БОЗЕНТАН АККОРД 125 МГ ТАБЛЕТКИ, ВКРИТІ ПЛІВКОВОЮ ОБОЛОНКОЮ/BOSENTAN ACCORD 125 MG FILM-COATED TABLET

Состав:

действующее вещество: бозентан;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит бозентан (в виде моногидрата) 125 мг;

другие составляющие: крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизированный (кукурузный), натрия крахмалгликолят (тип А), повидон К-90, магния стеарат;

пленочное покрытие Opadry 03K520012 желтый в т.ч.: гипромелоза 6cP (E 464); титана диоксида (E 171); триацетат, тальк (E553b), железо оксид желтый (Е 172), железо оксид красный (Е 172), вода очищенная.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки овальной формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, примерно 11,00 мм длиной, 5,00 мм шириной, светлого оранжевого цвета, с тиснением IB2 на одной стороне и равны с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Антигипертензивные средства для лечения легочной гипертензии. Бозентан.

Код ATX C02K X01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Бозентан – антагонист рецептора двойного эндотелина, по структуре близкий к рецепторам эндотелина А и В (ETA и ETB). Бозентан снижает как легочное, так и системное сосудистое сопротивление, что приводит к увеличению сердечного выброса без увеличения частоты сердечных сокращений.

Нейрогормон эндотелин-1 (ЭТ-1) является одним из самых мощных вазоконстрикторов, обладает способностью индуцировать фиброз, клеточную пролиферацию, гипертрофию и ремоделирование миокарда, а также проявляет противовоспалительную активность. Эти эффекты опосредованы связыванием эндотелина с рецепторами ETA и ETB, расположенными в эндотелии и клетках гладких мышц сосудов. Концентрация ET-1 в тканях и плазме крови повышается при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и патологии соединительной ткани, в том числе легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), склеродермии, острой и хронической сердечной недостаточности, ишемии миокарда, системной гипертензии и системной гипертензии. патогенезе и развитии этих заболеваний. При ЛАГ и сердечной недостаточности при отсутствии антагонизма рецепторов к эндотелину (ЭТ) повышение концентрации ET-1 сильно коррелирует с тяжестью и прогнозом указанных заболеваний.

Бозентан препятствует связыванию ET-1 и других пептидов ET к рецепторам ETA и ETB, с более высоким сродством к рецепторам ETA (Ки составляет 4,1-43 нМ), чем к рецепторам ETB (Ki составляет 38-730 нМ). Бозентан cпецифически блокирует ET и не связывается с другими рецепторами.

Эффективность

Модели на животных

У животных с легочной гипертензией длительное пероральное применение бозентана уменьшало легочное сосудистое сопротивление и обратимое действие на легочную гипертрофию и гипертрофию правого желудочка. В животной модели легочного фиброза бозентан уменьшал отложение коллагена в легких.

Эффективность у взрослых пациентов с ЛАГ

Были проведены два рандомизированных двойных слепых многоцентровых плацебо-контролируемых исследований с участием 32 (исследования AC-052-351) и 213 (исследования AC-052-352 [BREATHE-1]) взрослых пациентов с ЛАГ III-IV класса по функциональной классификации ВО главным образом склеродермия). Через 4 недели приема бозентана в дозировке 62,5 мг 2 раза в сутки поддерживающие дозы, изучавшиеся в этих исследованиях, составляли 125 мг 2 раза в сутки в исследовании AC-052-351 и 125 мг 2 раза в сутки и 250 мг 2 раз в сутки.

Бозентан начали дополнительно применять к текущей терапии пациентов, включавшей комбинацию антикоагулянтов, вазодилататоров (например, блокаторы кальциевых каналов), диуретиков, кислорода и дигоксина, но не эпопростенол. Контроль проводился благодаря применению плацебо и текущей терапии.

Первичной конечной точкой в каждом из исследований было изменение дистанции теста с 6-минутной ходьбой на 12-й неделе (в первом исследовании) и на 16-й неделе – во втором исследовании. В обоих исследованиях лечение бозентаном приводило к значительному увеличению способности переносить физическую нагрузку. При применении плацебо происходило увеличение расстояния ходьбы по сравнению с начальным уровнем на 76 м (р = 0,02; т-тест) и 44 м (р = 0,0002; тест Манна-Уитни U) от первичной конечной точки каждого исследования соответственно. Различия между двумя группами (125 мг 2 раза в сутки и 250 мг 2 раза в сутки) не были статистически значимыми, но существует тенденция к улучшению толерантности к физической нагрузке в группе пациентов, получавших бозентан в дозе 250 мг 2 раза в сутки.

Улучшение переносимости физических нагрузок (дистанции ходьбы) было очевидным после 4 недель лечения, четко прослеживалось после 8 недель лечения и сохранялось в течение 28 недель двойного слепого лечения в выбранной группе пациентов.

В ретроспективном анализе ответа на основе изменения в минутах ходьбы (по функциональной классификации ВОЗ) и одышки у 95 пациентов, которые рандомизированно принимали бозентан 125 мг 2 раза в сутки в плацебо-контролируемых исследованиях, было установлено, что на 8-й неделе состояние 27 улучшилось состояние. Из 22 пациентов, состояние которых было стабильным на 8-й неделе, состояние 6 улучшилось на 12–16-й неделе и состояние 4 ухудшилось по сравнению с начальным уровнем. У семи пациентов, чье состояние ухудшилось на 8-й неделе, состояние трех улучшилось на 12–16-й неделе, состояние четырех ухудшилось по сравнению с начальным уровнем.

Зафиксировано, что у пациентов с ЛАГ применение бозентана сопровождалось увеличением сердечного индекса и сочеталось со значительным снижением давления в легочной артерии, легочного сосудистого сопротивления (ЛСО) и среднего давления в правом предсердии.

При применении бозентана наблюдалось уменьшение симптомов ЛАГ. Измерение одышки во время ходьбы показало улучшение у пациентов, принимавших бозентан. Лечение препаратом приводило к улучшению состояния по функциональной классификации ВОЗ у 42,4% пациентов (плацебо – 30,4%). Общее изменение класса по функциональной классификации ВОЗ в процессе обоих исследований было значительно лучше у пациентов, принимавших бозентан по сравнению с плацебо. При лечении бозентаном наблюдалось значительное снижение скорости клинического ухудшения по сравнению с плацебо через 28 недель.

В рандомизированном двойном слепом многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании (AC-052-364 [EARLY]) пациенты с ЛАГ, принадлежащие ко II классу по функциональной классификации ВОЗ (среднее начальное значение – 6 минут на расстояние ходьбы 435 м2), применяли сутки в течение 4 недель, а затем в дозировке 125 мг 2 раза в сутки или плацебо в течение 6 месяцев.

В исследование были включены пациенты, не проходившие лечение ЛАГ или те, которые в течение длительного времени применяли силденафил в одинаковой дозе. Сопутствующей первичной конечной точке выступало процентное изменение по сравнению с начальным ЛСО и изменение от базовой линии в 6 минутах ходьбы в течение 6 месяцев по сравнению с плацебо.

Лечение бозентаном связано со снижением скорости клинического ухудшения, которая определяется как комбинация симптоматической прогрессии, госпитализации по поводу ЛАГ и летального исхода по сравнению с плацебо (пропорциональное снижение риска 77%, 95% ДИ 20–94%, р=0,0114). Лечебный эффект был обусловлен улучшением в компоненте симптоматической прогрессии. Зафиксирован 1 случай госпитализации, связанный с ухудшением ЛАГ в группе приема бозентана и 3 случая госпитализации в группе приема плацебо. Только 1 летальный случай наблюдался в каждой группе лечения в течение 6-месячного двойного слепого исследования, поэтому невозможно сделать вывод о выживании.

Получены долгосрочные данные от пациентов, леченных бозентаном в контролируемой фазе и/или переведенных с плацебо на бозентан в фазе расширения без контроля плацебо в исследовании EARLY. Средняя продолжительность влияния на лечение бозентаном составила 3,6 ± 1,8 года (до 6,1 года), причем 73% пациентов применяли препарат в течение по крайней мере 3 лет и 62% – в течение по крайней мере 4 лет. Пациенты могут получать дополнительное лечение ЛАГ, предусмотренное открытым расширенным исследованием. У большинства пациентов была диагностирована идиопатическая или наследственная ЛАГ (61%). В общей сложности 78% пациентов отнесены к классу II по функциональной классификации ВОЗ. Выживаемость по шкале Каплана-Мейера составила 90% и 85% через 3 и 4 года соответственно после начала лечения. В течение такого же периода времени у 88% и 79% пациентов не зафиксировано ухудшение ЛАГ (что определяется как летальное последствие по всем причинам, трансплантация легких, мерцательная септостомия или начало внутривенного или подкожного лечения простаноидами). Относительные взносы предварительного лечения плацебо в двойной слепой фазе и другими лекарственными средствами, начавшимися в течение открытого расширенного исследования, не известны.

В проспективном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (AC-052-405 [BREATHE-5]) пациентов с ЛАГ класса III по функциональной классификации ВОЗ и физиологическому комплексу Эйзенменгера, связанного с врожденным пороком 5 раза в сутки в течение 4 недель, затем в дозировке 125 мг 2 раза в сутки в течение следующих 12 недель. Основной целью было продемонстрировать, что бозентан не усугубит гипоксемию. Через 16 недель среднее насыщение крови кислородом было увеличено в группе применения бозентана на 1% (95% ДИ – 0,7-2,8%) по сравнению с группой плацебо, что свидетельствует о том, что бозентан не усугубляет гипоксемию. Средний ЛСО был значительно снижен в группе бозентана (преимущественный эффект продемонстрирован в подгруппе пациентов с двунаправленным внутрисердечным шунтом). Через 16 недель среднее плацебо-скорректированное увеличение 6-минутной дистанции ходьбы было 53 м (р=0,0079), что отражает улучшение способности переносить физическую нагрузку. 26 пациентов продолжали получать бозентан в фазе 24-недельного открытого расширенного исследования (АС-052-409) BREATHE-5 (средняя продолжительность лечения составляла 24,4±2 недели), эффективность в целом поддерживалась.

Открытое расширенное несравнимое исследование (АС-052-362 [BREATHE ОН-4]) включало 16 пациентов класса III по функциональной классификации ВОЗ с ЛАГ, связанной с ВИЧ-инфекцией. Пациенты получали бозентан в дозировке 62,5 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель, после чего в дозировке 125 мг 2 раза в сутки в течение следующих 12 недель. После 16 недель приема препарата зафиксировано значительное улучшение исходных данных по способности переносить физическую нагрузку: среднее увеличение расстояния 6 минут ходьбы было 91,4 м от 332,6 м в среднем от исходных данных (р

Не существует никакого исследования, которое продемонстрировало бы положительное влияние применения бозентана на выживание. Однако долгие годы жизни были зафиксированы для всех пациентов, применявших бозентан в двух ключевых плацебо-контролируемых исследованиях (AC-052-351 и AC-052-352) и/или двух неконтролируемых открытых расширенных исследованиях. Средняя продолжительность влияния бозентана составляла 1,9±0,7 года (минимум – 0,1 года, максимум – 3,3 года) и наблюдалась у пациентов в среднем 2±0,6 года. У большинства пациентов была диагностирована первичная ЛАГ (72%), отнесенная к классу III по функциональной классификации ВОЗ (84%). В этом общем количестве населения оценка выживания по шкале Каплана-Мейера была 93% и 84% (1 и 2 года после начала применения бозентана) соответственно. Выживаемость была ниже в подгруппе пациентов со вторичной ЛАГ по сравнению с системным склерозом. На оценку могла повлиять инициация лечения эпопростенолом у 43 из 235 пациентов.

Исследование, проведенное среди детей с ЛАГ

ДЫХАНИЕ-3 (AC-052-356)

Бозентан в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, был оценен в открытом неконтролируемом исследовании без контроля плацебо у детей от 3 до 15 лет с ЛАГ. Это исследование было разработано, прежде всего, как фармакокинетическое (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациенты страдали первичной ЛАГ или ЛАГ, связанной с врожденными заболеваниями сердца, и относились к классу II по функциональной классификации ВОЗ или к классу III перед началом исследования. Пациенты были разделены на 3 группы в соответствии с массой тела, им вводили бозентан в дозе около 2 мг/кг 2 раза в сутки в течение 12 недель. Половине пациентов в каждой группе уже вводили внутривенно эпопростенол, и доза эпопростенола оставалась неизмененной в течение всего срока исследования.

Среднее увеличение исходных данных в сердечном индексе составило 0,5 л/мин/м2, среднее уменьшение среднего ЛАД – 8 мм рт. ст., а среднее понижение ЛСО – 389 дин. с. см -5. Гемодинамическое улучшение от исходных данных было схожим как у пациентов, дополнительно получавших эпопростенол, так и у пациентов, которые его не получали. Параметры теста на физическую выносливость на 12 неделе по сравнению с начальными данными очень отличались и не были значительными.

БУДУЩЕЕ 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)

FUTURE 1 – неконтролируемое исследование без контроля плацебо, проводившееся с бозентаном в форме таблеток, диспергирующихся в полости рта, в поддерживающей дозе 4 мг/кг 2 раза в сутки с участием пациентов в возрасте от 2 до 11 лет. Это исследование было разработано прежде всего как фармакокинетическое исследование (см. раздел «Фармакокинетика»). В начале исследования пациенты имели идиопатическую или семейную ЛАГ и относились к классу II или III по функциональной классификации ВОЗ. В исследовании FUTURE 1 среднее значение экспозиции для изучения лечения составило 13,1 недели (диапазон: 8,4–21,1). Пациенты были обеспечены удлиненным приемом бозентана в форме диспергированных таблеток в дозе 4 мг/кг 2 раза в сутки в процессе проведения неконтролируемой расширенной фазы исследования FUTURE 2, где среднее значение продолжительности лечения составляло 2,3 года (диапазон: 0,2-5 лет). Первоначальными данными исследования FUTURE 1 было то, что пациенты принимали эпопростенол. Пациенты недавно начали применять специальные препараты для лечения ЛАГ во время исследования. Ухудшение ЛАГ по шкале Каплана-Мейера (летальное последствие, трансплантация легких или госпитализация по поводу ухудшения ЛАГ) за 2 года составило 78,9%. Выживаемость по шкале Каплана-Мейера в течение 2 лет составила 91,2%.

БУДУЩЕЕ 3 (AC-052-373)

В этом рандомизированном исследовании без контроля плацебо при применении бозентана в форме таблеток, диспергирующихся в полости рта, в дозировке 32 мг 64 детей со стабильной ЛАГ в возрасте от 3 месяцев до 11 лет были рандомизированы на 24 нед лечения бозентаном в дозировке 2 мг/кг 2 сутки. Исследование было, прежде всего, разработано как фармакокинетическое (см. раздел «Фармакокинетика»), поэтому конечные точки эффективности только исследовались. Этиология ЛАГ, согласно классификации Даны Пойнт, включала идиопатическую и наследственную ЛАГ и ассоциированную с корректирующей операцией на сердце и ишемической болезнью сердца, связанной с системно-легочными шунтами, в том числе с синдромом Эйзенменгера. Пациенты относились к классу I по функциональной классификации ВОЗ, классу II или III перед началом лечения в процессе проведения исследования. В начале исследования пациенты получали препараты для лечения ЛАГ (чаще всего только ингибитор ФДЭ-5 [силденафил] [35,9%], только бозентан [10,9%] или сочетание бозентана, илопроста и силденафила у 10,9% пациентов) и продолжали лечение ЛАГ в процессе исследования.

В начале исследования менее половины включенных пациентов применяли только бозентан без сочетания с другими препаратами для лечения ЛАГ. 40,6% пациентов применяли бозентан в качестве монотерапии в течение 24 недель исследования, не чувствуя ухудшения ЛАГ. Анализ общего количества добровольцев показал, что состояние большинства из них оставалось по крайней мере стабильным (т.е. без ухудшения), принимая за основу непедиатрическую конкретную функциональную оценку класса ВОЗ (97% - 2 раза в сутки, 100% - 3 раза в сутки) и глобальное удовлетворительное клиническое состояние (9 сутки) в течение всего периода лечения. Оценка функции выживания по шкале Каплана-Мейера для ухудшения ЛАГ (летальное последствие, трансплантация легких или госпитализация из-за ухудшения ЛАГ) в течение 24 недель составляла 96,9% и 96,7% в группах приема бозентана 2 раза в сутки и 3 раза в сутки. Не было получено никаких доказательств преимуществ клинического эффекта дозирования 2 мг/кг 3 раза в сутки по сравнению с 2 мг/кг 2 раза в сутки.

Проведение исследования у новорожденных с персистирующей легочной гипертензией у новорожденных (ПЛГН):

БУДУЩЕЕ 4 (AC-052-391)

Было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование новорожденных, в том числе недоношенных (гестационный возраст 36–42 недели) с ПЛОН. Пациенты с субоптимальным ответом на ингаляционный оксид азота (INO), несмотря на по крайней мере 4 часа непрерывного лечения, применяли бозентан в форме таблеток, диспергирующихся в полости рта, в дозе 2 мг/кг 2 раза в сутки или плацебо. INO или до неудачного лечения (определяемого как потребность в экстратилесной мембранной оксигенации [ЭКМО] или в инициировании альтернативного легочного вазодилататора) и в течение более 14 дней.

Среднее значение для изучения лечения составило 4,5 (диапазон: 0,5–10,0) дней в группе бозентана и 4,0 (диапазон: 2,5–6,5) дней – в группе плацебо.

Результаты не указывают на дополнительные преимущества бозентана в данной группе пациентов.

Средний срок завершения действия INO составляет 3,7 дня (95% КН 1,17; 6,95) в группе бозентана и 2,9 дня (95% КН 1,26; 4,23) – в группе плацебо (р = 0,34).

Средний срок завершения отключения от искусственного дыхания составлял 10,8 дня (95% КН 3,21; 12,21 дня) при приеме бозентана и 8,6 дня (95% КН 3,71; 9,66 дня) в группе плацебо (р=0,24).

У одного пациента из группы бозентана наблюдалось неэффективное лечение (потребность в ЭКМО по определению протокола) на основе возрастающих значений индекса оксигенации в течение 8 часов после первой дозы исследуемого препарата. Состояние этого пациента возобновилось в течение 60-дневного периода наблюдения.

Комбинация с эпопростенолом

Комбинирование бозентана и эпопростенола было исследовано в двух исследованиях: AC-052-355 (BREATHE-2) и AC-052-356 (BREATHE-3). Исследование AC-052-355 было многоцентровым рандомизированным двойным слепым в параллельных группах бозентана по сравнению с плацебо у пациентов с тяжелой ЛАГ, получавших сопутствующую терапию эпопростенолом. Исследование AC-052-356 было открыто без контроля плацебо, неконтролируемым исследованием, в котором 10 из 19 пациентов детского возраста получали комбинированную терапию бозентаном и эпопростенолом в течение 12 недель. Профиль безопасности комбинации не отличался от ожидаемого от каждого компонента, и комбинированная терапия хорошо переносилась детьми и взрослыми. Клинический эффект применения такой комбинации не продемонстрирован.

Системный склероз с прогрессирующим язвенным поражением конечностей (пальцев рук и ног)

Два рандомизированных двойных слепых многоцентровых плацебо-контролируемых исследований были проведены с участием 122 (исследования AC-052-401 [RAPIDS-1]) и 190 (исследования AC-052-331 [RAPIDS-2]) взрослых пациентов с системным склерозом и язвой (язвенным) в анамнезе в течение предыдущего года).

В исследовании AC-052-331 зафиксировано, что пациенты страдали по крайней мере от одной появившейся язвы пальцев; 85% пациентов страдали постоянным язвенным поражением конечностей на начальном уровне. Через 4 недели приема бозентана в дозировке 62,5 мг 2 раза в сутки исследовали поддерживающую дозу 125 мг 2 раза в сутки в обоих этих исследованиях. Продолжительность двойного слепого лечения составляла 16 недель в исследовании AC-052-401 и 24 недели в исследовании AC-052-331.

Было разрешено применять фоновую терапию системного склероза и язв пальцев, если они оставались неизмененными в течение, по крайней мере, 1 месяца до начала лечения и в период двойного слепого исследования.

Количество новых язв от базового (начального) значения исследования до конечного значения исследования было первичной конечной точкой в обоих исследованиях. Лечение бозентаном привело к уменьшению количества новых язв в течение всего срока терапии по сравнению с плацебо. В исследовании АС-052-401 в течение 16 недель двойной слепой терапии у пациентов в группе бозентана зафиксировано в среднем 1,4 новых язв по сравнению с 2,7 новых язв в группе плацебо. В исследовании AC-052-331 в течение 24 недель двойного слепого исследования соответствующие показатели составляли 1,9 по сравнению с 2,7 новыми язвами пальцев соответственно. В обоих исследованиях пациенты, принимавшие бозентан, были менее склонны к развитию новых язв во время исследования (им потребовалось больше времени для образования каждой следующей новой язвы), чем те, кто принимал плацебо. Эффект бозентана по сокращению количества новых язв пальцев был более выражен у больных с множественными язвами.

В обоих случаях не наблюдалось влияния бозентана на длительность заживления язв пальцев.

Фармакокинетика

Фармакокинетика бозентана в основном была исследована у здоровых добровольцев. Ограниченные данные у пациентов показывают, что влияние бозентана на взрослых пациентов с ЛАГ примерно в 2 раза больше, чем на здоровых взрослых добровольцев.

У здоровых добровольцев фармакокинетика бозентана зависит от дозы и времени. Клиренс и объем распределения снижаются с увеличением внутривенной дозы и увеличением времени.

После перорального приема системное влияние пропорционально дозе 500 мг. При приеме внутрь в более высокой дозе увеличение максимальной концентрации (Cmax) и площади под кривой «концентрация-время» (AUC) бозентана относительно принятой дозы непропорциональны и достигаются с меньшей скоростью.

Всасывание

У здоровых добровольцев абсолютная биодоступность бозентана составляет примерно 50% и не зависит от еды. Cmax достигается в течение 3-5 часов.

Распределение

Связывание бозентана с белками плазмы крови, главным образом с альбумином, составляет 98%. Бозентан не проникает в эритроциты.

Объем распределения (приблизительно 18 л) определяется после введения дозы 250 мг.

Метаболизм и выведение

После однократного введения препарата в дозе 250 мг клиренс составляет 8,2 л/ч, период полувыведения (t½) – 5,4 часа.

После многократной дозировки плазменная концентрация бозентана постепенно уменьшается до 50-65% по сравнению с наблюдавшейся после однократного введения дозы. Это понижение связано, вероятно, с автоиндукцией метаболизирующих ферментов печени. Статические условия достигаются в течение 3-5 дней.

Бозентан выводится из организма с желчью, метаболизируется в печени с участием CYP изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, менее 3% введенной пероральной дозы находится в моче.

Бозентан образует три метаболита, и только один из них является фармакологически активным. Этот метаболит в основном выводится в неизмененном виде с желчью. У взрослых пациентов влияние активного метаболита больше, чем у здоровых взрослых добровольцев. У пациентов с признаками наличия холестаза влияние активного метаболита может быть увеличено.

Бозентан является индуктором CYP2C9 и CYP3A4, возможно, CYP2C19 и Р-гликопротеина. В процессе исследований в лабораторных условиях бозентан тормозит экспорт солей желчных кислот в культурах гепатоцитов in vitro.

Зафиксировано, что бозентан не оказывает ответного ингибирующего действия на CYP изоферментов (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2Е1, 3А4). Следовательно, маловероятно, что бозентан увеличивает плазменную концентрацию лекарственных средств, метаболизирующихся этими изоферментами.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

На основании исследований не ожидается, что фармакокинетика бозентана может зависеть от пола, массы тела, расы или возраста взрослого населения.

Дети

Фармакокинетику у больных детей изучали в 4 клинических исследованиях (BREATHE 3, FUTURE 1, FUTURE 3 и FUTURE 4). Фармакокинетические данные относительно детей младше 2 лет ограничены. В процессе исследования АС-052-356 [BREATHE 3] оценивали фармакокинетику однократных и многократных пероральных доз препарата бозентан у детей от 3 до 15 лет с ЛАГ. Применяли сначала 2 мг/кг 2 раза в день. В этом исследовании влияние бозентана впоследствии уменьшилось в соответствии с известными автоиндукционными свойствами бозентана. Среднее значение AUC бозентана у детей, получавших препарат в дозировке 31,25 мг, 62,5 мг или 125 мг 2 раза в сутки, составляло 3,496 (49) нг·ч/мл, 5,428 (79) нг·ч/мл и 6,124 (27) 8,149 (47) нг·ч/мл, что наблюдалось у взрослых пациентов с ЛАГ при дозировке препарата 125 мг 2 раза в сутки. В устойчивом состоянии системное влияние у пациентов младенческого возраста с массой тела 10-20 кг, 20-10 кг и > 40 кг составило 43%, 67% и 75% соответственно по сравнению с системным влиянием у взрослых.

В исследовании АС-052-365 [FUTURE 1] диспергированные таблетки принимали дети с ЛАГ в возрасте от 2 до 11 лет. Пропорциональность дозы не была установлена в стационарных концентрациях бозентана в плазме крови, в то же время AUC была аналогична оральным дозам 2 мг/кг и 4 мг/кг (AUC ɽ: 3,577 нг·час × час/мл и 3,371 нг·час/кг/час/мг/мл дозировке 4 мг/кг 2 раза в сутки соответственно). Среднее влияние бозентана у детей составило примерно половину экспозиции у взрослых пациентов при применении поддерживающей дозы 125 мг 2 раза в сутки, но показало достаточное совпадение с экспозицией у взрослых.

В исследовании АС-052-373 [FUTURE 3] с применением диспергирующих таблеток влияние бозентана на пациентов, получавших 2 мг/кг 2 раза в сутки, было сравнимо с таким же в процессе проведения исследования FUTURE 1. В общей группе пациентов применение дозы 2 мг/кг 5 раз нг•ч/мл; AUC составила 4,268 нг•ч/мл (CV – 61%). У пациентов в возрасте от 3 месяцев до 2 лет суточная экспозиция составляла 7,879 нг·ч/мл, AUC – 3,939 нг·ч/мл (CV – 72%). У пациентов от 3 месяцев до 1 года AUC составляла 5,914 нг•ч/мл (CV – 85%), у больных в возрасте от 1 до 2 лет – 3,507 нг•ч/мл (CV – 70%). У пациентов в возрасте от 2 лет дневная экспозиция составляла 8,820 нг·ч/мл, AUC – 4,410 нг·ч/мл (CV – 58%). Дозировка бозентана 2 мг/кг 3 раза в сутки не увеличила экспозицию, ежедневное влияние составляло 7,275 нг•ч/мл (CV – 83%).

Полученные данные исследований BREATHE 3, FUTURE 1 и FUTURE 3 свидетельствуют, что влияние бозентана достигает фазы плато при применении низших доз у детей, чем у взрослых, а прием препарата в дозе выше 2 мг/кг 2 раза в сутки (4 мг/кг 2 раза в сутки) или 2 мг/кг на детей.

В исследовании АС-052-391 [FUTURE 4], проводившемся у новорожденных, медленно и непрерывно увеличивали концентрацию бозентана в течение первого интервала дозировки, что привело к низкой экспозиции (AUC в цельной крови: 164 нг•ч/мл). В стационарном состоянии AUC составляла 6,165 нг·ч/мл (CV – 133%), что аналогично экспозиции, которая наблюдается у больных ЛАГ взрослых, применявших препарат в дозе 125 мг 2 раза в сутки, и учитывая соотношение распределения крови/плазмы крови, равное 0,6.

Последствия соответствующих выводов о гепатотоксичности неизвестны. Пол и сопутствующее введение эпопростенола существенно не влияли на фармакокинетику бозентана.

Печеночная недостаточность

У пациентов с умеренными нарушениями функции печени (класс А по шкале Чайлда-Пью) не выявлено никаких значимых изменений фармакокинетики. Стационарная AUC бозентана была на 9% выше, а AUC активного метаболита (Ro 48-5033) у пациентов с легкой печеночной недостаточностью на 33% выше, чем у здоровых взрослых добровольцев.

Влияние умеренного нарушения функции печени (класс B по шкале Чайлда-Пью) на фармакокинетику бозентана и его первичного метаболита (Ro 48-5033 изучали в исследовании, включавшем 5 пациентов с ЛАГ, связанной с портальной гипертензией и печеночной недостаточностью) пациентов по другим причинам и нормальной функцией печени. У больных детей с поражениями печени (класс B по шкале Чайлда-Пью, среднее (95% ДИ) стационарное AUC бозентана составляло 360 (212-613) нг•ч/мл, т.е. в 4,7 раза выше/ 48-5033), которое составляло 106 (58,4-192) нг•ч/мл, т.е. в 12,4 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени (бозентан: среднее [95% ДИ] AUC 76,1[9,07-638] нг/ч/мл/мл/мл/ч; AUC 8,57 [1,28-57,2] нг•ч/мл) Хотя количество включенных пациентов было ограничено и с высокой изменчивостью, эти данные указывают на заметное увеличение экспозиции бозентана и его первичного метаболита Ro 48-5033 у пациентов с умеренными нарушениями функции печени (класс B).

Фармакокинетика бозентана не исследовалась у пациентов с печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлда-Пью). Бозентан противопоказан применение пациентам с печеночной недостаточностью от умеренной до тяжелой (класс В или С по шкале Чайлда-Пью).

Почечная недостаточность

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-30 мл/мин) концентрация бозентана в плазме крови уменьшилась примерно на 10%. Концентрация в плазме крови метаболитов бозентана у этих пациентов увеличилась примерно в 2 раза по сравнению с нормальной почечной функцией. Не требуется коррекция дозы у пациентов с нарушениями функции почек. Отсутствует клинический опыт у больных, находящихся на диализе.

Учитывая физико-химические свойства и высокую связывание с белками плазмы крови, не ожидается, что бозентан будет удален из кровотока путем диализа в значительной степени.

Данные доклинических исследований по безопасности

Двухлетнее исследование канцерогенности на животных показало повышенную частоту комбинированной гепатоцеллюлярной аденомы и карциномы у мужчин при концентрации в плазме крови примерно в 2–4 раза по сравнению с плазменной концентрацией, достигнутой в терапевтической дозе в организме человека. У животных пероральное введение бозентана в течение 2 лет привело к незначительному увеличению комбинированной заболеваемости щитовидной фолликулярной аденомы клеток и карцином у мужчин при концентрации в плазме крови примерно в 9-14 раз больше по сравнению с достигнутой при терапевтической дозе в организме человека. Бозентан был отрицательным в тестах на генотоксичность. В процессе исследований, проведенных на животных, зафиксирован легкий щитовидный гормональный дисбаланс, вызванный приемом бозентана. Однако не получены никакие доказательства влияния бозентана на функции щитовидной железы (тироксин, ТТГ) в организме человека.

Влияние бозентана на митохондриальную функцию неизвестно.

В ходе исследований, проведенных на животных, зафиксирована тератогенность бозентана при концентрации в плазме крови выше, чем в 1,5 раза, по сравнению с концентрацией в плазме крови, достигаемой в терапевтической дозе в организме человека. Тератогенные эффекты, включая пороки развития головы и лица и магистральных сосудов, проявились в зависимости от дозировки. Зафиксировано сходство картин пороков развития, которые наблюдаются с другими антагонистами ET-рецепторов и демонстрируют классовый эффект у животных, у которых искусственно заблокированы (нокаутированы) любые отдельные гены для исследования их функций для симулирования человеческих заболеваний.

Женщинам репродуктивного возраста необходимо применить соответствующие меры предосторожности.

Развитие тестикулярной трубчатой атрофии и нарушение фертильности было связано с хроническим введением антагонистов рецепторов эндотелина у животных.

В исследованиях фертильности самцов и самок животных не наблюдалось влияния на количество сперматозоидов, их подвижность и жизнеспособность или на продуктивность спаривания или фертильности при экспозиции, составлявших соответственно в 21 и 43 раза больше, чем ожидаемый терапевтический уровень у людей. Также не оказывалось никакого неблагоприятного влияния на развитие эмбриона до имплантации или имплантированного.

Незначительное увеличение количества случаев тестикулярной трубчатой атрофии наблюдалось у животных, получавших бозентан перорально в дозах до 125 мг/кг/сут (приблизительно в 4 раза выше максимальной рекомендуемой дозы человека [МРДЛ] и самая низкая протестированная доза) в течение 2 лет, но в дозах не выше, чем 1 50 раз выше MРДЛ) в течение 6 месяцев. В исследовании ювенильной токсичности животных, где они были обработаны с 4 дня после родов до зрелого возраста, наблюдалось снижение абсолютного веса семенников и придатков, а также снижение количества сперматозоидов в придатках после прикорма. Максимальная нетоксичная доза была в 21 раз (на 21-е сутки после родов) и в 2,3 раза (на 69-е сутки после родов) больше по сравнению с терапевтическим влиянием на здоровье человека соответственно.

Однако не было выявлено никакого влияния на общее развитие, рост, сенсорные, когнитивные и репродуктивные функции при терапевтическом применении у человека на 21-е сутки после родов в 7 случаях (мужчины) и 19 случаях у женщин. В более взрослом возрасте (69-й день после родов) не было выявлено никакого влияния босентана при увеличении лечебного действия при применении у детей с ЛАГ: в 1,3 раза (для мужчин) и в 2,6 раза (для женщин).

Показания

Лечение легочной артериальной гипертензии для улучшения толерантности к физической нагрузке и клинических симптомов у пациентов ІІІ класса по функциональной классификации ВОЗ.

Продемонстрирована эффективность при следующих состояниях:

- первичная (идиопатическая и наследственная) легочная артериальная гипертензия;

- вторичная легочная артериальная гипертензия относительно склеродермии без существенного интерстициального легочного заболевания;

- легочная артериальная гипертензия, связанная с врожденными системно-легочными шунтами и синдромом Эйзенменгера.

Определенное улучшение также было продемонстрировано у пациентов с легочной артериальной гипертензией II класса по функциональной классификации ВОЗ.

Уменьшение количества новых дигитальных язв у взрослых с системным склерозом и при прогрессирующем язвенном поражении конечностей (пальцев рук и ног).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к бозентану или любому из вспомогательных веществ препарата.

Печеночная недостаточность от умеренной до тяжелой формы (класс В или С по шкале Чайлда-Пью).

Начальное повышение активности печеночных трансфераз (аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (AЛТ)) более чем в 3 раза выше верхнего предела нормы.

Одновременное применение циклоспорина A.

Беременность.

Женщины репродуктивного возраста, не использующие надежные методы контрацепции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования взаимодействия проводили только у взрослых.

Бозентан является индуктором цитохрома P450 (CYP) изоферментов CYP2C9 и CYP3A4.

Данные лабораторных исследований также свидетельствуют об индукции CYP2C19. Следовательно, концентрация в плазме крови метаболизирующихся этими изоферментами веществ будет снижена при одновременном применении с препаратом бозентан. Необходимо учитывать возможность изменения эффективности лекарственных средств, метаболизирующихся этими изоферментами. Следует провести корректировку доз этих лекарственных средств в начале лечения, изменение дозы или прекращение сопутствующей терапии бозентаном.

Бозентан метаболизируется CYP2C9 и CYP3A4. Подавление этих изоферментов может увеличить концентрацию в плазме крови бозентана (см. Кетоконазол). Воздействие ингибиторов CYP2C9 на концентрацию бозентана не изучено, поэтому следует с осторожностью применять такую комбинацию.

Флуконазол и другие ингибиторы, такие как CYP2C9 и CYP3A4. Одновременное применение с флуконазолом, который подавляет главным образом CYP2C9, но в некоторой степени также CYP3A4 может привести к значительному увеличению концентрации в плазме крови бозентану. Поэтому не рекомендуется применять такую комбинацию. По той же причине не рекомендуется сопутствующее применение мощных ингибиторов CYP3A4 (таких как кетоконазол, итраконазол или ритонавир) и ингибиторов CYP2C9 (таких как вориконазол) с бозентаном.

Циклоспорин A. Одновременное применение бозентана и циклоспорина А (ингибитор кальциневрин) противопоказано. При комбинированном применении начальная концентрация бозентана была примерно в 30 раз выше, чем при монотерапии бозентаном. При устойчивом состоянии концентрация бозентана в плазме крови была в 3-4 раза выше, чем при применении одного бозентана. Механизм этого взаимодействия наиболее вероятен, учитывая ингибирование транспорта опосредованного поглощения белка бозентаном в гепатоцитах из-за применения циклоспорина. Концентрация в крови циклоспорина А (CYP3A4 субстрата) снизилась примерно на 50%. Это произошло вероятнее всего из-за индукции CYP3A4 бозентаном.

Такролимус, сиролимус. Нет данных по одновременному применению такролимуса или сиролимуса с бозентаном. Одновременное применение такролимуса или сиролимуса и бозентана может привести к повышению концентрации в плазме крови бозентана по аналогии с циклоспорином А. Одновременное применение бозентана может привести к снижению плазменной концентрации такролимуса и сиролимуса, поэтому не рекомендуется. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами, требующими комбинации бозентана с такролимусом и сиролимусом, ввиду концентрации в крови этих препаратов.

Глубенкламид. Одновременное применение с бозентаном в дозировке 125 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней уменьшает плазменную концентрацию глибенкламида (CYP3A4 субстрата) на 40% с потенциалом значительного снижения гипогликемического эффекта. Концентрация в плазме крови бозентана также снизилась на 29%. Кроме того, было зафиксировано увеличение случаев повышенной аминотрансферазы у пациентов, получавших сопутствующую терапию. Оба препарата, глибенкламид и бозентан, ингибируют обмен желчных кислот, что можно объяснить повышением аминотрансферазы. Не следует использовать такую комбинацию. Отсутствуют данные о взаимодействии бозентана с другими сульфонилмочевиной.

Рифампицин. Одновременное применение бозентана в дозировке 125 мг 2 раза в сутки с рифампицином, мощным индуктором CYP2C9 и CYP3A499 здоровым добровольцам в течение 7 дней приводило к снижению плазменной концентрации бозентана на 58%. Такое снижение может достигать почти 90% в каждом конкретном случае. В результате значительно снижается ожидаемый эффект бозентана при одновременном применении с рифампицином. Одновременное применение бозентана и рифампицина не рекомендуется. Недостаточно данных по другим индукторам CYP3A4 (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и зверобой), но ожидается, что их одновременное применение приведет к снижению системного воздействия бозентана. Нельзя исключать клинически значимого понижения эффективности.

Лопинавир+ритонавир (и другие ингибиторы протеазы). Одновременное применение бозентана в дозировке 125 мг 2 раза в сутки с комбинацией лопинавира+ритонавира 400 мг + 100 мг 2 раза в сутки в течение 9,5 дня у здоровых добровольцев привело к увеличению плазменной концентрации бозентана в 48 раз по сравнению с применением самого бозентана. На 9 сутки плазменная концентрация бозентана была примерно в 5 раз выше, чем при применении только бозентана. Скорее всего, это взаимодействие приводит к ингибированию ритонавира опосредованным поглощением транспортного белка в гепатоциты и CYP3A4, уменьшая тем самым выведение бозентана. Следует осуществлять контроль переносимости пациентом бозентана при одновременном применении с лопинавиром+ритонавиром или с другими ингибиторами протеазы.

После одновременного применения с бозентаном в течение 9,5 дня плазменная предрасположенность лопинавира и ритонавира снизилась незначительно до клинической (приблизительно на 14% и 17% соответственно). Однако полная индукция бозентана, возможно, не была достигнута, поэтому нельзя исключить дальнейшее снижение ингибиторов протеазы. Необходимо проводить соответствующий мониторинг терапии ВИЧ-инфекции. Аналогичные эффекты можно ожидать с другими ингибиторами протеазы.

Другие антиретровирусные препараты. Из-за отсутствия данных невозможно дать никаких конкретных рекомендаций по другим антиретровирусным агентам. В связи с выраженной гепатотоксичностью невирапина, что может увеличить токсичность печени бозентаном, эта комбинация не рекомендуется.

Гормональные контрацептивы. Одновременное применение бозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней с однократной дозой перорального контрацептива, содержащего норетистерон 1 мг + этинилэстрадиол 35 мкг, привело к снижению AUC норетистерона и этинилэстрадиола на 14%. Однако уменьшение защищенности у отдельных пациентов составило 56% и 66% соответственно. Таким образом, использование только контрацептивов на основе гормона, независимо от способа введения (оральный, инъекционный, трансдермальный или имплантированный), не считается надежным методом контрацепции.

Варфарин. Одновременное применение варфарина с бозентаном в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 6 дней уменьшило плазменную концентрацию S-варфарина (CYP2C9 субстрата) и R-варфарина (CYP3A4 субстрат) на 29% и 38% соответственно. Клинический опыт одновременного применения бозентана с варфарином у пациентов с ЛАГ не приводит к клинически значимым изменениям в соответствии с международным нормализованным отношением (МНО) или дозой варфарина (базовый уровень по сравнению с окончанием клинических исследований). Кроме того, частота изменений дозы варфарина в процессе исследований, из-за изменений в МНО или побочных эффектов, была сходной у пациентов, принимавших бозентан и плацебо. При применении варфарина и аналогичных пероральных антикоагулянтов не требуется регуляция дозы в начале применения препарата бозентан, но следует проводить мониторинг МНО, особенно в начале применения бозентана и на период до титрования.

Симвастатин. Одновременное применение с бозентаном в дозе 125 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней уменьшает плазменную концентрацию симвастатина (CYP3A4 субстрата) и его активного метаболита бета-гидроксикислоты на 34% и 46% соответственно. Концентрация бозентана в плазме крови не была нарушена при одновременном применении с симвастатином. Следует учитывать мониторинг уровня холестерина и проводить дальнейшую коррекцию дозы.

Кетоконазол. Одновременное применение бозентана в дозировке 62,5 мг 2 раза в сутки с кетоконазолом, сильным ингибитором CYP3A4, увеличивает плазменную концентрацию бозентана примерно в 2 раза. Корректировка дозы бозентана не требуется и не продемонстрирована исследованиями в естественных условиях, аналогичное увеличение концентрации бозентана в плазме крови ожидается при применении с другими сильными ингибиторами CYP3A4 (итраконазол, ритонавир). Однако при сочетании с ингибитором CYP3A4 пациенты с неудовлетворительным метаболизмом CYP2C9 подвергаются риску увеличения концентрации бозентана в плазме крови с более высокой величиной, что приводит к потенциально опасным побочным реакциям.

Эпопростенол. Ограниченные данные, полученные из исследования (АС-052-356 [BREATHE 3]), когда 10 детей получали комбинацию бозентана и эпопростенола, свидетельствуют, что после введения как одной, так и нескольких доз значения Cmax и соотношения AUC от момента введения препарата до определения последней, подвергающейся количественному пациенту непрерывной инфузии эпопростенола

Силденафил. Одновременное применение бозентана в дозировке 125 мг 2 раза в сутки (устойчивое состояние) с силденафилом в дозировке 80 мг 3 раза в сутки (устойчивое состояние) в течение 6 дней у здоровых добровольцев привело к уменьшению на 63% и соотношения AUC от момента введения препарата к определению последней концентрации. AUC с момента введения препарата до определения последней, подвергающейся количественному измерению концентрации бозентана. Поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Тодолафил. Бозентан (125 мг 2 раза в сутки) снижал системную экспозицию тадалафила (40 мг 1 раз в сутки) на 42% и Cmax на 27% после нескольких доз одновременного введения. Тадалафил не влиял на экспозицию (AUC и Cmax) бозентана или его метаболитов.

Дигоксин. При одновременном применении в течение 7 дней бозентан в дозировке 500 мг 2 раза в сутки с дигоксином AUC, Cmax и Cmin уменьшались на 12%, 9% и 23% соответственно. Механизмом этого взаимодействия может быть индукция Р-гликопротеина. Это взаимодействие не имеет клинического значения.

Пациенты детского возраста

Исследования по изучению взаимодействия были проведены только среди взрослых пациентов.

Особенности применения

Эффективность бозентана не была установлена у больных с тяжелой ЛАГ. Переход к терапии, рекомендованной при тяжелой стадии заболевания (например, эпопростенол), следует рассматривать, если клиническое состояние пациента ухудшается (см. «Способ применения и дозы»).

Соотношение польза/риск применения бозентана не было установлено у пациентов с функциональным состоянием ЛАГ I класса по функциональной классификации ВОЗ.

Применение препарата бозентан необходимо начинать только тогда, когда общее систолическое артериальное давление составляет выше 85 мм рт. ст.

Не установлено положительное влияние бозентана на заживление существующих дигитальных язв.

Функция печени

Ассоциированное с бозентаном повышение уровня печеночных аминотрансфераз (АСТ и/или АЛТ) является дозозависимым. Изменения уровня печеночных ферментов обычно возникают в течение первых 26 недель лечения, но могут возникать и позже (см. раздел «Побочные реакции»). Такое повышение уровня печеночных ферментов частично может быть связано с конкурентным ингибированием выведения солей желчных кислот из гепатоцитов, однако в развитии нарушения функции печени вероятно вовлечены другие механизмы, которые еще до конца не выяснены. Не исключается также возможность накопления бозентана в гепатоцитах, что приводит к цитолизу с потенциальным тяжелым поражением печени или наличием иммунологического механизма. Риск нарушения функции печени также может повышаться в случае одновременного применения с бозентаном лекарственных средств, являющихся ингибиторами экспортной помпы солей желчных кислот, например рифампицина, глибенкламида и циклоспорина А (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействия»).

ВМН=верхний предел нормы

Концентрация гемоглобина

Выявлено влияние дозы бозентана на уменьшение уровня концентрации гемоглобина в цельной крови. В плацебо-контролируемых исследованиях, связанных с применением бозентана, снижение уровня гемоглобина не было прогрессирующим, гемоглобин стабилизировался после первых 4-12 недель терапии. Рекомендуется контроль этого показателя ежемесячно перед началом терапии в течение первых 4 месяцев, а затем – 1 раз в 3 месяца. Если наблюдается клинически значимое понижение гемоглобина, следует провести дальнейшее обследование пациента для установления причин и необходимости проведения соответствующей терапии. В период постмаркетингового исследования зафиксированы случаи анемии, требовавшие переливание эритроцитов.

Женщины репродуктивного возраста

Учитывая, что бозентан может уменьшить эффективность применения гормональных контрацептивов и ввиду риска ухудшения ЛАГ в связи с беременностью, а также учитывая тератогенные эффекты, которые наблюдаются у животных:

• не следует начинать лечение бозентаном женщин репродуктивного возраста, если они не используют надежные методы контрацепции и в случае отрицательного теста на беременность перед началом лечения;
• гормональные контрацептивы не могут выступать единственным методом контрацепции при лечении бозентаном;
• рекомендуется ежемесячное тестирование на беременность во время лечения с целью раннего выявления беременности.

Легочная веноокклюзионная болезнь

У пациентов с легочной веноокклюзионной болезнью зарегистрированы случаи отека легких при одновременном приеме вазодилататоров (в основном простациклинов). Необходимо рассмотреть возможность ассоциированного облитерирующего заболевания при возникновении признаков отека легких при приеме бозентана у пациентов с ЛАГ. Известно о редких случаях отека легких у пациентов, ранее принимавших бозентан и имеющих подозреваемый диагноз легочной веноокклюзионной болезни.

ЛАГ у пациентов с сопутствующей левожелудочковой недостаточностью

Не проводилось никакого конкретного исследования у пациентов с ЛАГ и сопутствующей дисфункцией левого желудочка. Однако 1611 пациентов (804 из них принимали бозентан и 807 – плацебо) с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (ХСН) лечились в среднем в течение 1,5 лет в плацебо-контролируемом исследовании (исследование АС-052-301/302) [ВКЛЮЧ] Указанное исследование продемонстрировало увеличение количества случаев госпитализации в связи с ХСН в течение первых 4-8 недель лечения бозентаном, что могло быть результатом содержания жидкости. В этом исследовании задержка жидкости сопровождалась начальным увеличением массы тела, понижением концентрации гемоглобина и увеличением количества случаев отека ног. В конце этого исследования не выявлена разница ни в общей госпитализации, вызванной сердечной недостаточностью, ни в отношении летальности среди пациентов, получавших терапию бозентаном и принимавших плацебо. Рекомендуется проводить обследование пациентов на наличие признаков задержки жидкости (например, увеличение массы тела), особенно если они одновременно страдают тяжелой систолической дисфункцией. При выявлении указанных признаков рекомендуется приступить к лечению диуретиками или увеличить дозу существующих диуретиков. До начала терапии бозентаном следует учитывать лечение диуретиками у пациентов с признаками задержки жидкости.

ЛАГ, связанная с ВИЧ-инфекцией

Существует ограниченный клинический опыт исследования применения бозентана пациентам с ЛАГ, связанной с ВИЧ-инфекцией, которые принимают антиретровирусные лекарственные средства. Исследования взаимодействия между бозентаном и лопинавиром+ритонавиром у здоровых добровольцев показали увеличение плазменной концентрации бозентана с максимальным уровнем в течение первых 4 дней лечения. При назначении бозентана пациентам, применяющим ингибиторы протеазы роста ритонавира, необходимо тщательно контролировать переносимость пациентами бозентана, особенно в начале фазы инициации, учитывая риск артериальной гипотензии, и осуществлять проверку функции печени. Нельзя исключить повышенный длительный риск печеночной токсичности и побочных гематологических реакций при применении бозентана в комбинации с антиретровирусными лекарственными средствами. Необходимо проводить мониторинг пациентов с ВИЧ-инфекцией, поскольку при взаимодействии препаратов для лечения с бозентаном может возникнуть эффект индуцирования бозентана на CYP450, что может повлиять на эффективность антиретровирусной терапии.

Вторичная ЛАГ по поводу хронического обструктивного заболевания легких (ХОБЛ)

Безопасность и переносимость бозентана исследована в разведывательном, неконтролируемом 12-недельном исследовании у пациентов с вторичной ЛАГ в отношении тяжелого ХОБЛ (стадия III по классификации GOLD). Наблюдалось увеличение минутной вентиляции и снижение насыщения кислородом. Частым побочным эффектом была одышка, которая исчезала после прекращения терапии бозентаном.

Применение с другими лекарственными средствами

Одновременное применение бозентана с циклоспорином А противопоказано. Одновременное применение бозентана с глибенкламидом, флуконазолом и рифампицином не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Необходимо избегать одновременного применения бозентана с ингибитором CYP3A4 и ингибитором CYP2C9.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Исследования, проведенные на животных, свидетельствуют о репродуктивной токсичности (тератогенная, эмбриотоксическая, см. раздел «Фармакокинетика. Данные доклинических исследований по безопасности»). Отсутствуют достоверные данные по применению бозентана беременным. Потенциальный риск для людей до сих пор не установлен. Бозентан противопоказан в период беременности (см. «Противопоказания»).

Применение женщинам репродуктивного возраста

Перед началом терапии бозентаном у женщин репродуктивного возраста необходимо проверить отсутствие беременности, обеспечить соответствующие рекомендации по надежным методам контрацепции и использовать надежную контрацепцию. Лица, приписывающие лекарственное средство и пациентки, которым назначают препарат, должны знать, что из-за возможных фармакокинетических взаимодействий бозентан может привести к неэффективности гормональных контрацептивов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Таким образом, женщины репродуктивного возраста не должны применять гормональные противозачаточные средства (в том числе пероральные, в виде инъекций, в форме имплантов или через кожу) в качестве единого метода контрацепции, а также использовать дополнительный или альтернативный надежный метод контрацепции. При возникновении каких-либо сомнений в индивидуальном использовании контрацептивов для каждой пациентки рекомендуется консультация гинеколога. Ввиду возможности неэффективности гормональной контрацепции при лечении бозентаном, а также учитывая риск того, что ЛАГ сильно ухудшается в период беременности, рекомендуется осуществлять ежемесячное тестирование на беременность в течение лечения бозентаном для обеспечения раннего выявления беременности.

Период кормления грудью

Данные одного случая описывают присутствие бозентана в молоке в низких концентрациях. Информации о влиянии бозентана на грудных младенцев недостаточно. Риск для грудного ребенка, который находится на грудном кормлении, не может быть исключен. Во время лечения бозентаном кормление грудью не рекомендуется.

Фертильность

Исследования на животных продемонстрировали тестикулярный эффект. В исследовании изучения влияния бозентана на тестикулярную функцию у пациентов-мужчин с ЛАГ у 6 из 24 пациентов (25%) зафиксирована сниженная концентрация сперматозоидов по сравнению с начальным уровнем, по меньшей мере, 50% после 6 месяцев лечения бозентаном. На основании этих выводов и доклинических данных не может быть исключено, что бозентан может оказать отрицательное влияние на сперматогенез у мужчин. У детей мужского пола не может быть исключено длительное влияние на фертильность после лечения бозентаном.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Какие-либо конкретные исследования не были проведены для оценки прямого влияния бозентана на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Однако прием бозентана может вызвать артериальную гипотензию с симптомами головокружения или обморока, которые могут повлиять на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Способ применения

Таблетки принимать внутрь утром и вечером, независимо от еды, запивая водой.

Дозировка

ЗАДЕРЖКА

Терапию должен назначать и контролировать только врач, имеющий опыт лечения ЛАГ.

Взрослые

Для взрослых пациентов лечение бозентаном начинать с дозы 62,5 мг (применять препараты бозентана в соответствующей дозировке) 2 раза в сутки в течение 4 недель, а затем увеличивать дозу до поддерживающей – 125 мг 2 раза в сутки. Те же рекомендации можно использовать при восстановлении бозентана после прерывания лечения.

Действия при клиническом ухудшении ЛАГ

В случае клинического ухудшения (например, уменьшение при 6-минутном тесте ходьбы, по меньшей мере на 10% по сравнению с предыдущими результатами исследований), несмотря на применение бозентана в течение, по крайней мере, 8 недель (целевой дозы не менее 4 недель), должны быть рассмотрены альтернативные методы лечения. Однако некоторые пациенты, у которых не зафиксирована никакая реакция после 8 недель лечения бозентаном, могут положительно реагировать после дополнительных 4-8 недель лечения.

При позднем клиническом ухудшении, несмотря на лечение бозентаном (после нескольких месяцев лечения), необходимо провести повторную оценку лечения. Некоторые пациенты не реагируют на дозировку 125 мг бозентана 2 раза в сутки, однако могут немного улучшить их способность к физической нагрузке, когда доза увеличивается до 250 мг 2 раза в сутки. Необходимо провести тщательную оценку соотношения пользы/риска такого применения препарата, учитывая, что дозировка влияет на гепатотоксичность.

Прекращение лечения

Существует ограниченный опыт внезапного прекращения применения бозентана пациентам с ЛАГ. Никаких признаков острого обратимого действия не наблюдалось. Однако во избежание возможного возникновения вредного клинического ухудшения из-за потенциального эффекта обратимого действия следует снижать дозу постепенно (уменьшить дозу вдвое в течение 3-7 дней). Рекомендуется осуществление усиленного мониторинга в течение периода прекращения приема.

Прекращение приема бозентана необходимо производить постепенно при одновременном введении альтернативной терапии.

Системный склероз с прогрессирующим язвенным поражением конечностей (пальцев рук и ног)

Лечение назначает и контролирует только врач, имеющий опыт лечения системного склероза.

Взрослые

Лечение бозентаном следует начинать с дозы 62,5 мг (применять препараты бозентана в соответствующей дозировке) 2 раза в сутки в течение 4 недель, а затем увеличивать дозу до поддерживающей – 125 мг 2 раза в сутки. Те же рекомендации можно использовать для повторного введения бозентана после прерывания лечения.

Контролируемый клинический опыт исследования с этими симптомами ограничен 6 месяцами.

Следует постоянно оценивать реакцию пациента на лечение и необходимость продолжения терапии, провести тщательную оценку соотношения пользы/риска применения препарата, учитывая влияние дозировки на гепатотоксичность.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции печени

Применение бозентана противопоказано больным дисфункцией печени от умеренной до тяжелой степени. Не требуется регуляция дозы у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс A по шкале Чайлда-Пью).

Пациенты с почечной недостаточностью

Не требуется регулирование дозы у пациентов с нарушениями функции почек.

Не требуется регулирование дозы у пациентов, находящихся на диализе.

Пациенты пожилого возраста

Не требуется регулирование дозы у пациентов в возрасте от 65 лет.

Дети

Легочная артериальная гипертензия

Показатели фармакокинетики у пациентов детского возраста свидетельствуют о том, что концентрация бозентана в плазме крови у детей с легочной артериальной гипертензией в возрасте 1-15 лет в среднем была ниже, чем у взрослых пациентов, и не повышалась с увеличением дозы бозентана свыше 2 мг/кг/кг раз в сутки (см. раздел «Фармакокинетика»). Считается, что увеличение дозировки или частоты приема препарата не приведет к дополнительной клинической пользе.

Учитывая данные результаты исследования фармакокинетики при применении препарата у детей от 1 года, рекомендуемой начальной и поддерживающей дозой является доза по 2 мг/кг утром и вечером.

У новорожденных с персистирующей легочной артериальной гипертензией новорожденных преимущества применения бозентана не наблюдалось на фоне стандартного лечения. Никаких рекомендаций по дозировке нельзя предоставить (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

Системный склероз с активным язвенным поражением пальцев

Данные по безопасности и эффективности применения препарата пациентам младше 18 лет отсутствуют. Фармакокинетические данные для бозентана у детей раннего возраста отсутствуют.

Передозировка

Бозентан назначали в виде разовой дозы до 2400 мг здоровым добровольцам и до 2000 мг/сут в течение 2 месяцев пациентам с другими заболеваниями, чем легочная гипертензия. Наиболее распространенной побочной реакцией была головная боль от легкой до умеренной степени.

Сильная передозировка может привести к выраженной артериальной гипотензии, требующей активной поддержки сердечно-сосудистой системы. В период постмаркетингового исследования сообщалось о передозировке 10000 мг бозентаном у пациента-подростка мужского пола. Зафиксированы следующие симптомы: тошнота, рвота, головокружение, повышенная потливость и затуманивание зрения. Пациент полностью выздоровел за 24 часа благодаря поддержке АД. Бозентан не удаляется диализом.

Побочные реакции

В исследованиях, проведенных по различным терапевтическим показаниям, в общей сложности 2486 пациентов получали бозентан в суточной дозе в диапазоне от 100 до 2000 мг и 1838 пациентов получали плацебо. Средняя продолжительность лечения составила 45 недель. Побочные реакции проявлялись по меньшей мере у 1% пациентов, принимавших бозентан, с частотой не менее 0,5% больше, чем в группе плацебо. Наиболее частыми побочными реакциями были головная боль (11,5%), отек/задержка жидкости (13,2%), тест на нарушение функции печени (10,9%) и анемия/снижение гемоглобина (9,9%).

Лечение бозентаном связано с дозозависимым увеличением в аминотрансферазе печени и снижением концентрации гемоглобина.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в исследованиях и после прекращения применения бозентана, указаны в соответствии с такой классификацией частоты их возникновения: очень часто (>1/10); часто (> 1/100 до 1/1000 до 1/10000 до

В пределах каждой частотной группировки побочные реакции приведены в порядке убывания тяжести. Нет клинически значимых отличий побочных реакций между общим набором данных и утвержденными указаниями.

1 Данные, полученные после окончания приема препарата, частота базируется на основании статистического моделирования данных плацебо-контролируемых клинических испытаний.

2 Реакции повышенной чувствительности были зарегистрированы у 9,9% больных, получавших бозентан, и у 9,1% пациентов, получавших плацебо.

3 О головной боли сообщали 11,5% больных, получавших бозентан, и 9,8% пациентов, получавших плацебо.

4 Эти типы реакций также могут быть связаны с основным заболеванием.

5 Об отеке или задержке жидкости сообщали 13,2% больных, получавших бозентан, и 10,9% больных, получавших плацебо.

В течение постмаркетингового исследования были зарегистрированы единичные случаи невыясненного цирроза печени после длительной терапии бозентаном у пациентов с множественными сопутствующими заболеваниями и терапией лекарственными средствами. Также имелись редкие случаи печеночной недостаточности. Поэтому необходимо строго соблюдать месячный график для мониторинга функции печени на время лечения бозентаном.

Детский возраст

Неконтролируемые клинические исследования больных детского возраста

Результаты исследования безопасности препарата в первом детском неконтролируемом исследовании, проведенном с применением таблеток, покрытых пленочной оболочкой (BREATHE 3: 19 детей, возраст 10 лет [диапазон 3-15 лет], без контроля плацебо, применение бозентана 2 мг/кг 2 раза в сутки, продолжительность лечения исследованиях взрослых пациентов с ЛАГ В ходе исследования BREATHE 3 наиболее частыми побочными реакциями были гиперемия (21%), головная боль и нарушение функции печени (биохимический показатель) (каждые 16%).

Объединенный анализ неконтролируемых педиатрических исследований, проведенный при ЛАГ с применением бозентана 32 мг, измельченная таблетка (FUTURE 1/2, FUTURE 3/продолжение) включал в общей сложности 100 детей, принимавших бозентан в дозировке 2 мг/кг 2 раза в сутки, 2 мг/кг/кг/кг сутки. В начале исследования 6 пациентов были в возрасте от 3 месяцев до 1 года, 15 детей были в возрасте от 1 до 2 лет и 79 – в возрасте от 2 до 12 лет. Средняя продолжительность лечения составила 71,8 недель (0,4-258 недель).

Результаты исследования безопасности препарата в этом объединенном анализе неконтролируемых педиатрических исследований были подобны тем, которые получены в основных исследованиях у взрослых пациентов с ЛАГ, за исключением инфекций, которыми чаще болеют дети, чем взрослые (69,0% против 41,3%). Такая разница в частоте инфекции может быть частично обусловлена более длительной средней продолжительностью лечения детей (медиана – 71,8 недели) по сравнению с лечением взрослых (в среднем 17,4 недели). Наиболее частыми побочными реакциями были инфекции верхних дыхательных путей (25%), легочная (артериальная) гипертензия (20%), ринофарингит (17%), пирексия (15%), рвота (13%), бронхит (10%), боль в брюшной полости (10%). Не выявлено никакого значимого различия в неблагоприятной частоте событий между пациентами старше и до 2 лет, однако такой вывод основывается только на исследовании 21 ребенка в возрасте до 2 лет, в том числе 6 пациентов в возрасте от 3 месяцев до 1 года. Побочные реакции аномалий печени и анемии (снижение гемоглобина) отмечены у 9% и 5% пациентов соответственно.

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, проведенном у пациентов с устойчивой легочной гипертензией новорожденных (FUTURE 4), в общей сложности 13 новорожденных применяли диспергированный бозентан в дозировке 2 мг/кг 2 раза в сутки (8 пациентов получали плацебо). Среднее значение продолжительности лечения бозентаном и плацебо составило соответственно 4,5 дня (диапазон 0,5-10,0 дней) и 4,0 дня (диапазон 2,5-6,5 дня). Наиболее частыми побочными реакциями при применении бозентана и плацебо у пациентов были анемия (уменьшение гемоглобина) (7 и 2 пациента), генерализованный отек (3 и 0 пациентов) и рвота (2 и 0 пациентов) соответственно.

Отклонение лабораторных показателей от нормы

Отклонение печеночной пробы

В клинической программе дозозависимое повышение печеночных трансаминаз обычно происходило в течение первых 26 недель лечения, обычно развивалось постепенно и проходило в основном бессимптомно. После окончания приема препарата зафиксированы редкие случаи цирроза печени и печеночной недостаточности.

Механизм этого неблагоприятного эффекта не обнаружен. Эти повышения могут проходить самопроизвольно при продолжении лечения поддерживающей дозой бозентана или после снижения дозы, но возможно возникновение необходимости прерывания или прекращения приема препарата (см. «Особенности застаивания»).

В 20 интегрированных плацебо-контролируемых исследованиях наблюдалось повышение печеночных трансаминаз > 3 раза ВМН (верхний предел нормы) у 11,2% пациентов, лечившихся бозентаном, по сравнению с 2,4% пациентов, получавших плацебо. Повышения до 8-х ВМН были замечены у 3,6% пациентов, получавших лечение бозентаном, и у 0,4% пациентов, получавших плацебо. Повышение печеночных трансаминаз было связано с повышением билирубина (> 2 х ВМН) без признаков билиарной обструкции у 0,2% (5 пациентов), принимавших бозентан, и 0,3% (6 пациентов), принимавших плацебо.

В общем анализе 100 пациентов с ЛАГ по неконтролируемым педиатрическим исследованиям FUTURE 1/2 и FUTURE 3/продолжение, повышение печеночных трансаминаз > 3 х ВМН наблюдалось у 2% пациентов.

В исследовании FUTURE 4, включающем 13 новорожденных из ПЛГА, принимавших бозентан в дозировке 2 мг/кг 2 раза в сутки в течение менее 10 дней (диапазон: 0,5-10,0 дней), не было случаев аминотрансферазы печени > 3 х ВМН во время лечения, но бозентаном.

Гемоглобин

В плацебо-контролируемых исследованиях взрослых сообщалось о снижении концентрации гемоглобина ниже 10 г/дл по сравнению с начальными значениями у 8,0% пациентов, принимавших бозентан, и у 3,9% пациентов, принимавших плацебо.

В общем анализе 100 детей с ЛАГ по неконтролируемым педиатрическим исследованиям FUTURE 1/2 и FUTURE 3/продолжение, у 10,0% пациентов сообщалось об уменьшении концентрации гемоглобина от начального уровня до уровня ниже 10 г/дл.

В исследовании FUTURE 4 у 6 из 13 новорожденных с ПЛГА наблюдалось снижение уровня гемоглобина внутри опорного диапазона на начальном уровне ниже нижнего предела нормы во время лечения.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке:

https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Блистер Алю-Алю: лекарственное средство не требует специальных условий хранения.

Блистер ПВХ/ПЭ/ПВДХ-Алю: хранить при температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере, по 4 блистера в пачке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Accord Healthcare Polska Sp. з о.о. / Accord Healthcare Polska Sp. з о.о.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

ул. Лутомерская 50, Пабьянице, 95-200, Польша / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Польша.

Заявитель

Аккорд Хелскеа Б.В. / Accord Healthcare B.V.

Обращение по вопросам ненадлежащего качества лекарственного средства; вопросов, касающихся безопасности применения и ненадлежащего применения лекарственного средства или рекламации, принимаются круглосуточно (24/7) по телефону: +380993100335 или по электронной почте по адресу: PVUkraine@accord-healthcare.com

Местонахождение заявителя

ул. Винхонтлаан 200, 3526 КВ г. Утрехт, Нидерланды / Winthontlaan 200, 3526 KV Utrecht, the Netherlands.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины