ТАФНЕКСТ – ЕМ

Состав:

действующие вещества: эмтрицитабин, тенофовира алафенамид;

1 таблетка содержит эмтрицитабина 200 мг, тенофовира алафенамида гемифумарата, эквивалентно тенофовиру алафенамида 25 мг;

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая; натрия кроскармелоза; магния стеарат; Opadry II pink 85F94172 (спирт поливиниловый (Е 1203), титана диоксид (Е 171), макрогол (Е 1521), тальк (Е 553b), железа оксид красный (Е 172), железа оксид черный (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета, овальной формы, двояковыпуклые, с надписью «V» с одной стороны и «21» – с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусное средство для системного применения. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации. Код ATX J05A R17.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Эмтрицитабин представляет собой нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы и нуклеозидный аналог 2-дезоксицитидина. Эмтрицитабин фосфорилируется клеточными ферментами, в результате чего образуется трифосфат эмтрицитабина. Трифосфат эмтрицитабина ингибирует репликацию ВИЧ через проникновение в вирусную ДНК путем обратной транскриптазы ВИЧ, что приводит к обрыву ДНК-цепи. Эмтрицитабин оказывает действие на ВИЧ-1, ВИЧ-2 и вирус гепатита В.

Тенофовира алафенамид является нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы и неактивной фосфоноамидатной формой тенофовира (аналог 2-дезоксиаденозин-монофосфата). Тенофовира алафенамид может проникать в клетки, а за счет повышенной стабильности в плазме крови и внутриклеточной активации через гидролиз с помощью катепсина А тенофовира алафенамид является более эффективным, чем тенофовира дизопроксил, что связано с концентрацией тенофовира в мононуклеарных клетках. клетках-мишенях (ВИЧ) и макрофагах. Внутриклеточный тенофовир далее фосфорилируется, превращаясь в фармакологически активный метаболит – дифосфат тенофовира. Дифосфат тенофовира ингибирует репликацию ВИЧ через проникновение в вирусную ДНК путем обратной транскриптазы ВИЧ, что приводит к обрыву ДНК-цепи. Тенофовир оказывает действие на ВИЧ-1, ВИЧ-2 и вирус гепатита В.

Противовирусное действие in vitro

Эмтрицитабин и тенофовира алафенамида продемонстрировали синергическую противовирусную активность в клеточных культурах. Не наблюдалось антагонизма с эмтрицитабином или тенофовиром алафенамидом в комбинации с другими антиретровирусными средствами.

Противовирусная активность эмтрицитабина в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 оценивалась на линиях лимфобластоидных клеток, клеточной линии MAGI CCR5, а также на мононуклеарных клетках периферической крови. Значения EC50 эмтрицитабина варьировались в диапазоне от 0,0013 до 0,64 мкмоль. Эмтрицитабин проявлял противовирусную активность в культуре клеток против ВИЧ-1 классов A, B, C, D, E, F и G (значения EC50 варьировались от 0,007 до 0,075 мкмоль) и демонстрировал специфическую активность против ВИЧ-2 (значения EC50 вар.

Противовирусная активность тенофовира алафенамида в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 подтипа В оценивалась на линиях лимфобластоидных клеток, мононуклеарных клетках периферической крови, первичных моноцитах/макрофагах, а также на лимфоцитах CD4+-T. Значения EC50 тенофовира алафенамида варьировались в диапазоне от 2,0 до 14,7 нмоль. Тенофовира алафенамид показал противовирусную активность в клеточной культуре в отношении ВИЧ-1 всех монофилетических групп (M, N и O), включая подтипы A, B, C, D, E, F и G (значения EC50 варьировались в диапазоне от 0,10 до 12,0 нмоль), а также продемонстрировал EC50 варьировались в диапазоне от 0,91 до 2,63 нмоль).

Резистентность

in vitro

Сниженная чувствительность к эмтрицитабину связана с мутациями M184V/I в обратной транскриптазе ВИЧ-1.

Штаммы ВИЧ-1 с пониженной чувствительностью к тенофовиру алафенамида обнаруживают мутацию K65R в обратной транскриптазе ВИЧ-1. Кроме того, в оборотной транскриптазе ВИЧ-1 временно наблюдалась мутация K70E.

Перекрестная резистентность у инфицированных ВИЧ-1 пациентов, не получавших предварительного лечения или имеющих недостаточный вирусологический ответ

Устойчивые к эмтрицитабину вирусы с замещением M184V/I обладали перекрестной резистентностью к ламивудину, однако оставались чувствительными к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину.

Мутации K65R и K70E приводили к снижению чувствительности к абакавиру, диданозину, ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру, однако сохраняли чувствительность к зидовудину.

Устойчивый к мультинуклеозидам ВИЧ-1 с мутацией двойной вставки T69S или комплексом мутаций Q151M, включая K65R, продемонстрировал пониженную чувствительность к тенофовиру алафенамида.

In vivo – доконтактная профилактика (ГКП)

В исследовании с участием неинфицированных ВИЧ-1 цисгендерных мужчин и трансгендерных женщин, имеющих секс с мужчинами и имеющих риск инфицирования ВИЧ-1, получавших фиксированную комбинацию эмтрицитабин/тенофовира алафенамид или эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фума генотипирование на участниках, у которых во время исследования диагностирован ВИЧ и которые имели РНК ВИЧ-1 ≥ 400 копий/мл (7 из 8 участников получали фиксированную комбинацию эмтрицитабин/тенофовира алафенамид во время слепой фазы и 3 участника получали фиксированную комбинацию эмтрицитов. в том числе 2, которые перешли из эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата к эмтрицитабину/тенофовир алафенамида на неделе 96). Развитие замещений, связанных с резистентностью к эмтрицитабину, не наблюдалось у пациентов, применявших эмтрицитабин/тенофовир алафенамид по стандартному тестированию резистентности.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Эмтрицитабин быстро и экстенсивно всасывается после перорального приема с максимальной концентрацией (Cmax) в плазме крови, которая наблюдается через 1–2 ч после приема дозы. После перорального применения многократной дозы эмтрицитабина 20 ВИЧ-инфицированным пациентам (среднее ± стандартное отклонение) Cmax эмтрицитабина в плазме крови в стабильном состоянии составляла 1,8 ± 0,7 мкг/мл, а площадь под кривой «концентрация в плазме крови в течение 2 часов» составляла 10,0±3,1 мкг•ч/мл. Средняя равновесная минимальная концентрация (Cmin) в плазме крови через 24 ч после введения равнялась или превышала среднее значение IC90 in vitro для активности против ВИЧ-1.

Системное влияние эмтрицитабина не изменялось, когда эмтрицитабин применяли с пищей.

После употребления пищи здоровыми добровольцами пиковая концентрация в плазме крови наблюдалась примерно через 1 ч после приема дозы тенофовира алафенамида, применявшегося в виде F/TAF (25 мг) или E/C/F/TAF (10 мг). Средние Cmax и AUClast (среднее значение ± стандартное отклонение) при кормлении после однократной дозы 25 мг тенофовира алафенамида в F/TAF составляли 0,21 ± 0,13 мкг/мл и 0,25 ± 0,11 мкг•ч/мл соответственно. Средние Cmax и AUClast после однократной дозы 10 мг тенофовира алафенамида, введенной в E/C/F/TAF, составляли 0,21±0,10 мкг/мл и 0,25±0,08 мкг•ч/мл соответственно.

По сравнению с условиями голодания прием тенофовира алафенамида с пищей с высоким содержанием жира (~800 ккал, 50% жира) приводил к снижению Cmax тенофовира алафенамида (15-37%) и увеличению AUClast (17-77%).

Распределение

Связывание эмтрицитабина с белками плазмы крови человека in vitro было зафиксировано на уровне

Связывание тенофовира с белками плазмы крови in vitro человека было зафиксировано на уровне ex vivo в образцах, отобранных в процессе клинических исследований, было зафиксировано примерно на уровне 80%.

Биотрансформация

Результаты исследований in vitro показывают, что эмтрицитабин не является ингибитором ферментов CYP человека. После перорального приема14C]-эмтрицитабина полное выведение дозы этого препарата происходило с мочой (~86%) и калом (~14%). 13% дозы выводилось с мочой в виде трех гипотетических метаболитов. Биотрансформация эмтрицитабина предполагает окисление тиольной группы, что приводит к образованию диастереоизомеров 3-сульфоксида (~9% дозы), а также конъюгацию с глюкуроновой кислотой, что приводит к образованию 2-O-глюкуронида (~4% дозы). Других метаболитов, которые могли быть идентифицированы, не обнаружено.

Метаболизм является основным путем выведения тенофовира алафенамида из организма человека – > 80% пероральной дозы. Результаты исследований in vitro продемонстрировали, что тенофовира алафенамид метаболизируется к тенофовиру (основной метаболит) с участием катепсина A в мононуклеарных клетках периферической крови (в том числе в лимфоцитах и других клетках-мишенях ВИЧ) и макрофагах, а также с участием карб. В условиях in vivo тенофовира алафенамид гидролизуется внутри клеток, что приводит к образованию тенофовира (основного метаболита), который фосфорилируется, превращаясь в активный метаболит – дифосфат тенофовира.

В условиях in vitro тенофовира алафенамид не метаболизируется с участием CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6. Тенофовира алафенамид минимально метаболизируется с участием CYP3A4. После приема вместе с умеренным модельным препаратом эфавирензом – индуктором CYP3A – действие тенофовира алафенамида существенно не изменялось. После приема тенофовира алафенамида радиоактивность в плазме крови обусловлена [14C], показала профиль зависимости от времени, согласно которому тенофовира алафенамид был наиболее представленным препаратом в течение первых нескольких часов, а мочевая кислота – остальное время.

Вывод

Экскреция эмтрицитабина осуществляется преимущественно почками с полным выведением дозы с мочой (около 86%) и калом (около 14%). 13% дозы эмтрицитабина выводилось с мочой в виде трех метаболитов. Системный клиренс эмтрицитабина в среднем составил 307 мл/мин. После перорального приема период полувыведения эмтрицитабина длится около 10 часов.

Почечная экскреция тенофовира алафенамида в неизмененном виде – это вспомогательный путь, обеспечивающий выведение менее 1% дозы с мочой. Тенофовир алафенамид выводится главным образом после превращения в процессе метаболизма в тенофовир. Тенофовир алафенамид и тенофовир имеют средний период полувыведения из плазмы крови продолжительностью 0,51 и 32,37 часа соответственно. Тенофовир выводится из организма почками путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

Фармакокинетика в особых популяциях

Возраст, пол и этническая принадлежность

Не выявлено никаких клинически значимых фармакокинетических различий для эмтрицитабина или тенофовира алафенамида из-за возраста, пола или этнической принадлежности.

Нарушение функции почек

Не наблюдалось никаких клинически значимых различий в фармакокинетике тенофовира алафенамида или тенофовира между здоровыми добровольцами и пациентами с тяжелой почечной недостаточностью (ориентировочный клиренс креатинина (CrCl) > 15 мл/мин и с применением только эмтрицитабина с тяжелой почечной недостаточностью (ожидаемый CrCl – менее 30 мл/мин) (33,7 мкг)

• г/мл), чем у участников с нормальной функцией почек (11,8 мкг)
• г/мл). Безопасность эмтрицитабина и тенофовира алафенамида не установлена для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (ориентировочный CrCl ≥ 15 мл/мин и

Концентрация эмтрицитабина и тенофовира у 12 пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ожидаемый CrCl - 15 мл/мин) на хроническом гемодиализе, получавших эмтрицитабин и тенофовира алафенамид в комбинации с элвитегравиром (E/C/F/TAF) в исследовании была значительно выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Клинически значимых различий в фармакокинетике тенофовира алафенамида у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на хроническом гемодиализе по сравнению с пациентами с нормальной почечной функцией не наблюдалось. Новых проблем безопасности у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на хроническом гемодиализе, получавших таблетки с фиксированной дозой (E/C/F/TAF), обнаружено не было (см. раздел «Побочные реакции»).

Данные о фармакокинетических свойствах эмтрицитабина или тенофовира алафенамида при применении пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности (ожидаемый CrCl – менее 15 мл/мин), не находившиеся на хроническом гемодиализе, отсутствуют. Безопасность применения эмтрицитабина или тенофовира алафенамида таким пациентам не была установлена.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика эмтрицитабина не исследовалась у пациентов с нарушениями функции печени, однако участие печеночных ферментов в метаболизме эмтрицитабина не существенно, поэтому влияние печеночной недостаточности должно быть ограничено.

Среди пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени клинически значимые изменения фармакокинетических параметров тенофовира алафенамида или его метаболита тенофовира не наблюдались. У больных с тяжелой печеночной недостаточностью общая концентрация тенофовира алафенамида и тенофовира в плазме крови меньше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. После коррекции с учетом связывания с белками концентрация несвязанного (свободного) тенофовира алафенамида в плазме крови при тяжелой печеночной недостаточности и нормальной функции печени сходна.

Одновременное инфицирование пациентов с ВИЧ вирусом гепатита B и/или гепатита C

Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира алафенамида не была в полной мере оценена у пациентов, также инфицированных вирусом гепатита B и/или гепатита C.

Показания

Лечение инфекции ВИЧ-1

Показан в сочетании с другими антиретровирусными препаратами для лечения взрослых и подростков (возраст от 12 лет с массой тела не менее 35 кг), инфицированных вирусом иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1).

Доконтактная профилактика (ГКП)

Показан для доконтактной профилактики с целью снижения риска инфицирования ВИЧ-1 половым путем у мужчин группы риска, включая подростков (с массой тела не менее 35 кг).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ лекарственного средства.

Применение для ГКП у лиц с неизвестным статусом ВИЧ-1.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования по изучению взаимодействия проводились только с участием взрослых пациентов.

Лекарственное средство Тафнекст – ЭМ не следует принимать одновременно с лекарственными средствами, содержащими тенофовира алафенамид, тенофовира дизопроксил, эмтрицитабин, ламивудин или адефовира дипивоксил.

Эмтрицитабин

Результаты лабораторных и клинических исследований фармакокинетики взаимодействия лекарственных средств продемонстрировали, что возможность опосредованного CYP взаимодействия между эмтрицитабином и другими лекарственными средствами является низкой. Прием эмтрицитабина вместе с лекарственными средствами, выводимыми путем активной канальцевой секреции, может повысить концентрацию эмтрицитабина и/или принимаемого вместе с ним лекарственного средства. Лекарственные средства, ослабляющие функцию почек, могут повысить концентрацию эмтрицитабина.

Тенофовир алафенамид

Тенофовира алафенамида транспортируется P-gp и белком резистентности рака молочной железы (BCRP). Лекарственные средства, оказывающие значительное влияние на активность P-gp и BCRP, могут привести к изменениям в процессе всасывания тенофовира алафенамида. Ожидается, что лекарственные средства, индуцирующие активность P-gp (например, рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенобарбитал), будут снижать всасывание тенофовира алафенамида, что приведет к снижению концентрации тенофовира алафенамида в плазме крови, что может привести сопротивления. Ожидается, что одновременное применение Тафнекста - ЭМ с другими лекарственными средствами, подавляющими активность P-gp и BCRP (например, кобицистат, ритонавир, циклоспорин), увеличит всасывание и концентрацию тенофовира алафенамида. Согласно данным исследования in vitro, одновременное применение тенофовира алафенамида и ингибиторов ксантиноксидазы (например, фебуксостата) не ожидается, что будет увеличивать системное влияние тенофовира in vivo.

Тенофовира алафенамид не является ингибитором CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6 in vitro. Он не является ингибитором или индуктором CYP3A in vivo. Тенофовира алафенамид является субстратом OATP1B1 и OATP1B3 in vitro. На распределение тенофовира алафенамида в организме может влиять активность OATP1B1 и OATP1B3.

Другие взаимодействия

Тенофовира алафенамида не является ингибитором ферментов UGT1A1 человека в условиях in vitro. Неизвестно, является ли тенофовиром алафенамид ингибитором других ферментов UGT. Эмтрицитабин не ингибировал реакцию глюкуронизации неспецифического субстрата UGT in vitro.

Взаимодействия между компонентами фиксированной комбинации и потенциально применяемыми лекарственными средствами приведены в таблице (увеличение обозначается как «↑», уменьшение как «↓», отсутствие изменений как «↔»). Описанные взаимодействия базируются на исследованиях, проведенных с фиксированной комбинацией, или ее компонентами как отдельными агентами и/или в комбинации, или потенциальными лекарственными взаимодействиями, которые могут возникать.

1Когда дозы приводятся, это дозы, которые использовались в клинических исследованиях взаимодействия между лекарственными средствами.

2Когда доступны данные исследований взаимодействия лекарственных средств.

3Исследование проводилось с таблетками элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира алафенамида с комбинированной фиксированной дозой.

4Исследование проводилось с таблетками эмтрицитабин/рилпивирин/тенофовира алафенамид с комбинированной фиксированной дозой.

5Исследование проводилось с таблетками эмтрицитабин/тенофовира алафенамида с комбинированной фиксированной дозой.

6В этом исследовании эмтрицитабин/тенофовир алафенамид принимали с пищей.

7Исследование, проведенное с дополнительной дозой воксилапревира 100 мг для достижения ожидаемой экспозиции воксилапревира у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С.

Особенности применения

Передача ВИЧ

Хотя было доказано, что эффективное подавление вируса с помощью антиретровирусной терапии существенно снижает риск передачи половым путем, нельзя исключить остаточный риск. Меры предосторожности, направленные на предупреждение передачи ВИЧ, следует принимать в соответствии с национальными рекомендациями.

Общая стратегия профилактики инфекции ВИЧ-1

Препарат Тафнекст – ЭМ не всегда эффективен в предотвращении заражения ВИЧ-1. Время до начала защиты после начала применения лекарственного средства Тафнекст – ЭМ неизвестен.

Препарат Тафнекст – ЭМ для ГКП для снижения риска инфицирования ВИЧ-1 следует применять как часть комплексной стратегии профилактики для снижения риска инфицирования половым путем. Отдельные лица должны консультироваться через регулярные промежутки времени относительно использования других мер профилактики (например, последовательное и правильное использование презервативов, знание ВИЧ-1 статуса партнера, регулярное тестирование на инфекции, передающиеся половым путем, которые могут вызвать передачу ВИЧ-1).

Эффективность таблеток с фиксированной комбинацией эмтрицитабин/тенофовира алафенамид для ДКП у взрослых и подростков, имеющих вагинальный половой акт (или их партнеров), еще не установлена. Имеются ограниченные данные по эффективности таблеток с фиксированной комбинацией эмтрицитабин/тенофовира алафенамид для ДКП у трансгендерных женщин (см. раздел «Фармакодинамика»).

Риск резистентности при невыявленной инфекции ВИЧ-1

Препарат Тафнекст – ЭМ следует применять только для снижения риска заражения ВИЧ-1 у лиц, у которых подтверждена ВИЧ-отрицательность (см. раздел «Противопоказания»). Необходимо периодически (например, по крайней мере, каждые 3 месяца) проверять ВИЧ-отрицательность лиц с помощью комбинированного теста на антиген/антитело во время приема лекарственного средства Тафнекст - ЭМ для ГКП.

Препарат Тафнекст – ЭМ сам по себе не является полной схемой лечения ВИЧ-1; мутации резистентности к ВИЧ-1 возникли у лиц с невыявленной ВИЧ-инфекцией, принимавших только таблетки с фиксированной комбинацией эмтрицитабин/тенофовира алафенамид.

Если имеются клинические симптомы, соответствующие острому ВИЧ-1 инфекции и подозрение на недавнее (менее 1 месяца) заражение ВИЧ-1, соблюдайте местные клинические рекомендации и используйте одобренный или разрешенный тест, чтобы помочь в диагностике острой или первичной инфекции ВИЧ-1.

Важность соблюдения

Эффективность препарата Тафнекст – ЭМ по снижению риска инфицирования ВИЧ-1 тесно связана с приверженностью, что подтверждено измерительными уровнями препарата в крови (см. раздел «Фармакодинамика»). Неинфицированных ВИЧ-1 человек следует консультировать через частые промежутки времени относительно строгого соблюдения рекомендованного ежедневного режима дозирования Тафнекста - ЭМ.

Лица, коинфицированные вирусом гепатита B(HBV) или C(HCV)

У лиц с хроническим гепатитом В или гепатитом С, получающих антиретровирусную терапию, повышен риск серьезных и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени.

Безопасность и эффективность таблеток с фиксированной комбинацией эмтрицитабин/тенофовира алафенамида у пациентов, инфицированных ВИЧ-1 и гепатитом С, не установлены.

Прекращение приема Тафнекста - ЭМ у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, может быть связано с тяжелым острым обострением гепатита. За лицами, инфицированными гепатитом В, которые прекращают прием препарата Тафнекст-ЭМ, следует тщательно наблюдать как клинически, так и лабораторно в течение, по крайней мере, нескольких месяцев после прекращения лечения. Если целесообразно, может быть оправдано начало терапии против гепатита В, особенно у лиц с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом, поскольку обострение гепатита после лечения может привести к печеночной декомпенсации.

Безопасность и эффективность таблеток с фиксированной комбинацией эмтрицитабин/тенофовира алафенамид для ДКП у пациентов с инфекцией HBV или HCV не установлены.

Заболевание печени

Безопасность и эффективность таблеток с фиксированной комбинацией эмтрицитабин/тенофовира алафенамид у пациентов со значительными нарушениями функции печени не установлены (см. разделы Фармакокинетика и Способ применения и дозы).

У лиц с дисфункцией печени, включая хронический активный гепатит, наблюдается повышенная частота аномалий функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ), поэтому их следует контролировать в соответствии со стандартной практикой. Если есть признаки ухудшения заболевания печени у таких лиц, следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения.

Масса тела и метаболические параметры

Во время антиретровирусной терапии может наблюдаться увеличение массы тела и уровня липидов крови и глюкозы. Такие изменения частично могут быть связаны с контролем заболевания и образом жизни. Что касается липидов, то в некоторых случаях есть доказательства эффекта лечения, тогда как для увеличения массы тела нет веских доказательств, связывающих это с каким-либо конкретным лечением. Для мониторинга липидов крови и глюкозы делается ссылка на рекомендации по лечению ВИЧ. Липидные расстройства следует лечить в соответствии с клиническими обстоятельствами.

Митохондриальная дисфункция после воздействия in utero

Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов могут влиять на функцию митохондрий различной степенью, что наиболее выражено при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Были сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергавшихся внутриутробному и/или постнатальному влиянию аналогов нуклеозидов. Они преимущественно касались лечения по схемам, содержащим зидовудин. Основными побочными реакциями, о которых сообщалось, являются гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти события часто были временными. Редко сообщалось о поздних неврологических расстройствах (артериальная гипертензия, судороги, аномальное поведение). Пока неизвестно, есть ли такие неврологические расстройства временными или постоянными. Эти результаты следует учитывать для любого ребенка, который внутриутробно испытал влияние аналогов нуклеозидов и нуклеотидов, который имеет серьезные клинические признаки неизвестной этиологии, в частности неврологические. Эти выводы не влияют на текущие национальные рекомендации по использованию антиретровирусной терапии у беременных женщин для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент назначения КАРТ воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические патогены могут возникать чаще и могут быть причиной серьезного клинического состояния или обострения симптомов. В основном, такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев проведения КАРТ. Важным примером являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или локальные микобактериальные инфекции и пневмоцистная пневмония Pneumocystis jirovecii. Любые симптомы воспаления следует в случае необходимости оценить и назначить соответствующее лечение.

Также сообщали об аутоиммунных нарушениях (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) при иммунной реактивации, однако период времени до возникновения нарушения был разным и такие реакции могут возникать спустя много месяцев после начала лечения.

Пациенты с ВИЧ-1 с мутациями

Следует избегать применения препарата Тафнекст - ЭМ пациентам с ВИЧ-1, содержащим мутацию K65R, уже получавшим антиретровирусную терапию (см. раздел «Фармакодинамика»).

Тройная нуклеозидная терапия

Были сообщения о высокой частоте вирусологической неудачи и возникновении резистентности на ранней стадии у ВИЧ-инфицированных пациентов, когда тенофовира дизопроксил комбинировали с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином в режиме приема один раз в сутки. Таким образом, такие же проблемы могут возникнуть, если препарат Тафнекст – ЭМ вводить с третьим нуклеозидным аналогом.

Оппортунистические инфекции

У ВИЧ-инфицированного пациента, получающего лекарственное средство Тафнекст-ЭМ или любую другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому он должен оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения пациентов с ВИЧ-ассоциированным.

Остеонекроз

Хотя и считается, что этиология многофакторна (включая применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза наблюдали преимущественно у пациентов с выраженными проявлениями ВИЧ-инфекции и/или в случае длительной КАРТ. Пациентам следует сообщить о необходимости обратиться к врачу при возникновении ломоты и боли в суставах, ощущения скованности или в случае затруднения движения в суставах.

Нефротоксичность

Нельзя исключить потенциальный риск нефротоксичности вследствие хронического воздействия низкого уровня тенофовира из-за дозировки тенофовира алафенамида.

Рекомендуется оценивать функцию почек у всех пациентов до или в начале терапии препаратом Тафнекст – ЭМ, а также контролировать ее во время терапии у всех пациентов в соответствии с клинической ситуацией. У пациентов, у которых развивается клинически значимое снижение функции почек или признаки почечной проксимальной тубулопатии, следует рассмотреть вопрос о прекращении применения лекарственного средства Тафнекст - ЭМ.

Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности на хроническом гемодиализе

В общем, следует избегать применения препарата Тафнекст - ЭМ, но его можно применять взрослым с терминальной стадией почечной недостаточности (ориентировочный CrCl CrCl

Одновременное применение других лекарственных средств

Не рекомендуется одновременное применение Тафнекста - ЭМ с определенными противосудорожными препаратами (например, с карбамазепином, окскарбазепином, фенобарбиталом и фенитоином), антимикобактериальными средствами (например, с рифампицином, рифабутином, рифаробином и рифапентином) (ИП), кроме атазанавира, лопинавира и даранавира (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лекарственное средство Тафнекст – ЭМ не следует применять одновременно с лекарственными средствами, содержащими тенофовира алафенамид, тенофовира дизопроксил, эмтрицитабин, ламивудин или адефовира дипивоксил.

Вспомогательные вещества

Этот препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Нет адекватных и хорошо контролируемых исследований комбинированной таблетки с фиксированной дозой эмтрицитабин/тенофовира алафенамид или ее компонентов у беременных женщин. Данные по применению тенофовира алафенамида беременным женщинам отсутствуют или ограничены (менее 300 последствий беременности). Однако большое количество данных о беременных женщинах (более 1000 результатов воздействия) указывает на отсутствие пороков развития, а также отсутствие токсичности для плода/неонатального периода, связанного с эмтрицитабином.

Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное вредное влияние эмтрицитабина на параметры фертильности, беременность, развитие плода, роды или постнатальное развитие. Исследования тенофовира алафенамида на животных не выявили доказательств вредного воздействия на параметры фертильности, беременность или развитие плода.

Препарат следует применять во время беременности только тогда, когда ожидаемая польза матери превышает потенциальный риск для плода.

Период кормления грудью

Неизвестно, выделяется ли тенофовира алафенамид в грудное молоко. Эмтрицитабин проникает в грудное молоко. Исследования на животных показали, что тенофовир выделяется в грудное молоко.

Недостаточно информации о влиянии эмтрицитабина и тенофовира на новорожденных/младенцев. Поэтому лекарственное средство Тафнекст – ЭМ не следует применять в период кормления грудью.

Чтобы избежать передачи ВИЧ младенцу, ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах не рекомендуется кормить грудных детей.

Фертильность

Нет данных о фертильности при применении комбинированной таблетки с фиксированной дозой эмтрицитабин/тенофовира алафенамида у людей. В исследованиях на животных не выявлено влияния эмтрицитабина и тенофовира алафенамида на параметры спаривания или фертильности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственное средство Тафнекст – ЭМ может оказать незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Пациентов следует проинформировать о случаях головокружения во время лечения препаратом.

Способ применения и дозы.

Лечение ВИЧ у взрослых и подростков от 12 лет с массой тела не менее 35 кг:

Терапию должен начинать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Лекарственное средство Тафнекст – ЭМ следует применять как показано в таблице ниже.

Доза лекарственного средства Тафнекст – ЭМ в соответствии с третьим агентом в схеме лечения ВИЧ

1 Таблетки 200/10 мг в комбинации с дарунавиром 800 мг и кобицистатом 150 мг, которые применяли в виде комбинированной таблетки с фиксированной дозой, исследовали на пациентах, ранее не получавших лечение, см. См. раздел «Фармакодинамика».

Доконтактная профилактика ВИЧ у мужчин, имеющих секс с мужчинами (МСМ), включая подростков (с массой тела не менее 35 кг):

Одна таблетка 200/25 мг один раз в день.

Пропущенные дозы

Если доза препарата была пропущена в течение 18 ч после обычного приема, пациент должен принять препарат как можно скорее и продлить обычный график дозировки. Если дозировка препарата была пропущена более чем на 18 часов, пациент не должен принимать пропущенную дозу, а просто продлить обычный график дозировки.

Если у человека возникает рвота в течение 1 ч после приема препарата, следует принять еще одну таблетку.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы препарата не требуется.

Нарушение функции почек

Взрослым или подросткам (возрастом от 12 лет и с массой тела не менее 35 кг) с расчетным CrCl ≥ 30 мл/мин коррекция дозы лекарственного средства Тафнекст - ЭМ не требуется. Лечение препаратом Тафнекст-ЭМ следует прекратить лицам с расчетным уровнем клиренса креатинина, снижающимся ниже 30 мл/мин во время лечения (см. раздел «Фармакокинетика»).

Взрослым с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный CrCl 

Следует избегать применения препарата Тафнекст - ЭМ лицам с расчетным CrCl ≥ 15 мл/мин.

Нет данных для рекомендаций по дозировке для детей младше 18 лет с терминальной стадией почечной недостаточности.

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушениями функции печени коррекция дозы Тафнекста - ЭМ не требуется.

Дети

Безопасность и эффективность препарата у детей младше 12 лет или с массой тела

Женщины

Эффективность препарата для ГКП у взрослых и подростков, имеющих вагинальный половой акт (или их партнеров), еще не установлена.

Способ применения

Пероральное применение.

Лекарственное средство Тафнекст – ЭМ следует принимать один раз в день независимо от еды. Не рекомендуется разжевывать или измельчать таблетки, покрытые пленочной оболочкой из-за горького вкуса.

Для лиц, которые не могут проглотить целую таблетку, ее можно разделить пополам и принять обе половины одну за другой, гарантируя, что полная доза будет принята немедленно.

Дети.

Безопасность и эффективность препарата у детей младше 12 лет или с массой тела

Передозировка.

В случае передозировки следует наблюдать за пациентом наличие доказательств токсичности (см. раздел «Побочные реакции»). Лечение передозировки препаратом состоит из общих поддерживающих мер, включающих мониторинг жизненно важных показателей, а также наблюдение за клиническим состоянием человека.

Эмтрицитабин можно вывести с помощью гемодиализа, который удаляет примерно 30% дозы эмтрицитабина в течение 3-часового периода диализа, начиная в течение 1,5 ч после приема дозы эмтрицитабина. Тенофовир эффективно выводится с помощью гемодиализа с коэффициентом экстракции примерно 54%. Неизвестно, можно ли вывести эмтрицитабин или тенофовир с помощью перитонеального диализа.

Побочные реакции.

Лечение ВИЧ-1-инфекции. Оценка побочных реакций основана на данных безопасности, полученных во всех исследованиях фазы 2 и 3, в которых ВИЧ-инфицированные пациенты получали лекарственные средства, содержащие эмтрицитабин и тенофовир алафенамид, а также на основе постмаркетингового опыта. В клинических исследованиях взрослых пациентов, ранее не получавших лечение, получавших эмтрицитабин и тенофовира алафенамид с элвитегравиром и кобицистатом в виде комбинированной таблетки элвитегравир 150 мг/кобицистат 150 мг/эмтрицитабин 200 мг/тенофов (E/C/F/TAF) в течение 144 недель побочными реакциями, о которых наиболее часто сообщалось, были диарея (7%), тошнота (11%) и головная боль (6%).

ГКП. В исследовании в течение 96 недель не было выявлено никаких новых побочных реакций на фиксированную комбинацию эмтрицитабин/тенофовира алафенамид, во время которых 5387 ВИЧ-1 неинфицированных цисгендерных мужчин и трансгендерных женщин, которые имели секс с мужчинами, получали фиксированную комбинацию/ эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (FTC/TDF) один раз в день для ГКП ВИЧ-1. Наиболее распространенной побочной реакцией у участников, получавших фиксированную комбинацию эмтрицитабин/тенофовира алафенамид, была диарея (5%), затем тошнота (4%), головная боль и усталость (2% соответственно). Влияние на биомаркеры заболеваний почек и костей походило на те, которые наблюдались при лечении ВИЧ-1 с помощью фиксированной комбинации эмтрицитабин/тенофовира алафенамид. Никаких дополнительных побочных реакций на фиксированную комбинацию эмтрицитабин/тенофовира алафенамид не было выявлено с 96-й по 144-ю неделю у участников, получавших фиксированную комбинацию эмтрицитабин/тенофовира алафенамид открыто (см. раздел «Фармакодинамика».

Побочные реакции1 приведены ниже классов систем органов и частоты. Частота определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до

1За исключением ангионевротического отека, анемии и крапивницы (см. примечания 2, 3 и 4), все побочные реакции были обнаружены во время клинических исследований лекарственных средств, содержащих F/TAF. Частота была получена из клинических исследований фазы 3 E/C/F/TAF с участием 866 взрослых пациентов, ранее не получавших лечение в течение 144 недель лечения.

2Эту побочную реакцию не наблюдали во время клинических исследований лекарственных средств, содержащих F/TAF, но обнаружили во время клинических исследований или постмаркетингового опыта эмтрицитабина при применении с другими антиретровирусными лекарственными средствами.

3Эта побочная реакция была обнаружена во время постмаркетингового наблюдения за лекарственными средствами, содержащими эмтрицитабин.

4Эта побочная реакция была обнаружена во время постмаркетингового наблюдения для лекарственных средств, содержащих тенофовира алафенамида.

Описание отдельных побочных реакций

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала КАРТ может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных расстройствах (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), однако зарегистрированное время до появления более вариабельно и эти явления могут возникнуть спустя много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Остеонекроз

Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, прогрессирующей ВИЧ-инфекцией или длительным влиянием КАРТ. Частота этого неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Изменения в лабораторных исследованиях липидов

В исследованиях с участием пациентов, ранее не получавших лечение, в группах лечения, включавших тенофовира алафенамида фумарат и тенофовира дизопроксила фумарат, наблюдалось повышение по сравнению с исходным уровнем параметров липидов натощак, общего холестерина, прямого липопротеина и плотной плотности. (ЛПВП)-холестерин и триглицеридов на 144-й неделе. Среднее увеличение этих параметров по сравнению с начальным уровнем было больше в группе E/C/F/TAF по сравнению с группой элвитегравир 150 мг/кобицистата, 150 мг/эмтрицитабина, 200 мг/тенофовира дизопроксила (в виде фумарата) 245 мг (E/C/ 

В исследовании пациентов с вирусологической супрессией, переходивших из эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата на эмтрицитабин/тенофовир алафенамид при сохранении третьего антиретровирусного препарата, наблюдалось повышение по сравнению с исходным уровнем липидных параметров общего холестерина группе эмтрицитабин/тенофовира алафенамид по сравнению с незначительным изменением в группе эмтрицитабин/тенофовира дипроксила фумарат (p ≤ 0,009 для разницы между группами в изменениях от исходного уровня). Средние значения холестерина ЛПВП и глюкозы натощак или соотношение общего холестерина ЛПВП и холестерина ЛПВП в любой группе лечения на 96-й неделе – изменения незначительны. Ни одно из изменений не считалось клинически значимым.

В исследовании с участием взрослых пациентов с вирусологической супрессией, которые переходили из абакавира/ламивудина на эмтрицитабин/тенофовир алафенамид, сохраняя третий антиретровирусный препарат, наблюдались минимальные изменения липидных параметров.

Метаболические параметры

Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и уровня липидов крови и глюкозы (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Безопасность эмтрицитабина и тенофовира алафенамида оценивалась в течение 48 недель в открытом клиническом исследовании, в котором ВИЧ-1-инфицированные, ранее не леченные дети в возрасте от 12 до

Другие особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек

Безопасность эмтрицитабина и тенофовира алафенамида оценивалась в течение 144 недель в открытом клиническом исследовании (GS-US-292-0112), в котором принимали участие 248 ВИЧ-1-инфицированных пациентов, которые либо раньше не получали лечение (n = 6), либо были вирусологически. функции почек (рассчитана скорость клубочковой фильтрации по методу Кокрофта-Голта [eGFRCG]: 30-69 мл/мин) получали эмтрицитабин и тенофовир алафенамид в комбинации с элвитегравиром и кобицистатом в виде комбинированной таблетки с фиксированной дозой. Профиль безопасности у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек был похож на профиль безопасности у пациентов с нормальной функцией почек (см. раздел «Фармакодинамика»).

Безопасность эмтрицитабина и тенофовира алафенамида оценивалась в течение 48 недель в исследовании, в котором 55 пациентов с ВИЧ-1 с вирусологической супрессией с терминальной стадией почечной недостаточности (eGFRCG 

Пациенты с коинфекцией ВИЧ и ВГ

Безопасность эмтрицитабина и тенофовира алафенамида в комбинации с элвитегравиром и кобицистатом в виде комбинированных таблеток с фиксированной дозой (элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира алафенамид [E/C/F/TAF]) была оценена в 7 получали лечение от ВИЧ в исследовании до 48-й недели, во время которой пациенты были переведены из другой схемы антиретровирусной терапии (включавшей тенофовира дизопроксила фумарат [TDF] у 69 из 72 пациентов) на E/C/F/TAF. Основываясь на этих ограниченных данных, профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира алафенамида в комбинации с элвитегравиром и кобицистатом в виде комбинированной таблетки с фиксированной дозой у пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГВ был сходен с профилем безопасности пациентов с моноинфекцией ВИЧ-1 (см. раздел «В».

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной плотно закрытой упаковке при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте.

Упаковка

по 30 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Аннора Фарма Прайвит Лимитед / Annora Pharma Private Limited.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Си. №261, Аннарам Виледж, Гуммадидала Мандал, Сангаредди Дистрикт, Телангана Стейт – 502313, Индия/Sy. Нет. 261, Annaram Village, Гуммадидела Мандал, Сангаредиский район, штат Телангана - 502313, Индия.

Заявитель.

Гетеро Лабз Лимитед / Hetero Labs Limited.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины