АКРИПТЕГА

Состав:

действующие вещества: долутегравир, ламивудин, тенофовира дизопроксила фумарат;

1 таблетка содержит долутегравир натрия 52,6 мг эквивалентно долутегравир 50 мг, ламивудин 300 мг, тенофовира дизопроксила фумарата 300 мг эквивалентно тенофовиру дизопроксила 245 мг;

другие составляющие: маннит (Е 421); целлюлоза микрокристаллическая; натрия крахмалгликолят (тип А); повидон К-30; лактоза, моногидрат; натрия кроскармелоза; магния стеарат; оболочка таблетки: Opadry II белый (85F18422) (спирт поливиниловый частично гидролизованный, диоксид титана (Е 171), макрогол 4000, тальк).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: капсуловидные двояковыпуклые таблетки со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой, от белого до почти белого цвета, с оттиском М с одной стороны и LTD с другой стороны таблетки.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства для системного применения прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекций в комбинациях.

Код ATX J05A R27.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Долутегравир ингибирует ВИЧ-интегразу, связываясь с активным центром фермента интегразы и блокируя этап переноса цепи в процессе интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который является основным для цикла репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

Ламивудин, отрицательный энантиомер 2'-дезокси-3'-тиацитидина, является аналогом дидезоксинуклеозида. Тенофовира дизопроксил превращается in vivo в тенофовир, аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотида) аденозинмонофосфата.

Ламивудин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами, образуя соответственно ламивудина трифосфат и тенофовир дифосфат. Ламивудина трифосфат и тенофовира дифосфат конкурентно ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1, что приводит к прерыванию цепи ДНК. Оба вещества активны против ВИЧ-1 и ВИЧ-2, а также против вируса гепатита В.

Фармакодинамические эффекты

Противовирусная активность в культуре клеток

Долутегравир

Показатель ИС50 для долутегравир в различных лабораторных штаммах ВИЧ-1 с использованием мононуклеарных клеток периферической крови (РВМС) составлял 0,5 нМ, а при использовании клеток МТ-4 колебался от 0,7 до 2 нМ. Показатели ИС50 были подобны у клеточных изолятов без каких-либо серьезных отличий между подтипами (А, В, С, D, E, F и G). Среднее значение ИС50 для трех изолятов ВИЧ-2 составляло 0,18 нМ (диапазон 0,09–0,61 нМ).

Ламивудин

Противовирусную активность ламивудина относительно ВИЧ-1 оценивали в ряде клеточных линий, включая моноциты и РВМС, с использованием стандартных анализов чувствительности. Значения EC50 находились в диапазоне от 0,003 до 15 мкМ против ВИЧ-1 клад AG и группы O.

Тенофовир дисопроксил

Противовирусную активность тенофовира в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 оценивали в Т-лимфобластоидных клеточных линиях, первичных моноцитарных/макрофагальных клетках и РВМС. Значения EC50 для тенофовира находились в диапазоне 0,04–8,5 мкМ. Тенофовир проявлял противовирусную активность в клеточной культуре по отношению к ВИЧ-1 кладу A, B, C, D, E, F, G и O (значения EC50 колебались от 0,5 до 2,2 мкМ).

Противовирусное действие в комбинации с другими противовирусными препаратами

Не отмечали никакого антагонистического эффекта in vitro при применении долутегравира с другими исследуемыми антиретровирусными препаратами: ставудином, абакавиром, эфавиренцем, невирапином, лопинавиром, ампренавиром, энфувиртидом, маравироком и ралтегравиром. Кроме того, не отмечали антагонистических эффектов при применении долутегравира и адефовира, а рибавирин не оказывал видимого влияния на действие долутегравира.

При применении ламивудина и других антиретровирусных препаратов (исследованные препараты: абакавир, диданозин, невирапин и зидовудин) антагонистических эффектов in vitro не наблюдалось.

Резистентность in vitro (доллатегравир)

Были отмечены мутации E92Q (кратное изменение, FC 3) и G193E (а также FC 3) штамма NL432. Мутация E92Q отмечена у пациентов с предварительно существующей резистентностью к ралтегравиру, которые затем получали долутегравир (квалифицировано как вторичную мутацию для долутегравир).

При использовании клинических изолятов подтипов B, C и A/G для определения замещения интегразы R263K и G118R (у C и A/G) о мутации R263K сообщали у двух пациентов, получавших антиретровирусную терапию и не получавших ингибиторы интегразы с подтипами В и С долутегравир in vitro. Мутация G118R снижала чувствительность к долутегравиру в сайт-направленных мутантах (FC 10), но не проявлялась у пациентов, получавших долутегравир в программе III фазы.

Первичные мутации при применении ралтегравир/элвитегравир (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q и T66I) не влияли на чувствительность к долутегравир in vitro как отдельные мутации. Если мутации, квалифицированные как вторичные, связанные с ингибитором интегразы (для ралтегравира/элвитегравир), добавлялись к этим первичным мутациям в эксперименте с сайт-направленными мутантами, чувствительность к долутегравиру оставалась неизмененной (FC-10/8/K4). в экспериментах с пассажами сайт-направленных мутантов. скрытыми мутациями Q148H (FC 1), отмечали разнообразие вторичных мутаций с последующим увеличением показателя FC до значений > 10.

Клинически значимое пороговое значение фенотипа (FC против «дикого» типа вируса) не определяли; генотипическая резистентность являлась лучшим прогностическим показателем результата.

При анализе чувствительности к долутегравир в резистентных к ралтегравир изолятах, полученных от пациентов, ранее получавших ралтегравир, долутегравир имел показатель FC ≤ 10 в 94% из 705 клинических изолятов.

Резистентность in vivo (доллатегравир)

У пациентов, ранее не лечившихся и получавших долутегравир в сочетании с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) в клинических исследованиях, не отмечали развития резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы или к НИОТ (n = 1114,8–9).

У пациентов с предварительной неудачной антиретровирусной терапией, не получавших ингибиторы интегразы, замены ингибитора интегразы отмечали у 4 из 354 пациентов (наблюдение в течение 48 недель), получавших долутегравир в комбинации с фоновым режимом, выбранным исследователем. Из этих четырех пациентов двое имели уникальную замену интегразы R263K с максимальным показателем FC 1,93, у одного пациента была полиморфная замена интегразы V151V/I с максимальным показателем FC 0,92 и у еще одного пациента были предварительно существующие мутации интегразы и считалось, что он ранее был инфицирован. резистентным к ингибиторам интегразы. Мутация R263K была также выделена in vitro (см. выше).

При наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы после 24-й недели у 32 пациентов (все они получали долутегравир в дозе 50 мг два раза в сутки + оптимизированные фоновые препараты) с вирусологической неэффективностью, определенной протоколом (PDVF), были выделены следующие L 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N15 1). Резистентность к ингибиторам интегразы, возникшей в течение лечения, обычно появлялась у пациентов с мутацией Q148 в анамнезе (на исходном уровне или исторический контроль). У пяти других пациентов обнаружен PDVF между 24-й и 28-й неделями, а также у двух из этих пяти зафиксированы мутации, возникшие в течение лечения. Мутациями, возникшими в течение лечения или комбинациями мутаций, были L74I (n = 1), N155H (n = 2). Мутации, возникшие в течение лечения, наблюдались у 30 пациентов с первичной генотипической резистентностью к ингибиторам интегразы на время скрининга, получавших лечение долутегравиром (плюс оптимизированная фоновая терапия), что соответствовало этим наблюдениям.

Резистентность in vitro и in vivo (тенофовир)

Мутация K65R была выделена in vitro, когда ВИЧ-1 культивировали в присутствии возрастающих концентраций тенофовира. Это также может происходить in vivo при вирусологической неэффективности схемы лечения, включающей тенофовир. K65R снижает чувствительность к тенофовиру in vitro примерно в 2 раза и связана с потерей ответа на схемы лечения, включающие тенофовир. В клинических исследованиях с участием пациентов, ранее получавших лечение, оценивали активность тенофовира против ВИЧ относительно штаммов ВИЧ-1 с мутациями, связанными с аналогом тимидина (ТАМ), которые не были выделены при применении тенофовира. Штаммы ВИЧ, экспрессирующие 3 или более ТАМ, включая мутацию M41L или L210W, демонстрировали пониженный ответ на тенофовир.

Резистентность in vitro и in vivo (ламивудин)

Во многих случаях, когда схема лечения, включающая ламивудин, неэффективна (что происходит реже, когда схема лечения включает усиленный ритонавиром ингибитор протеазы), мутация M184V выделяется на ранней стадии. M184V вызывает высокий уровень резистентности к ламивудину (> 300-кратное снижение чувствительности). Репликация вируса M184V происходит не так хорошо, как репликация «дикого» типа вируса. Данные in vitro свидетельствуют, что продолжение применения ламивудина в составе антиретровирусной схемы лечения, несмотря на развитие M184V, может обеспечить остаточную антиретровирусную активность (вероятно из-за нарушений вирусной репликации). Клиническая значимость этих наблюдений не установлена. Поэтому вопрос о продолжении лечения ламивудином, несмотря на появление мутации M184V, следует рассматривать только тогда, когда активность наиболее эффективных и доступных НИОТ значительно ослаблена.

Перекрестная резистентность, обусловленная мутацией M184V, ограничена антиретровирусными препаратами класса нуклеозидных/нуклеотидных ингибиторов. Зидовудин и ставудин сохраняют свою антиретровирусную активность против резистентного к ламивудину ВИЧ-1. Абакавир сохраняет свою антиретровирусную активность против резистентного к ламивудину ВИЧ-1, имеющего только мутацию M184V. Штаммы с мутацией M184V демонстрируют

Воздействие на электрокардиограмму (долутегравир)

При применении дозы, которая втрое превышала клиническую, влияния на интервал QTс не отмечали.

Клиническая эффективность и безопасность

В нескольких клинических исследованиях была подтверждена эффективность отдельных компонентов препарата с комбинацией фиксированных доз. Долутегравир, ламивудин и тенофовир дизопроксил применяли как отдельные препараты в различных комбинированных схемах лечения. Клинических исследований комбинации долутегравира, ламивудина и тенофовира дизопроксила не проводили.

В двух клинических исследованиях эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил в комбинации с долутегравиром применяли пациентам с ВИЧ-1-инфекцией, ранее не получавшим лечение. Доля пациентов (ИТТ) с ВИЧ-РНК

Фармакокинетика.

Параметры всасывания лекарственного средства Акриптега, определяемые после перорального приема здоровыми добровольцами одной таблетки натощак, приведены в таблицах 1 и 2.

Таблица 1

Фармакокинетические параметры

Таблица 2

Фармакокинетика (ФК) долутегравир, ламивудин и тенофовир дизопроксила

Взаимосвязь между фармакокинетикой и фармакодинамикой

В исследовании определения оптимальной дозы, в котором пациенты получали монотерапию долутегравиром, было продемонстрировано быстрое и дозозависимое противовирусное действие со средним уменьшением в 2,5 log10 РНК ВИЧ-1 на 11-й день при применении дозы 50 мг. Этот противовирусный ответ поддерживался в течение 3–4 дней после последней дозы в группе, получавшей 50 мг лекарственного средства.

Результаты моделирования с использованием объединенных данных клинических исследований с участием пациентов с резистентностью к ингибиторам интеграции резистентностью к препаратам разных классов. Предполагалось, что среди пациентов с мутацией Q148 с двумя или более вторичными мутациями G140A/C/S, E138A/K/T, L74I доля пациентов с ответом (РНК ВИЧ-1

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетика долутегравир у 10 детей (в возрасте от 12 до 18 лет), инфицированных ВИЧ-1, получавших антиретровирусную терапию, показала, что доза долутегравир 50 мг один раз в сутки приводит к экспозиции долутегравир, сравнимую с таковой у взрослых в сутки. Фармакокинетика у 11 детей в возрасте от 6 до 12 лет продемонстрировала, что применение дозы 25 мг один раз в сутки пациентам с массой тела не менее 20 кг и 35 мг один раз в сутки пациентам с массой тела не менее 30 кг приводило к экспозиции долутегравир, сравнимой с таковой у взрослых. Кроме того, популяционное моделирование ФК и имитационный анализ продемонстрировали, что дозировка на основе диапазона массы тела (20, 25, 35 и 50 мг) детям в возрасте от 6 лет с массой тела по меньшей мере 15 кг обеспечивает сравнительную экспозицию с такими показателями у взрослых (50 мг), при этом наиболее низкий 20 мг/сут.

Экспозиция тенофовира у детей, получавших тенофовира дизопроксил перорально в дозе 245 мг в сутки, была аналогична экспозиции у взрослых, получавших тенофовира дизопроксил по 245 мг 1 раз в сутки. Фармакокинетические исследования с применением тенофовира дизопроксила в таблетках по 245 мг детям до 12 лет или при нарушении функции почек не проводили.

Данные по применению детям ламивудина в дозе 300 мг/сут ограничены. Фармакокинетические параметры сравнимы с параметрами, которые наблюдались у взрослых.

Пациенты пожилого возраста

Популяционный анализ фармакокинетики долутегравир с использованием данных о взрослых, инфицированных ВИЧ-1, показал отсутствие клинически значимого влияния возраста пациента на экспозицию долутегравир.

Фармакокинетические данные для долутегравира, тенофовира и ламивудина у пациентов в возрасте > 65 лет ограничены.

Нарушение функции почек

Фармакокинетические данные получены для долутегравира, тенофовира и ламивудина отдельно. Почечный клиренс неизмененного действующего вещества – это второстепенный путь выведения долутегравира. Исследование фармакокинетики долутегравир в дозе 50 мг проводили с участием взрослых пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CLcr

Исследования ламивудина продемонстрировали, что концентрация в плазме крови (AUC) повышается у пациентов с нарушением функции почек из-за снижения клиренса. Учитывая данные относительно ламивудина лекарственное средство Акриптега не рекомендуется применять пациентам с клиренсом креатинина

По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, у лиц, не инфицированных ВИЧ или вирусом гепатита В, у которых клиренс креатинина превышает 80 мл/мин, средняя экспозиция тенофовира увеличивалась от 2185 нг·ч/мл до 3064 нг·ч/мл/мл, 6 нг·ч/мл у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью соответственно.

Ожидается, что увеличение интервала между применением доз у пациентов с нарушением функции почек приведет к более высоким пиковым концентрациям в плазме крови и более низким уровням Cmin по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Клиническое значение этого неизвестно.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 10 мл/мин), нуждающихся в проведении гемодиализа, концентрация тенофовира между сеансами диализа существенно повышалась в течение 48 часов, достигая среднего значения Cmax 1032 нг/мл и среднего значения AUC0-4. Рекомендуется изменить интервал между применением тенофовира дизопроксила 245 мг пациентам с клиренсом креатинина

Фармакокинетику тенофовира у пациентов с клиренсом креатинина

Нарушение функции печени

Фармакокинетические данные получены для долутегравира, тенофовира и ламивудина отдельно. Долутегравир предпочтительно метаболизируется и выводится печенью. Одноразовую дозу долутегравир 50 мг применяли 8 пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по шкале Чайлда – Пью) и 8 здоровым добровольцам из группы контроля. Общая концентрация долутегравира в плазме крови была сходной. Однако у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью наблюдалось увеличение концентрации несвязанного долутегравира в 1,5–2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами из группы контроля. Коррекция дозы не считается необходимой пациентам с печеночной недостаточностью легкой или умеренной степени. Влияние тяжелого нарушения функции печени на фармакокинетику долутегравир не исследовали.

Фармакокинетику тенофовира после однократного приема тенофовира дизопроксила в дозе 245 мг исследовали у пациентов без ВИЧ-инфекции с умеренным или тяжелым нарушением функции печени (классы B и C по шкале Чайлда – Пью).

Существенных изменений фармакокинетики ламивудина и тенофовира дизопроксила у пациентов с различной степенью нарушения функции печени не наблюдалось.

Полиморфизм ферментов, метаболизирующих лекарственное средство

Доказательства того, что обычный полиморфизм ферментов, метаболизирующих препарат, оказывает существенное клиническое влияние на фармакокинетику долутегравир, отсутствуют. Метаанализ с использованием фармакогеномики показал, что у лиц с генотипами UGT1A1 клиренс долутегравир на 32% ниже, а показатель AUC на 46% выше по сравнению с лицами, имеющими генотипы, ассоциирующиеся с нормальным метаболизмом препарата путем UGT1A1.

Стать

Популяционный анализ фармакокинетики с использованием объединенных данных исследований, проведенных с участием взрослых, не выявил клинически значимого влияния пола пациента на экспозицию долутегравир. Нет свидетельств того, что требуется коррекция дозы долутегравира, тенофовира или ламивудина в зависимости от влияния пола пациента на параметры ФК этих препаратов.

Раса/этническая принадлежность

Популяционный анализ ФК с использованием объединенных данных исследований, проведенных при участии взрослых, не выявил клинически значимого влияния расы пациента на экспозицию долутегравир. Нет свидетельства того, что требуется коррекция дозы долутегравира, тенофовира или ламивудина в зависимости от влияния расы/этнической принадлежности пациента на параметры ФК этих препаратов.

Одновременное инфицирование вирусами гепатита В или С

Анализ фармакокинетики указывает на то, что одновременное инфицирование вирусом гепатита С не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию долутегравир. Данные о пациентах с одновременным инфицированием вирусом гепатита В ограничены.

Доклинические данные по безопасности

Долутегравир

Долутегравир не проявлял мутагенных или кластогенных свойств в исследованиях на бактериях и культивируемых клетках млекопитающих и в микроядерном тесте in vivo на грызунах. Долутегравир не проявил канцерогенных свойств в длительных исследованиях на мышах и крысах.

Долутегравир не влиял на репродуктивную функцию самцов или самок крыс; экспозиция при высочайшей исследуемой дозе в 24 раза превышала экспозицию у человека по показателю AUC при применении дозы 50 мг 2 раза в сутки. При пероральном введении долутегравир беременным самкам крыс в дни гестации с 6-й по 17-й не выявлено токсического воздействия на материнский организм, внутриутробное развитие или тератогенного действия (по показателю AUC экспозиция в 27 раз превышала экспозицию у человека при применении дозы 50 мг 2 раза).

При пероральном введении долутегравир беременным самкам кроликов в дозах до 1000 мг/кг/сут в дни гестации с 6-го по 18-й не выявлено токсического воздействия на внутриутробное развитие или тератогенного действия. У кроликов токсическое влияние на организм матери (уменьшение потребления пищи, малое количество/отсутствие физиологических стула/диуреза, уменьшение набора массы тела) отмечалось при дозе 1000 мг/кг.

В исследовании ювенильной токсичности на крысах было зафиксировано два случая смерти у потомства крыс в течение вскармливания молоком при дозе долутегравир 75 мг/кг в сутки. В период вскармливания молоком средний прирост массы тела уменьшался, и это уменьшение сохранялось на протяжении всего исследования самок после периода вскармливания молоком. Системная экспозиция долутегравир в этой дозе (по показателю AUC) приблизительно в 17–20 раз превышала экспозицию при применении рекомендованных в педиатрической практике доз. У потомства в ювенильный период не было обнаружено никаких новых органов-мишеней по сравнению со взрослыми животными. В исследовании пренатального и постнатального развития крыс масса тела уменьшалась у потомства при вскармливании молоком при применении токсических для самок доз (когда экспозиция примерно в 27 раз превышала экспозицию у человека при применении максимальной рекомендуемой дозы).

Влияние длительного ежедневного лечения высокими дозами долутегравир оценивали в исследованиях на крысах (до 26 недель) и обезьянах (до 38 недель). При дозах, обеспечивающих у крыс и обезьян системную экспозицию, которая в 21 и 0,82 раза превышает экспозицию у человека по показателю AUC при применении 50 мг 2 раза в сутки, основными проявлениями были желудочно-кишечная непереносимость или раздражение. Поскольку желудочно-кишечная непереносимость связывается с местными эффектами действующего вещества, для этой токсичности соответствующее сравнение на основе массы тела или площади поверхности тела. Желудочно-кишечная непереносимость у обезьян возникала при дозе, которая в 15 раз выше эквивалентной дозы для человека, выраженной в мг/кг (за основу принимают человека с массой тела 50 кг), и в 5 раз выше эквивалентной дозы для человека, выраженной в мг/м2для клинической дозы 50 мг 2 раза в сутки.

Тенофовир

В доклинических исследованиях на крысах, собаках и обезьянах наблюдалось влияние на органы-мишени (желудочно-кишечный тракт, почки, кости) и снижение концентрации фосфатов в сыворотке крови. Токсическое влияние на кости проявлялось в виде остеомаляции (обезьяны) и снижения минеральной плотности костной ткани (крысы и собаки). Результаты исследований на крысах и обезьянах показали, что существует связанное с этим веществом снижение кишечной абсорбции фосфата с потенциальным вторичным снижением минеральной плотности костной ткани. Однако никаких выводов о механизмах, лежащих в основе такого токсического воздействия, сделать не удалось.

Исследования репродукции проводили на крысах и кролях. Не наблюдалось никакого влияния на параметры спаривания или фертильности, а также течение беременности или состояние плода. Макроскопических аномалий мягких тканей или костей плода не наблюдалось. Тенофовиру дизопроксил снижал индекс жизнеспособности и массу тела потомства в пери-/постнатальных исследованиях токсичности.

Исследования генотоксичности продемонстрировали, что тенофовир дизопроксил не был генотоксическим в микроядерном тесте костного мозга мышей in vivo, но индуцировал прямые мутации в тесте на L5178Y-клетках лимфомы мышей in vitro в присутствии или при отсутствии метаболической активации S9. Тенофовира дизопроксил был положительным в тесте Эймса (штамм TA 1535) в двух из трех исследований, один раз в присутствии смеси S9 (увеличение в 6,2-6,8 раза) и один раз без смеси S9. Тенофовира дизопроксил также был слабоположительным в незапланированном тесте синтеза ДНК in vivo/in vitro в первичных гепатоцитах крыс.

Тенофовира дизопроксил не продемонстрировал канцерогенного потенциала в долгосрочном исследовании канцерогенности на крысах с пероральным введением препарата. Исследование канцерогенности на мышах с длительно пероральным введением препарата продемонстрировало низкую частоту возникновения дуоденальных опухолей, что, вероятно, связано с высокой локальной концентрацией тенофовира дизопроксила в желудочно-кишечном тракте при введении дозы 600 мг/кг/сут. Хотя механизм образования опухолей неизвестен, маловероятно, что полученные результаты будут иметь значение для человека.

Ламивудин

Применение ламивудина в высоких дозах в исследованиях токсичности на животных не было связано с какой-либо значительной органной токсичностью. Ламивудин не был мутагенным в бактериальных тестах, но продемонстрировал активность в цитогенетическом тесте in vitro и анализе лимфомы мышей. Ламивудин не был генотоксическим in vitro в дозах, приводящих к концентрациям в плазме крови, примерно в 40-50 раз превышающих ожидаемые клинические уровни. Поскольку мутагенную активность ламивудина in vitro нельзя подтвердить in vivo, предположено, что ламивудин не должен представлять генотоксическую опасность для пациентов, получающих лечение.

Результаты длительных исследований канцерогенности на крысах и мышах не продемонстрировали ни одного канцерогенного потенциала, имеющего значение для человека.

Показания.

Лечение взрослых и детей с массой тела не менее 40 кг, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Схемы лечения должны соответствовать новейшим рекомендациям ВОЗ с учетом других официальных руководств.

В случае применения антиретровирусных лекарственных средств для постконтактной профилактики следует принимать во внимание информацию, изложенную в новейших официальных руководствах, например в руководствах, обнародованных ВОЗ.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому из вспомогательных веществ.

Одновременное применение с лекарственными средствами с узким терапевтическим окном, являющимися субстратами переносчика органических катионов 2 (OCT2), включая дофетилид и фампридин (также известный как далфампридин; см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Исследования лекарственного взаимодействия лекарственного средства Акриптега не проводили. Поскольку это лекарственное средство содержит долутегравир, ламивудин и тенофовира дизопроксил, то все взаимодействия, которые были идентифицированы для этих действующих веществ отдельно, могут относиться к такой комбинации фиксированных доз в виде таблеток. Исследование взаимодействия этих действующих веществ проводилось только с участием взрослых.

Взаимодействия, касающиеся долутегравир

Эффект других агентов на фармакокинетику долутегравир

Следует избегать факторов, снижающих концентрацию долутегравир в плазме крови, при наличии ВИЧ-1, резистентного к ингибиторам интегразы. Это включает одновременное применение лекарственных средств, снижающих концентрацию долутегравира в крови (например, антациды, содержащие магний или алюминий, добавки железа и кальция, поливитамины и средства для индукции, этравирин (без усиления ингибиторами протеазы), типранавир/ритонавир, рифампицин, рифампицин, рифампицин, средства) (см. таблицу 3).

Долутегравир предпочтительно выводится путем метаболизма под действием фермента уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (UGT1A1). Долутегравир также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP); таким образом, лекарственные средства, стимулирующие эти ферменты, могут снижать плазменную концентрацию долутегравир и уменьшать его терапевтический эффект (см. таблицу 3). Одновременное применение долутегравира с другими лекарственными средствами, подавляющими эти ферменты, может повысить плазменную концентрацию долутегравира (см. таблицу 3).

Абсорбция долутегравир уменьшается некоторыми антацидными средствами (см. таблицу 3).

Эффект долутегравир на фармакокинетику других агентов

In vivo долутегравир не влияет на мидазолам – детектор CYP3A4. Учитывая данные in vivo и in vitro не ожидается влияние долутегравир на фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами любого основного фермента или переносчика, такого как CYP3A4, CYP2C9 и P-gp (см. раздел «Фармакокинетика»).

In vitro долутегравир ингибировал почечный транспортный белок органических катионов 2 (OCT2) и транспортный белок экструзии лекарств и токсинов 1 (MATE-1). In vivo у пациентов наблюдалось снижение клиренса креатинина на 10–14% (секреторная фракция зависит от транспорта OCT2 и MATE-1). In vivo долутегравир может повышать плазменную концентрацию лекарственных средств, вывод которых зависит от OCT2 и/или MATE-1 (например, фампридин (также известный как далфампридин), метформин). таблицу 3 ниже.

In vitro долутегравир ингибировал транспортные белки почечного захвата, транспортные белки органических анионов (OAT1) и OAT3. Учитывая отсутствие влияния in vivo на фармакокинетику субстрата OAT тенофовира, угнетение OAT1 in vivo маловероятно. Подавление OAT3 in vivo не изучали. Долутегравир может повышать плазменную концентрацию лекарственных средств, вывод которых зависит от OAT3.

Установленные и возможные взаимодействия с определенными антиретровирусными и другими лекарственными средствами перечислены в таблице 3, фармакокинетические данные отражают результаты исследований, проведенных с участием взрослых.

Взаимодействия, касающиеся ламивудина

Вероятность метаболических взаимодействий низка из-за ограниченного метаболизма и связывания с белками плазмы крови и почти полный почечный клиренс.

Введение триметоприма/сульфаметоксазола 160 мг/800 мг приводит к увеличению экспозиции ламивудина на 40% из-за содержания триметоприма; сульфаметоксазол не взаимодействует. Однако, если у пациента нет нарушения функции почек, коррекция дозы ламивудина не требуется (см. «Способ применения и дозы»). Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. Если одновременное применение необходимо, пациенты должны находиться под клиническим наблюдением. Следует избегать одновременного применения ламивудина с высокими дозами котримоксазола для лечения пневмонии Pneumocystis jirovecii и токсоплазмоза.

Следует учитывать возможность взаимодействия с другими лекарственными средствами, применяемыми одновременно, особенно когда основным путем элиминации является активная секреция почек через систему транспортера органических катионов, например с триметопримом. Другие лекарственные средства (например, ранитидин, циметидин) лишь частично выводятся с привлечением этого механизма, и для них продемонстрировано отсутствие взаимодействия с ламивудином. Нуклеозидные аналоги, подобные зидовудину, не выводятся с привлечением этого механизма, и их взаимодействие с ламивудином маловероятно.

При одновременном применении с ламивудином наблюдалось умеренное увеличение Cmax (28%) зидовудина, однако общая экспозиция (AUC) существенно не изменялась. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина (см. раздел «Фармакокинетика»).

Из-за сходства не следует применять одновременно с другими аналогами цитидина, такими как эмтрицитабин. Кроме того, лекарственное средство Акриптега не следует применять одновременно с какими-либо другими лекарственными средствами, содержащими ламивудин.

In vitro ламивудин ингибирует внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что приводит к потенциальному риску потери эффективности кладрибина при одновременном применении в клинической практике. Некоторые клинические данные также подтверждают возможное взаимодействие между ламивудином и кладрибином. Поэтому одновременное применение ламивудина с кладрибином не рекомендуется.

CYP3A не участвует в метаболизме ламивудина, что делает маловероятным взаимодействие с лекарственными средствами, метаболизируемыми этой системой (такими как ингибиторы протеазы).

Одновременное применение раствора сорбита (3,2 г, 10,2 г, 13,4 г) с однократным пероральным применением раствора ламивудина 300 мг приводило к дозозависимому снижению экспозиции ламивудина на 14%, 32% и 36% (AUC∞) и C5 8 и 5 взрослых. Если возможно, следует избегать длительного одновременного применения лекарственного средства Акриптега с лекарственными средствами, содержащими сорбит или другие осмотически действующие полиспирты или моносахаридные спирты (например, ксилит, маннит, лактит, мальтит). Если невозможно избежать столь длительного одновременного применения, следует рассмотреть целесообразность более частого мониторинга вирусной нагрузки ВИЧ-1.

Взаимодействия, касающиеся тенофовира

Поскольку тенофовир выводится главным образом почками, одновременное применение тенофовира дизопроксила с лекарственными средствами, снижающими функцию почек или конкурирующих за активную канальцевую секрецию с привлечением транспортных белков hOAT 1, hOAT 3 или MRP 4 (такими как цидофовир). применяющих одновременно.

Следует избегать одновременного применения тенофовира дизопроксила с нефротоксическими лекарственными средствами. К последним относятся, в частности, нестероидные противовоспалительные препараты, применяемые в высоких дозах, или одновременное применение нескольких НПВП, аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир и интерлейкин-2 (см. раздел «Особ.

Поскольку такролимус может влиять на функцию почек, при его одновременном применении с тенофовиром дизопроксилом рекомендуется тщательно наблюдать за состоянием пациента.

Учитывая результаты экспериментов in vitro и установленный путь элиминации тенофовира, потенциальная возможность CYP450-опосредованных взаимодействий между тенофовиром и другими лекарственными средствами является низкой.

Лекарственное средство Акриптега не следует применять одновременно с какими-либо другими лекарственными средствами, содержащими:

- тенофовир дисопроксил;

- тенофовир алафенамид;

- адефовира дипивоксил;

- увидимся позже.

Взаимодействия между лекарственным средством Акриптега и одновременно применяемыми лекарственными средствами приведены в таблице 3, в которой повышение обозначается символом ↑, снижение – ↓, отсутствие изменений – ↔, площадь под кривой «концентрация-время» – AUC, максимальная зарегистрированная концентрация – Cmax, концентрация в конце периода дозировки – Cτ.

Таблица 3

Лекарственные взаимодействия

Особенности применения.

Общие

До начала лечения, включающего ламивудин и тенофовира дизопроксил, у всех пациентов необходимо определить наличие антител к ВГВ (см. ниже «Пациенты с коинфекцией ВИЧ и вируса гепатита В (ВГВ) или С (ВГС)»).

Передача ВИЧ

Эффективная противовирусная терапия может существенно снизить риск передачи ВИЧ по половому пути. Однако риск может быть устранен не полностью. Поэтому для предотвращения передачи важно принимать меры безопасности в соответствии с национальными и другими авторитетными рекомендациями.

Резистентность ВИЧ-1 к ингибиторам интегразы

Принимая решение о применении долутегравира в случае резистентности ВИЧ-1 к ингибиторам интегразы, необходимо учитывать, что активность долутегравира существенно уменьшается при инфицировании пациента штаммами вирусов с двумя или более вторичными мутациями Q148 от G140A/C/S/S, E1. Неизвестно, насколько долутегравир обеспечивает эффективность при лечении ВИЧ-1 при наличии такого типа резистентности к ингибиторам интегразы.

Реакции гиперчувствительности

При применении долутегравир сообщали о реакциях повышенной чувствительности, характеризующихся сыпью, структурными изменениями, а иногда – дисфункцией органов, включая тяжелые реакции со стороны печени. Если развиваются реакции гиперчувствительности (включая, но не ограничиваясь, тяжелая сыпь или сыпь, сопровождающаяся повышением уровня печеночных ферментов, лихорадка, общее недомогание, повышенная утомляемость, боли в мышцах или суставах, образование пузырей, поражение полости рта, конъюнктивит, отек лица, долутегравир и другие препараты, которые могут вызвать такие реакции, необходимо сразу отменить. Необходимо контролировать клинический статус, включая исследование уровня печеночных аминотрансфераз и билирубина. Задержка отмены лечения долутегравиром или другими действующими веществами, которые могут вызвать реакции гиперчувствительности после возникновения таких реакций может привести к развитию аллергической реакции, угрожающей жизни.

Синдром иммунного обновления

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические возбудители и вызвать серьезные клинические проявления или ухудшение симптомов. Обычно такие реакции наблюдали в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Подходящими примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные или фокальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Любые воспалительные симптомы следует оценить, и в случае необходимости начать лечение.

Также сообщали об аутоиммунных расстройствах (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), которые возникали в условиях восстановления иммунной системы. Однако время до возникновения заболевания, о котором сообщалось, более вариабельно, и эти явления могут возникнуть спустя много месяцев после начала лечения.

У некоторых пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В или С в начале лечения долутегравиром наблюдалось повышение уровня ферментов печени, что согласовывалось с синдромом иммунного восстановления. Рекомендуется контролировать функцию печени у пациентов с гепатитом В или С. Особую осторожность необходимо проявлять в начале или при поддержании эффективной терапии гепатита В (необходимо обратиться к руководству по лечению), если терапия на основе долутегравира начинается у пациентов с гепатитом В.

Панкреатит

Применение лекарственного средства Акриптега следует немедленно прекратить при появлении клинических признаков, симптомов или лабораторных отклонений, свидетельствующих о развитии панкреатита (см. раздел Побочные реакции).

Функция почек

Ламивудин и тенофовир дизопроксил выводятся главным образом почками путем как клубочковой фильтрации, так и активной канальцевой секреции. Не рекомендуется применять лекарство Акриптега пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина «Побочные реакции»).

Рекомендуется определять клиренс креатинина/оценочную клубочковую функцию у всех пациентов до начала лечения, а при клинической необходимости также и во время лечения лекарственным средством Акриптега. Если тест на креатинин рутинно доступен, то перед началом применения схем лечения, включающих тенофовира дизопроксил, следует использовать оценку скорости клубочковой фильтрации на исходном уровне. Если тест на креатинин не рутинно доступен, то индикаторные полоски для мочи могут быть использованы для выявления глюкозурии или тяжелой нефротоксичности при применении тенофовира дизопроксила пациентам без факторов риска. Тест на креатинин особенно рекомендован пациентам с высоким риском (пожилой возраст, сопутствующее заболевание почек, длительный сахарный диабет или неконтролируемая артериальная гипертензия одновременно с приемом усиленных ингибиторов протеазы или нефротоксических препаратов), чтобы выявить и ограничить дальнейшее прогрессирование нарушения функции почек. Следует тщательно взвесить пользу и риски. Если возможно, также следует измерить уровень фосфатов в сыворотке крови у таких пациентов. Если уровень фосфатов в сыворотке крови пациента, принимающего это лекарственное средство, составляет

Следует также рассмотреть необходимость прерывания применения этого лекарственного средства в случае прогрессирующего снижения функции почек, когда не выявлено другой причины. Если показания для прекращения лечения одним из компонентов лекарственного средства или когда необходима коррекция дозы, можно применять отдельные лекарственные средства долутегравир, ламивудин и тенофовир дизопроксила.

Следует избегать применения этого лекарственного средства одновременно или после недавнего применения нефротоксического препарата (например нестероидного противовоспалительного препарата в высоких дозах или нескольких НПВП одновременно, аминогликозидов, амфотерицина В, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина2). Если одновременное применение лекарственного средства Акриптега и нефротоксических лекарственных средств необходимо, следует еженедельно контролировать функцию почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Не проводили клиническую оценку применения тенофовира дизопроксила пациентам, которым одновременно применяли лекарственные средства, секретируемые тем же почечным путем, включая белок-транспортер органических анионов человека (hOAT) 1 и 3 или MRP 4 (например цидофовир – лекарственное средство с установленной нефротоксичностью). Эти почечные транспортные белки могут быть ответственны за канальцевую секрецию и частично за почечную элиминацию тенофовира и цидофовира. Следовательно, фармакокинетика этих лекарственных средств, секретируемых одним и тем же почечным путем, включая транспортные белки hOAT 1 и 3 или MRP 4, может изменяться при их одновременном применении. В случае отсутствия явной необходимости не рекомендуется одновременно применять лекарственные средства, секретируемые тем же почечным путем, но если такое применение необходимо, следует еженедельно контролировать функцию почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста

У пожилых пациентов снижение функции почек более вероятно, поэтому следует соблюдать осторожность при применении тенофовира дизопроксила пожилым пациентам.

Воздействие на кости

В контролируемом клиническом исследовании сравнение применения тенофовира дизопроксила и ставудина (оба в комбинации с ламивудином и эфавиренцем) с участием взрослых пациентов минеральная плотность костей позвоночника снижалась, а костные биомаркеры изменялись по сравнению с исходными показателями в обеих группах. дизопроксила на 144 нед. Снижение минеральной плотности бедренной кости было значительно больше в этой группе к 96-й неделе. Однако через 144 нед риск переломов не повышался и не было признаков клинически значимых костных аномалий.

У детей от 12 лет, инфицированных ВИЧ-1, средняя скорость прироста костной массы была меньше в группе, получавшей тенофовира дизопроксил, по сравнению с группой плацебо. Воздействия на скелетный рост (рост) не наблюдали. Маркеры костного ремоделирования у детей, которым применяли тенофовира дизопроксил, свидетельствуют об увеличении костного ремоделирования, что согласуется с эффектами у взрослых. Из-за возможного влияния тенофовира на метаболизм костной ткани лекарственное средство Акриптега следует применять детям (до 18 лет) только тогда, когда ожидаемая польза превышает риск (см. также раздел «Побочные реакции»).

Костные аномалии (иногда способствующие переломам) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией (см. раздел «Побочные реакции»). Если есть подозрение на аномалии костной ткани, пациент должен получить консультацию соответствующего специалиста.

Остеонекроз

О случаях остеонекроза сообщали, в частности, у пациентов с прогрессирующим заболеванием ВИЧ и/или после длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Этиология может быть многофакторной и включает применение кортикостероидов, бифосфонатов, чрезмерное употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию и избыточную массу тела. Пациентов следует предупредить о необходимости консультации с врачом, если у них возникли ломота и боль в суставах, скованность в суставах или затруднение движений.

Функция печени

Безопасность и эффективность применения Акриптега для пациентов со значительными сопутствующими заболеваниями печени не установлены.

Пациенты с дисфункцией печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии и требуют наблюдения в соответствии со стандартной практикой. При наличии признаков ухудшения состояния печени необходимо рассмотреть приостановку или отмену применения препарата таким пациентам (см. «Побочные реакции»).

Пациенты с коинфекцией ВИЧ и вирусом гепатита В (ВГВ) или С (ВГС)

Медицинские работники должны руководствоваться соответствующими действующими рекомендациями по оптимальному лечению пациентов с ВИЧ-инфекцией, коинфицированных ВГВ или ВХС.

Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных побочных реакций печени. При одновременном применении противовирусных препаратов для лечения гепатита В или С необходимо ознакомиться с соответствующими инструкциями для медицинского применения этих лекарственных средств.

Ламивудин и тенофовир дизопроксил также активны против ВГВ. Поэтому прекращение применения лекарственного средства Акриптега пациентам, коинфицированным ВИЧ и ВГВ, может быть связано с тяжелыми обострениями гепатита. Пациенты, коинфицированные ВИЧ и ВГВ, которые прекращают лечение лекарственным средством Акриптега, должны находиться под наблюдением с проведением как клинического, так и лабораторного мониторинга (функциональные тесты печени и маркеры репликации ВГВ) в течение по меньшей мере шести месяцев после прекращения лечения. При необходимости можно возобновить лечение гепатита В. Не рекомендуется прекращать лечение пациентам с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом печени, поскольку обострение гепатита после завершения лечения может привести к печеночной декомпенсации.

Обострение гепатита

Вспышки при лечении: спонтанные обострения хронического гепатита В относительно распространены и характеризуются транзиторным повышением уровня АЛТ в сыворотке крови. После начала противовирусной терапии у некоторых пациентов может повышаться уровень АЛТ в сыворотке крови (см. «Побочные реакции»). У пациентов с компенсированным заболеванием печени эти повышения АЛТ в сыворотке крови обычно не сопровождаются повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или печеночной декомпенсацией. Пациенты с циррозом печени могут быть подвержены более высокому риску развития печеночной декомпенсации после обострения гепатита, и поэтому следует тщательно наблюдать за их состоянием во время терапии.

Вспышки после прекращения лечения: о случаях обострения гепатита также сообщали у пациентов, прекративших лечение гепатита В. Обострения после лечения обычно связаны с повышением уровня ДНК ВГВ, и большинство из них, как правило, не нуждаются в вмешательстве. Однако сообщали о серьезных обострениях, включая летальные случаи. Необходим периодический мониторинг функции печени с проведением как клинической, так и лабораторной оценки в течение по меньшей мере шести месяцев после прекращения лечения гепатита В. В случае необходимости можно возобновить лечение гепатита В. Не рекомендуется прекращать лечение пациентам с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом печени, поскольку обострение гепатита после завершения лечения.

У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени печеночные вспышки особенно серьезны, а иногда приводят к летальным исходам.

Противовирусные препараты для лечения ВХС

Было продемонстрировано, что одновременное применение тенофовира дизопроксила с ледипасвиром/софосбувиром, софосбувиром/велпатасвиром или софосбувиром/велпатасвиром/ воксилапревиром повышает плазменные концентрации тенофовира, особенно при одновременном применении со схемой лечения ВИЧ усилитель (например, ритонавир). Пациенты, которым применяют ледипасвир/софосбувир, софосбувир/велпатасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир одновременно с тенофовиром дизопроксилом, должны находиться под наблюдением относительно побочных реакций, связанных с тенофовиром дизопроксилом.

Одновременное применение других лекарственных средств

Поскольку лекарственное средство Акриптега является комбинацией фиксированных доз, его не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими какое-либо из таких же действующих веществ, а именно долутегравир, ламивудин или тенофовира дизопроксил.

Из-за сходства с ламивудином лекарственное средство Акриптега не следует применять одновременно с другими аналогами цитидина, такими как эмтрицитабин. Лекарственное средство Акриптега не следует применять одновременно с лекарственными средствами, содержащими адефовиру дипивоксил или тенофовир алафенамид.

В случае наличия резистентности к ингибиторам интегразы следует избегать факторов, снижающих экспозицию долутегравир, в частности одновременного применения с лекарственными средствами, которые уменьшают экспозицию долутегравир (например, антациды, содержащие магний/алюминий, добавки железа и кальция, поливитамины и средства для ингибиторов протеаз), типранавир/ритонавир, рифампицин, зверобой, чеснок и некоторые противоэпилептические лекарственные средства) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При приеме вместе с пищей долутегравир и пищевые добавки или поливитамины, содержащие кальций, железо или магний, можно принимать в то же время. Если долутегравир принимают натощак, пищевые добавки или поливитамины с кальцием, железом или магнием следует принимать через 2 ч после или за 6 ч до его приема.

Долутегравир повышает концентрацию метформина. Следует рассмотреть целесообразность коррекции дозы метформина в начале и при прекращении одновременного применения долутегравир с метформином для соблюдения гликемического контроля (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Метформин выводится почками, поэтому при одновременном применении с долутегравиром важно контролировать функцию почек. Эта комбинация может повысить риск развития лактоацидоза у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина стадии 3а (45–59 мл/мин)), поэтому рекомендуется соблюдать осторожность. Уменьшение дозы метформина настоятельно рекомендуется.

Одновременное применение тенофовира дизопроксила и диданозина не рекомендуется, поскольку экспозиция диданозина значительно повышается после одновременного применения тенофовира дизопроксилом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Сообщалось о редких случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом.

Комбинация ламивудина с кладрибином не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Отсутствует информация о безопасности и эффективности применения комбинации долутегравира, ламивудина и тенофовира дизопроксила с другими антиретровирусными препаратами.

Оппортунистические инфекции

У пациентов, получающих лекарственное средство Акриптега или любую другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением медицинских работников, имеющих опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Масса тела и метаболические параметры

При антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения частично могут быть связаны с лечением заболевания и образом жизни. Что касается уровня липидов, то в некоторых случаях есть доказательства связи с эффектами лечения, тогда как для увеличения массы тела нет убедительных доказательств связи с какими-либо конкретными эффектами лечения. Относительно проведения мониторинга уровня липидов и глюкозы в крови следует придерживаться действующих инструкций по лечению ВИЧ-инфекции. Нарушение обмена липидов следует лечить в соответствии с клинической целесообразностью.

Митохондриальная дисфункция после экспозиции in utero

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут вызвать повреждение митохондрий разной степени. Сообщалось о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергавшихся воздействию нуклеозидных аналогов in utero или в течение постнатального периода; это главным образом касалось схем, включающих зидовудин. Основными побочными реакциями являются гематологические (анемия, нейтропения) и метаболические (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти реакции часто бывают транзиторными. Редко сообщали о некоторых поздних неврологических расстройствах (гипертонус, судороги, расстройства поведения). Пока неизвестно, являются ли такие неврологические расстройства транзиторными или постоянными. Все дети, подвергшиеся воздействию нуклеозидных и нуклеотидных аналогов in utero, даже ВИЧ-негативные дети, нуждаются в клиническом и лабораторном мониторинге и должны быть полностью обследованы относительно возможной митохондриальной дисфункции при наличии соответствующих признаков или симптомов. Эти наблюдения не влияют на национальные рекомендации по антиретровирусному лечению беременных женщин для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ-инфекции.

Вспомогательные вещества

Это лекарственное средство содержит маннит, который может иметь легкий слабительный эффект.

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит примерно 136 мг моногидрата лактозы. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточности или нарушения всасывания глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарственное средство.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (1 мг) на одну таблетку, то есть практически свободно от натрия. Важно учитывать содержание вспомогательных веществ во всех лекарственных средствах, принимаемых пациентом.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Долутегравир

Беременность

Долутегравир можно применять в течение беременности при клинической необходимости.

Большое количество данных, полученных от беременных женщин (более 1000 случаев наблюдений за результатами экспозиции лекарственного средства), не свидетельствует о повышенном риске пороков и фетальной или неонатальной токсичности.

Два крупных исследования наблюдения по результатам беременности (более 14 000 случаев наблюдений), проведенных в Ботсване (Tsepamo) и Эсватине, а также данные из других источников, не свидетельствуют о повышенном риске развития дефектов нервной трубки после экспозиции долутегравир.

Число случаев дефектов нервной трубки в общей популяции колеблется в пределах 0,5-1 случай на 1000 живых новорожденных (0,05-0,1%).

Данные исследования Tsepamo свидетельствуют об отсутствии значительной разности распространенности дефектов нервной трубки (0,11 %) у новорожденных, матери которых принимали долутегравир во время зачатия (более 9 400 экспозиций), по сравнению с теми, кто принимал антиретровирусную терапию без долутегравир во время зачатия (0) (0,07%).

Данные исследования, проведенного в Эсватине, свидетельствуют о одинаковой распространенности дефектов нервной трубки (0,08%) у новорожденных, матери которых принимали долутегравир во время зачатия (более 4800 экспозиций), и у детей, рожденных женщинами без ВИЧ (0,08%).

Данные реестра применения антиретровирусных препаратов во время беременности не указывают на повышенный риск серьезных врожденных дефектов более 1000 женщин, принимавших долутегравир в первом триместре беременности, по сравнению с базовым уровнем или женщинами без ВИЧ.

В исследованиях репродуктивной токсичности на животных не было выявлено неблагоприятного влияния на развитие плода, в том числе случаев возникновения дефектов нервной трубки (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Долутегравир проникает через плаценту у человека. У беременных женщин, живущих с ВИЧ, медиана концентрации долутегравир в пуповинной крови была в 1,3 раза выше концентрации в плазме периферической крови матери. Информации о влиянии на лутегравир на новорожденных недостаточно.

Ламивудин и тенофовир дизопроксил

Исследования тенофовира дизопроксила и ламивудина на животных не свидетельствуют о репродуктивной токсичности как прямом или косвенном негативном влиянии этих веществ (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Данные по применению беременным женщинам не свидетельствуют о пороках развития и влиянии на плод/новорожденных, связанное с тенофовиром дизопроксилом или ламивудином. Применение тенофовира дизопроксила и ламивудина можно рассмотреть во время беременности в случае клинической необходимости.

У пациенток, одновременно инфицированных вирусами гепатита, получающих ламивудин, при наступлении беременности следует учесть возможность рецидива гепатита при отмене ламивудина.

Митохондриальная дисфункция

Исследования in vitro и in vivo продемонстрировали, что нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут вызвать повреждение митохондрий разной степени. Сообщалось о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергавшихся воздействию нуклеозидных аналогов in utero или в течение постнатального периода (см. раздел «Особенности применения»).

Кормление грудью

Долутегравир, ламивудин и тенофовир дизопроксил обнаруживаются в грудном молоке женщин.

Долутегравир экскретируется в грудное молоко человека в небольшом количестве (отношение медианы концентрации долутегравир в грудном молоке к концентрации в материнской плазме составляет 0,033). Информации о влиянии на долутегравир на новорожденных/младенцев недостаточно.

Женщинам, живущим с ВИЧ, рекомендуется не кормить грудью для предотвращения передачи ВИЧ новорожденному.

Прежде чем консультировать пациенток по вопросу кормления грудью, следует ознакомиться с текущими рекомендациями по ВИЧ и кормлению грудью (например, рекомендациями, обнародованными ВОЗ). Рекомендации могут зависеть от местных условий.

Фертильность

Данные относительно эффектов долутегравира на фертильность мужчин и женщин отсутствуют. Исследования на животных не продемонстрировали негативного влияния долитегравира, ламивудина и тенофовира дизопроксила на фертильность (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентам следует проинформировать, что Акриптега может вызывать головокружение. Следует помнить о клиническом статусе пациента и побочных эффектах Акриптега при принятии решения о способности пациента управлять транспортным средством или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство Акриптега должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Дозировка

Взрослые и дети с массой тела не менее 40 кг

Доза лекарственного средства Акриптега для инфицированных ВИЧ-1 взрослых и детей с массой тела не менее 40 кг, не имеющих резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы, составляет одну таблетку один раз в сутки.

Коррекция дозы для взрослых и детей

Если показания для прекращения лечения одним из компонентов лекарственного средства Акриптега или необходима коррекция дозы, следует применять отдельные лекарственные средства долутегравир, ламивудин и тенофовир дизопроксила. Следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению каждого отдельного лекарственного средства.

Если пациенты, инфицированные ВИЧ-1, имеют подтвержденную или подозреваемую резистентность к ингибиторам интегразы, дозы долутегравира могут назначаться взрослым пациентам. Следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению долутегравир для получения дополнительной информации или соблюдать текущие рекомендации ВОЗ. Информация о применении долутегравир детям, инфицированным ВИЧ-1 с резистентностью к ингибиторам интегразы, недостаточна.

Пациенты пожилого возраста

Лекарственное средство Акриптега следует осторожно применять пациентам пожилого возраста (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции почек

Пациентам с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Лекарственное средство Акриптега не рекомендуется применять пациентам с клиренсом креатинина

Нарушение функции печени

Нет необходимости в коррекции дозировки пациентам с легким или умеренным нарушением функции печени (класс А или В по шкале Чайлда – Пью).

Данные по применению долутегравир пациентам с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлда - Пью) отсутствуют, поэтому таким пациентам лекарственное средство Акриптега следует применять с осторожностью.

Прекращение терапии

Если пациентам с коинфекцией ВИЧ и вируса гепатита В (ВГВ) прекращают применять лекарственное средство Акриптега, то за состоянием таких пациентов требуется тщательный надзор по поводу признаков обострения гепатита (см. раздел «Особенности применения»).

Пропущенные дозы и рвота после приема дозы

Важно регулярно принимать это лекарственное средство согласно назначению. Пропуск дозы может увеличить риск развития резистентности и снизить эффективность лечения.

Пациент должен принять пропущенную дозу, если до приема следующей дозы осталось не менее 12 часов. Если после приема дозы прошло более 12 часов, пациенту следует не принимать пропущенную дозу, а принять следующую запланированную дозу в обычное время. Пациент не должен принимать двойную дозу.

Если у пациента наблюдалась рвота в течение часа после приема лекарственного средства Акриптега, пациенту следует принять дополнительную дозу. Если рвота возникает более чем через час после приема дозы, пациенту не следует принимать дополнительную дозу и он может принять следующую дозу в нужное время.

Способ применения

Применять перорально.

Рекомендуется проглатывать таблетку лекарственного средства Акриптега целой, запивая водой.

Лекарственное средство обычно можно принимать независимо от еды. При наличии резистентности к классу интеграз рекомендуется принимать вместе с пищей для улучшения его действия (особенно пациентам с мутациями Q148).

Дети.

Лекарственное средство Акриптега не следует применять детям с массой тела менее 40 кг, поскольку этот препарат не позволяет провести соответствующую коррекцию дозы. Нужны отдельные препараты, содержащие меньшее количество долутегравира, тенофовира дизопроксила или ламивудина.

Передозировка.

Специфического лечения передозировки лекарственным средством Акриптега нет. В случае передозировки, если необходимо, следует применить поддерживающее лечение и наблюдать состояние пациента относительно возникновения признаков токсичности (см. раздел «Побочные реакции»). Поскольку долутегравир имеет высокую степень связывания с белками плазмы, маловероятно, что его выведение путем диализа будет значительным.

Во время проведения (4-часового) гемодиализа, постоянного амбулаторного перитонеального диализа и автоматизированного перитонеального диализа было удалено лишь незначительное количество ламивудина, и поэтому неизвестно, будет ли постоянный гемодиализ иметь клиническую пользу при передозировке ламивудином.

Тенофовира дизопроксил может быть удален с помощью гемодиализа; медиана гемодиализного клиренса тенофовира дизопроксила составляет 134 мл/мин. Выведение тенофовира дизопроксила путем перитонеального диализа не изучалось.

Побочные реакции.

Оценка частоты побочных явлений, связанных с лечением долутегравиром, основывается на данных клинических исследований. Наиболее тяжелыми побочными реакциями были реакции гиперчувствительности, включающие сыпь и тяжелое влияние на печень. Побочными реакциями, которые чаще всего возникали при лечении долутегравиром, были тошнота (13%), диарея (18%) и головная боль (13%).

При применении пациентам тенофовира дизопроксила сообщали о редких случаях нарушения функции почек, почечной недостаточности и почечной проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони), что иногда приводило к костным аномалиям (иногда способствовавшим переломам). Рекомендуется контролировать функцию почек у пациентов, применяющих лекарственное средство Акриптега (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции, которые определены как связанные с применением долутегравира, тенофовира дизопроксила и ламивудина, указаны далее по классам систем органов и абсолютной частоте. Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до

Со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: нейтропения, анемия (иногда тяжелая), тромбоцитопения.

Очень редко: истинная эритроцитарная аплазия.

Нарушение обмена веществ и питания

Очень часто: гипофосфатемия.

Редко: лактоацидоз.

Неизвестно: гипокалиемия.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения

Часто кашель, назальные симптомы.

Очень редко: одышка.

Со стороны иммунной системы

Нечасто гиперчувствительность (см. раздел «Особенности применения»), синдром иммунного восстановления (см. раздел «Особенности применения», а также «Описание отдельных побочных реакций» ниже).

Со стороны психики

Часто бессонница, аномальные сновидения, депрессия, тревога.

Нечасто паническая атака, суицидальное мышление или попытки самоубийства (особенно у пациентов с депрессией или психическим заболеванием в анамнезе).

Редко: завершен суицид (особенно у пациентов с депрессией или психическим заболеванием в анамнезе).

Со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль.

Часто: головокружение, бессонница.

Очень редко: периферическая нейропатия (парестезия).

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто: тошнота, диарея.

Часто: метеоризм, боли в животе, боли в верхней части живота, чувство дискомфорта в животе, вздутие живота, рвота.

Редко панкреатит, повышение уровня амилазы в сыворотке крови.

Со стороны гепатобилиарной системы

Часто: повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ).

Нечасто: гепатит.

Редко: стеатоз печени, острая печеночная недостаточность, повышение уровня билирубина (в то же время с повышением трансаминаз).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень часто: сыпь.

Часто: зуд, потеря волос.

Редко: ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто: артралгия, мышечные расстройства, понижение минеральной плотности костной ткани.

Нечасто: миалгия, рабдомиолиз, мышечная слабость.

Редко остеомаляция (проявляется как боль в костях и нечасто приводит к переломам), миопатия.

Неизвестно: остеонекроз.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Нечасто: повышение уровня креатинина, проксимальная почечная тубулопатия (включая синдром Фанкони).

Редко: ОПН, почечная недостаточность, острый канальцевый некроз, нефрит (в том числе острый интерстициальный нефрит), нефрогенный несахарный диабет.

Общие нарушения

Очень часто: астения.

Часто: повышенная утомляемость, недомогание, лихорадка.

Неизвестно: синдром иммунного обновления.

Отклонения в результатах исследований

Часто повышение уровня креатинфосфокиназы, увеличение массы тела.

Описание отдельных побочных реакций

Изменения уровня креатинина сыворотки

Повышение уровня сывороточного креатинина может возникать в течение первой недели лечения долутегравиром и затем оставаться стабильным в течение 48 недель. Через 48 недель лечения отмечали среднее отклонение от начального показателя, что составило 9,96 мкмоль/л. Повышение уровня креатинина было сходным при разных фоновых режимах. Изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они не отражают изменения скорости клубочковой фильтрации.

Синдром иммунного обновления

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщали об аутоиммунных заболеваниях (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), однако время до возникновения заболевания, о котором сообщалось, является более вариабельным, и эти явления могут возникнуть спустя много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции почек

Поскольку ламивудин и тенофовира дизопроксил могут вызвать поражение почек, рекомендуется контролировать функцию почек (см. раздел «Особенности применения»). Проксимальная почечная тубулопатия обычно истекала или ее проявления уменьшались после прекращения применения тенофовира дизопроксила. Однако у некоторых пациентов снижение клиренса креатинина полностью не проходило, несмотря на прекращение применения тенофовира дизопроксила. Пациенты с риском развития нарушения функции почек (например, пациенты с исходными факторами риска поражения почек, поздними стадиями ВИЧ-инфекции или пациенты, которым одновременно применяют нефротоксические препараты) имеют повышенный риск неполного восстановления функции почек, несмотря на прекращение применения тенофовира дизопроксила (см. раздел).

Почечная тубулопатия

Побочные реакции, перечисленные выше по классам систем органов, могут возникать вследствие проксимальной почечной тубулопатии: рабдомиолиз, остеомаляция (проявляющаяся как боль в костях и иногда способствующая переломам), гипокалиемия, мышечная слабость, миопатия и гипофосфатемия. При отсутствии проксимальной почечной тубулопатии маловероятно, что причина таких явлений связана с применением тенофовира дизопроксила.

Взаимодействие с диданозином

Одновременное применение тенофовира дизопроксила и диданозина не рекомендуется, так как это приводит к увеличению системной экспозиции диданозина на 40-60%, что может увеличить риск развития побочных реакций, связанных с диданозином (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Сообщалось о редких случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом.

Метаболические параметры

Масса тела и уровни липидов и глюкозы в крови могут увеличиваться во время антиретровирусной терапии (см. «Особенности применения»).

Остеонекроз

Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общеизвестными факторами риска, поздними стадиями ВИЧ-инфекции или длительным проведением КАРТ. Частота этого явления неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное инфицирование вирусом гепатита В или С

В клинические исследования фазы ІІІ разрешалось включать пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/или С, при условии, что исходные показатели функции печени не превышали верхний предел нормы более чем в 5 раз. В целом профиль безопасности пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В или С, был подобным у пациентов без коинфекции вирусами гепатита В или С. Однако патологически измененные показатели АСТ и АЛТ были выше у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С во всех группах лечения. Повышение биохимических показателей функции печени, соответствующее синдрому иммунного восстановления, наблюдалось у некоторых пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С в начале лечения долутегравиром, особенно у тех, кому было отменено лечение гепатита В (см. раздел «Особенности применения»).

Ограниченные данные пациентов, коинфицированных ВИЧ/ВГВ или ВИЧ/ВГС, указывают на то, что профиль побочных реакций на применение эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила у пациентов, коинфицированных ВИЧ/ВГВ или ВИЧ/ВГС, аналогичен профилю побочных реакций у пациентов. Однако, как и ожидалось, повышение уровней АСТ и АЛТ наблюдалось чаще, чем в общей популяции ВИЧ-инфицированных пациентов.

Обострение гепатита после прекращения лечения

У ВИЧ-инфицированных пациентов, коинфицированных ВГВ, после прекращения лечения могут появиться клинические и лабораторные признаки гепатита (см. раздел «Особенности применения»).

Отдельные категории пациентов

Дети

Имеющиеся ограниченные данные о детях (в возрасте от 12 лет и с массой тела не менее 40 кг) свидетельствуют об отсутствии каких-либо дополнительных побочных реакций, кроме определенных у взрослых.

Побочные реакции, которые наблюдались у детей, которым применяли тенофовира дизопроксил или ламивудин в виде отдельных препаратов, были подобны тем, что наблюдались в клинических исследованиях с участием взрослых пациентов.

Сообщалось о снижении минеральной плотности костной ткани (МЩКТ) у детей при применении тенофовира дизопроксила. Z-показатели МЩКТ у ВИЧ-инфицированных детей, которым применяли тенофовира дизопроксил, были ниже, чем у тех, кому применяли плацебо. Z-показатели МЩКТ у ВИЧ-инфицированных детей, перешедших на применение тенофовира дизопроксила, были ниже, чем у тех, кому продолжали применять схемы, включающие ставудин или зидовудин.

Пациенты пожилого возраста

Следует соблюдать осторожность, поскольку у пациентов пожилого возраста снижение функции почек более вероятно.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

Флаконы №30 и №90 – 48 месяцев.

Флаконы № 180 – 36 месяцев.

90 дней после первого раскрытия флакона.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, во флаконе с осушителем или по 90 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, во флаконе с осушителем, или по 180 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, во флаконе с осушителем.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Майлан Лабораториз Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Забор № 11, 12 и 13, Индор СЭЗ, Фарма Зон, Фаза II, Сектор III, Дистрикт Дхар, Питампур, Мадхья Прадеш, 454775, Индия.

Лекарственное средство было произведено по лицензии Патентного пула лекарственных средств.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины