ВИМИЗИМ®

Состав

действующее вещество: элосульфаза альфа;

1 мл раствора содержит 1 мг элосульфазы альфа; 1 флакон содержит 5 мг элосульфазы альфа;

вспомогательные вещества: натрия ацетат, тригидрат; натрия дигидрофосфат, моногидрат; L-аргинина гидрохлорид; сорбит (Е 420); полисорбат 20; вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: раствор от прозрачного до слегка опалесцирующего, от бесцветного до бледно-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Средства, влияющие на пищеварительную систему и метаболические процессы. Ферменты. Код ATХ A16A B12.

Фармакологические свойства

Элосульфаза альфа – это рекомбинантная форма человеческой N-ацетилгалактозамин-6-сульфатазы (rhGALNS), производимая в культуре клеток яичников китайского хомячка по технологии рекомбинантной ДНК.

Механизм действия

Мукополисахаридоз – это группа расстройств лизосомального хранения, вызванных недостаточностью специфических лизосомальных ферментов, необходимых для катаболизма глюкозаминогликанов (ГАГ). Мукополисахаридоз IVA типа (МПС IVA) характеризуется отсутствием или значительным снижением активности N-ацетилгалактозамин-6-сульфатазы. Недостаточная активность сульфатазы приводит к накоплению субстратов ГАГ: кератинсульфата (КС) и хондроитин-6-сульфата (C6S) – в лизосомальных отделах клеток во всем организме. Накопление приводит к генерализованной клеточной, тканевой и органной дисфункции. Назначение элосульфазы альфа – обеспечить экзогенный фермент N-ацетилгалактозамин-6-сульфатаза, который увлекается лизосомами и усиливает катаболизм ГАГ (КС и C6S). Захват фермента клетками у лизосомы происходит с участием катиононезависимых рецепторов манозо-6-фосфата, что приводит к восстановлению активности GALNS и клиренса КС и C6S.

Фармакодинамика

В проведенных клинических исследованиях с применением Вимизима оценивалось влияние лечения на системные проявления мукополисахаридоза IVA типа (МПС IVA) по разным доменам, включая выносливость, дыхательную функцию, скорость роста и подвижность, а также содержание КС в моче.

Всего в шести клинических исследованиях принимали участие и принимали ВИМИЗИМ 235 пациентов с мукополисахаридозом IVA типа (МПС IVA).

Безопасность и эффективность Вимизима оценивали в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом клиническом исследовании 3 фазы с участием 176 пациентов с мукополисахаридозом IVA типа (МПС IVA) в возрасте от 5 до 57 лет. У большинства пациентов отмечался низкий рост, сниженная выносливость и симптомы со стороны опорно-двигательного аппарата. Для участия в исследовании отбирали пациентов, которые на начальном уровне могли пройти более 30 метров (м), но менее 325 м в 6-минутном тесте ходьбы (6 MWT).

Пациенты получали элосульфазу альфа по 2 мг/кг еженедельно (n=58) или 2 мг/кг каждые две недели (n=59) или плацебо (n=59) в течение 24 недель. Перед каждой инфузией все пациенты принимали антигистаминные препараты. Первоначальной конечной точкой было изменение относительно начального уровня расстояния в 6 MWT по сравнению с плацебо на 24 неделе. Вторичными конечными точками были изменения относительно начального уровня результата 3-минутного теста подъема по лестнице (MSCT) и уровней КС в моче на 24-й неделе. Всего 173 пациента были последовательно отобраны для участия в продолжении исследования, в котором пациенты получали 2 мг/кг элосульфазы альфа еженедельно или 2 мг/кг каждые две недели, после чего всех пациентов переводили на введение 2 мг/кг еженедельно при наличии результатов оцениваний на 24 неделе.

Первичную и вторичные конечные точки оценивали на 24 неделе (см. таблицу 1). Смоделированный эффект лечения относительно расстояния, пройденного за 6 минут по сравнению с плацебо, составил 22,5 г (ДИ95, 4,0, 40,9; p=0,0174) для пациентов, получавших лечение по схеме 2 мг/кг в неделю. Смоделированный эффект лечения относительно количества ступенек, пройденных за 1 минуту по сравнению с плацебо, составил 1,1 ступени/минуту (ДИ95, -2,1, 4,4; p=0,4935) для пациентов, получавших лечение по схеме 2 мг/кг в неделю. Смоделированный эффект лечения по изменению в процентах уровня КС в моче по сравнению с плацебо составил -40,7% (ДИ95, -49,0, -32,4; p

Таблица 1

Результаты плацебо-контролируемого клинического исследования с введением исследуемого препарата в дозе 2 мг/кг в неделю

* Один пациент в группе Вимизима выбыл после первой инфузии.

‡ Среднее значение, рассчитанное на основе модели сравнения имизима и плацебо с поправкой на начальный уровень.

В дополнительных продолжениях исследований у пациентов, получавших элосульфазу альфа в дозе 2 мг/кг еженедельно, отмечалось сохранение начального улучшения выносливости и устойчивое снижение уровня КС в моче в течение периода до 156 недель.

Дети

Важно начать лечение как можно раньше.

Большинство пациентов, принимавших Вимизим в ходе клинических исследований, принадлежали к возрастному диапазону детей и подростков (возраст от 5 до 17 лет). В открытом исследовании 15 детей с мукополисахаридозом IVA типа (МПС IVA) в возрасте до 5 лет (9 месяцев – 5 лет) получали 2 мг/кг Вимизима один раз в неделю в течение 52 недель. Пациенты продолжали получать лечение в течение еще не менее 52 недель в обсервационном исследовании длительного последующего наблюдения. Длительность лечения составляла 104 недели. Результаты оценки безопасности и фармакодинамики у этих пациентов соответствуют результатам, полученным у пациентов в течение первых 52 недель (см. раздел «Побочные реакции»). На начальном уровне среднее значение (±СВ) нормализованной z-оценки роста в положении стоя составляло -1,6 (±1,61). После первых 52 недель лечения нормализованная z-оценка роста в положении стоя составляла -1,9 (±1,62). На 104 неделе лечения нормализованная z-оценка роста в положении стоя составляла -3,1 (±1,13). Информацию о применении препарата детям см. в разделе «Способ применения и дозы».

Фармакокинетика

Фармакокинетические показатели элосульфазы альфа оценивали у 23 пациентов с мукополисахаридозом IVA типа (МПС IVA), которые еженедельно получали внутривенные инфузии 2 мг/кг элосульфазы альфа длительностью около 4 часов в течение 22 недель и сравнивали показатели. На 22-й неделе средние значения AUC0-t и Cmax выросли на 181% и 192% соответственно по сравнению с 0-й неделей.

Таблица 2

Фармакокинетические свойства

1AUC0-t – площадь под кривой «плазменная концентрация-время» от нуля до времени последней пригодной для определения концентрации;

2Cmax – максимальная наблюдаемая плазменная концентрация;

3CL – общий клиренс элосульфазы альфа после внутривенного введения;

4t1/2 – период полувыведения;

5Tmax – время от нулевой до максимальной плазменной концентрации.

Биотрансформация

Элосульфаза альфа – это белок, который, как ожидается, будет метаболически деградировать путем гидролиза пептидов. Соответственно, прогнозируется, что нарушение функции печени не будет влиять на фармакокинетику элосульфазы альфа.

Вывод

Выведение элосульфазы альфа почками считается незначительным метаболическим путем клиренса. Средний период полувыведения (t1/2) увеличивался с 7,52 минуты на 0-й неделе до 35,9 минуты на 22-й неделе. На 22-й неделе пациенты мужского и женского пола имели сравнимый клиренс элосульфазы альфа без связанных с возрастом или массой тела тенденций. Оценивалось влияние антител на фармакокинетику элосульфазы альфа. Очевидной связи между общим титром антител и клиренсом элосульфазы обнаружено не было. Однако у пациентов с нейтрализующими антителами значения общего клиренса (CL) были ниже, а t1/2 – длиннее. Несмотря на изменения фармакокинетического профиля, присутствие нейтрализующих антител не влияло на фармакодинамику, эффективность или безопасность у пациентов, получавших лечение элосульфазой альфа. Явного накопления элосульфазы альфа в плазме крови после еженедельного введения не наблюдалось.

Показания

Лечение мукополисахаридоза IVA типа (синдрома Моркио А, МПС IVA) у пациентов всех возрастов.

Противопоказания

Гиперчувствительность, представляющая угрозу жизни (анафилактическая реакция), к действующему веществу или любым вспомогательным веществам (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследований по изучению взаимодействия не проводилось.

Особенности применения

Анафилаксия и тяжелые аллергические реакции

В клинических исследованиях были случаи анафилаксии и тяжелых аллергических реакций. Таким образом, когда вводится элосульфаз альфа, необходимо обеспечить возможность быстрого оказания соответствующей медицинской помощи. Если возникают такие реакции, инфузию немедленно прекращают и приступают к соответствующему лечению. Следует соблюдать современные медицинские стандарты для предоставления неотложной терапии. Необходима особая осторожность при повторном введении препарата пациентам, у которых во время инфузии развились аллергические реакции.

Инфузионные реакции

Инфузионные реакции (ИР) являлись наиболее частыми нежелательными реакциями в клинических исследованиях. IP могут включать аллергические реакции. Перед инфузией пациентам следует принять антигистаминные препараты с антипиретиками или без (см. раздел «Способ применения и дозы»). Лечение IP определяется тяжестью реакции и включает замедление или временную остановку инфузии и/или введение дополнительных антигистаминных средств, антипиретиков и/или кортикостероидов. Если возникает тяжелая ИР, инфузию немедленно останавливают и начинают соответствующее лечение. Повторное введение препарата после тяжелой реакции следует проводить с осторожностью и под тщательным наблюдением врача.

Компрессия спинного мозга/шейного отдела спинного мозга

В клинических исследованиях компрессия спинного мозга/шейного отдела спинного мозга наблюдалась как у пациентов, получавших лечение Вимизимом, так и у тех, кто получал плацебо. Необходимо проводить мониторинг состояния пациентов относительно симптомов компрессии спинного мозга/шейного отдела спинного мозга (включая боль в спине, паралич конечностей ниже уровня компрессии, недержание мочи и кала) и обеспечить соответствующее клиническое лечение.

Диета с ограничением количества натрия

Это лекарственное средство содержит 8 мг натрия в 1 флаконе, что составляет 0,4% от рекомендованного ВОЗ суточного потребления натрия (2 г) для взрослых и вводится разбавленным в растворе натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) для инфузий (см. способ применения и дозы). Это следует учитывать пациентам, соблюдающим диету с ограничением количества натрия.

Сорбит (Е 420)

Это лекарственное средство содержит 100 мг сорбита в 1 флаконе, что эквивалентно 40 мг/кг. Пациентам с такими редкими состояниями, как врожденная непереносимость фруктозы, не следует принимать препарат, за исключением явной необходимости.

У новорожденных и детей младшего возраста (до 2 лет) может быть недиагностирована наследственная непереносимость фруктозы. Введение лекарственных средств, содержащих сорбит/фруктозу, может быть опасным для жизни. До начала лечения следует тщательно взвесить пользу лечения для ребенка и связанные с ним риски.

До начала применения этого лекарственного средства у каждого пациента необходимо собрать подробный анамнез по поводу симптомов наследственной непереносимости фруктозы.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Данные по применению Вимизима беременным женщинам отсутствуют.

Результаты исследований на животных не показали никаких прямых или косвенных вредных влияний препарата на беременность или эмбриофетальное развитие. Следует отметить, что эти исследования имеют ограниченное значение. Как мера пресечения желательно избегать применения Вимизима во время беременности, кроме случаев, когда это крайне необходимо.

Кормление грудью

Результаты проведенных исследований влияния на репродуктивную функцию животных показали, что элосульфаз альфа экскретируется в молоко. Неизвестно, экскретируется ли элосульфаза альфа в грудное молоко человека, но системная экспозиция через грудное молоко не ожидается. Учитывая отсутствие данных относительно человека, кормящим грудью, Вимизим следует применять, только если потенциальная польза преобладает потенциальный риск для ребенка.

Фертильность

В доклинических исследованиях элосульфаз альфа нарушения фертильности не наблюдали.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Влияние Вимизима на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами незначительно. Во время инфузий Вимизима наблюдалось головокружение; Если после инфузии появляется головокружение, это может повлиять на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение Вимизимом следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт ведения пациентов с мукополисахаридозом IVA типа (МПС IVA) или другими наследственными метаболическими заболеваниями. Введение Вимизима должен осуществлять подготовленный должным образом медицинский работник, способный оказывать неотложную медицинскую помощь. Для пациентов, хорошо переносящих инфузии, можно рассмотреть введение препарата в домашних условиях под надзором надлежащим образом подготовленного медицинского работника.

Дозировка

Рекомендованная дозировка элосульфазы альфа составляет 2 мг/кг массы тела с введением один раз в неделю. Общий объем инфузии следует вводить примерно в течение 4 часов (см. таблицу 3).

Учитывая вероятность реакции гиперчувствительности к элосульфазе альфа, пациенты должны получить антигистаминные средства с антипиретиками или без в течение 30-60 минут до начала инфузии (см. раздел «Особенности применения»).

Особые популяции

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

Безопасность и эффективность Вимизима для пациентов старше 65 лет не установлена; альтернативную схему лечения для таких пациентов рекомендовать нельзя. Неизвестно, переносят ли пациенты пожилого возраста препарат иначе, чем младшие пациенты.

Дети

Дозировка для педиатрических пациентов такая же, как и для взрослых. Имеющиеся на сегодняшний день данные представлены в разделах «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства».

Способ применения и дозы

Только для внутривенных инфузий.

Пациентам с массой тела менее 25 кг раствор следует вводить в общем объеме 100 мл. Если препарат разведен в 100 мл, то начальная скорость инфузии должна составлять 3 мл/час. Если больной хорошо переносит инфузию, скорость можно увеличивать каждые 15 минут согласно следующей схеме: сначала увеличить скорость до 6 мл/ч, затем каждые 15 минут на 6 мл/ч, пока не будет достигнута максимальная скорость 36 мл/час.

Пациентам с массой тела 25 кг или более раствора следует вводить в общем объеме 250 мл. Если препарат разведен в 250 мл, то начальная скорость инфузии должна составлять 6 мл/час. Если больной хорошо переносит инфузию, скорость можно увеличивать каждые 15 минут согласно следующей схеме: сначала увеличить скорость до 12 мл/ч, затем каждые 15 минут на 12 мл/ч, пока не будет достигнута максимальная скорость 72 мл/час.

Таблица 3

Рекомендуемые объем и скорость инфузии*

* Скорость инфузии можно увеличивать, если пациент хорошо ее переносит.

Инструкции по разведению лекарственного средства перед введением приведены в разделе «Подготовка инфузии Вимизима».

Каждый флакон Вимизима предназначен исключительно для одноразового применения. Вимизим необходимо развести раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) для инфузий, соблюдая правила асептики. Разбавленный раствор вводится пациенту с помощью набора для инфузии. Можно использовать набор для инфузии, оборудованный встроенным фильтром диаметром пор 0,2 мкм.

Любое неиспользованное лекарственное средство или его отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Подготовка инфузии Вимизима

Следует соблюдать правила асептики.

Вымизим необходимо развести перед введением.

Количество флаконов, которые следует развести, зависит от массы тела конкретного пациента. Рекомендуемая дозировка составляет 2 мг/кг.

Количество флаконов, которые необходимо развести в зависимости от массы тела конкретного пациента и рекомендованной дозы 2 мг/кг, определяют с помощью следующего расчета:

• масса тела пациента (кг), умноженная на 2 (мг/кг) = доза пациента (мг).
• Доза пациента (мг), разделенная на 1 (мг/мл концентрата Вимизима) = общее количество миллилитров Вимизима.
• Общее количество (мл) Вимизима, разделенное на 5 мл во флаконе = общее количество флаконов.

Рассчитанное общее количество флаконов округляют до следующего целого значения. Достают из холодильника соответствующее количество флаконов. Не нагревать флаконы и не обрабатывать их в микроволновке. Не стряхивать флаконы. Контейнер для инфузий, содержащий раствор хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%) для инфузий, считается пригодным для применения для внутривенного введения. Общий объем инфузии зависит от массы тела пациента.

• Пациентам с массой тела менее 25 кг раствор следует вводить в общем объеме 100 мл.
• Пациентам с массой тела 25 кг или более раствора следует вводить в общем объеме 250 мл.

Прежде чем отобрать Вимизим из флакона, осмотрите каждый флакон относительно наличия твердых частиц и изменения окраски. Поскольку это белковый раствор, возможна незначительная флокуляция (образование скоплений тонких прозрачных волокон). Раствор Вимизима должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим и бесцветным или бледно-желтым. Не применять препарат, если цвет раствора изменился или если в растворе присутствуют твердые частицы. Из инфузионного контейнера отбирают и уничтожают объем раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) для инфузий, равный объему добавляемого концентрата Вимизима (100 мл или 250 мл в зависимости от массы тела пациента). Рассчитанный объем Вимизима из соответствующего количества флаконов медленно и осторожно отбирают, чтобы предотвратить чрезмерное взбалтывание. Вымизим медленно и осторожно добавляют в контейнер для инфузий, предотвращая взбалтывание. Инфузионный контейнер осторожно вращают, чтобы обеспечить равномерное распределение имизима. Не встряхивать раствор. Разбавленный раствор вводят пациенту с помощью набора для инфузии. Можно использовать набор для инфузии, оборудованный встроенным фильтром диаметром пор 0,2 мкм.

Разбавленные растворы: химическая и физическая стабильность при применении была подтверждена в течение 24 часов при температуре 2–8 °C, а затем до 24 часов при температуре 23–27 °C.

С точки зрения микробиологической безопасности разбавленный раствор следует использовать сразу. Если препарат не используется сразу, пользователь ответственен за сроки и условия хранения при использовании; обычно препарат следует хранить не дольше 24 ч при температуре 2–8 °C, а затем – до 24 ч при температуре 23–27 °C в течение введения.

Дети.

Вимизим применяют для лечения детей. Для получения информации о применении детям см. См. раздел «Способ применения и дозы». Имеющиеся на сегодняшний день данные описаны в разделах «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства».

Передозировка

В клинических исследованиях применяли дозы элосульфазы альфа до 4 мг/кг в неделю; специфических признаков или симптомов после применения более высоких доз препарата выявлено не было. Различий между профилями безопасности не наблюдалось. Лечение нежелательных реакций описано в разделах «Особенности применения» и «Побочные реакции».

Побочные реакции

Общий обзор профиля безопасности

В основу оценки нежелательных реакций положен опыт лечения 176 пациентов с мукополисахаридозом IVA типа (МПС IVA) в возрасте от 5 до 57 лет, получавших 2 мг/кг элосульфазы альфа один раз в неделю (n=58), 2 мг/кг элосульфазы (n=59) в ходе рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования.

Большинство нежелательных реакций в клинических исследованиях составляли инфузионные реакции (IP), определенные как реакции, возникающие после начала инфузии и до конца дня после инфузии. В клинических исследованиях наблюдались серьезные ИР, включавшие анафилаксию, гиперчувствительность и рвоту. Наиболее частыми симптомами ИР (наблюдались у ≥ 10% пациентов, получавших Вимизим, и чаще на ≥ 5% по сравнению с плацебо) были головная боль, тошнота, рвота, лихорадка, озноб и боль в животе. В большинстве случаев IP были легкими или умеренной тяжести и чаще наблюдались в течение первых 12 недель лечения с тенденцией к снижению частоты со временем.

Ниже указанные данные описывают нежелательные реакции, которые наблюдались во время клинических исследований у пациентов, получавших лечение Вимизимом.

Частота определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до от ≥ 1/1000 до от ≥ 1/10 000 до в порядке уменьшения серьезности.

Со стороны иммунной системы: часто – реакции гиперчувствительности; нечасто – анафилаксия.

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль, головокружение.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея, рвота, боли в ротоглотке, боли в верхней части живота, боли в животе, тошнота.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительных тканей: очень часто – oзноб; часто – миалгия.

Общие нарушения и состояние места введения: очень часто – лихорадка.

Описание отдельных побочных реакций

Иммуногенность

В клинических исследованиях у всех пациентов развились антитела к элосульфазе альфа. Приблизительно у 80% отмечалась выработка нейтрализующих антител, способных ингибировать связывание элосульфазы альфа с катиононезависимым рецептором манозо-6-фосфата. Во всех исследованиях отмечалось устойчивое улучшение показателей эффективности и снижение концентрации кератинсульфата (КС) в моче, несмотря на наличие антител к элосульфазе альфа. Взаимосвязи между высшими титрами антител или положительностью к нейтрализующим антителам и уменьшением показателей эффективности или частотой анафилаксии или других реакций гиперчувствительности обнаружено не было. Антитела IgE к элосульфазе альфа были обнаружены у ≤ 10% пациентов, получавших лечение, и не всегда ассоциировались с анафилаксией или другими реакциями гиперчувствительности и/или прекращением лечения.

Дети

У пациентов возрастом

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата имеет большое значение. Процедура позволяет проводить длительный мониторинг соотношения польза/риск для этого лекарственного средства. Просим медицинских работников сообщать обо всех подозреваемых нежелательных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C. Не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Это лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме раствора хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%) для инфузий.

Упаковка

По 5 мл раствора в прозрачном стеклянном флаконе (I типа), укупоренном пробкой (бутилкаучук) и обжатом алюминиевой крышкой типа flip-off seal с пластиковым колпачком. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

БиоМарин Интернешнл Лимитед.

Адреса

Шанбалли, Рингаскиди, Ко. Корк, Ирландия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины