КАЛЬЦИЯ ФОЛИНАТ КАЛЦЕКС

Состав:

действующее вещество: кальция фолинат (calcium folinate);

1 мл раствора содержит кальция фолината 10,8 мг, что эквивалентно 10 мг фолиновой кислоты;

другие составляющие: натрия хлорид, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций или инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или желтоватый раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Средства, применяемые для устранения токсических эффектов противоопухолевой терапии. Кальция фолинат. Код ATX V03A F03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Кальция фолинат является кальциевой солью 5-формилтетрагидрофолиевой кислоты. Он является активным метаболитом фолиновой кислоты и важным коферментом, необходимым для синтеза нуклеиновых кислот при цитостатической терапии.

Кальция фолинат часто используется для уменьшения токсичности и нейтрализации токсического действия фолатов антагонистов, в частности метотрексата. Кальция фолинат и антагонисты фолатов переносятся одним и тем же мембранным транспортером и конкурируют за транспортировку к клеткам, благодаря чему стимулируется отток антагонистов фолатов. Кальция фолинат также защищает клетки от действия фолатов антагонистов, пополняя пониженный резерв фолатов. Он является источником восстановленного H4-фолата. Благодаря этому он может обходить блокаду фолатов антагонистов и быть источником различных коферментных форм фолиевой кислоты.

Кальция фолинат также часто применяется как биохимический модулятор для повышения цитотоксической активности 5-фторурацила (5-ФУ). 5-ФУ ингибирует тимидилатсинтазу (ТС) – ключевой фермент, участвующий в биосинтезе пиримидина, а кальция фолинат усиливает угнетение ТС благодаря увеличению внутриклеточного резерва фолатов, стабилизирует комплекс 5-ФУ-ТС и повышает его активность.

Кальцию фолинат можно вводить внутривенно для профилактики и лечения дефицита фолатов, если его невозможно предотвратить или исправить путем перорального приема фолиевой кислоты. Такая процедура применяется при полном парентеральном питании и тяжелых случаях мальабсорбции. Внутривенное введение фолината кальция назначается также для лечения мегалобластной анемии, вызванной недостатком фолиевой кислоты, если пероральное применение невозможно.

Фармакокинетика

Абсорбция

При внутримышечном введении водного раствора системная биодоступность фолината кальция сравнима с биодоступностью при внутривенном введении, однако максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) при этом ниже.

Распределение

Объем распределения фолиновой кислоты неизвестен. Пиковые уровни исходного вещества (D/L‑5‑формилтетрагидрофолиевой кислоты, фолиновой кислоты) в сыворотке крови достигаются через 10 минут после введения.

После введения дозы 25 мг площадь под фармакокинетической кривой (AUC) L‑5‑формилтетрагидрофолата и L-5-формил-THF составляет 28,4±3,5 мг∙мин/л и 129±112 мг∙мин/л соответственно. Неактивный D-изомер имеет более высокую концентрацию, чем L‑5‑формилтетрагидрофолат.

Биотрансформация

Фолинат кальция является рацематом, где L-форма (L-5-формилтетрагидрофолат, L-5-формил-THF) является активным энантиомером. Основным метаболическим продуктом фолиевой кислоты является 5-метилтетрагидрофолиевая кислота (5-метил-ТГФ), которая преимущественно образуется в печени и слизистой кишечника.

Вывод

Период полувыведения активной L-формы составляет 32-35 минут, а неактивной D-формы – 352-485 минут.

Общий конечный период полувыведения активных метаболитов составляет около 6 часов (после внутривенного или внутримышечного применения).

До 80-90% выводится с мочой (в виде 5- и 10-формилтетрагидрофолата и неактивных метаболитов), 5-8% дозы выводится с калом.

Показания

• Для уменьшения токсичности и противодействия антагонистам фолиевой кислоты, таким как метотрексат, в цитотоксической терапии и при передозировке у взрослых и детей. В цитотоксической терапии эта процедура широко известна как «кальциумфолинатная защита».
• в составе комбинированной цитотоксической терапии с 5-фторурацилом.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.

Пернициозная анемия или другие анемии в результате дефицита витамина В12.

Относительно применения фолината кальция с метотрексатом или 5-фторурацилом в период беременности или кормления грудью см. См. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью» для метотрексата и 5-фторурацилсодержащих лекарственных средств.

Особые меры безопасности

Раствор перед использованием следует проверить визуально. Нельзя использовать препарат, если есть какие-либо видимые признаки ухудшения качества (например, частицы). Следует использовать только прозрачные растворы без видимых частиц.

Раствор Кальция фолинат Калцекс предназначен только для одноразового использования.

Раствор Кальция фолинат Калцекс и 5-фторурацил не следует смешивать в одном шприце из-за возможности образования осадка.

После открытия флакона необходимо утилизировать любое неиспользованное количество препарата в соответствии с требованиями местного законодательства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

При одновременном применении фолината кальция с антагонистами фолиевой кислоты (например котримоксазолом, пириметамином, другими антибиотиками с антифолатным эффектом, метотрексатом) эффективность антагониста фолиевой кислоты может быть снижена или полностью нейтрализована.

Кальция фолинат может снижать эффект противоэпилептических лекарственных средств: фенобарбитала, фенитоина, примидона и сукцинимидов, а также увеличивать частоту приступов (может наблюдаться снижение уровня ферментативных индукторных противосудорожных препаратов в плазме крови, поскольку повышается печеночный метаболизм). "Особенности применения").

Было показано, что одновременное применение фолината кальция с 5-фторурацилом повышает эффективность и токсичность 5-фторурацила (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Побочные реакции»).

Особенности применения

Кальция фолинат следует вводить только в виде внутримышечной или внутривенной инъекции. Запрещается интратекальное применение препарата. При применении фолината кальция интратекально после интратекальной передозировки метотрексата сообщалось о летальных случаях.

Общие положения

Кальцию фолинат в комбинации с метотрексатом или 5-фторурацилом можно применять только под непосредственным наблюдением врача, имеющего опыт применения химиотерапевтических противоопухолевых препаратов.

Кальция фолинат может маскировать симптомы пернициозной анемии и других анемий, обусловленных дефицитом витамина В12.

Многие цитотоксические препараты, являющиеся прямыми или косвенными ингибиторами синтеза ДНК, вызывают макроцитоз (в частности, гидроксикарбамид, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин). Такой макроцитоз не следует лечить фолинатом кальция.

У пациентов с эпилепсией, принимающих фенобарбитал, фенитоин, примидон и сукцинимиды, существует риск повышения частоты судорожных приступов вследствие снижения концентрации противоэпилептических препаратов в плазме крови. Рекомендуется осуществлять клиническое наблюдение и, возможно, мониторинг концентрации противоэпилептических препаратов в плазме крови и при необходимости корректировать их дозы в период применения кальция фолината и после его отмены (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Кальция фолинат / 5-фторурацил

Кальция фолинат может повышать риск токсичности 5-фторурацила, особенно у пациентов пожилого возраста или ослабленных пациентов. Наиболее распространенными проявлениями являются лейкопения, мукозит, стоматит и диарея, которые могут ограничивать дозу. При одновременном применении фолината кальция и 5-фторурацила дозу 5-фторурацила в случаях токсичности приходится снижать больше, чем при применении только 5-фторурацила.

Комбинированное лечение 5-фторурацилом в сочетании с фолинатом кальция не следует начинать или продолжать до полного исчезновения симптомов желудочно-кишечной токсичности независимо от их тяжести.

Поскольку диарея может являться признаком желудочно-кишечной токсичности, которая может привести к быстрому клиническому ухудшению состояния пациента с возможным летальным исходом, пациенты с диареей должны находиться под наблюдением до полного исчезновения симптомов. В случае диареи и/или стоматита рекомендуется уменьшить дозу 5-фторурацила до полного исчезновения симптомов.

Особая осторожность необходима при лечении ослабленных больных и пожилых пациентов. Данная категория пациентов особенно подвержена повышенному риску возникновения токсичности.

Рекомендуется назначать более низкие начальные дозы 5-фторурацила пациентам пожилого возраста и тем, кто раньше получал лучевую терапию.

Кальция фолинат не следует смешивать с 5-фторурацилом при одной внутривенной инъекции или инфузии.

Следует контролировать уровень кальция у пациентов, получающих комбинированное лечение 5-фторурацилом/кальция фолинатом, а также назначать добавки кальция, если уровень кальция низкий.

Кальция фолинат / метотрексат

Для получения подробной информации о снижении токсичности метотрексата следует обратиться к инструкции по медицинскому применению метотрексата.

Кальция фолинат не влияет на негематологическую токсичность метотрексата, такую как нефротоксичность, возникающая вследствие осаждения метотрексата и/или метаболитов в почках.

У пациентов, у которых наблюдается задержка раннего выведения метотрексата, вероятно, разовьются обратимая почечная недостаточность и все токсические эффекты, связанные с метотрексатом.

Почечная недостаточность (развившаяся в процессе терапии метотрексатом или имеющаяся до начала лечения) ассоциируется с задержкой экскреции метотрексата, поэтому в таких случаях может потребоваться применение фолината кальция в повышенных дозах или в течение длительного времени.

Следует избегать чрезмерных доз фолината кальция, поскольку это может ухудшить противоопухолевое действие метотрексата, особенно при опухолях ЦНС, где кальция фолинат накапливается после многократных циклов лечения.

Резистентность к метотрексату вследствие снижения мембранного транспорта предполагает также резистентность к восстановлению фолината кальция, поскольку оба лекарственных средства имеют одинаковую транспортную систему.

При случайной передозировке антагонистом фолиевой кислоты, таким как метотрексат, следует рассматривать неотложную медицинскую помощь. С увеличением интервала времени между введением метотрексата и фолината кальция эффективность последнего, как антидота, снижается.

При выявлении отклонений лабораторных показателей или клинических симптомов токсического действия необходимо всегда проверять, не принимает ли пациент другие лекарственные средства, взаимодействующие с метотрексатом (например, влияют на элиминацию метотрексата или его связывание с белками плазмы крови).

Это лекарственное средство содержит 3,15 мг натрия на мл раствора, что эквивалентно 0,16% от рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы потребления 2 г натрия для взрослого человека.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Нет никаких надлежащих тщательно контролируемых клинических исследований кальция фолината, проведенных на беременных женщинах или кормящих грудью. Не были проведены исследования токсического действия кальция фолината на репродуктивную систему животных. Однако нет признаков того, что фолинат кальция вызывает вредные эффекты при применении в период беременности.

В период беременности метотрексат следует назначать только по строгим показаниям, при этом следует учесть пользу препарата для матери и потенциальный риск для плода. Если лечение метотрексатом или другими антагонистами фолиевой кислоты проводится, несмотря на беременность или лактацию, нет ограничений использования кальция фолината для уменьшения токсичности или для противодействия побочным реакциям.

Применение 5-фторурацила противопоказано в период беременности или кормления грудью. Это также касается комбинированного применения фолината кальция с 5-фторурацилом.

Для детальной информации нужно использовать инструкции по медицинскому применению метотрексата, 5-фторурацила и других лекарственных средств, содержащих антагонисты фолиевой кислоты.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли кальция фолинат в грудное молоко. Кальцию фолинат можно применять в период кормления грудью, если это будет необходимо по терапевтическим показаниям.

Фертильность

Кальция фолинат является промежуточным продуктом в метаболизме фолиевой кислоты и естественным образом образуется в организме. Исследование фертильности фолината кальция на животных не проводили.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Нет сведений о способности фолината кальция влиять на управление автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Кальция фолинат необходимо вводить только внутривенно или внутримышечно. При внутривенном введении следует вводить не более 160 мг раствора в минуту из-за содержания кальция в растворе.

Раствор Кальция фолинат Калцекс необходимо развести перед внутривенной инфузией.

Разведение раствора для внутривенной инфузии

Чтобы ввести дозу препарата конкретному пациенту, в асептических необходимо условиях набрать из флакона нужное количество Кальция фолината Калцекс 10 мг/мл, раствор для инъекций/инфузий, а затем развести любым из совместимых растворов, указанных ниже.

Для внутривенной инфузии препарат можно разводить следующими растворами:

− раствор натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций;

− раствор глюкозы 50 мг/мл (5%) для инъекций.

Дози

Кальциумфолинатная защита при терапии метотрексатом

Поскольку режим дозировки фолината кальция в значительной степени зависит от дозирования и способа введения средних или высоких доз метотрексата, за соответствующей информацией относительно дозировки целесообразно обращаться к протоколу лечения метотрексатом.

Ниже приведены ориентировочные рекомендации по применению фолината кальция взрослым, пациентам пожилого возраста и детям.

Введение фолината кальция следует проводить парентерально пациентам с синдромом мальабсорбции или другими желудочно-кишечными расстройствами, когда кишечная абсорбция не гарантирована. Дозы выше 25-50 мг следует вводить парентерально из-за насыщения всасывания фолината кальция в желудочно-кишечном тракте.

Кальциумфолинатная защита необходима, если введенная доза метотрексата превышает 500 мг/м.2 поверхности тела и целесообразным при дозах метотрексата от 100 до 500 мг/м2 поверхности тела.

Дозировка и продолжительность применения фолината кальция зависят главным образом от схемы и дозы метотрексата, возникновения симптомов токсичности и индивидуальных показателей экскреции метотрексата. Как правило, начальную дозу фолината кальция 15 мг (6 12 мг/м2 поверхности тела) следует вводить через 12-24 часа (не позднее чем через 24 часа) после начала инфузии метотрексата. Затем такие же дозы фолината кальция вводить каждые 6 часов в течение 72 часов. После приема нескольких парентеральных доз лечения можно заменить пероральным приемом.

Дополнительно к терапии кальция фолинатом необходимо принимать меры по ускорению экскреции метотрексата (поддержание высокого диуреза, подщелачивания мочи), а также ежедневно определять уровень креатинина в сыворотке крови для контроля функции почек.

Через 48 ч после начала инфузии метотрексата следует измерять остаточную концентрацию метотрексата в крови. Если остаточное содержание метотрексата составляет > 0,5 мкмоль/л, дозу фолината кальция следует изменить в соответствии с приведенной ниже таблицой.

В комбинации с 5-фторурацилом при цитотоксической терапии

Используются разные схемы и разные дозировки, при этом ни одна из них не доказана как оптимальная.

Ниже описаны некоторые схемы лечения взрослых и пожилых пациентов с распространенным или метастатическим колоректальным раком. Данные о применении этих комбинаций для лечения детей отсутствуют.

Схема с повторением курсов каждые две недели

Раствор фолината кальция 200 мг/м.2поверхности тела вводить в виде внутривенной инфузии в течение двух часов с последующим введением 400 мг/м2 поверхности тела 5-фторурацила в виде внутривенной болюсной инъекции и 5-фторурацил в дозе 600 мг/м2 поверхности тела путем 22-часовой внутривенной инфузии в течение следующих 2 дней, каждые две недели в 1-й и

2-й день.

Схема с повторением курсов еженедельно

Раствор кальция фолинат вводить в дозе 20 мг/м2 поверхности тела путем внутривенной болюсной инъекции или в дозе 200–500 мг/м2 поверхности тела путем двухчасовой внутривенной инфузии; 5-фторурацил в дозе 500 мг/м2 поверхности тела следует вводить путем внутривенной болюсной инъекции внутри или в конце инфузии кальция фолината.

Схема с повторением курсов ежемесячно

Раствор кальция фолината вводить в дозе 20 мг/м2 площади поверхности тела путём внутривенной болюсной инъекции или внутривенной инфузии в дозе 200-500 мг/м2 поверхности тела в течение 2 часов, после чего вводить 5-фторурацил в дозе 425 или 370 мг/м2 площади поверхности тела путём внутривенной болюсной инъекции в течение пяти последовательных дней.

При комбинированной терапии 5-фторурацилом и фолинатом кальция может возникать необходимость в коррекции доз 5-фторурацила и интервалов между его введениями в зависимости от состояния пациента, клинической реакции на терапию и дозолимитирующих токсических эффектов. Соответствующие рекомендации приведены в инструкции по медицинскому применению 5-фторурацила. Снижение доз кальция фолината не требуется.

Необходимое количество курсов терапии определяет врач.

Применение фолината кальция как антидота антагонистов фолиевой кислоты триметрексата, триметоприма и пириметамина.

Токсичность триметрексата

• Профилактика: раствор кальция фолината следует применять ежедневно во время лечения триметрексатом и еще в течение 72 часов после введения последней дозы триметрексата. Кальцию фолинат-виста можно вводить внутривенно в дозе 20 мг/м.2площади поверхности тела в течение 5-10 минут каждые 6 часов до достижения общей суточной дозы 80 мг/м2 площади поверхности тела или использовать перорально в четыре приема в сутки по 20 мг/м2 площади поверхности тела через равные промежутки времени. Суточные дозы фолината кальция следует определять в зависимости от гематологической токсичности триметрексата.
• передозировка (в результате введения триметрексата более 90 мг/м2 площади поверхности тела без сопутствующего применения фолината кальция): после прекращения применения триметрексата необходимо ввести внутривенно 40 мг/м2 площади поверхности тела раствора фолината кальция каждые 6 часов в течение трех дней.

Токсичность триметоприма

• После отмены триметоприма следует применять раствор кальция фолината в дозе

3-10 мг/сут до нормализации показателей крови.

Токсичность пиреметамина

• При терапии высокими дозами пиреметамина или длительном лечении низкими дозами пиреметамина следует одновременно назначать раствор кальция фолинат в дозе от 5 до 50 мг/сут в зависимости от показателей периферической крови.

Дети

Кальция фолинат показана для применения детям как защитное средство для профилактики токсического действия метотрексата, а также как антидот при передозировке и интоксикации метотрексатом и другими антагонистами фолиевой кислоты.

Передозировка

При применении кальция фолината в дозах, значительно выше рекомендованных, негативных последствий у пациентов не отмечалось. Чрезмерное количество фолината кальция может нейтрализовать химиотерапевтическое действие антагонистов фолиевой кислоты. При передозировке 5-фторурацила в сочетании с кальция фолинатом необходимо принимать меры, рекомендованные при передозировке 5-фторурацила.

Побочные реакции

Побочные реакции приведены по системам органов и частоте очень частые (≥1/10); частые (≥1/100,

При применении по всем показаниям

Со стороны иммунной системы: очень редко – аллергические реакции, в том числе анафилактоидные/анафилактические реакции, крапивница.

Со стороны психики: редко бессонница, возбуждение и депрессия после высоких доз.

Со стороны нервной системы: редко – увеличение частоты приступов у больных эпилепсией (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: редко – желудочно-кишечные нарушения после приема высоких доз.

Со стороны кожи и подкожной ткани: частота неизвестна – синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН).

У пациентов, получающих кальция фолинат в комбинации с другими средствами, которые, как известно, связаны с этими состояниями; некоторые случаи могут быть летальными. Нельзя исключить, что фолинат кальция способствовал возникновению ССД/ТЭН.

Общие нарушения и реакции в месте введения: редко – гипертермия.

Комбинированная терапия с 5-фторурацилом

Как правило, профиль безопасности зависит от схемы применения 5-фторурацила, учитывая усиление токсических эффектов, индуцированных 5-фторурацилом.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – недостаточность костного мозга, включая летальные случаи.

Нарушения обмена веществ и питания: частота неизвестна – гипераммониемия.

Со стороны кожи и подкожной ткани: часто – ладонно-подошвенная эритродизезия.

Общие нарушения и реакции в месте введения: воспаление слизистых, в частности стоматит и хейлит. Наблюдались летальные случаи в результате воспаления слизистых.

Побочные эффекты при схеме лечения с ежемесячным введением препаратов

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота, рвота и диарея.

Отсутствие усиления других токсических эффектов, вызванных 5-фторурацилом (например, нейротоксичность).

Побочные эффекты при схеме лечения с еженедельным введением препаратов

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея с токсическими эффектами высокой степени и дегидратация, требующие госпитализации, иногда даже с летальным исходом.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

После открытия флакона препарат следует использовать немедленно.

Срок годности после разведения

Химическая и физическая стабильность была продемонстрирована в течение 4 дней при температуре 25C (в защищенном от света месте) и при температуре от 2C до 8C при разведении раствором натрия хлорида 9 мг/мл (для инъекций 0,9%).

С микробиологической точки зрения, раствор следует использовать немедленно. Если препарат не был немедленно применен, сроки и условия хранения приготовленного раствора к его применению являются ответственностью пользователя. В норме продолжительность хранения не должна превышать 24 ч при температуре 2–8 °C, если приготовление раствора не происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Химическая и физическая стабильность была продемонстрирована в течение 24 ч при температуре 2–8 С после разбавления раствором глюкозы 50 мг/мл (5%) для инъекций.

Учитывая возможное микробиологическое загрязнение, препарат следует использовать сразу, если метод открывания/разведения не исключает риск микробного загрязнения. Если препарат не был немедленно применен, сроки и условия хранения приготовленного препарата к его применению являются ответственностью пользователя.

Условия хранения

Хранить в холодильнике в оригинальной упаковке при температуре 2-8 ° С в защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Была обнаружена несовместимость при смешивании инъекционных растворов фолината кальция с инъекционными растворами дроперидола, 5-фторурацила, фоскарнета и метотрексата.

Дроперидол

- При непосредственном смешивании 1,25 мг/0,5 мл дроперидола и 5 мг/0,5 мл фолината кальция в шприце в течение 5 минут при температуре 25 °C с последующим центрифугированием в течение 8 минут наблюдалось образование осадка.

- При смешивании 2,5 мг/0,5 мл дроперидола с 10 мг/0,5 мл кальция фолината наблюдалось образование осадка сразу после последовательного введения препаратов в V-образный разветвитель, без промывания бокового отвода V-образного разветвления между инъекциями.

Фторурацил

Кальция фолинат и 5-фторурацил следует вводить отдельно, поскольку при их смешивании может образовываться осадок. Была обнаружена несовместимость 5-фторурацила в дозе 50 мг/мл и кальция фолината в дозе 20 мг/мл с или без 5% раствора декстрозы в воде при смешивании в различных количествах и при хранении в контейнерах из поливинилхлорида при температуре 4°C, 23 ºC или 23 ºC.

Фоскарнет

При смешивании раствора фоскарнета 24 мг/мл с раствором фолината кальция 20 мг/мл наблюдалось появление мутной желтой окраски раствора.

Это лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка

По 5 мл или 10 мл во флаконе. По 10 флаконов в коробке из картона.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Производитель, отвечающий за выпуск серии:

АО «Колцекс», Латвия.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Ул. Крустпилс, 71е, Рига, LV-1057, Латвия.

Заявитель

АО «Колцекс», Латвия.

Местонахождение заявителя

Ул. Крустпилс, 71E, Рига, LV-1057, Латвия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины