6-недельных исследованиях с участием субъектов, отвечающих критериям шизофрении Диагностического и статистического пособия по психическим расстройствам, четвертого издания (DSM). Дозы луразидона, варьировавшиеся в пяти исследованиях, составляли от 37 до 148 мг луразидона один раз в сутки. В краткосрочных исследованиях первичная конечная точка эффективности была определена как среднее изменение от исходного уровня до 6-й недели в общих баллах по Шкале положительных и отрицательных синдромов (PANSS) — валидированным многоточечным опросником, состоявшим из пяти факторов для оценки положительных симптомов, негативных симптомов, дезорганизации. тревоги/депрессии. Луразидон проявил более высокую эффективность по сравнению с плацебо в исследованиях 3 фазы (см. таблицу 1). Луразидон показал значительный отрыв от плацебо уже на 4-й день. Кроме того, луразидон превосходил плацебо по предварительно определенной вторичной конечной точке – шкале глобального клинического впечатления для оценки тяжести заболевания (CGI‑S). Эффективность также была подтверждена во вторичном анализе ответа на лечение (определенном как ≥ 30% снижение исходного уровня по общему баллу PANSS).

Исследование шизофрении у взрослых: общая оценка по шкале положительных и отрицательных синдромов шизофрении (PANSS) — изменение от начального уровня до 6-й недели — метод MMRM для исследований D1050229, D1050231 и D1050233: анализ набора лечения

Таблица 1

(a) Оланзапин 15 мг в исследовании D1050231, кветиапин пролонгированного действия 600 мг в исследовании D1050233. N – количество субъектов на модельную оценку.

(b) р-значения для луразидона по сравнению с плацебо были скорректированы для множественных сравнений. значения для оланзапина и кветиапина пролонгированного действия по сравнению с плацебо не были скорректированы.

В краткосрочных исследованиях не наблюдалось последовательной корреляции «доза – ответ».

Длительное поддержание эффективности луразидона (от 37 до 148 мг луразидона один раз в сутки) было продемонстрировано в 12-месячном исследовании нонинфериорности с кветиапином пролонгированного действия (от 200 до 800 мг один раз в сутки). Луразидон не уступал кветиапину пролонгированного действия по времени до рецидива шизофрении. При применении луразидона выявили небольшое увеличение массы тела и индекса массы тела от начального уровня до 12 месяца (среднее значение (СВ): 0,73 (3,36) кг и 0,28 (1,17) кг/м2 соответственно) по сравнению с применением кветиапина пролонгированного высвобождения (1,23 (4,56) кг и 0,45 (1,63) кг/м2 соответственно). В общем, луразидон оказал незначительное влияние на вес и другие метаболические параметры, в частности, на уровень общего холестерина, триглицеридов и глюкозы.

В длительном исследовании безопасности клинически стабильные пациенты получали лечение с применением 37–111 мг луразидона или 2–6 мг рисперидона. В этом исследовании частота рецидивов в течение 12-месячного периода составляла 20% при применении луразидона и 16% при применении рисперидона. Эта разница приближалась к статистической значимости, но не достигла ее.

В длительном исследовании, предназначенном для оценки сохранения эффекта, луразидон оказался эффективнее плацебо в поддержке контроля над симптомами и отсрочке рецидива шизофрении. После лечения острого эпизода и стабилизации состояния в течение по меньшей мере 12 недель луразидон пациентов рандомизировали двойно слепым методом для продолжения приема луразидона или плацебо, пока у них не возникнет рецидив симптомов шизофрении. Первичный анализ длительности периода развития рецидива проводили с помощью цензурирования данных пациентов, которые завершили исследование до наступления рецидива. Отмечена достоверно большая продолжительность безрецидивного периода у пациентов, получавших луразидон по сравнению с пациентами в группе плацебо (p=0,039). Оценка вероятности рецидива на 28 неделе по методу Каплана-Мейера составила 42,2% в группе луразидона и 51,2% в группе плацебо. Вероятность прекращения лечения по какой-либо причине на 28 неделе составляла 58,2% при применении луразидона и 69,9% при применении плацебо (р = 0,072).

Детская популяция

Шизофрения. Эффективность луразидона была установлена в 6-недельном, рандомизированном, двойно слепом, плацебоконтролируемом исследовании с участием подростков (от 13 до 17 лет), отвечавших критериям шизофрении по DSM-IV-TR (N = 326). Пациенты были рандомизированы для получения одной из двух фиксированных доз луразидона (37 или 74 мг/сут) или плацебо.

Первоначальным инструментом оценки психиатрических признаков и симптомов была шкала PANSS. Основным вторичным инвентарем была шкала CGI-S.

В обеих группах доз луразидон превосходил плацебо по снижению баллов по шкалам PANSS и CGI-S на 6 неделе. В общем, доза 74 мг/сут не обеспечивала дополнительной пользы по сравнению с дозой 37 мг/сут.

Первоначальные результаты эффективности приведены в таблице 2.

Первичные результаты эффективности (общий балл PANSS) – изменение от исходного уровня до 6-й недели – метод MMRM для исследования шизофрении у подростков D1050301: анализ набора намерения лечения

Таблица 2

N – количество субъектов на одну модельную оценку.

(а) р-значения для луразидона по сравнению с плацебо были скорректированы для множественных сравнений.

Улучшение показателей по шкале CGI-S на 6-й неделе существенно отличалось от плацебо как в группе лечения луразидоном 74 мг/сут (–0,42 ± 0,130, скорректированный р = 0,0015), так и в группе лечения луразидоном 30 мг4/сут = 0,0008).

104-недельное расширенное исследование (исследование D1050302) было разработано для оценки долгосрочной безопасности, переносимости и эффективности луразидона с гибкой дозировкой (18,5, 37, 55,5 или 74 мг/сут) у педиатрических периодов лечения в течение 3 недель. Далее представлены только результаты относительно 271 пациента с шизофренией, которые были включены в исследование D1050301. Из них 186 человек (68,6%) завершили лечение в течение 52 недель, а 156 (57,6%) – в течение 104 недель гибкой дозировки луразидона в дозе от 18,5 до 74 мг/сут.

У участников, продолживших лечение с D1050301, средний показатель (95% ДИ [доверительный интервал]) по шкале PANSS от базового уровня двойно слепого исследования составлял -26,5 (-28,5, -24,5) на 28-й неделе по методу LOCF, -28,2 (2-3 LOCF и -29,5 (-31,8, -27,3) на 104-й неделе по методу LOCF / в конечной точке после открытого лечения (ВЛ), и среднее изменение (95% ДИ) от исходного базового уровня ВЛ составляло -9,2 (-11,1, -7,2) на 18-F -8,7) на 52-й неделе по методу LOCF и -12,2 (-14,5, -9,8) в конечной точке 104-й недели по методу LOCF/ после ВЛ.

Биполярная депрессия. Краткосрочная эффективность луразидона изучалась в 6-недельном многоцентровом, рандомизированном, двойно слепом, плацебоконтролируемом исследовании с участием детей и подростков (10–17 лет), которые отвечали критериям Диагностического и статистического пособия по психическим расстройствам связанного с биполярным расстройством I степени, с быстрой цикличностью или без нее и без психотических признаков (N = 350). Пациенты были рандомизированы для приема луразидона с гибкой дозировкой 18–74 мг 1 раз в сутки или плацебо.

Первоначальная конечная точка эффективности была определена как среднее изменение от исходного уровня до 6-й недели в общем балле по пересмотренной шкале оценки детской депрессии (CDRS-R). Ключевой вторичной конечной точкой была оценка депрессии по шкале клинического глобального впечатления – биполярная версия, тяжесть заболевания (CGI-BP-S). Статистически значимые отличия в пользу луразидона по сравнению с плацебо были продемонстрированы для этих конечных точек во всей изучаемой популяции, начиная со 2-й недели, и сохранялись во время каждого визита до конца исследования. Однако первичная и ключевая вторичная конечная точка эффективности не была достигнута у пациентов младшего возраста (до 15 лет). Плацебокорректированное среднее изменение, рассчитанное МНК (95% ДИ), от исходного уровня до недели 6 по шкале CDRS-R в группе луразидона составляло –1,8 (–5,6; 2,0) у пациентов в возрасте от 10 до 14 лет и –8,6 (–12,4; –4,8; –4,8; таблицу 3).

Профиль безопасности луразидона у детей, включенных в это краткосрочное исследование, в целом соответствует тому, что наблюдался при лечении по утвержденным показаниям у взрослых, однако у пациентов детского возраста наблюдались различия в частоте наиболее распространенных побочных реакций: тошнота (очень часто), диарея (часто) и снижение аппетита ( нечасто соответственно).

Исследование биполярной депрессии в педиатрической популяции: Шкала оценки депрессии у детей, пересмотренная (CDRS-R), общая оценка и клиническая глобальная оценка тяжести заболевания по биполярной версии (CGI-BP-S) оценка депрессии (депрессия) — изменения от исходного уровня до 6-0: набора намерения лечения

Таблица 3

N – количество исследуемых.

(а) р-значения для луразидона по сравнению с плацебо были скорректированы для множественных сравнений.

(б) Дозы луразидона 18,5, 37, 55,5, 74 мг эквивалентны 20, 40, 60 и 80 мг гидрохлорида луразидона.

Фармакокинетика

Всасывание. Луразидон достигает пиковых концентраций в сыворотке крови через 1–3 часа.

В исследовании влияния пищи средние значения Cmax и AUC луразидона увеличивались приблизительно в 2–3 раза и в 1,5–2 раза соответственно при приеме пищи по сравнению с уровнями, наблюдаемыми натощак.

Распределение. После приема 37 мг луразидона приблизительный средний объем распределения составлял 6000 л. Луразидон в значительной степени (~99%) связывается с белками сыворотки крови.

Биотрансформация. Луразидон предпочтительно метаболизируется посредством CYP3A4. Основными путями биотрансформации являются окислительное N-деалкилирование, гидроксилирование норборнанового кольца и S-окисление.

Луразидон метаболизируется с образованием двух активных метаболитов (ID-14283 и ID-14326) и двух неактивных метаболитов (ID-20219 и ID-20220). Луразидон и его метаболиты ID-14283, ID-14326, ID-20219 и ID-20220 составляют примерно 11,4, 4,1, 0,4, 24 и 11% в сыворотке крови соответственно.

CYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм активного метаболита ID-14283.

Луразидон и его активный метаболит ID-14283 оказывают фармакодинамическое действие на дофаминергические и серотонинергические рецепторы.

По данным исследований in vitro, луразидон не является субстратом ферментов CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP2E1.

In vitro луразидон не продемонстрировал прямого или слабого ингибирования (прямого или зависимого от времени) (IC50 > 5,9 мкМ) ферментов цитохрома P450 (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6. Исходя из этих данных, не ожидается, что луразидон будет влиять на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1. О применении лекарственных средств, являющихся субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном, см. См. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Луразидон является субстратом in vitro эфлюксных транспортеров P-gp и BCRP. Луразидон не подлежит активной транспортировке с помощью OATP1B1 или OATP1B3.

Луразидон является ингибитором P-gp, BCRP и OCT1 in vitro (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Не ожидается, что луразидон клинически значимо будет ингибировать транспортеры OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2K или BSEP исходя из данных in vitro.

Элиминация. После введения луразидона период полувыведения составлял 20–40 часов. После перорального применения радиоактивно меченной дозы примерно 67% выводилось с калом и 19% - с мочой. В моче выявляли преимущественно ряд метаболитов с минимальными количествами исходного соединения.

Линейность/нелинейность. Фармакокинетика луразидона дозопропорциональна в диапазоне общих суточных доз от 18,5 мг до 148 мг. Стационарные концентрации луразидона достигаются 7 дней после начала приема.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Пожилые люди. Было собрано ограниченное количество данных по здоровым лицам в возрасте ≥ 65 лет. Согласно этим данным, экспозиция луразидона была аналогична таковой у пациентов по возрасту

Печеночная недостаточность. Концентрации луразидона в сыворотке крови повышаются у здоровых лиц с печеночной недостаточностью классов А, В и С по Чайлду – Пью с увеличением экспозиции в 1,5, 1,7 и 3 раза соответственно.

Нарушение функции почек. Сывороточные концентрации луразидона повышаются у здоровых лиц с легкими, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек с увеличением экспозиции в 1,5, 1,9 и 2 раза соответственно. Пациенты с ХПН (СКФ [скорость клубочковой фильтрации]

Пол. В популяционном фармакокинетическом анализе фармакокинетики луразидона у пациентов с шизофренией не было выявлено клинически значимых различий между полами.

Роса. Не выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике луразидона в популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с шизофренией. Было отмечено, что у пациентов азиатской расы экспозиция луразидона была в 1,5 раза выше по сравнению с пациентами европеоидной расы.

Курение. Согласно данным исследований in vitro с использованием ферментов печени человека, луразидон не является субстратом для CYP1A2; следовательно, курение не должно влиять на фармакокинетику луразидона.

Детская популяция. Фармакокинетику луразидона у пациентов младенческого возраста оценивали у 47 детей в возрасте 6–12 лет и 234 подростков в возрасте 13–17 лет. Луразидон применяли в виде гидрохлорида луразидона в суточных дозах 20, 40, 80, 120 мг (6–17 лет) или 160 мг (10–17 лет) в течение 42 дней. Не была обнаружена четкая корреляция между концентрацией в сыворотке крови и возрастом или массой тела. Фармакокинетика луразидона у детей в возрасте от 6 до 17 лет в целом сравнима с таковой у взрослых.

Показания

Для лечения шизофрении у взрослых и подростков от 13 лет.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства Лурания®.

- одновременный прием сильных ингибиторов CYP3A4 (например боцепревир, кларитромицин, кобицистат, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, посаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревер, теллитромицин, вориконазол4 и CYP) фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, зверобой [Hypericum perforatum] (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фармакодинамические взаимодействия. Учитывая первичное влияние луразидона на ЦНС, луразидон следует с осторожностью применять в комбинации с другими лекарственными средствами центрального действия и алкоголем.

Рекомендуется с осторожностью назначать луразидон с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, в частности с антиаритмическими средствами класса IA (например, хинидин, дизопирамид) и класса III (например, амиодарон, соталол), некоторыми антигистаминными препаратами, некоторыми другими антипсихотическими препаратами. мефлохин).

Луразидон следует с осторожностью применять вместе с другими серотонинергическими средствами, такими как бупренорфин/опиоиды, ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норе антидепрессанты, поскольку повышается риск развития серотонинового синдрома, потенциально опасного для жизни состояния (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетические взаимодействия. Одновременное применение луразидона и грейпфрутового сока не оценивалось. Грейпфрутовый сок ингибирует CYP3A4 и может увеличивать концентрацию луразидона в сыворотке крови. Следует избегать употребления грейпфрутового сока при лечении луразидоном.

Потенциальное влияние других лекарственных средств на луразидон.. Луразидон и его активный метаболит ID-14283 оказывают фармакодинамическое влияние на дофаминергические и серотонинергические рецепторы. Луразидон и его активный метаболит ID-14283 предпочтительно метаболизируются с помощью CYP3A4.

Ингибиторы CYP3A4

Луразидон противопоказано применять с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, боцепревир, кларитромицин, кобицистат, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, посаконазол, ритонавир, саквинавир, телопревер, телитромицин, ворик.

Одновременное применение луразидона с сильным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводило к 9- и 6-кратному увеличению экспозиции луразидона и его активного метаболита ID-14283 соответственно.

Совместное применение луразидона и посаконазола (сильный ингибитор CYP3A4) приводило к увеличению экспозиции луразидона примерно в 4–5 раз. Устойчивое влияние посаконазола на экспозицию луразидона наблюдалось до 2-3 недель после прекращения одновременного применения посаконазола.

Совместное применение луразидона с лекарственными средствами, умеренно ингибирующими CYP3A4 (например, дилтиазем, эритромицин, флуконазол, верапамил), может повышать экспозицию луразидона. Умеренные ингибиторы CYP3A4, по оценкам, приводят к увеличению экспозиции субстратов CYP3A4 в 2–5 раз.

Совместное применение луразидона с дилтиаземом (препарат с замедленным высвобождением), умеренным ингибитором CYP3A4, приводило к увеличению экспозиции луразидона и ID-14283 в 2,2 и 2,4 раза соответственно (см. способ применения и дозы). Применение препаратов дилтиазема с немедленным высвобождением может повысить экспозицию луразидона.

Индукторы CYP3A4

Луразидон противопоказано применять с сильными индукторами CYP3A4 (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, зверобой [Hypericum perforatum]) (см. раздел «Противопоказания»).

Совместное применение луразидона с сильным индуктором CYP3A4 рифампицином приводило к 6-кратному снижению экспозиции луразидона.

Применение луразидона со слабыми (например, армодафинил, ампренавир, апрепитант, преднизон, руфинамид) или умеренными (например, бозентан, эфавиренц, этравирин, модафинил, нафциллин) индукторами CYP3A4, как ожидается, приводит к снижению экспозиции. в течение 2 нед после прекращения применения слабых или умеренных индукторов CYP3A4.

При одновременном применении луразидона со слабыми или умеренными индукторами CYP3A4 следует тщательно контролировать эффективность луразидона — может потребоваться коррекция дозы.

Конвейеры

Луразидон является субстратом P-gp (Р-гликопротеин) и BCRP (белок резистентности рака молочной железы) in vitro, но непонятно, какое это имеет значение in vivo. Одновременное применение луразидона с ингибиторами P-gp и BCRP может увеличить экспозицию луразидона.

Потенциальное влияние луразидона на другие лекарственные средства

Одновременное применение луразидона с мидазоламом, чувствительным субстратом CYP3A4, приводило к увеличению экспозиции мидазолама более чем в 1,5 раза. Соответствующий мониторинг рекомендуется при одновременном применении луразидона и субстратов CYP3A4, имеющих узкий терапевтический индекс (например, астемизол, терфенадин, цизаприд, пимозид, хинидин, бепридил или алкалоиды спорыньи [эрготамин, дигидроэрготамин]).

Совместное применение луразидона с дигоксином (субстратом P-gp) не увеличивало экспозицию дигоксина и лишь незначительно повышало Cmax (в 1,3 раза), поэтому считается, что луразидон можно применять одновременно с дигоксином. Луразидон является ингибитором эфлюксного транспортера P-gp in vitro и нельзя исключить клиническую значимость ингибирования кишечного P-gp. Сопутствующий прием субстрата P-gp этексилата дабигатрана может привести к повышению концентрации дабигатрана в плазме крови.

Луразидон является ингибитором эффлюксного транспортера BCRP in vitro, поэтому нельзя исключить клиническую значимость подавления кишечного BCRP. Сопутствующий прием субстратов BCRP может привести к повышению концентрации этих субстратов в плазме крови.

Совместное применение луразидона с литием показало, что литий оказывает клинически незначительное влияние на фармакокинетику луразидона, поэтому коррекция дозы луразидона при одновременном применении с литием не требуется. Луразидон не влияет на концентрацию лития.

В клиническом исследовании, изучавшем влияние одновременного применения луразидона и комбинированных пероральных контрацептивов, в частности норгестимата и этинилэстрадиола, луразидон клинически или статистически значимо не влиял на фармакокинетику контрацептива или уровень связывающего гормона глобулина. Поэтому луразидон можно использовать одновременно с пероральными контрацептивами.

Особенности применения

Во время лечения антипсихотическими средствами улучшение клинического состояния пациента может длиться от нескольких дней до нескольких недель. В течение этого периода пациенты должны находиться под наблюдением.

Суицидальное поведение. Возникновение суицидального поведения присуще психическим заболеваниям, и в некоторых случаях сообщалось о нем на ранних стадиях после начала или смены антипсихотической терапии. Антипсихотическая терапия должна сопровождаться тщательным наблюдением за пациентами из группы высокого риска.

Болезнь Паркинсона. У пациентов с болезнью Паркинсона антипсихотические лекарственные средства могут усугубить основные симптомы паркинсонизма. Поэтому врачи должны взвесить риски и пользу при назначении луразидона пациентам с болезнью Паркинсона.

Экстрапирамидные симптомы (ЭПС). Лекарственные средства, являющиеся антагонистами дофаминовых рецепторов, были связаны с экстрапирамидными побочными реакциями, среди которых ригидность, тремор, масковидное лицо, дистония, слюнотечение, сутулость и нарушение походки. В плацебоконтролированных клинических исследованиях у взрослых пациентов с шизофренией наблюдалась повышенная частота возникновения ЭПС после лечения луразидоном по сравнению с плацебо.

Поздняя дискинезия. Лекарственные средства, являющиеся антагонистами дофаминовых рецепторов, ассоциируются с индукцией поздней дискинезии, характеризующейся ритмическими самопроизвольными движениями, преимущественно языка и/или лица. Если появляются симптомы поздней дискинезии, следует рассмотреть возможность прекращения всех антипсихотических средств, включая луразидон.

Сердечно-сосудистые расстройства/удлинение интервала QT. Следует осторожно назначать луразидон пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями или наличием в семейном анамнезе удлинения интервала QT, пациентам с гипокалиемией, а также при одновременном применении с другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT.

Судороги. Луразидон следует с осторожностью применять пациентам с судорогами в анамнезе или другими состояниями, потенциально снижающими судорожный порог.

Нейролептический злокачественный синдром (НЗС). Сообщалось о возникновении нейролептического злокачественного синдрома, характеризующегося гипертермией, ригидностью мышц, вегетативной нестабильностью, нарушением сознания и повышением уровня креатинфосфокиназы в сыворотке крови при применении луразидона. Дополнительные признаки могут включать миоглобинурию (рабдомиолиз) и ОПН. В таком случае луразидон следует отменить.

Пациенты пожилого возраста с деменцией. Луразидон не исследовали у пациентов пожилого возраста с деменцией.

Общая смертность. В метаанализе 17 контролируемых клинических исследований у пациентов пожилого возраста с деменцией, получавших другие атипичные антипсихотические средства, включая рисперидон, арипипразол, оланзапин и кветиапин, наблюдался повышенный риск летальности по сравнению с плацебо.

Цереброваскулярные нарушения. В рандомизированных плацебоконтролированных клинических исследованиях в популяции пациентов с деменцией при применении некоторых атипичных антипсихотиков, включая рисперидон, арипипразол и оланзапин, наблюдалось повышение риска цереброваскулярных побочных реакций примерно в 3 раза. Механизм этого повышенного риска неизвестен. Нельзя исключить повышенный риск при применении других антипсихотических средств или других популяций пациентов. Луразидон следует с осторожностью применять пациентам пожилого возраста с деменцией, имеющим факторы риска инсульта.

Венозная тромбоэмболия. Сообщалось о случаях венозной тромбоэмболии (ВТЭ) при применении антипсихотических лекарственных средств. Поскольку пациенты, лечащиеся антипсихотическими средствами, часто имеют приобретенные факторы риска ВТЭ, следует выявить все возможные факторы риска ВТЭ до и во время лечения луразидоном и принять профилактические меры.

Гиперпролактинемия. Луразидон повышает уровень пролактина через антагонизм к дофаминовым D2-рецепторам. Пациентов следует проконсультировать относительно симптомов повышенного уровня пролактина, таких как гинекомастия, галакторея, аменорея и эректильная дисфункция. Пациенту нужно посоветовать обратиться за медицинской помощью, если он испытывает какие-либо симптомы.

Увеличение массы тела. При атипичном применении антипсихотических средств наблюдалось увеличение массы тела. Рекомендуется клинический мониторинг массы тела.

Гипергликемия. В клинических исследованиях луразидона сообщалось о редких случаях побочных реакций, связанных с глюкозой, например повышение уровня глюкозы в крови. Пациентам с сахарным диабетом и пациентам с факторами риска развития сахарного диабета рекомендуется соответствующий клинический мониторинг.

Ортостатическая гипотензия/обморок. Луразидон может вызвать ортостатическую гипотензию, возможно из-за антагонизма α1-адренорецепторов. Следует рассмотреть возможность мониторинга ортостатических показателей жизнедеятельности у пациентов, подверженных гипотензии.

Взаимодействие с грейпфрутовым соком. Во время лечения луразидоном следует избегать употребления сока грейпфрутового (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Серотониновый синдром. Одновременное применение луразидона и других серотонинергических средств, таких как бупренорфин/опиоиды, ингибиторы МАО, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИЗЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина и норепинефрина (СИЗЗСиН) или трициклические анти опасного для жизни состояния (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если сопутствующее лечение другими серотонинергическими средствами клинически оправдано, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, особенно в начале лечения и при повышении дозы.

Симптомами серотонинового синдрома могут быть изменения психического состояния, вегетативная нестабильность, нервно-мышечные нарушения и желудочно-кишечные симптомы. Если возникает подозрение на серотониновый синдром, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или прекращении терапии в зависимости от тяжести симптомов.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность. Данные о применении луразидона беременным женщинам отсутствуют или ограничены (менее 300 результатов беременности). Исследований на животных относительно влияния на беременность, эмбриональное/фетальное развитие, роды и постнатальное развитие недостаточно. Потенциальный риск для человека неизвестен. Луразидон не следует применять во время беременности, кроме случаев необходимости.

Новорожденные, подвергшиеся воздействию антипсихотических средств (в том числе луразидона) в течение третьего триместра, имеют риск возникновения побочных реакций, включая экстрапирамидные симптомы и/или симптомы абстиненции, которые могут варьировать по степени тяжести и продолжительности после родов. Сообщалось о возбуждении, гипертонии, гипотонии, треморе, сонливости, респираторном дистрессе или расстройствах кормления. Следовательно, новорожденные должны находиться под пристальным наблюдением.

Грудное кормление. Луразидон выделялся в молоко крыс в период лактации. Неизвестно, выделяется ли луразидон или метаболиты с человеческим молоком. Применение луразидона женщинам в период грудного вскармливания следует рассматривать только тогда, когда потенциальная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для ребенка.

Фертильность. Исследования на животных показали ряд эффектов на фертильность, главным образом связанных с повышением уровня пролактина, которые не считаются релевантными для репродуктивной функции человека.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Луразидон оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами. Пациентов следует предостеречь от управления опасными механизмами, включая автотранспортные средства и велосипеды, пока они не будут достаточно уверены, что луразидон не влияет на них негативно (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы

Взрослые

Рекомендуемая начальная дозировка составляет 37 мг луразидона 1 раз в сутки. Титрование начальной дозы не требуется. Лекарственное средство эффективно в диапазоне доз от 37 до 148 мг 1 раз в сутки. Повышение дозы должно основываться на оценке врача и наблюдаемом клиническом ответе. Суточная дозировка не должна превышать 148 мг.

Пациентам, принимающим дозы выше 111 мг 1 раз в сутки и прекращающим лечение более чем на 3 дня, следует восстанавливать прием препарата из дозы 111 мг 1 раз в сутки и титровать до оптимальной дозы. Если дозировка не превышает 111 мг, пациенты могут восстановить применение с предварительной дозы без титрования.

Дети

Рекомендуемая начальная дозировка составляет 37 мг луразидона 1 раз в сутки. Титрование начальной дозы не требуется. Лекарственное средство эффективно в диапазоне доз от 37 до 74 мг 1 раз в сутки. Повышение дозы должно основываться на оценке врача и наблюдаемом клиническом ответе. Суточная дозировка не должна превышать 74 мг. Детям луразидон должен назначать специалист по детской психиатрии.

Коррекция дозы через взаимодействие с лекарственными средствами

При одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4 рекомендуемая начальная доза луразидона составляет 18,5 мг, а максимальная доза луразидона — 74 мг 1 раз в сутки.

При одновременном применении со слабыми и умеренными индукторами CYP3A4 может потребоваться коррекция дозы луразидона (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Относительно сильных ингибиторов и индукторов CYP3A4 (см. раздел «Противопоказания»).

Переход с одного антипсихотического лекарственного средства на другой

В случае перехода на другой антипсихотический препарат требуется наблюдение врача через различные фармакодинамические и фармакокинетические профили антипсихотических лекарственных средств.

Пожилые люди

Рекомендации по дозировке для пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек (клиренс креатинина (CrCl) ≥ 80 мл/мин) такие же, как и у взрослых с нормальной функцией почек. Однако, поскольку у пациентов пожилого возраста функция почек может быть снижена, может потребоваться коррекция дозы в соответствии с состоянием функции почек (см. «Нарушение функции почек» ниже).

Доступны некоторые данные о пациентах пожилого возраста, получавших более высокие дозы луразидона. Нет данных о пациентах пожилого возраста, получавших 148 мг луразидона. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов в возрасте ≥ 65 лет более высокими дозами луразидона.

Нарушение функции почек

Пациентам с легкими нарушениями функции почек коррекция дозы луразидона не требуется.

Для пациентов с умеренными (клиренс креатинина (CrCl) ≥ 30 и 15 и

Нарушение функции печени

Пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности коррекция дозы луразидона не требуется.

Коррекция дозы рекомендуется пациентам с умеренной (класс В по Чайлду - Пью) и тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлду - Пью). Рекомендуемая начальная дозировка составляет 18,5 мг. Максимальная суточная доза для пациентов с умеренной печеночной недостаточностью – 74 мг, а для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью – 37 мг один раз в сутки.

Способ применения

Лекарственное средство Лурания®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, предназначены для перорального применения.

Принимать один раз в сутки вместе с едой.

Ожидается, что при приеме без пищи концентрация луразидона будет значительно ниже, чем при приеме с пищей (см. раздел «Фармакокинетика»).

Из-за горького вкуса таблетки следует глотать целиком.

Лекарственное средство Лурания®принимать каждый день в одно и то же время.

Дети. Лекарственное средство Лурания®применять детям от 13 лет.

Передозировка

Лечение передозировки. Специфического антидота к луразидону не существует, поэтому нужно принять соответствующие поддерживающие меры, а также продолжать тщательное медицинское наблюдение и мониторинг до выздоровления пациента.

Следует немедленно начать мониторинг сердечно-сосудистой системы, в частности, электрокардиографический мониторинг для выявления возможных аритмий. При назначении антиаритмической терапии дизопирамид, прокаинамид и хинидин несут теоретическую опасность удлинения интервала QT у пациентов с острой передозировкой луразидона. Так же альфа-блокировочное действие бретилия может быть аддитивным к действию луразидона, что может привести к проблемной гипотензии.

Гипотензию и циркуляторный коллапс следует лечить с помощью соответствующих мер. Нельзя применять адреналин и допамин или другие симпатомиметики с бета-агонистической активностью, поскольку бета-стимуляция может усилить гипотензию на фоне альфа-блокады, вызванной луразидоном. При тяжелых экстрапирамидных симптомах следует применять антихолинергические лекарственные средства.

Следует рассмотреть целесообразность промывания желудка (после интубации, если пациент без сознания) и применение активированного угля вместе с слабительным средством.

Возможность омрачения сознания, судорог или дистонических реакций мышц головы и шеи после передозировки создает риск аспирации во время рвоты.

Побочные реакции

Безопасность луразидона оценивалась при применении в дозах 18,5–148 мг в клинических исследованиях у пациентов с шизофренией, получавших лечение в течение 52 недель, а также в постмаркетинговый период. Частыми побочными реакциями (≥ 10%) были акатизия, тошнота и бессонница.

Побочные реакции лекарственного средства на основе объединенных данных представлены в таблице 4 по системам органов и частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до

Побочные реакции на лекарственное средство у взрослых на основе объединенных данных

Таблица 4

* Сонливость включает термины побочных реакций: гиперсомния, гиперсомноленция, седативный эффект и сонливость.

** Паркинсонизм включает термины побочных реакций: брадикинезия, ригидность по типу зубчатого колеса, слюнотечение, экстрапирамидные расстройства, гипокинезия, мышечная ригидность, паркинсонизм, психомоторная заторможенность и тремор.

*** Дистония включает термины побочных реакций: дистония, окулогирный криз, оромандибулярная дистония, спазм языка, кривошея и тризм.

**** Побочные реакции зарегистрированы в контролируемых и неконтролируемых исследованиях фазы 2 и 3, однако частота их возникновения слишком низка, чтобы ее можно было оценить.

Побочные реакции на лекарственное средство у подростков

Таблица 5

* Сонливость включает следующие побочные реакции, которые наблюдались у подростков: гиперсомния, седативный эффект и сонливость.

** Паркинсонизм включает следующие побочные реакции, которые наблюдались у подростков: ригидность, экстрапирамидные расстройства, гипокинезия, паркинсонизм и тремор.

*** Дистония включает следующие побочные реакции, которые наблюдались у подростков: дистония, окулогирный криз и кривошея.

Описание отдельных побочных реакций

В постмаркетинговый период сообщалось о клинически серьезных случаях кожных и других реакций гиперчувствительности в связи с лечением луразидоном, в частности синдром Стивенса — Джонсона.

Экстрапирамидные симптомы (ЭПС). В краткосрочных плацебоконтролированных исследованиях у взрослых частота побочных реакций, связанных с ЭПС, за исключением акатизии и беспокойства, составила 13,5% у пациентов, получавших луразидон, по сравнению с 5,8% у пациентов, получавших плацебо. Частота возникновения акатизии у пациентов, получавших луразидон, составила 12,9% по сравнению с 3,0% у пациентов, получавших плацебо. В краткосрочном плацебоконтролируемом исследовании у подростков частота побочных реакций, связанных с ЭПС, за исключением акатизии, составляла 5,1% у пациентов, получавших луразидон, по сравнению с 1,8% у пациентов, получавших плацебо. Частота возникновения акатизии у пациентов, получавших луразидон, составила 8,9% по сравнению с 1,8% у пациентов, получавших плацебо.

Дистония. Симптомы дистонии, длительного аномального сокращения мышечных групп, могут возникать у восприимчивых на протяжении первых нескольких дней лечения. Дистонические симптомы включают спазм мышц шеи, иногда прогрессирующий к сжатию горла, затруднению глотания, затруднению дыхания и/или выпячивания языка. Хотя эти симптомы могут возникать при применении низких доз, они возникают чаще и с большей выраженностью и силой проявления при применении высших антипсихотических лекарственных средств первого поколения. Повышенный риск развития острой дистонии наблюдается у мужчин и младших возрастов.

Венозная тромбоэмболия. Сообщалось о случаях венозной тромбоэмболии, в частности случаях тромбоэмболии легочной артерии и случаях тромбоза глубоких вен, при применении антипсихотических препаратов — частота неизвестна.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

3 года.

Не применять лекарственное средство по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 14 таблеток в блистере. По 2 блистера в пачке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Элпен Фармасьютикал Ко. Инк. (производство, первичная и вторичная упаковка, контроль качества, выпуск серии лекарственного средства).

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Маратонос Авеню 95, Пикермион, 19009, Греция.

Заявитель

АО «Формак».

Местонахождение заявителя

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилловская, 63.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины