ДЮРОГЕЗИК®

Состав

действующее вещество: fentanyl;

1 пластырь содержит фентанила 4,2 мг (25 мкг/ч) или 8,4 мг (50 мкг/ч), или 12,6 мг (75 мкг/ч), или 16,8 мг (100 мкг/ч);

другие составляющие: адгезивный слой: полиакрилат (Duro-Tak® 87-4287); подложка: сополимер полиэтилентерефталата и этиленвинилацетата; защитная пленка: силиконизированный полиэтилентерефталат.

Лекарственная форма

Пластырь трансдермальный.

Основные физико-химические свойства: прямоугольный пластырь площадью 10,5 см2 (для 25 мкг/год), 21,0 см2 (для 50 мкг/год), 31,5 см2 (для 75 мкг/год), 42 см2(для 100 мкг/ч), с закругленными краями, прозрачный с нанесенными четкими надписями названия продукта, силы действия и краев красным (для 25 мкг/ч), зеленым (для 50 мкг/ч), синим (для 75 мкг/ч), серым (для 100 мкг/ч) неоднородностей и деформаций формы.

Фармакотерапевтическая группа

Анальгетики. Опиоиды. Производные фенилпиперидина.

Код ATX N02A B03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм деяния.

Фентанил – синтетический опиоидный анальгетик, преимущественно взаимодействующий с μ-опиоидными рецепторами. Основными терапевтическими действиями препарата являются обезболивающее и седативное.

Фармакокинетика

Абсорбция.

Дюрогезик® обеспечивает непрерывное системное высвобождение фентанила в течение 72 часов после наклеивания пластыря. После наклеивания пластыря Дюрогезик® фентанил всасывается через кожу, а депо фентанила концентрируется в верхних слоях кожи. Впоследствии фентанил попадает в системное кровообращение. Полимерная матрица и распространение фентанила через слои кожи обеспечивают относительно постоянную скорость высвобождения. Разница между концентрациями фентанила в пластыре и коже приводит к высвобождению лекарственного средства. Средняя биодоступность фентанила при трансдермальном применении составляет 92%.

После первой аппликации пластыря Дюрогезик® концентрация фентанила в сыворотке крови постепенно увеличивается, обычно выравнивается через 12-24 часа и остается относительно постоянной в течение оставшегося 72-часового периода применения. К концу второго 72-часового периода аппликации достигается равновесная концентрация в сыворотке крови, которая поддерживается с помощью последующих аппликаций пластыря той же дозировки. В результате кумуляции значения AUC и Cmax в течение интервала между применением в равновесном состоянии примерно на 40% выше, чем после однократного применения. Достижение и поддержание постоянной концентрации в сыворотке крови определяется индивидуальной проницаемостью кожи у пациента и клиренсом фентанила в организме. Наблюдалась высокая межсубъектная вариабельность концентрации фентанила в плазме крови.

Фармакокинетическое моделирование предполагает, что концентрация фентанила в сыворотке может увеличиться на 14% (в пределах 0-26%), если новый пластырь применяется через 24 часа, а не после рекомендованного 72-часового периода применения предыдущего пластыря.

Повышение температуры кожи может увеличить абсорбцию фентанила при трансдермальном применении (см. раздел «Особенности применения»). Повышение температуры кожи из-за применения электрической грелки, настроенной на низкую температуру, в месте нанесения пластыря Дюрогезик®В течение первых 10 часов однократного нанесения пластыря повышало среднее значение AUC фентанила в 2,2 раза, а среднюю концентрацию в конце периода применения грелки – на 61%.

Деление.

Фентанил быстро распределяется в различных тканях и органах, что указывает большой объем распределения (3–10 л/кг после внутривенного применения). Фентанил накапливается в скелетных мышцах и жировой ткани и медленно высвобождается в кровь.

В ходе исследования у пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших трансдермальный фентанил, связывание препарата с белками плазмы крови составляло в среднем 95% (диапазон 77–100%). Фентанил легко преодолевает гематоэнцефалический барьер, проникает через плаценту и выделяется в грудное молоко.

Метаболизм.

Фентанил обладает высоким клиренсом и быстро и интенсивно метаболизируется в основном с участием CYP3A4 в печени. Основной метаболит норфентанил и другие метаболиты неактивны. Кожа не участвует в превращении фентанила, применяемого трансдермально. Это было установлено по результатам анализа кератиноцитов клеток человека во время клинических исследований, где 92% дозы, поступающей из пластыря, определялось в виде неизмененного фентанила в системном кровообращении.

Вывод.

После применения пластыря в течение 72-часового периода период полувыведения фентанила находится в пределах 20–27 часов. В результате длительной абсорбции фентанила из кожи после удаления пластыря период полувыведения фентанила при трансдермальном применении приблизительно в 2-3 раза длиннее, чем после внутривенного применения.

После внутривенного применения средние значения общего клиренса фентанила в ходе исследований находились в диапазоне от 34 до 66 л/ч.

В течение 72 ч после внутривенного применения фентанила около 75% выводится с мочой и примерно 9% выделяется с калом. Выведение происходит преимущественно в виде метаболитов, при этом менее 10% выводится в неизмененном виде.

Линейность/нелинейность.

Величина концентрации фентанила в сыворотке крови пропорциональна размеру пластыря. Фармакокинетика трансдермального фентанила не изменяется при многократном применении.

Соотношение фармакокинетики/фармакодинамики.

Фармакокинетика фентанила, соотношение между концентрациями фентанила и терапевтическими и побочными эффектами, а также толерантностью к опиоидам обладают большой межсубъектной вариабельностью. Минимальная эффективная концентрация фентанила зависит от интенсивности боли и предварительного применения опиоидов. С терпимостью повышается как минимальная эффективная концентрация, так и токсическая концентрация. Таким образом, невозможно установить оптимальный терапевтический диапазон концентрации фентанила. Корректировка индивидуальной дозы фентанила должна основываться на ответе пациента и уровне толерантности. Следует также принимать во внимание период замедленного действия, который составляет 12–24 ч после аппликации первого пластыря или после повышения дозы.

Особые категории пациентов.

Пациенты пожилого возраста.

Данные исследований внутривенного применения фентанила свидетельствуют о том, что пациенты пожилого возраста могут иметь сниженный клиренс, удлиненный период полувыведения и более чувствительны к лекарственным средствам, чем младшие пациенты. В ходе исследования применение пластыря Дюрогезик® здоровым добровольцам пожилого возраста фармакокинетика фентанила у них существенно не отличалась от таковой у младших здоровых добровольцев, однако пик концентрации в сыворотке крови был ниже, а период полураспада продлен до около 34 часов. Если пациенты пожилого возраста получают Дюрогезик®, за их состоянием следует пристально наблюдать для выявления признаков токсичности фентанила и снижать дозу Дюрогезик® при необходимости (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с нарушением функции почек.

Ожидается, что влияние почечной недостаточности на фармакокинетику фентанила будет ограничено, поскольку выделение с мочой неизмененного фентанила составляет менее 10% и нет известных активных метаболитов, выводимых почками. Однако, поскольку влияние почечной недостаточности на фармакокинетику фентанила не оценивали, рекомендуется проявлять осторожность (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Пациенты с нарушением функции печени.

По состоянию пациентов с нарушениями функций печени следует вести тщательное наблюдение по появлению признаков токсического действия фентанила и при необходимости снизить дозу (см. раздел «Особенности применения»). Данные о пациентах с циррозом и данные моделирования свидетельствуют о том, что у пациентов с различными степенями нарушений функций печени, проходивших лечение трансдермальным фентанилом, концентрации фентанила могут увеличиться, а клиренс фентанила может уменьшиться по сравнению с пациентами без нарушений функций печени. Моделирование свидетельствует, что значение AUC в равновесном состоянии у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по Чайлду – Пью, балл = 8) будет примерно в 1,36 раза больше по сравнению с пациентами без нарушений функций печени (класс А по Чайлду – Пью, балл = 5,5). У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлду – Пью, балл = 12,5) концентрация фентанила кумулируется с каждой аппликацией, что приводит к увеличению значения AUC (приблизительно в 3,72 раза) в равновесном состоянии.

Дети.

Концентрации фентанила измеряли у более 250 детей в возрасте от 2 до 17 лет, которым применяли пластыри с фентанилом в диапазоне доз от 12,5 до 300 мкг/час. С поправкой на массу тела клиренс (л/ч/кг) был примерно на 80% выше у детей от 2 до 5 лет и на 25% выше у детей от 6 до 10 лет по сравнению с такими у детей от 11 до 16 лет, у которых клиренс подобен таковому у взрослых. Эти выводы были приняты во внимание при определении рекомендаций по дозировке для детей (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Показания

Лечение тяжелой хронической боли у взрослых пациентов, нуждающихся в непрерывном длительном применении опиоидов.

Длительная терапия тяжелой хронической боли у детей от 2 лет, получающих лечение опиоидными анальгетиками.

Противопоказания

Гиперчувствительность к фентанилу или любому компоненту пластыря.

Острая или послеоперационная боль, из-за отсутствия возможности титрования дозы при кратковременном применении и риска тяжелой или угрожающей жизни дыхательной недостаточности.

Тяжелая дыхательная недостаточность.

Из-за риска летального угнетения дыхания Дюрогезик® противопоказан:

- пациентам, которые не являются опиоистойкими;

- пациентам с острой или тяжелой астмой;

- пациентам с кишечной непроходимостью;

– для лечения боли умеренной степени.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фармакодинамические взаимодействия.

Лекарственные средства центрального действия/депрессанты ЦНС, включая алкоголь и наркотические депрессанты ЦНС.

Одновременное применение других лекарственных средств, подавляющих действие ЦНС (включая бензодиазепины и другие седативные средства/ снотворные, опиоиды, средства для общей анестезии, фенотиазины, транквилизаторы, седативные антигистаминные препараты, алкоголь и наркотические лекарственные средства, вызвать непропорциональное усиление подавляющего воздействия; может возникнуть угнетение дыхания, снижение АД, чрезмерная седация, кома, в т. ч. с летальным исходом. Прием любого из указанных лекарственных средств одновременно с применением пластыря Дюрогезик® требует особого ухода и наблюдения за пациентами.

Ингибиторы моноаминооксидазы (ИМАО).

Пластырь Дюрогезик® не рекомендуется применять пациентам, нуждающимся в сопутствующей терапии ИМАО. Сообщалось о тяжелых и непредсказуемых взаимодействиях с ИМАО, включавших усиление действия опиоидов или серотонинергического воздействия. Дюрогезик® не рекомендуется применять в течение 14 дней после прекращения лечения ИМАО.

Серотонинергические лекарственные средства.

Одновременное применение трансдермального фентанила с серотонинергическими лекарственными средствами, такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИЗЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (СИЗЗС/Н), или с ингибиторами моноамина. синдрома, угрожающего жизни.

Одновременное применение со смешанными агонистами/антагонистами опиоидов.

Одновременное применение бупренорфина, налбуфина или пентазоцина не рекомендуется. Эти средства обладают высоким родством с опиоидными рецепторами с относительно низкой внутренней активностью, поэтому частично противодействуют обезболивающему действию фентанила и могут вызывать симптомы отмены у пациентов, зависимых от опиоидов (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетические взаимодействия.

Ингибиторы ферментов цитохрома Р450 3А4(CYP3A4).

Фентанил – это лекарственное средство с высокой скоростью высвобождения, которое быстро и интенсивно метаболизируется, главным образом ферментами CYP3A4.

Одновременное применение лекарственного средства Дюрогезик®с ингибиторами цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4) может привести к повышению концентрации фентанила в плазме, что может усилить или продлить как терапевтическое действие, так и побочные реакции, а также вызвать тяжелое угнетение дыхания. Ожидается, что взаимодействие с сильными ингибиторами CYP3A4 будет больше, чем со слабыми или умеренными ингибиторами CYP3A4. Сообщалось о случаях тяжелого угнетения дыхания после одновременного применения ингибиторов CYP3A4 с трансдермальным фентанилом, включая летальный случай после одновременного применения с умеренным ингибитором CYP3A4. Одновременное применение ингибиторов CYP3A4 и лекарственного средства Дюрогезик®не рекомендуется, за исключением тех случаев, когда пациент находится под наблюдением (см. раздел «Особенности применения»). Такие действующие вещества, как амиодарон, циметидин, кларитромицин, дилтиазем, эритромицин, флуконазол, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, ритонавир, верапамил и вориконазол (этот перечень не является исчерпывающим) могут повышать концентрации фентанила. После одновременного применения слабых, умеренных или сильных ингибиторов CYP3A4 с краткосрочным внутривенным введением фентанила снижение клиренса последнего обычно составляло ≤ 25%, однако при одновременном применении с ритонавиром (сильным ингибитором CYP3A4) клиренс фентанила 6 снижался. Степень взаимодействия ингибиторов CYP3A4 с длительным трансдермальным применением фентанила неизвестна, однако она может быть больше, чем при краткосрочном внутривенном применении.

Индукторы ферментов цитохрома Р450 3А4(CYP3A4).

Одновременное применение трансдермального фентанила с индукторами CYP3A4 может привести к снижению концентрации фентанила в плазме крови и уменьшению терапевтического эффекта. Следует проявлять осторожность при одновременном применении индукторов CYP3A4 и пластыря Дюрогезик.®. Может потребоваться повышение дозы препарата Дюрогезик.® или переход на другое обезболивающее лекарственное средство. Перед прекращением одновременного применения индуктора CYP3A4 следует обеспечить снижение дозы фентанила и тщательный мониторинг. После прекращения лечения индукторами CYP3A4, их эффекты постепенно снижаются, что может привести к увеличению концентрации фентанила в плазме. Следствием этого является усиление или удлинение как терапевтического действия, так и возможных побочных реакций, включая тяжелое угнетение дыхания. В таких случаях за пациентом требуется особое наблюдение за достижением стабильных эффектов от лекарственного средства. Такие действующие вещества, как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и рифампицин (этот перечень не исчерпывающий), могут привести к уменьшению концентрации фентанила в плазме крови.

Дети.

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых пациентов.

Особенности применения

Пациенты, у которых наблюдались тяжелые побочные реакции, должны находиться под пристальным наблюдением в течение не менее 24 часов после удаления пластыря Дюрогезик® или дольше в зависимости от клинических симптомов, поскольку концентрация фентанила в плазме крови снижается постепенно и достигает 50% через 20-27 часов.

Пациентам и лицам, ухаживающим за пациентами, следует сообщить, что Дюрогезик® содержащее действующее вещество в количестве, которое может быть смертельным, особенно для детей. Поэтому пластыри следует хранить в незаметном и недоступном для детей месте как до, так и после применения.

Пациенты, ранее не применявшие терапию опиоидами и не переносящие опиоиды.

Применение лекарственного средства Дюрогезик® пациентам, ранее не применявшим терапию опиоидами, очень редко было связано со значительным угнетением дыхания и/или летальным исходом при применении пластыря Дюрогезик® как начальной терапии, особенно у пациентов, у которых боль не была вызвана онкологическими заболеваниями. Возможность тяжелой или угрожающей жизни гиповентиляции существует даже тогда, когда применяют наименьшую дозу лекарственного средства.® как начальную терапию, у пациентов, ранее не проходивших лечение опиоидами, особенно у пациентов пожилого возраста и у пациентов с нарушениями функций печени или почек. Тенденция развития толерантности различна для разных пациентов. Дюрогезик® рекомендуется применять пациентам, у которых наблюдается толерантность к опиоидам (см. «Способ применения и дозы»).

Угнетение дыхания.

У некоторых пациентов может наблюдаться значительное угнетение дыхания при применении пластыря. Дюрогезик®. Пациентов следует тщательно обследовать с целью выявления подобных эффектов. Угнетение дыхания может продолжаться и после удаления пластыря Дюрогезик®. Частота случаев угнетения дыхания повышается с увеличением дозы лекарственного средства. Дюрогезик® (см. раздел "Передозировка").

Применение депрессантов ЦНС, в том числе алкоголя и наркотических депрессантов ЦНС.

Одновременное применение Дюрогезик® и лекарственных средств, подавляющих ЦНС, включая алкоголь, а также наркотических лекарственных средств, подавляющих ЦНС, может усиливать побочные действия лекарственного средства Дюрогезик®. Следует избегать одновременного применения этих лекарственных средств (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). В случае клинической необходимости одновременного применения пластыря Дюрогезик® и депрессант ЦНС назначают самые низкие эффективные дозы обоих средств и минимальную продолжительность лечения, а также ведут тщательный мониторинг состояния пациентов относительно признаков и симптомов угнетения дыхания и седации.

Хронические болезни легких.

Дюрогезик® может вызвать ряд тяжелых побочных реакций у пациентов с хроническими обструктивными и другими заболеваниями легких. У таких пациентов опиоиды могут снижать возбуждение дыхательного центра и усугублять резистентность вентиляции.

Зависимость от лекарственных средств и вероятность злоупотребления.

При повторном введении опиоидов может развиваться толерантность, а также физическая и психическая зависимость. Фентанилом можно злоупотреблять подобно другим опиоидным агонистам. Злоупотребление или умышленное неправильное применение лекарственного средства Дюрогезик® может привести к передозировке и/или смерти. Пациенты с наркотической/алкогольной зависимостью в анамнезе больше подвержены развитию зависимости и злоупотребления опиоидами. Пациентов с повышенным риском опиоидного злоупотребления можно лечить опиоидами с модифицированным высвобождением должным образом; однако эти пациенты нуждаются в наблюдении за признаками неправильного применения, злоупотребления или физической зависимости.

Со стороны центральной нервной системы, включая повышение внутричерепного давления.

Дюрогезик® следует применять с осторожностью пациентам, которые могут быть особенно чувствительны к повышению содержания СО2, то есть таким пациентам, у которых наблюдалось повышение внутричерепного давления, нарушение сознания или кома. Дюрогезик® нужно применять с осторожностью пациентам с опухолью мозга.

Со стороны сердца.

Фентанил может вызвать брадикардию и, следовательно, его следует применять с осторожностью пациентам с брадиаритмиями.

Артериальная гипотензия.

Опиоиды могут вызвать артериальную гипотензию, особенно у больных с острой гиповолемией. Существующую симптоматическую гипотензию и/или гиповолемию следует пролечить до начала применения трансдермального пластыря с фентанилом.

Нарушение функции печени.

Поскольку фентанил метаболизируется к неактивным метаболитам в печени, нарушение функции печени может привести к задержке выведения препарата. Если пациенты с нарушением функции печени получают лечение средством Дюрогезик®, за их состоянием следует пристально наблюдать для выявления признаков токсичности фентанила и снизить дозу лекарственного средства. Дюрогезик®при необходимости (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Нарушение функции почек

Хотя не ожидается, что нарушение функции почек может оказать клинически значимое влияние на выведение фентанила, следует быть осторожными, поскольку фармакокинетику фентанила не оценивали у данной категории пациентов (см. раздел «Фармакологические свойства»). Если пациенты с нарушением функции почек принимают Дюрогезик®, за ними следует тщательно наблюдать появление признаков токсического действия фентанила и при необходимости уменьшить дозу препарата. Дополнительные ограничения касаются пациентов с нарушением функции почек, ранее не проходивших лечение опиоидами (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Лихорадка/наружные источники тепла.

Концентрация фентанила может увеличиться при повышении температуры кожи (см. раздел «Фармакологические свойства»). Таким образом, за пациентами с лихорадкой нужно тщательно присматривать для выявления опиоидных побочных реакций, а дозу Дюрогезик® следует скорректировать по необходимости. Существует возможность зависимого от температуры повышения уровня фентанила, который высвобождается из пластыря, что может привести к передозировке и смерти.

Всем пациентам необходимо избегать прямого воздействия внешних источников тепла, таких как грелки, электроодеяла, горячие водяные кровати, нагревательные лампы, солярии, загорания, бутылки с горячей водой, ванны с горячей водой, сауны, джакузи, на места аппликации пластыря Дюрогезик®.

Серотониновый синдром.

Следует с осторожностью назначать Дюрогезик®одновременно с препаратами, влияющими на серотонинергические нейромедиаторные системы.

Возможно развитие потенциально опасного для жизни серотонинового синдрома на фоне одновременного применения с серотонинергическими лекарственными средствами, такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИЗЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (СИЗЗС/Н) серотонина (в том числе ингибиторами моноаминооксидазы (ИМАО), даже при применении рекомендованных доз.

Серотониновый синдром может включать изменения психического состояния (например, ажитацию, галлюцинации, запятую), расстройства вегетативной нервной системы (например, тахикардию, колебания уровня артериального давления, гипертермию), нейромышечные нарушения (например гиперрефлексию, нарушения координации, ригидность) и/или желудочно-например диарею).

Следует прекратить применение пластыря.®при подозрении на серотониновый синдром.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами

Ингибиторы CYP3A4.

Одновременное применение пластыря Дюрогезик® с ингибиторами цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4) может вызвать повышение концентрации фентанила в плазме крови, что может усилить или продлить как терапевтическое действие, так и побочные реакции и вызвать серьезное угнетение дыхания. Поэтому одновременное применение лекарственного средства Дюрогезик® и ингибиторов CYP3A4 не рекомендуется, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает повышенный риск побочных реакций.

Не рекомендуется наклеивать первый пластырь Дюрогезик® в течение 2 дней после прекращения лечения ингибитором CYP3A4. Однако длительность угнетения дыхания может быть разной, и для некоторых ингибиторов CYP3A4 с длительным периодом полувыведения, например для амиодарона, или для таких зависимых ингибиторов, как эритромицин, иделалисиб, никардипин и ритонавир, может потребоваться более длительный период времени. Поэтому перед наклеиванием первого пластыря Дюрогезик следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению лекарственного средства – ингибитора CYP3A4 – относительно его периода полувыведения и длительности подавляющего эффекта. Пациенту, получающему лечение средством Дюрогезик®, следует подождать не менее 1 недели после снятия последнего пластыря перед началом терапии ингибитором CYP3A4. Если невозможно избежать одновременного применения пластыря Дюрогезик® и CYP3A4, следует обеспечить тщательный мониторинг возникновения симптомов повышенных или удлиненных терапевтических эффектов и побочных реакций фентанила (в том числе угнетения дыхания). Кроме того, в случае необходимости следует снизить дозу или прекратить применение пластыря Дюрогезик® (см. раздел

«Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».)

Случайное применение пластыря Дюрогезик®.

Случайная наклейка фентанилового пластыря на кожу человека, которому он не предназначен (особенно ребенка), во время сна или тесного физического контакта с пациентом может привести к передозировке опиоидами. Следует немедленно снять пластырь при его случайном наклеивании на кожу (см. раздел «Передозировка»).

Пациенты пожилого возраста.

Данные исследований внутривенного применения фентанила свидетельствуют о том, что пациенты пожилого возраста могут иметь пониженный клиренс, удлиненный период полувыведения и более чувствительны к лекарственным средствам, чем пациенты младшего возраста. Если пациенты пожилого возраста получают лекарственное средство.®, за их состоянием следует тщательно наблюдать для выявления признаков токсичности фентанила и снизить дозу лекарственного средства Дюрогезик® при необходимости (см. раздел «Фармакокинетика»).

Воздействие на желудочно-кишечную систему.

Опиоиды повышают тонус и уменьшают пропульсивное сокращение гладких мышц желудочно-кишечного тракта. В результате этого время желудочно-кишечного перехода удлиняется, что может являться причиной запора. Пациентам следует рекомендовать средства профилактики запора, а также необходимо рассмотреть необходимость назначения слабительных средств в профилактических целях. Очень осторожно следует назначать Дюрогезик® пациентам с хроническим запором. Применение пластыря Дюрогезик®следует прекратить при наличии или подозрении развития паралитической кишечной непроходимости.

Пациенты с миастенией гравис.

Могут наблюдаться неэпилептические (мио)клонические реакции. Следует проявлять осторожность при лечении больных с миастенией.

Одновременное применение со смешанными агонистами/антагонистами опиоидов.

Одновременное применение бупренорфина, налбуфина или пентазоцина не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети.

Дюрогезик® не применяют детям, ранее не получавшим лечение опиоидами (см. «Способ применения и дозы»). Риск развития тяжелой или угрожающей жизни гиповентиляции существует независимо от дозы пластыря Дюрогезик®. Не изучалось применение пластыря Дюрогезик®детям до 2 лет. Пластырь Дюрогезик® пациентам в возрасте от 2 лет применяют только при наличии толерантности к опиоидным анальгетикам (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Для предупреждения случайного проглатывания пластыря детьми, следует взвешенно выбирать место наклеивания пластыря Дюрогезик®и контролировать адгезию пластыря (см. «Способ применения и дозы»).

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность.

Нет достаточных данных по применению лекарственного средства Дюрогезик® беременным. Исследования на животных показали некоторую репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для людей неизвестен, однако в других лекарственных формах фентанил, в частности внутривенного введения, проникал через плаценту. Были сообщения о новорожденных с неонатальным синдромом отмены, матери которых постоянно применяли препарат Дюрогезик® в период беременности. Дюрогезик® не следует применять во время беременности, за исключением явной необходимости.

Применение пластыря Дюрогезик® во время родов не рекомендуется, поскольку лекарственное средство не предназначено для лечения острой или послеоперационной боли, кроме того фентанил проникает через плаценту и может вызвать угнетение дыхания у новорожденного (см. «Противопоказания»).

Кормление грудью.

Фентанил выделяется в грудное молоко и может вызвать седацию/угнетение дыхания у новорожденного. Кормление грудью следует прекратить во время применения пластыря Дюрогезик® и в течение не менее 72 часов после удаления пластыря.

фертильность.

Клинических данных о влиянии фентанила на фертильность нет. Некоторые исследования на крысах выявили пониженную фертильность и повышенную смертность эмбрионов при применении лекарственного средства в токсичных для самок дозах.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Дюрогезик® может влиять на умственные и психотические функции, необходимые для выполнения потенциально опасной работы, такой как управление автомобилем или работа с другой техникой.

Способ применения и дозы

Подбор дозы.

Дозу лекарственного средства Дюрогезик® подбирают индивидуально в зависимости от состояния пациента; Ее нужно регулярно оценивать после наклеивания пластыря. Необходимо использовать самую низкую эффективную дозу. Пластыри разработаны таким образом, чтобы в системное кровообращение высвобождалось 25, 50, 75 и 100 мкг фентанила в час, что составляет примерно 0,6, 1,2, 1,8 и 2,4 мг/сут.

Выбор начальной дозы.

При первом применении дозу лекарственного средства Дюрогезик® подбирают в зависимости от режима применения опиоидных анальгетиков. Рекомендуется применять Дюрогезик® пациентам с переносимостью опиоидов. Также следует учитывать состояние пациента, массу тела, возраст, степень истощения и уровень переносимости опиоидов.

Взрослые.

Пациенты с толерантностью к опиоидным анальгетикам.

Для определения дозировки лекарственного средства Дюрогезик®при переводе пациента с пероральных или внутривенных опиоидов следует руководствоваться нижеприведенной таблицей «Эквианальгетической конверсии дозирования». В дальнейшем дозу можно титровать, увеличивая или уменьшая на 25 мкг/ч, для достижения самой низкой эффективной дозы в зависимости от ответа на лечение и дополнительных требований к обезболиванию.

Пациенты, ранее не принимавшие опиоиды.

Как правило, использование трансдермального фентанила пациентам, ранее не принимавших опиоиды, не рекомендуется. В таких случаях следует рассмотреть альтернативные пути введения (пероральный, парентеральный). Для предотвращения передозировки пациентам, ранее не принимавшим опиоиды, рекомендуется подбирать самую низкую начальную дозу опиоидов немедленного высвобождения (морфин, гидроморфон, оксикодон, трамадол и кодеин) и титровать ее, пока не будет достигнута доза, эквивалентная 25 мкг/ч.®. Впоследствии пациента можно перевести на применение пластыря Дюрогезик® в дозировке 25 мкг/час.

В случае когда в начале лечения нет возможности применять пероральные опиоидные лекарственные средства и использование пластыря Дюрогезик®является единственным вариантом для лечения пациентов, ранее не принимавших опиоиды, применяющих наименьшую дозу лекарственного средства Дюрогезик® – 25 мкг/час. В таких случаях пациент должен находиться под тщательным наблюдением. Существует риск развития тяжелой или угрожающей жизни гиповентиляции, даже при применении самой низкой дозы препарата при инициальной терапии (см. «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Эквианальгетическая конверсия дозировки

Для пациентов, которые в настоящее время принимают опиоидные анальгетики, начальную дозу лекарственного средства.® нужно определять с учетом суточной дозы предыдущих анальгетиков. Для расчета соответствующей начальной дозы лекарственного средства Дюрогезик®, следует следовать инструкциям, приведенным ниже.

1. Подсчитайте предварительную суточную дозу анальгетика.
2. Перечислите это значение в эквианалгетическую 24-часовую дозу перорального морфина, используя коэффициент умножения из таблицы 1 для соответствующего способа введения.
3. Для определения дозировки препарата Дюрогезик®, соответствующую подсчитанной эквианальгетической суточной 24-часовой дозе морфина, используют таблицы 2 или 3 следующим образом:
4. a) таблица 2 – для определения дозы взрослым пациентам, требующим изменения опиоидного анальгетика и имеющих менее стабильное клиническое состояние (коэффициент пересчета перорального морфина в трансдермальный фентанил примерно равен 150:1);
5. b) таблица 3 – для определения дозы взрослым пациентам, находящимся на стабильном режиме хорошо переносимого лечения (коэффициент пересчета перорального морфина в трансдермальный фентанил примерно равен 100:1).

Таблица 1

Таблица конверсии дозирования: коэффициенты умножения для пересчета суточной дозы предыдущих опиоидных анальгетиков на эквианальгетическую 24-часовую дозу перорального морфина (доза в мг/сутки предварительного анальгетика × коэффициент = эквианальгетическая 24-часовая доза перорального)

а Соотношение пероральной и внутримышечной дозировки морфина опирается на клинический опыт применения пациентам с хронической болью.

б Основываясь на данных исследований однократного применения внутримышечной дозы каждого вещества по сравнению с морфином для определения относительной силы действия. Пероральные дозировки соответствуют рекомендациям при переходе от парентерального к пероральному применению.

Таблица 2

Рекомендованная начальная доза лекарственного средства Дюрогезик® на основе суточной пероральной дозы морфина (для пациентов, требующих изменения опиоидного анальгетика или менее клинически стабильных: коэффициент пересчета перорального морфина в трансдермальный фентанил примерно равен 150:1)1.

1 Приведенные суточные дозы перорального морфина применялись в ходе клинических исследований для перевода на пластырь Дюрогезик®.

Таблица 3

Рекомендованная начальная доза лекарственного средства Дюрогезик® на основе суточной пероральной дозы морфина (для пациентов, находящихся на стабильной хорошо переносимой опиоидной терапии: коэффициент пересчета перорального морфина в трансдермальный фентанил примерно равен 100:1).

Начальная оценка максимального обезболивающего эффекта пластыря Дюрогезик® нельзя сделать менее чем через 24 часа после аппликации пластыря. Этот период времени обусловлен постепенным повышением концентрации фентанила в сыворотке крови после аппликации.

Для успешного перехода с одного препарата на другой предварительную обезболивающую терапию отменяют постепенно после аппликации начальной дозы пластыря. Дюрогезик®.

Подбор дозы и поддерживающая терапия.

Пластырь следует заменять каждые 72 часа.

Дозу подбирают индивидуально на основе ежедневного использования дополнительных анальгетиков, пока не будет установлен баланс между достижением необходимого обезболивания и переносимостью лечения. Обычно за один раз дозу увеличивают на 25 мкг/ч, однако необходимо учитывать состояние пациента и потребность в дополнительном обезболивании (пероральная доза морфина 90 мг/сут примерно соответствует дозе лекарственного средства Дюрогезик® 25 мкг/час). После увеличения дозы может потребоваться до 6 дней для достижения равновесия при новой дозировке. Поэтому после увеличения дозы пациенты должны применять пластырь с увеличенной дозой в течение двух 72-часовых промежутков времени перед дальнейшим увеличением дозы.

Для достижения дозы свыше 100 мкг/ч можно одновременно использовать несколько пластырей. Пациентам периодически могут потребоваться дополнительные дозы анальгетиков кратковременного действия при возникновении внезапной боли. У некоторых пациентов может возникнуть необходимость в дополнительных или альтернативных обезболивающих средствах при применении дозы лекарственного средства. Дюрогезик®, что превышает 300 мкг/час.

Если после аппликации начальной дозы адекватное обезболивание не достигнуто, пластырь можно заменить через 48 часов на пластырь с такой же дозировкой или увеличить дозу через 72 часа.

Если существует необходимость замены пластыря (например, пластырь не держится) до 72 часов, пластырь с такой же силой действия нужно разместить на другом участке тела. Это может привести к увеличению концентрации фентанила в крови (см. раздел «Фармакологические свойства»), в таких случаях следует тщательно контролировать состояние пациента.

Прекращение применения препарата Дюрогезик®.

При необходимости прекращения применения препарата Дюрогезик® замена данного препарата другими опиоидами должна происходить постепенно, начиная с низкой дозы с медленным повышением. Такой режим замены препаратов необходим из-за постепенного снижения концентрации фентанила после удаления пластыря Дюрогезик®, снижение концентрации фентанила в сыворотке крови на 50% длится 20 часов или больше. Отмена опиоидной анальгезии всегда должна быть постепенной для предупреждения развития синдрома отмены (см. «Побочные реакции»).

Симптомы отмены опиоидов могут появляться у некоторых пациентов после замены препарата или уменьшения дозы.

Таблицы 1, 2 и 3 используются только для пересчета дозирования при переходе из других опиоидных анальгетиков на Дюрогезик.®, а не при переходе с лечения пластырем Дюрогезик® на другие опиоидные анальгетики во избежание неправильного расчета дозировки и возможной передозировки.

Особые категории пациентов.

Пациенты пожилого возраста.

За пациентами пожилого возраста, получающими Дюрогезик®, следует вести тщательное наблюдение, дозу следует подбирать индивидуально, в зависимости от состояния пациента (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»). Пациенты пожилого возраста, ранее не принимавшие опиоиды, не должны принимать Дюрогезик®, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальные риски. В таких случаях следует рассмотреть для начального лечения только дозировку 12 мкг/ч. инф. ниже.

Пациенты с нарушением функций почек и печени.

За пациентами с нарушениями функций почек и печени следует вести тщательный надзор, а дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от состояния пациента (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Пациенты с нарушениями функций почек и печени, ранее не принимавших опиоиды, не должны принимать Дюрогезик®, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальные риски. В таких случаях следует рассмотреть для начального лечения только дозировку 12 мкг/ч. инф. ниже.

Дети.

Пациенты от 16 лет.

Следует руководствоваться рекомендациями по дозировке для взрослых пациентов.

Пациенты в возрасте от 2 до 16 лет.

Пластырь Дюрогезик® применяют пациентам в возрасте от 2 до 16 лет только при наличии у них толерантности к опиоидным анальгетикам и при предварительном применении анальгетиков в дозе, эквивалентной не менее 30 мг перорального морфина в сутки. При переводе пациентов детского возраста с пероральных или парентеральных опиоидов на Дюрогезик®для определения дозировки следует руководствоваться таблицей 1, а рекомендации для определения дозировки Дюрогезик®на основе суточной пероральной дозы морфина изложены в таблице 4.

Таблица 4

Рекомендованная доза лекарственного средства Дюрогезик® для детей1 в зависимости от суточной пероральной дозы морфина2.

1 Перерасчет для доз, превышающих 25 мкг/ч лекарственного средства Дюрогезик®, для детей соответствует перерасчету для взрослых пациентов (см. табл. 2).

2 Приведенные суточные дозы перорального морфина применялись в ходе клинических исследований для перевода на пластырь Дюрогезик®.

Во время педиатрических исследований необходимую дозу трансдермального пластыря фентанила рассчитывали консервативно: от 30 до 44 мг перорального морфина в день или эквивалентную дозу опиоидов заменяли одним пластырем Дюрогезик® в дозировке 12 мкг/ч* см. инф. ниже. Следует отметить, что такой перерасчет можно использовать только при переводе пациентов с перорального морфина (или эквивалентного средства) на пластырь Дюрогезик®. Нельзя использовать данный способ для пересчета дозировки при переходе из трансдермального фентанила на другие опиоидные анальгетики из-за возможности передозировки.

Анальгетический эффект первой дозы пластыря Дюрогезик® может не быть оптимальным в течение первых 24 часов. Поэтому в течение первых 12 часов после перехода на применение пластыря Дюрогезик® пациент должен получать предварительную обычную дозу обезболивающего. В последующие 12 часов эти обезболивающие средства можно применять по клинической необходимости.

Поскольку пик концентрации фентанила достигается после 12–24 часов лечения, рекомендуется наблюдать за пациентом в течение не менее 48 часов после начала терапии пластырем Дюрогезик® или до подбора дозы развития нежелательных реакций, которые могут включать гиповентиляцию (см. раздел «Особенности применения»).

Дюрогезик® не следует применять детям до 2 лет, поскольку безопасность и эффективность применения для такой категории пациентов не установлены.

Подбор дозы и поддерживающая терапия для детей.

Пластырь следует заменять каждые 72 часа.

Дозу подбирают индивидуально на основе ежедневного использования дополнительных анальгетиков, соблюдая баланс между достижением необходимого обезболивания и переносимостью лечения.

Дозировку нельзя изменять в промежутки времени менее 72 часов. Если обезболивающий эффект не достигнут, следует вводить дополнительные обезболивающие средства, такие как морфин или опиоиды краткосрочного действия. В зависимости от дополнительных потребностей в обезболивании и состоянии ребенка можно принять решение об увеличении дозы. Дозу нужно увеличивать на 12 мкг/ч. инф. ниже.

* Для достижения необходимой дозировки следует применять соответствующую лекарственную форму с соответствующим содержанием действующего вещества.

Способ применения и дозы

Дюрогезик® предназначен для трансдермального применения.

Дюрогезик® следует наносить на нераздраженный и необлученный плоский участок кожи туловища или верхних частей рук.

Маленьким детям для наклеивания пластыря следует выбирать участки верхней части спины для минимизации риска снятия пластыря ребенком.

Для аппликации рекомендуется выбирать место с минимальным волосяным покровом. Перед аппликацией волосы на месте аппликации следует состричь (не сбривать). Если перед наклеиванием пластыря место аппликации необходимо вымыть, это следует сделать с помощью чистой воды. Не следует использовать мыло, лосьоны, масла или другие средства, поскольку они могут раздражать кожу или изменять ее свойства. Перед аппликацией кожа должна быть совершенно сухой. Пластырь следует осмотреть перед применением. Разрезанные, разорванные или поврежденные каким-либо образом пластыри не применяются.

Дюрогезик® следует наклеивать сразу после открытия запаянного пакета. Чтобы достать пластырь Дюрогезик® из защитного пакета следует согнуть его по метке в течение надреза (расположенная вблизи кончика стрелки на ярлыке пакета) и затем осторожно разорвать материал пакета. Разорванный пакет нужно открыть так, как открывается книга. Защитная плёнка имеет разрез посередине. Пластырь следует сложить пополам посередине и удалить каждую половину защитной пленки, не касаясь пальцами к липкой стороне пластыря. После удаления обеих частей защитной пленки трансдермальный пластырь необходимо плотно прижать ладонью к месту аппликации на 30 секунд. Следует убедиться, что система плотно прилегает к коже, особенно по краям. После процедуры вымыть руки чистой водой.

Дюрогезик® рассчитан на непрерывное применение в течение 72 часов. Новый пластырь нужно наклеивать на другой участок кожи после снятия использованного пластыря. На один и тот же участок кожи пластырь можно наклеивать только с интервалом в несколько дней.

Дети.

Пластырь Дюрогезик® применять для длительной терапии тяжелой хронической боли детям в возрасте от 2 лет, получающих лечение опиоидными анальгетиками.

Передозировка

Симптомы. Проявлением передозировки фентанил является удлинение его фармакологического действия, наиболее серьезное последствие - угнетение дыхания.

Лечение. Для лечения угнетения дыхания немедленные меры безопасности включают скорейшее удаление пластыря, физическую и вербальную стимуляцию пациента. Данные меры можно дополнить введением специфического антагониста опиоидов – налоксона. Угнетение дыхания после передозировки может быть дольше длительности действия опиоидного антагониста. Следует тщательно выбирать интервал между введением дозы антагониста, может возникнуть необходимость в повторном введении или удлинении инфузии налоксона из-за продолжения абсорбции фентанила из кожи после удаления пластыря. Исчезновение анальгетического эффекта может привести к развитию резкого болевого приступа и высвобождению катехоламинов.

Следует обеспечить возможность дыхания и контролировать его поддержку. Поступление кислорода следует производить через ротоглоточный дыхательный путь или с помощью эндотрахеальной трубки под постоянным контролем. Необходимо поддерживать адекватную температуру и введение жидкости. Если развивается тяжелая или стабильная гипотензия, следует учитывать гиповолемию. Состояние следует регулировать парентеральным введением жидкости.

Побочные реакции

Безопасность лекарственного средства Дюрогезик® оценивалась у 1565 взрослых и 289 детей, принимавших участие в 11 клинических испытаниях применения средства для лечения хронической боли, как связанной, так и не связанной с онкологическими заболеваниями. Каждый субъект исследования получил, по меньшей мере, одну дозу лекарственного средства. По объединенным данным по безопасности этих клинических испытаний, нежелательными реакциями, которые наблюдались чаще всего (≥ 10% случаев) были тошнота (35,7%), рвота (23,2%), запор (23,1%), сонливость (15,0%), головокружение (13,1%), 1,8,1.

Побочные реакции, о которых сообщалось в ходе этих клинических исследований и постмаркетингового наблюдения, приведены в таблице 5.

Нежелательные побочные реакции распределены по системе органов и сгруппированы по частоте: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 к

Таблица 5

Побочные реакции у взрослых и детей.

*Частота (нечасто) определена на основе анализа заболеваемости в ходе клинических исследований у взрослых пациентов и детей, у которых боль не была вызвана онкологическими заболеваниями.

Побочные реакции у детей.

Безопасность препарата Дюрогезик® оценивалась у 289 педиатрических пациентов (Дюрогезик®.

Профиль побочных реакций у детей, получавших лечение средством Дюрогезик®, был похож на такое у взрослых. При применении по назначению не были выявлены факторы риска, специфические для детей в возрасте от 2 лет, кроме тех, которые обычно наблюдаются при применении опиоидов для облегчения боли, связанной с тяжелым заболеванием.

По обобщенным данным по безопасности, полученным в результате этих 3 клинических испытаний, у детей наиболее частыми побочными реакциями (≥ 10% случаев) были: рвота (33,9%), тошнота (23,5%), головная боль (16,3%), запор (13,5%), диарея (12,8%).

Также с частотой ≥ 1% случаев сообщалось о сонливости (5,2%) и головокружении (2,1%).

Как и при применении других опиоидных анальгетиков. При повторном применении препарата Дюрогезик® могут развиваться толерантность, физическая и психологическая зависимость (см. раздел «Особенности применения»).

Симптомы отмены опиоидов (такие как тошнота, рвота, диарея, тревожность и дрожь) возможны у некоторых пациентов после перевода с предварительного опиоидного анальгетика на препарат Дюрогезик® или при внезапном прекращении терапии (см. «Способ применения и дозы»).

Были сообщения о новорожденных с неонатальным синдромом отмены, матери которых постоянно применяли препарат Дюрогезик® во время беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Сообщалось о случаях развития серотонинового синдрома при одновременном применении трансдермального фентанила с серотонинергическими препаратами (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в запаянном пакете при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Для предотвращения ухудшения адгезивных свойств пластыря Дюрогезик®, не рекомендуется применять кремы, масла, лосьоны или порошки на участки кожи, где наклеивается пластырь.

Упаковка

Каждый пластырь упакован в термически запаянный пакет из комбинированного материала (полиэтилентерефталата, полиэтилена низкой плотности, алюминиевой фольги). По пять пакетов в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Янссен Фармацевтика НВ/

Janssen Pharmaceutica NV.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Turnhoutseweg 30, Берсе, 2340, Бельгия/

Turnhoutseweg 30, Берсе, 2340, Бельгия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины