ТРОМБАПИКС

Состав

действующее вещество: апиксабан;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 2,5 мг апиксабана;

другие составляющие: натрия лаурилсульфат; повидон; лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; кросповидон; натрия стеарилфумарат;

пленочная оболочка: Opadry II Yellow 32К220078: гипромеллоза; лактоза, моногидрат; титана диоксид (Е 171); триацетин; железа оксид желтый (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: желтые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа

Антитромботические лекарственные средства. Прямые ингибиторы фактора Ха. Код ATX B01A F02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм деяния.

Апиксабан является мощным оборотным прямым и высокоселективным ингибитором активного участка фактора Ха, предназначенным для перорального приема. Для антитромботического действия он не требует антитромбина III. Апиксабан ингибирует свободный и связанный с тромбом фактор Ха, а также ингибирует активность протромбиназы. Апиксабан не влияет непосредственно на агрегацию тромбоцитов, но косвенно ингибирует процесс агрегации тромбоцитов, индуцированный тромбином. За счет угнетения фактора Ха апиксабан препятствует образованию тромбина и формированию тромба. Доклинические исследования апиксабана на животных показали эффективность антитромботического действия лекарственного средства для профилактики артериального и венозного тромбоза при приеме в дозах, не нарушающих процессы гемостаза.

Фармакодинамические эффекты.

Фармакодинамика апиксабана отражает его механизм действия (угнетение фактора Xa). В результате угнетения фактора Ха апиксабан увеличивает значение таких показателей, как протромбиновое время (ПЧ), международное нормализованное соотношение (МЧС) и активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ). Изменения, наблюдаемые в показателях свертывания крови при применении в терапевтических дозах, незначительны и чрезвычайно вариативны, и их не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических свойств апиксабана. При анализе образования тромбина апиксабан снижал эндогенный потенциал тромбина — количественный показатель образования тромбина в плазме крови человека.

Апиксабан также проявляет активность по подавлению фактора Ха, что подтверждается снижением ферментативной активности фактора Ха по результатам оценки с применением различных коммерческих наборов для выявления подавления активности фактора Ха, хотя конкретные результаты для разных наборов отличались. Результаты клинических исследований доступны только для хромогенного анализа Rotachrom.® heparin (результаты приведены ниже). Активность подавления фактора Ха связана с концентрацией апиксабана в плазме крови. Эта взаимосвязь имеет приближенный к линейному характеру, максимальная активность по подавлению фактора Ха наблюдается при достижении пиковых концентраций апиксабана в плазме крови. Взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и активностью подавления фактора Ха имеет примерно линейный характер в широком диапазоне доз апиксабана.

Таблица 1 демонстрирует прогнозируемую равновесную концентрацию и активность в отношении угнетения фактора Ха для каждого показания. неклапанной фибрилляцией предсердий, которым применяли апиксабан для профилактики инсультов и системной эмболии, полученные результаты свидетельствуют о менее чем 1,7-кратном колебании между пиковым и минимальным уровнями. профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, наблюдалось менее 2,2-кратного колебания между пиковым и минимальным уровнями.

Прогнозируемая равновесная концентрация апиксабана и активность по подавлению фактора Ха

Таблица 1

* Дозировка для популяции корректировалась с учетом 2 из 3 критериев уменьшения дозы в исследовании ARISTOTLE.

2 г. д. – 2 раза в сутки.

Хотя лечение апиксабаном не требует регулярного контроля уровней экспозиции, в исключительных ситуациях, когда информация об уровне экспозиции апиксабана может помочь принять клиническое решение (например, в случае передозировки и безотлагательного оперативного вмешательства), можно использовать калибровочный метод количественного определения активности подавления фактора Ха Rotachrom®.

Клиническая эффективность и безопасность.

Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭп) при протезировании коленного или тазобедренного сустава.

Клиническая программа по исследованию апиксабана была разработана с целью демонстрации эффективности и безопасности применения апиксабана для профилактики венозной тромбоэмболии у разных групп взрослых пациентов, которым проводят плановую замену тазобедренного или коленного сустава. В общей сложности 8464 пациента прошли рандомизацию в двух базовых двойных слепых многонациональных исследованиях для сравнения применения 2,5 мг апиксабана перорально дважды в сутки (4236 пациентов) и эноксапарина 40 мг 1 раз в сутки (4228 пациентов). В общее количество входило 1262 пациента в возрасте от 75 лет (из них 618 в группе лечения апиксабаном), 1004 пациента с низкой массой тела (≤ 60 кг) (из них 499 в группе лечения апиксабаном), 1495 пациентов с индексом массы тела ≥ 33 кг/м2 (из них 743 в группе лечения апиксабаном) и 415 пациентов с нарушением функции почек умеренной тяжести (из них 203 в группе лечения апиксабаном).

В исследовании ADVANCE-3 участвовало 5407 пациентов, которым проводили плановую замену тазобедренного сустава, а в исследовании ADVANCE-2 участвовало 3057 пациентов, которым проводили плановую замену коленного сустава. Участники получали либо 2,5 мг апиксабана перорально дважды в сутки (п/о 2 г. д.), либо 40 мг эноксапарина 1 раз в сутки подкожно (п/ш 1 г. д.). Первую дозу апиксабана применяли через 12–24 ч после операции, тогда как эноксапарин начинали вводить за 9–15 ч до начала операции. Апиксабан и эноксапарин в исследовании ADVANCE-3 применяли пациентам в течение 32–38 дней, а в исследовании ADVANCE-2 – в течение 10–14 дней.

По данным анамнеза 8464 пациентов, принимавших участие в исследованиях ADVANCE-3 и ADVANCE-2, 46% пациентов имели гипертензию, у 10% была выявлена гиперлипидемия, у 9% - диабет, а у 8% - атеросклероз коронарных сосудов.

Апиксабан статистически достоверно обеспечивает более выраженное снижение показателей первичной конечной точки (объединенная конечная точка всех случаев венозного тромбоза и общей летальности) и показателей конечной точки «Значительные случаи венозного тромбоза» (объединенная конечная точка для показателей проксимального тромбоза. связанных с возникновением венозного тромбоза по сравнению с эноксапарином у пациентов обеих групп – плановой замены тазобедренного и коленного суставов (см. таблицу 2).

Результаты определения эффективности в базовых исследованиях фазы III

Таблица 2

У пациентов, которым применяли 2,5 мг апиксабана или 40 мг эноксапарина, наблюдали подобную частоту для таких конечных точек безопасности как сильное кровотечение, объединенная конечная точка сильного и клинически значимого несильного кровотечения (КВНК), а также конечная точка всех кровотечений. фазы с участием пациентов, которым проводили плановые операции с целью замены тазобедренного или коленного сустава, общая частота таких нежелательных явлений как кровотечение, анемия и отклонение показателей уровней трансаминаз (например уровня аланин-аминотрансферазы), у пациентов из группы лечения апиксабаном была численно ниже.

Среди пациентов, которым проводили операции с целью замены коленного сустава, в группе лечения апиксабаном в течение запланированного периода лечения было зарегистрировано 4 случая эмболии легких против ни одного случая в группе лечения эноксапарином. Объяснение такому увеличению количества случаев возникновения эмболии легких дать невозможно.

Профилактика инсультов и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.

В клинической программе (исследование ARISTOTLE: апиксабан по сравнению с варфарином и AVERROES: апиксабан по сравнению с ацетилсалициловой кислотой) было рандомизировано 23 799 пациентов, из которых 11 927 – у группы лечения апиксабаном. Программа была разработана таким образом, чтобы показать эффективность и безопасность применения апиксабана для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и наличием одного или нескольких дополнительных факторов риска, а именно:

• наличие в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки;
• возраст ≥ 75 лет;
• артериальная гипертензия;
• сахарный диабет;
• симптоматическая сердечная недостаточность (класс ≥ II по классификации NYHA).

Исследование ARISTOTLE.

В исследовании ARISTOTLE было рандомизировано 18 201 пациента; участников распределяли между группами двойного слепого лечения апиксабаном по 5 мг 2 раза в сутки (или для некоторых пациентов (4,7%) по 2,5 мг 2 раза в сутки, см. раздел «Способ применения и дозы») или варфарином (целевой уровень МЧС в пределах 2–3). Пациенты получали действующее вещество в среднем в течение 20 месяцев.

Средний возраст участников составил 69,1 года, средний индекс CHADS2 - 2,1. В анамнезе 18,9% пациентов был инсульт или транзиторная ишемическая атака.

В данном исследовании лечение апиксабаном обеспечивало статистически достоверное преимущество по первичной конечной точке профилактики инсульта (геморрагического или ишемического) и системной эмболии (см. таблицу 3) по сравнению с применением варфарина.

Эффективность у пациентов с фибрилляцией предсердий, участвовавших в исследовании ARISTOTLE

Таблица 3

У пациентов, распределенных в группу лечения варфарином, медиана времени (%), в течение которого МЧС было в пределах 2–3 при применении лекарственного средства в терапевтическом окне, составляла 66%.

Апиксабан продемонстрировал снижение частоты возникновения инсульта и системной эмболии (по сравнению с лечением варфарином) при различных значениях среднего времени терапевтического окна. общей летальности изучали с помощью предварительно выбранной стратегии иерархической проверки гипотез для контроля суммарной погрешности I типа в исследовании.

Вторичные конечные точки у пациентов с фибрилляцией предсердий в исследовании ARISTOTLE

Таблица 4

*Сильное кровотечение, определенное в соответствии с критериями Международного общества по изучению проблем тромбоза и гемостаза (ISTH).

Суммарная частота прекращения лечения из-за нежелательных реакций в исследовании ARISTOTLE составила 1,8% при применении апиксабана и 2,6% при применении варфарина. Результаты эффективности в предварительно выбранных подгруппах (включая подгруппы по таким показателям как индекс CHADS2, возраст, масса тела, пол, состояние функции почек, наличие в анамнезе инсульта, транзиторной ишемической атаки и диабета) согласовывались с первичными результатами эффективности общей популяции исследования.

Частота возникновения значительных желудочно-кишечных кровотечений по классификации ISTH (включая кровотечения из верхних, нижних отделов желудочно-кишечного тракта и кровотечения из прямой кишки) составляла 0,76% в год при применении апиксабана и 0,86% в год при применении варфарина.

Показатели частоты сильных кровотечений в предварительно выбранных подгруппах (включая подгруппы по таким показателям как индекс CHADS2, возраст, масса тела, пол, состояние функции почек, наличие в анамнезе инсульта, ишемической транзиторной атаки и диабета) согласовывались с результатами общей популяции.

Исследование AVERROES.

Всего в исследовании AVERROES было рандомизировано 5598 пациентов, которым было невозможно применять лечение антагонистами витамина К. Участники исследования были распределены в группы лечения апиксабаном по 5 мг 2 раза в сутки (или для некоторых пациентов (6,4%) по 2,5 мг 2 раза в сутки (см. Способ применения и дозы)) или ацетилсалициловой кислотой. Ацетилсалициловую кислоту применяли 1 раз в сутки в дозе 81 мг (64%), 162 мг (26,9%), 243 мг (2,1%) или 324 мг (6,6%). Величину дозы определял исследователь. Пациенты получали действующее вещество в среднем в течение 14 месяцев. Средний возраст участников составил 69,9 лет, средний индекс CHADS2 – 2,0. 13,6% пациентов в прошлом перенесли инсульт или транзиторную ишемическую атаку. Обычно к причинам невозможности применения терапии антагонистами витамина К относили: невозможность/низкую вероятность достижения необходимых уровней международного нормализованного соотношения в необходимый срок (42,6%), отказ пациента от лечения антагонистами витамина К (37,4%), индекс CHADS2 = 1 и рекомендацию врача невозможность обеспечить соблюдение пациентом инструкций по применению антагониста витамина К (15%) и сложность/прогнозируемую сложность выхода на связь с пациентом при необходимости немедленного изменения дозировки (11,7%).

Исследование AVERROES было досрочно завершено по рекомендациям независимого Комитета по мониторингу данных в связи с получением убедительных доказательств снижения частоты возникновения инсульта и системной эмболии в сочетании с благоприятным профилем безопасности лекарственного средства.

Суммарная частота прекращения лечения из-за нежелательных реакций в исследовании AVERROES составила 1,5% при применении апиксабана и 1,3% при применении ацетилсалициловой кислоты. В данном исследовании лечение апиксабаном обеспечивало статистически достоверное преимущество по первичной конечной точке профилактики инсульта (геморрагического, ишемического или неуточненного) или системной эмболии (см. таблицу 5) по сравнению с ацетилсалициловой кислотой.

Ключевые результаты эффективности у пациентов с фибрилляцией предсердий,

принимавших участие в исследовании AVERROES

Таблица 5

* Оценка с помощью стратегии последовательной проверки гипотез, разработанной таким образом, чтобы контролировать суммарную погрешность I типа в исследовании.

† Вторичная конечная точка.

Статистически достоверная разница в частоте сильных кровотечений при применении апиксабана и ацетилсалициловой кислоты отсутствовала.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) с острым коронарным синдромом (ОКС) и/или подлежащие чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ).

В исследование AUGUSTUS – открытое рандомизированное контролируемое исследование, которое имело факториальный дизайн 2 на 2 – было вовлечено 4614 пациентов с НФП, которые имели ОКС (43%) и/или перенесли ЧКВ (56%). Все пациенты получали основное лечение ингибитором P2Y12 (клопидогрель: 90,3%), который назначался в соответствии с местными стандартами лечения.

Пациентов до 14 суток после ОКС и/или ЧКВ рандомизировали для получения апиксабана в дозе 5 мг дважды в сутки (2,5 мг дважды в сутки, если пациент соответствовал двум или более критериям снижения дозы; 4,2% получали более низкую дозу) или антагониста витамина К (АВК) и ацетил8 сутки) или плацебо. Средний возраст пациентов составлял 69,9 года, 94% рандомизированных пациентов имели балл > 2 по шкале CHA2DS2-VASc и 47% пациентов имели балл > 3 по шкале HAS-BLED. 56 %, причем 32 % имели время меньше ЧТД и 12 % имели время больше ЧТД.

Первоначальной целью исследования AUGUSTUS было оценить безопасность, а первичной конечной точкой было большое или небольшое клинически значимое кровотечение по критериям ISTH. В группе сравнения апиксабана и АВК первичная конечная точка – большое или небольшое клинически значимое кровотечение по критериям ISTH через 6 месяцев – отмечалось у 241 (10,5%) и 332 (14,7%) пациентов соответственно в группах апиксабана и АВК (ВР = 0,58, 0:9,0 Двустороннее г. Частота кровотечений была одинаковой при сравнении применения апиксабана с применением АВК в подгруппе при высоком квартиле ЧТД.

При сравнении АСК с плацебо первичная конечная точка – массивное или немассивное клинически значимое кровотечение по критериям ISTH через 6 месяцев – отмечалось у 367 (16,1%) и 204 (9,0%) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо (ВР = 1,88, 2, 3 

В частности, у пациентов, получавших лечение апиксабаном, большое или небольшое клинически значимое кровотечение наступало у 157 (13,7%) и 84 (7,4%) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо. У пациентов, получавших лечение АИК, большое или небольшое клинически значимое кровотечение наступало у 208 (18,5%) и 122 (10,8%) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо.

Другие эффекты лечения оценивались как вторичная цель исследования с комбинированными конечными точками.

При сравнении апиксабана с АВК комбинированная конечная точка - летальное последствие или повторная госпитализация - отмечалась у 541 (23,5%) и 632 (27,4%) пациентов соответственно в группах апиксабана и АВК. реваскуляризация) – отмечалась у 170 (7,4%) и 182 (7,9%) пациентов соответственно в группах апиксабана и АИК.

При сравнении АСК с плацебо комбинированная конечная точка летального исхода или повторная госпитализация отмечалась у 604 (26,2%) и 569 (24,7%) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо. Комбинированная конечная точка – летальное последствие или ишемическое осложнение (инсульт, инфаркт миокарда, тромбоз стента или неотложная реваскуляризация) – отмечалось у 163 (7,1%) и 189 (8,2%) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо.

Пациенты, которым проводят кардиоверсию

EMANATE – открытое многоцентровое исследование, в котором принимали участие 1500 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП), которые не принимали антикоагулянты или получали лечение менее 48 часов и которым было запланировано проведение кардиоверсии. Рандомизация пациентов была проведена в соотношении 1:1 на группы, принимавшие апиксабан или гепарин и/или антагонисты витамина К для профилактики сердечно-сосудистых событий. Электрическую и/или фармакологическую кардиоверсию проводили после по крайней мере 5 доз апиксабана по 5 мг 2 раза в сутки (или по 2,5 мг дважды в сутки у отдельных пациентов)* или по крайней мере через 2 часа после 10 мг нагрузочной дозы (или 5 мг нагрузочной дозы см. раздел «Способ применения и дозы».

В группе лечения апиксабаном 342 пациента получали дозу нагрузки (331 пациент получал дозу 10 мг, а 11 получали дозу 5 мг).

В группе лечения апиксабаном (n = 753) не было инсультов (0%), в группе лечения гепарином и/или антагонистами витамина К (n = 747, RR 0,00, 95% CI 0,00, 0,64) наблюдали 6 (0,80%) инсультов.

Летальное последствие наблюдалось у 2 пациентов (0,27%) в группе лечения апиксабаном и у 1 пациента (0,13%) в группе лечения гепарином и/или антагонистами витамина К. О случаях системной эмболии не сообщалось.

Случаи сильных и клинически важных несильных кровотечений наблюдали у 3 (0,41%) и 11 (1,50%) пациентов соответственно в группе лечения апиксабаном по сравнению с 6 (0,83%) и 13 (1,80%) пациентами в группе лечения гепарином и/или антагонистами витамина безопасность между группами лечения апиксабаном и гепарином и/или антагонистами витамина К во время кардиоверсии.

Лечение ТГВ, лечение ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА (ВТЭЛ). Клиническая программа (AMPLIFY: апиксабан по сравнению с эноксапарином/варфарином; AMPLIFY-EXT: апиксабан по сравнению с плацебо) была разработана с целью демонстрации эффективности и безопасности апиксабана для лечения ТГВ и/или ТЭЛА (AMPLIFY) и расширенных возможностей лекарственного средства/ТЭЛА в профилактике 6–12 месяцев лечения ТГВ и/или ТЭЛА с помощью антикоагулянтов (AMPLIFY-EXT). Оба исследования были рандомизированы двойно слепыми международными испытаниями в параллельных группах, проводившихся с участием пациентов с симптоматическим проксимальным ТГВ или симптоматическим ТЭЛА. Все основные конечные точки безопасности и эффективности оценивались независимым комитетом на основе замаскированных данных.

Исследование AMPLIFY.

В исследовании AMPLIFY 5 395 пациентов были рандомизированы у: группу лечения апиксабаном перорально по 10 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней с последующим применением апиксабана перорально по 5 мг 2 раза в сутки в течение 6 месяцев, группу лечения эноксапарином по 1 мг/кг. достижение показателя МЧС (международное нормализованное соотношение) ³ 2 и группу лечения варфарином (целевой диапазон значений МЧС 2–3) перорально в течение 6 месяцев.

Средний возраст пациентов составил 56,9 лет, и у 89,8% рандомизированных пациентов наблюдались неспровоцированные явления ВТЭ.

У пациентов, вошедших в группу лечения варфарином, средний процент времени пребывания в терапевтическом диапазоне показателя МЧС (2–3) составил 60,9. Апиксабан продемонстрировал снижение частоты возникновения рецидивирующей симптоматической ВТЭ или летальных исходов, связанных с ВТЭ, при разных значениях среднего времени терапевтического окна МЧС. Для наивысшего квартиля относительно среднего значения соотношение рисков для апиксабана и эноксапарина/варфарина составило 0,79 (95% ДИ 0,39; 1,61).

В данном исследовании было показано, что апиксабан не уступает эноксапарину/варфарину по такой комбинированной первичной точке как классифицированная рецидивирующая симптоматическая ВТЭ (ТГВ или ТЭЛА без летальных исходов) или летальное последствие, связанное с ВТЭ.

Эффективность апиксабана во время начального курса лечения ВТЭ была сравнима у пациентов, получавших апиксабан с целью лечения ТЭЛА [относительный риск 0,9; 95% ДИ (0,5, 1,6)] и ТГВ [относительный риск 0,8; 95% ДИ (0,5, 1,3)]. Эффективность для различных подгрупп, в том числе классифицированных по возрасту, полу, индексу массы тела (ИМТ), функции почек, величине показателя ТЭЛА, местоположению тромба ТГВ, а также предварительному применению парентерального гепарина, в целом была сходной.

Основной первичной конечной точкой для анализа безопасности было кровотечение. В этом исследовании апиксабан выявил статистически весомые преимущества по сравнению с эноксапарином/варфарином по первичной конечной точке безопасности [относительный риск 0,31, 95% ДИ (0,17, 0,55), величина P

Результаты анализа кровотечений в исследовании AMPLIFY

Таблица 6

Установленное значительное кровотечение и КВНК (клинически весомое небольшое кровотечение) в любом анатомическом участке, как правило, были ниже в группе апиксабана по сравнению с группой эноксапарина/варфарина. Классифицированное по системе ISTH значительное желудочно-кишечное кровотечение отмечалось у 6 пациентов (0,2%), которым применяли апиксабан, и у 17 пациентов (0,6%), принимавших эноксапарин/варфарин.

Исследование AMPLIFY-EXT.

В исследовании AMPLIFY-EXT 2482 пациенты были рандомизированы в группу лечения апиксабаном по 2,5 мг дважды в сутки перорально, в группу лечения апиксабаном по 5 мг дважды в сутки перорально или в группу лечения плацебо в течение 12 месяцев после завершения начального курса лечения. (33,7%) принимали участие в исследовании AMPLIFY перед привлечением к участию в исследовании AMPLIFY-EXT.

В этом исследовании обе дозы апиксабана выявили статистически весомые преимущества по сравнению с плацебо по такой первичной конечной точке как симптоматическая рецидивирующая ВТЭ (ТГВ или ТЭЛА без летальных исходов) или летальные исходы по какой-либо причине (см. таблицу 7).

Результаты оценки эффективности исследования AMPLIFY-EXT

Таблица 7

¥ Значение p

* Для пациентов, у которых наблюдалось более одного явления – составляющей комплексной конечной точки, в отчете отмечалось только первое явление (например, если у участника исследования наблюдалось сначала ТГВ, а затем ТЭЛА, в отчет вносили только ТГВ).

† У отдельных лиц могло возникнуть более одного явления, и они могли быть указаны в обеих классификациях.

Эффективность апиксабана для профилактики рецидива ВТЭ оставалась стабильной в разных подгруппах, в том числе классифицированных по таким признакам как возраст, пол, индекс массы тела и функция почек.

Первичной конечной точкой безопасности было значительное кровотечение в течение периода лечения. В этом исследовании частота значительных кровотечений для обеих доз апиксабана не имела статистических отличий от плацебо. Не было выявлено статистически значимой разницы по частоте возникновения значительных, незначительных кровотечений, КВНК и всех кровотечений между группами применения апиксабана по 2,5 мг дважды в сутки и плацебо.

Классифицированное по системе ISTH значительное желудочно-кишечное кровотечение наблюдалось у 1 (0,1%) пациента, принимавшего апиксабан в дозе 5 мг дважды в сутки, не наблюдалось у ни одного из пациентов, принимавших апиксабан в дозе 2,5 мг дважды в сутки, и была отмечена у 1 пациента.

Дети.

Европейское агентство по оценке лекарственных средств отсрочило обязательное предоставление результатов исследований применения апиксабана с участием пациентов, принадлежащих к одной или более подгруппам пациентов детского возраста, с венозной или артериальной тромбоэмболией (информацию о применении детям см. в разделе «Способ применения и дозы»). Фармакокинетика.

Всасывание.

Абсолютная биодоступность апиксабана при применении доз до 10 мг включительно составляет приблизительно 50%. без еды.

При пероральном приеме в дозах, не превышающих 10 мг, фармакокинетика апиксабана демонстрирует линейный характер с дозопропорциональным ростом экспозиции. В дозах 25 мг для апиксабана характерно всасывание, ограниченное растворимостью, и сниженная биодоступность. Показателям экспозиции апиксабана присуща низкая или умеренная вариабельность, отражаемая внутренней вариабельностью у одного участника в пределах ~20% коэффициента вариативности (КВ) и вариабельностью между многими участниками в пределах ~30% КВ.

После перорального применения 10 мг апиксабана в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг, суспендированных в 30 мл воды, экспозиция сравнима с экспозицией после перорального применения 2 цельных таблеток по 5 мг. После перорального применения 10 мг апиксабана в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг из 30 г яблочного пюре показатели Cmax и AUC были ниже на 20% и 16% соответственно по сравнению с применением 2 цельных таблеток по 5 мг.

Снижение экспозиции не считается клинически значимым.

После применения измельченной таблетки апиксабана по 5 мг, суспендированной в 60 мл 5% водного раствора глюкозы и введенной через назогастральный зонд, экспозиция была подобна экспозиции, наблюдавшейся в других клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев, которым перорально применяли одну таблетку апиксабана.

Учитывая прогнозируемый фармакокинетический профиль апиксабана, имеющий пропорциональную зависимость от дозы, результаты проведенных исследований биодоступности применимы к более низким дозам апиксабана.

Деление.

Связывание с белками плазмы составляет около 87%.

Биотрансформация и выведение.

Апиксабан выводится из организма несколькими способами. Приблизительно 25% введенной в организм человека дозы апиксабана выводилось в виде метаболитов, при чем большая часть метаболитов выводилась с калом. Почечный клиренс апиксабана обеспечивает примерно 27% общего клиренса. В клинических и доклинических исследованиях наблюдалась дополнительная роль билиарного и прямого кишечного пути выведения лекарственного средства. Общий клиренс апиксабана составляет примерно 3,3 л/ч, а период полувыведения примерно равен 12 часам.

Основными путями биотрансформации являются О-деметилирование и гидроксилирование 3-оксопиперидинилового ядра. Метаболизм апиксабана происходит преимущественно за счет CYP3A4/5. Незначительную роль в метаболизации лекарственного средства играют CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 и 2J2. В плазме крови неизмененный апиксабан является основным циркулирующим соединением, связанным с апиксабаном. Циркулирующих активных метаболитов лекарственного средства в плазме крови отсутствует. Апиксабан представляет собой субстрат транспортных белков, Р-gp и белка резистентности рака молочной железы.

Пациенты пожилого возраста.

У пациентов пожилого возраста (более 65 лет) наблюдалась более высокая концентрация лекарственного средства в плазме крови по сравнению с младшими пациентами; средние значения AUC у пациентов пожилого возраста были выше примерно на 32% и без изменения Cmax. Нарушение функции почек.

Нарушение функции почек не влияло на пиковую концентрацию апиксабана. По результатам оценки клиренса креатинина было обнаружено, что рост экспозиции апиксабана коррелирует с понижением функций почек. У лиц с легким (клиренс креатинина 51-80 мл/мин), умеренным (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) и тяжелым (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) нарушением функции почек концентрация апиксабана в плазме крови по сравнению с лицами с нормальным 29% и 44% соответственно. Нарушение функции почек не оказало выраженного влияния на взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и выраженностью угнетения фактора Ха. Нарушение функции печени.

В исследовании, где 8 участников с легким нарушением функции печени (класс А по шкале Чайлда-Пью с индексом 5 (n = 6) и 6 (n = 2)) и 8 участников с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлда-Пью с индексом 7 (n=6) и 8) добровольцы из контрольной группы, фармакокинетика и фармакодинамика разовой дозы апиксабана (5 мг) не изменялись при наличии нарушения функции печени. Изменения активности угнетения фактора Ха и изменения международного нормализованного соотношения были сравнимы у здоровых добровольцев и пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени.

Стать.

Уровень экспозиции апиксабана у женщин был примерно на 18% выше, чем у мужчин.Этническое происхождение и расовая принадлежность.

Результаты исследований I фазы свидетельствуют об отсутствии заметной разницы между показателями фармакокинетики апиксабана у представителей европеоидной, монголоидной и негроидной рас.

Масса тела.

Если сравнивать экспозицию апиксабана у лиц с разной массой тела, то при массе тела свыше 120 кг экспозиция снижалась примерно на 30% по сравнению с таковой при нормальной массе (65–85 кг), а для массы тела ниже 50 кг характерен рост экспозиции примерно на 30%.

Фармакодинамическая/фармакокинетическая взаимосвязь.

Фармакокинетическое/фармакодинамическое (ФК/ФД) соотношение между концентрацией апиксабана в плазме крови и некоторыми ФД конечными точками (активность по подавлению фактора Ха, МЧС, ПЧ, аЧТВ) оценивали после введения различных доз апиксабана в широком диапазоне от 0,5 до 50 мг. Лучшим образом взаимозависимость между концентрацией апиксабана в плазме крови и активностью ингибирования фактора Ха описывает линейная модель. Соотношение фармакокинетических/фармакодинамических параметров, выявленных у пациентов, получавших апиксабан после плановой операции замены тазобедренного или коленного сустава, согласовывалось с показателями у здоровых добровольцев.

Клинические свойства.

Показания.

Профилактика венозной тромбоэмболии у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию по протезированию коленного или тазобедренного сустава.

Профилактика инсультов и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, имеющих один или несколько факторов риска, таких как наличие в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки, возраст от 75 лет, артериальная гипертензия, сахарный диабет, симптоматическая сердечная недостаточность. кардиологической ассоциации).

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых.

Противопоказания

Гиперчувствительность к активному веществу или любому вспомогательному компоненту.

Клинически значимое активное кровотечение.

Заболевания печени сопровождаются коагулопатией и клинически существенным риском кровотечения.

Патология или состояние, сопровождающееся значительным риском сильного кровотечения (например, имеющаяся или недавно перенесенная язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, свежие травмы головного или спинного мозга, недавно перенесенные операции на головном, спинном мозге или офталь. кровотечения, диагностированное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов, выраженные внутрипозвоночные или внутричерепные сосудистые аномалии). Одновременное применение любых других антикоагулянтов, например нефракционированного гепарина, низкомолекулярных гепаринов (эноксапарин, дальтепарин и т.п.), производных гепарина (фондапаринукс и т.п.), пероральных антикоагулянтов (варфарин, ривароксабан, дабигатрант и т.п.), за исключением специфических случаев. применение и дозы»): введение нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера, или введение нефракционированного гепарина во время катетерной абляции для лечения фибрилляции предсердий (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими средствами»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Ингибиторы CYP3A4 и Р-GP.

Одновременное применение апиксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки), являющегося мощным ингибитором CYP3A4 и Р-gp, приводило к двукратному увеличению среднего AUC и 1,6-кратному увеличению среднего Cmax апиксабана.

Апиксабан не рекомендуется назначать пациентам, получающим системное лечение мощными ингибиторами CYP3A4 и Р-gp, такими как азольные антимикотики (например кетоконазол, итраконазол, вориконазол и посаконазол) или ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир) (см. раздел «Особо.

Ожидается, что активные вещества, не считающиеся мощными ингибиторами CYP3A4 и P-gp (например, амиодарон, кларитромицин, дилтиазем, флуконазол, напроксен, квинидин, верапамил), будут менее интенсивно повышать концентрацию апиксабана в плазме крови. Нет необходимости в коррекции дозы апиксабана при его одновременном применении с веществами, не являющимися сильными ингибиторами CYP3A4 и/или Р-gp. Например, дилтиазем (в дозировке 360 мг 1 раз в сутки), считающийся умеренным ингибитором CYP3A4 и слабым ингибитором Р-gp, приводил к 1,4-кратному увеличению средней AUC и 1,3-кратному увеличению средней Cmax апиксабана. Напроксен (разовая доза 500 мг) является ингибитором Р-gp, но не влияет на CYP3A4. Это лекарственное средство приводило к 1,5-кратному увеличению средней AUC и 1,6-кратному увеличению средней Cmax апиксабана. Кларитромицин

(500 мг, дважды в сутки), ингибитор Р-gp и сильный ингибитор CYP3A4 приводил к 1,6-кратному и 1,3-кратному увеличению среднего уровня AUC и Cmax апиксабана соответственно.

Индукторы CYP3A4 и Р-GP.

Одновременное применение апиксабана и рифампицина (мощный индуктор CYP3A4 и Р-gp) приводило к снижению средних AUC и Cmax апиксабана примерно на 54% и 42% соответственно. Одновременное применение апиксабана и других мощных препаратов-индукторов CYP3A4 и Р-gp (например, фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала или препаратов зверобоя) также может привести к снижению концентрации апиксабана в плазме крови. Коррекция дозы апиксабана не требуется при его одновременном применении с подобными средствами. Однако для профилактики ВТЭ во время плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава, профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) и для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА пациентам, которые одновременно применяют лечение мощными индукторами CYP осторожностью.

Апиксабан не рекомендован для лечения ТГВ и ТЭЛА у пациентов, которым одновременно применяют системное лечение мощными индукторами CYP3A4 и P-gp, поскольку его эффективность может быть нарушена (см. «Особенности применения»). Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОС) или ингибиторы обратного захвата серотонина/норадреналина и (ИЗОС) и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС).

В связи с ростом риска кровотечения одновременное применение пациентам любых других антикоагулянтов противопоказано, за исключением конкретных обстоятельств изменения антикоагулянтной терапии, когда нефракционированный гепарин вводится в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера. фибрилляции предсердий (см. раздел «Противопоказания»).

После комбинированного введения эноксапарина (разовая доза 40 мг) и апиксабана (разовая доза 5 мг) наблюдался аддитивный эффект активности фактора анти-Ха.

При одновременном применении апиксабана и ацетилсалициловой кислоты (325 мг 1 раз в сутки) выраженные фармакокинетические или фармакодинамические взаимодействия отсутствовали. Одновременное применение апиксабана с клопидогрелем (75 мг 1 раз в сутки) или с комбинацией 75 мг клопидогрела и 162 мг ацетилсалициловой кислоты 1 раз в сутки, или с прасугрелем (начальная доза - 60 мг, после дозы - 10 мг 1 раз в сутки модельного времени кровотечения или дополнительного ингибирования агрегации тромбоцитов по сравнению с антитромбоцитарными средствами без апиксабана. Повышение показателей свертывания крови (ПЧ, МЧС и аЧТВ) согласовывалось с эффектами апиксабана как монотерапии. Напроксен (500 мг), являющийся ингибитором Р-gp, приводил к 1,5-кратному увеличению средней AUC и 1,6-кратному увеличению средней Cmax апиксабана. Апиксабан вызывал соответствующее повышение показателей свертывания крови. Одновременное применение напроксена и апиксабана не изменяло эффекта напроксена в отношении агрегации тромбоцитов, обусловленной влиянием арахидоновой кислоты, и не приводило к клинически значимому увеличению времени кровотечения. Несмотря на это, у отдельных лиц может развиваться более выраженный фармакодинамический ответ на одновременное введение антитромбоцитарных средств и апиксабана. Апиксабан следует с осторожностью применять в сочетании с СИОС/ИЗСПН, НПВС, ацетилсалициловой кислотой и/или ингибиторами P2Y12, поскольку эти лекарственные средства обычно увеличивают риск возникновения кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Имеется ограниченный опыт одновременного применения с другими ингибиторами агрегации тромбоцитов (например, антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, дипиридамол, декстран или сульфинпиразон) или тромболитическими средствами. Поскольку такие средства повышают риск кровотечений, одновременное их применение вместе с апиксабаном не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Прочие сопутствующие лекарственные средства.

При одновременном применении апиксабана и атенолола или фамотидина клинически выраженные фармакокинетические или фармакодинамические взаимодействия не наблюдались. ниже на 15% и 18% по сравнению с применением в качестве монотерапии.Воздействие апиксабана на другие лекарственные средства.

Исследование апиксабана in vitro показали отсутствие угнетающего воздействия этого лекарственного средства на активность CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4 (ИК50 > 45 мкмоль/л) и наличие слабого ингибиторного воздействия на активность мкмоль/л) в концентрациях, значительно больше пиковых концентраций лекарственного средства в плазме крови пациентов. Апиксабан в концентрациях до 20 мкмоль/л не индуцирует активность CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4/5. Поэтому считается, что апиксабан не изменит показатели метаболического клиренса сопутствующих средств, метаболизм которых происходит с участием этих ферментов. Апиксабан не подавляет в значительной степени активность

Р-гп.

Как описано ниже, в исследованиях с участием здоровых добровольцев апиксабан не приводил к значительным изменениям фармакокинетики дигоксина, напроксена или атенолола.Дигоксин. Одновременное применение апиксабана (20 мг 1 раз в сутки) и дигоксина, являющегося субстратом Р-gp (0,25 мг 1 раз в сутки), не изменяло AUC или Cmax дигоксина. Таким образом, апиксабан не подавляет транспортировку субстратов, обусловленную Р-gp. Напроксен. Одновременное применение разовых доз апиксабана (10 мг) и типичного НПВС напроксена (500 мг) не влияло на AUC или Cmax напроксена.

Атенолол. Одновременное применение разовых доз апиксабана (10 мг) и типичного бета-блокатора атенолола (100 мг) не влияло на фармакокинетику атенолола.

Активированный уголь.

Применение активированного угля снижает уровни экспозиции апиксабана (см. раздел «Передозировка»).

Особенности применения

Риск кровотечения.

Как и в случае приема других антикоагулянтов, пациенты, принимающие апиксабан, нуждаются в тщательном наблюдении с целью выявления признаков кровотечения. Апиксабан необходимо применять с осторожностью при состояниях, сопровождающихся повышенным риском кровотечения. При возникновении тяжелого кровотечения применение апиксабана следует прекратить (см. раздел «Побочные реакции» и «Передозировка»).

Хотя лечение апиксабаном не требует регулярного контроля уровней экспозиции, в исключительных ситуациях, когда информация об уровне экспозиции апиксабана может помочь принять клиническое решение (например, при передозировке и безотлагательном оперативном вмешательстве), может быть использован метод количественного определения активности подавления фактора Ха Ротахром® (см. раздел «Фармакодинамика»).

Существует лекарственное средство для нейтрализации активности ингибитора фактора Ха.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами, влияющими на свертываемость крови.

В связи с ростом риска кровотечения параллельное лечение пациентов любыми другими антикоагулянтами противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Применение апиксабана одновременно с антитромбоцитарными средствами повышает риск кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует проявлять осторожность, если пациенты параллельно получают лечение СИОС или ИОС, или НПВС, включая ацетилсалициловую кислоту.

После оперативного вмешательства не рекомендуется одновременно с апиксабаном назначать другие ингибиторы агрегации тромбоцитов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Для пациентов с фибрилляцией предсердий и состояниями, требующими проведения моно- или двойной антитромбоцитарной терапии, до начала комбинирования такой терапии с апиксабаном следует тщательно взвесить потенциальную пользу и риски.

Во время клинического исследования с участием пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение ацетилсалициловой кислоты повышало риск возникновения сильного кровотечения, связанного с лечением апиксабаном, – с 1,8% в год до 3,4% в год, а риск, связанный с варфарином, – с 2,7%. В этом клиническом исследовании сопутствующее применение двойной антитромбоцитарной терапии было ограничено (2,1%) (см. раздел «Фармакодинамика»).

В клиническое исследование были вовлечены пациенты с фибрилляцией предсердий с ОКС и/или подлежащие ЧКВ с плановым периодом лечения ингибитором P2Y12, с или без АСК, и пероральным антикоагулянтом (апиксабан или антагонист витамина К (АВК)) в течение 6 месяцев. Одновременный прием АСУ у субъектов, получавших апиксабан, повышал риск массивного или немассивного клинически значимого кровотечения по критериям Международного общества по изучению проблем тромбоза и гемостаза (ISTH) на 16,4-33,1% в год (см. раздел Фармакодинамика).

В ходе клинического исследования с участием пациентов группы высокого риска после перенесенного острого коронарного синдрома без фибрилляции предсердий, которые имели одновременно несколько сопутствующих заболеваний кардиологического и некардиологического характера и получали ацетилсалициловую кислоту или комбинацию ацетилсалициловой кислоты и клипидо кровотечений по классификации ISTH – 5,13% в год по сравнению с группой плацебо, для которой этот риск составлял 2,04% в год.

Применение тромболитических средств для лечения острого ишемического инсульта. Опыт применения тромболитических средств для лечения острого ишемического инсульта у пациентов, принимавших апиксабан, чрезвычайно ограничен (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты с искусственным клапаном сердца.

Безопасность и эффективность апиксабана не исследовались у пациентов с искусственным клапаном сердца с или без артериальной фибрилляции. Поэтому применение апиксабана не рекомендуется в этом случае.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

Пероральные антикоагулянты прямого действия, включая апиксабан, не рекомендованы пациентам с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. прямое действие может быть связано с увеличением частоты повторных тромботических событий по сравнению с терапией антагонистами витамина К.

Хирургическое вмешательство и инвазивные процедуры.

Лечение апиксабаном следует прекратить не менее 48 часов до проведения плановой операции или инвазивных процедур с умеренным или высоким риском развития кровотечения. Это касается вмешательств, для которых развитие клинически значимых кровотечений не может быть исключено, и процедур, для которых риск развития кровотечения неприемлем. Лечение апиксабаном следует прекратить не менее 24 часов до проведения плановой операции или инвазивных процедур с незначительным риском развития кровотечения. Это касается вмешательств, в ходе которых любые возможные кровотечения ожидаются незначительными по объему, некритическими для этого участка или легко контролируемыми.

Если операцию или инвазивную процедуру невозможно отложить, необходимо принять соответствующие меры предосторожности, учитывая повышенный риск кровотечения.

Следует возобновить лечение апиксабаном как можно скорее после хирургического вмешательства или инвазивной процедуры, при условии, что это позволяет клиническая ситуация и были приняты надлежащие меры для обеспечения гемостаза (для кардиоверсии см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациентам, проходящим катетерную абляцию для лечения фибрилляции предсердий, нет необходимости прерывать лечение апиксабаном (см. раздел «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Временное прекращение лечения апиксабаном.

Прекращение лечения антикоагулянтами (в том числе апиксабаном) в связи с активным кровотечением, проведением плановой операции или инвазивных процедур повышает риск развития тромбоза у пациентов. Следует избегать перерывов в лечении, а в случае, когда лечение апиксабаном необходимо временно прекратить (по каким-либо причинам), следует как можно скорее восстановить прием лекарственного средства.

Спинальная/эпидуральная анестезия или пункция.

При применении нейроаксиальной (спинномозговой или эпидуральной) анестезии или проведении спинальной или эпидуральной пункции пациенты, получающие лечение антитромбоцитарными средствами с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, имеют повышенный риск образования эпидуральной или спинальной гематомы, которая может привести к длительному или окончательному параличу. катетеров в послеоперационный период или сопутствующее применение лекарственных средств, которые влияют на процессы свертывания крови. (например, онемение или слабость в ногах, нарушение функций кишечного тракта или мочевого пузыря). Если у пациента появляются признаки неврологических нарушений, обязательно следует немедленно провести диагностику и лечение.

Клинический опыт применения апиксабана пациентам с постоянными подоболочными или эпидуральными катетерами отсутствует. Необходимо пропустить по меньшей мере одну дозу апиксабана. Следующую дозу лекарственного средства можно применять не ранее чем через 5 часов после удаления катетера.

Пациенты, страдающие ТЭЛА и имеющие нестабильную гемодинамику, или пациенты, требующие тромболиза или легочной эмболэктомии.

Апиксабан не рекомендуется применять в качестве альтернативы нефракционированному гепарину пациентам, страдающим тромбоэмболией легочной артерии и имеющими нестабильную гемодинамику или могут проходить тромболиз или легочную эмболектомию, поскольку безопасность и эффективность апиксабана в указанных клинических ситуациях. Пациенты с активным раком.

Пациенты с активным раком могут иметь высокий риск развития венозной тромбоэмболии и кровотечений.

Пациенты с нарушением функции почек.

Некоторые клинические данные свидетельствуют о том, что концентрация апиксабана в плазме крови повышена у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15–29 мл/мин), что может повышать риск кровотечений. Для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) во время плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава (ВТЭп), для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА (ВТЭЛ) апиксабан следует применять с осторожностью пациентам с тяжелым нарушением функции 5 мл/мин) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НФП, у которых имеются тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) или уровень сывороточного креатинина ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) в сочетании с такими факторами, как возраст 0 дозу апиксабана – 2,5 мг дважды в сутки (см. раздел «Способ применения»).

Клинический опыт применения апиксабана пациентам с клиренсом креатинина см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста.

С возрастом может повышаться риск возникновения кровотечений (см. раздел Фармакокинетика). Также апиксабан в сочетании с ацетилсалициловой кислотой для лечения пациентов пожилого возраста следует применять с осторожностью из-за повышения риска кровотечения.

Масса тела.

Сниженная масса тела (

Пациенты с нарушением функции печени

Апиксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и клинически существенным риском кровотечения (см. раздел «Противопоказания»).

Апиксабан следует с осторожностью применять для лечения пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени (класс А или В по Чайлду-Пью) (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с повышенными уровнями ферментов печени (аланинаминотрансфераза/аспартатаминотрансфераза (АЛТ/АСТ) превышают верхний предел нормы в более чем 2 раза) или общим билирубином, выше верхнего предела нормы в 1,5 или более раза, не допускали к участию в клинических исследованиях. Поэтому апиксабан следует с осторожностью применять для лечения популяции пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»). До начала лечения апиксабаном необходимо провести исследование функций печени. Взаимодействие с ингибиторами как цитохрома P450 3A4 (CYP3A4), так и Р-гликопротеина (P-gp). Апиксабан не рекомендуется назначать пациентам, получающим системное лечение ингибиторами одновременно CYP3A4 и P-gp, такими как азольные антимикотики (например кетоконазол, итраконазол, вориконазол и посаконазол) или ингибиторы протеазы ВИЧ (например ритонавир). Эти лекарственные средства могут увеличить экспозицию апиксабана вдвое (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») или даже больше при наличии дополнительных факторов повышения экспозиции апиксабана (таких как тяжелое нарушение функции почек).

Взаимодействия со средствами, одновременно индукторами CYP3A4 и P-gp.

Одновременное применение апиксабана и мощных препаратов-индукторов CYP3A4 и P-gp (например, рифампицина, фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала или препаратов зверобоя) может привести к снижению экспозиции апиксабана примерно на 50%. В клиническом исследовании с участием пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение апиксабана и мощных индукторов CYP3A4 и P-gp снижало эффективность антикоагулянта и повышало риск кровотечения по сравнению с применением апиксабана в качестве монотерапии.

Для пациентов, одновременно получающих лечение мощными индукторами CYP3A4 и P‑gp, применяют следующие рекомендации (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»):

- апиксабан следует применять с осторожностью для профилактики ВТЭ во время плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава, профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НФП и для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА;

- не следует применять апиксабан для лечения ТГВ и ТЭЛА, поскольку его эффективность может быть нарушена.

Хирургическое лечение перелома бедра.

Клинические исследования эффективности и безопасности применения апиксабана пациентам, проходящим хирургическое лечение перелома бедра, не проводили. Таким образом применение лекарственного средства таким пациентам не рекомендовано.

Лабораторные характеристики.

Результаты анализов свертывания крови (например, протромбиновое время (ПЧ), международное нормализованное соотношение (МНС) и активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ)) изменяются в соответствии с ожиданиями в связи с механизмом действия апиксабана. Изменения, выявленные в результатах этих анализов при применении терапевтических доз, незначительны и чрезвычайно вариативны (см. раздел «Фармакодинамика»).

Важная информация о вспомогательных веществах.

Лекарственное средство содержит лактозу, его не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, полной недостаточностью лактазы или синдромом нарушения всасывания глюкозы и галактозы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Данных о применении апиксабана беременным женщинам нет. Исследования на животных не выявили непосредственного или косвенного вредного воздействия на репродуктивную функцию. В качестве меры пресечения рекомендуется избегать применения апиксабана в период беременности.

Период кормления грудью. Пока неизвестно, проникает ли апиксабан или его метаболиты в грудное молоко человека. Информация, полученная в ходе исследований на животных, свидетельствует о проникновении апиксабана в молоко. Невозможно исключить риск для ребенка, кормящего грудью.

Следует принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении/отказе лечения апиксабаном, учитывая преимущества грудного кормления для ребенка и преимущества лечения для женщины.

Воздействие на репродуктивную функцию. Исследования на животных, непосредственно вводимых апиксабаном, не выявили влияния этого лекарственного средства на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственное средство не влияет или почти не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Способ применения.

Лекарственное средство применять перорально, его следует принимать, запивая водой, с едой или без еды.

Для пациентов, которые не могут проглотить целые таблетки, можно измельчить и суспендировать в воде, 5% водном растворе глюкозы или в яблочном соке, а также можно смешать с яблочным пюре; после этого сразу применить перорально (см. раздел «Фармакокинетика»). Также таблетки лекарственного средства можно измельчить и суспендировать в 60 мл воды или 5% водном растворе глюкозы и сразу ввести через назогастральный зонд (см. раздел Фармакокинетика). Лекарственное средство в форме таблеток после измельчения стабильно в воде, 5% водном растворе глюкозы, яблочном соке или яблочном пюре до 4 часов.

Дозировка.

Профилактика венозной тромбоэмболии при плановом протезировании коленного или тазобедренного сустава.

Рекомендованная дозировка лекарственного средства составляет 2,5 мг перорально дважды в сутки. Первую дозу следует принять через 12–24 ч после операции.

Выбирая время для первого введения лекарственного средства внутри этого окна, врачи должны учитывать потенциальную пользу от более раннего начала введения антикоагулянтов для профилактики венозной тромбоэмболии и потенциальный риск возникновения послеоперационного кровотечения.

Для пациентов, перенесших операцию с целью замены тазобедренного сустава, рекомендованная продолжительность лечения составляет 32–38 дней, а для пациентов, перенесших операцию с целью замены коленного сустава – 10–14 дней.

Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.

Рекомендуемая дозировка лекарственного средства составляет 5 мг перорально дважды в сутки. Снижение дозы.

Для пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и по меньшей мере двумя из таких характеристик, как возраст ≥ 80 лет, масса тела ≤ 60 кг или уровень креатинина сыворотки крови ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л), рекомендованная доза лекарственного средства составляет 2,5 мг перорально.

Лечение следует проводить в течение длительного времени.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА.

Рекомендованная доза лекарственного средства для лечения ТГВ и ТЭЛА составляет 10 мг перорально дважды в сутки в течение первых 7 дней. Затем апиксабан применять в дозировке 5 мг перорально дважды в день. Согласно действующим медицинским установкам, короткая продолжительность лечения (не менее 3 месяцев) должна учитывать факторы риска, которые проходят (например, недавнее хирургическое вмешательство, травма, иммобилизация). Рекомендованная дозировка для профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА составляет 2,5 мг перорально дважды в сутки. Если пациенту показана профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА, дозу 2,5 мг дважды в сутки следует принимать после завершения

6-месячный курс лечения апиксабаном в дозе 5 мг дважды в сутки или курс лечения другим антикоагулянтом, как указано в таблице 8 (также см. «Фармакодинамика»).

Рекомендации по дозировке (ВТЭл)

Таблица 8

Продолжительность общего курса лечения определять индивидуально после тщательной оценки преимуществ лечения и риска кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Пропуск приема дозы.

Если прием лекарственного средства был пропущен, пациенту следует немедленно принять и продолжать лечение в обычном режиме дважды в сутки.

Замена лекарственных средств.

Перевод с парентерального введения антикоагулянтов на лечение апиксабаном (и наоборот) можно проводить в момент приема следующей дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Эти лекарственные средства не следует применять одновременно.

Перевод с лечения антагонистами витамина К для лечения апиксабаном. При переводе пациентов из схемы лечения антагонистом витамина К для лечения апиксабаном следует прекратить применение варфарина или другого антагониста витамина К и начать лечение апиксабаном, когда международное нормализованное соотношение составит

Перевод с лечения апиксабаном для лечения антагонистами витамина К. Переводя пациентов с лечением апиксабаном на лечение антагонистом витамина К, следует продолжать прием апиксабана по меньшей мере в течение 2 дней после назначения антагониста витамина К. После двух дней одновременного приема апиксабана и антагониста витамина К, перед приемом следующей дозы лекарственного средства определяют международное нормализованное соотношение. Комбинированное лечение апиксабаном и антагонистом витамина К продолжают, пока международное нормализованное соотношение не достигнет уровней ≥ 2,0.

Пациенты пожилого возраста.

Профилактика венозной тромбоэмболии во время плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава, лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых. "Фармакокинетика" и "Особенности применения").

Неклапанная фибрилляция предсердий: коррекция дозы не требуется, за исключением вышеуказанных случаев (см. «Снижение дозы» в разделе «Способ применения и дозы»). Нарушение функции почек.

В отношении пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек существуют следующие рекомендации:

- для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) во время плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава (ВТЭп), для лечения ТГВ, лечения ТЭЛа и профилактики рецидивов ТГВ или ТЭЛА (ВТЭЛ) коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармаки»;

- для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) и уровнем сывороточного креатинина ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) в комплексе с такими факторами как возраст свыше 80 лет или масса тела менее 60 кг. отсутствие других критериев для снижения дозы (возраст, масса тела) коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) применять следующие рекомендации (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»):

- для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) во время плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава (ВТЭп), для лечения ТГВ, лечения ТЭЛа и профилактики рецидивов ТГВ или ТЭЛА (ВТЭЛ) апиксабан следует применять с осторожностью;

- для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) следует применять более низкую дозу апиксабана – по 2,5 мг дважды в сутки.

Клинический опыт применения апиксабана пациентам с клиренсом креатинина см. в разделе «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени.

Лекарственное средство противопоказано пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и клинически существенным риском кровотечения (см. раздел «Противопоказания»). Лекарственное средство не рекомендуется применять для лечения пациентов с тяжелым нарушением функции печени (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Лекарственное средство следует с осторожностью применять для лечения пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (класс А или В по классификации Чайлда-Пью); такие пациенты не нуждаются в коррекции дозы лекарственного средства (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с повышенными уровнями ферментов печени (АЛТ/АСТ превышают верхнюю границу нормы (ВМН) более чем в 2 раза) или общего билирубина (превышение ВМН в 1,5 и более раз) не допускали к участию в клинических исследованиях. Поэтому лекарственное средство следует с осторожностью применять для лечения этой группы пациентов (см. «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Перед началом лечения апиксабан необходимо провести исследование функций печени.

Масса тела.

Профилактика венозной тромбоэмболии во время плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава, лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых. "Фармакокинетика" и "Особенности применения").

Неклапанная фибрилляция предсердий: коррекция дозы не требуется, за исключением вышеуказанных случаев (см. «Снижение дозы» в разделе «Способ применения и дозы»).

Стать.

Нет необходимости в коррекции дозы (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты, проходящие процедуру катетерной абляции.

Пациенты могут продолжать получать апиксабан во время катетерной абляции (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты, которым проводят кардиоверсию

Пациенты с НФП, которым необходимо проводить кардиоверсию, могут начинать или продолжать прием апиксабана.

У пациентов, ранее не получавших антикоагулянты, следует исключить наличие тромба левого предсердия с помощью методов визуализации (например, трансэзофагеальная эхокардиография (TEE) или компьютерная томография (КТ)) перед кардиоверсией в соответствии с установленными медицинскими рекомендациями.

Пациентам, начинающим лечение апиксабаном, следует назначать 5 мг лекарственного средства дважды в сутки в течение по меньшей мере 2,5 дня (5 разовых доз) перед кардиоверсией, чтобы обеспечить адекватную антикоагуляцию (см. раздел Фармакодинамика). Если пациент отвечает критериям уменьшения дозы (см. выше подразделы «Снижение дозы" и "Нарушение функции почек»), дозу следует уменьшить до 2,5 мг апиксабана дважды в сутки в течение по меньшей мере 2,5 дня (5 разовых доз).

Если необходима кардиоверсия, перед приемом 5 доз апиксабана следует назначить погрузочную дозу 10 мг, затем принимать 5 мг дважды в сутки. Режим дозирования следует уменьшить до нагрузочной дозы 5 мг, а затем 2,5 мг дважды в сутки, если пациент отвечает критериям уменьшения дозы (см. выше подразделы «Снижение дозы" и "Нарушение функции почек»). Нагрузочную дозу следует принимать не менее чем за 2 ч до кардиоверсии (см. раздел «Фармакодинамика»).

Для всех пациентов, проходящих процедуру кардиоверсии, следует иметь подтверждение того, что пациент получал апиксабан в соответствии с назначением.Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) или острым коронарным синдромом (ОКС) и/или чрескожным коронарным вмешательством (ЧКВ)

Существует ограниченный опыт применения апиксабана в рекомендованной дозе пациентам с НФП, в комбинации с антитромбоцитарными средствами – пациентам с ОКС и/или подвергающимся ЧКВ после достижения гемостаза (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Дети.

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства детям (до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

Передозировка апиксабана может привести к росту риска возникновения кровотечения. При возникновении геморрагических осложнений необходимо прекратить лечение и провести обследование источника кровотечения. Следует рассмотреть инициирование соответствующего лечения, например, проведение хирургического гемостаза, переливание свежей замороженной плазмы или применение нейтрализующего средства для ингибитора фактора Ха.

В ходе контролируемых клинических исследований пероральное применение апиксабана здоровым добровольцам в дозах до 50 мг/сут ежедневно в течение 3–7 дней (25 мг дважды в сутки в течение 7 дней или 50 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней) не приводило к клинически важным нежелательным реакциям.

У здоровых добровольцев применение активированного угля через 2 и 6 часов после приема 20 мг апиксабана приводило к снижению средней AUC апиксабана на 50 и 27% соответственно и не влияло на Cmax лекарственного средства. Применение активированного угля через 2 или 6 ч после приема апиксабана приводило к снижению периода полувыведения апиксабана, который при монотерапии составлял 13,4 ч, до 5,3 и 4,9 ч соответственно. Таким образом, применение активированного угля может быть полезным для лечения передозировки апиксабана или случайного приема этого лекарственного средства.

Для нейтрализации при необходимости антикоагуляции из-за кровотечения, представляющего опасность для жизни, или неконтролируемое кровотечение существует нейтрализующее лекарственное средство ингибитора фактора Ха (см. раздел «Особенности применения»). Также можно рассмотреть введение концентратов факторов протромбинового комплекса или рекомбинантного фактора VIIа. Обратимость фармакодинамических эффектов апиксабана, подтвержденная изменениями в анализе образования тромбина, была очевидна в конце инфузии и достигала начальных значений у здоровых добровольцев в течение 4 ч после начала 30-минутной инфузии концентрата 4 факторов протромбинового комплекса. Однако клинический опыт применения концентрата 4 факторов протромбинового комплекса для устранения кровотечения у лиц, получавших апиксабан, отсутствует. Опыт применения рекомбинантного фактора VIIa для лечения лиц, получающих апиксабан, отсутствует. Следует рассмотреть возможность повторного введения рекомбинантного фактора VIIa и подбора дозы в зависимости от нормализации кровотечения.

При значительном кровотечении необходимо рассмотреть возможность консультации врача-гематолога.

При однократном применении 5 мг апиксабана перорально гемодиализ снижал AUC апиксабана на 14% у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Поэтому маловероятно, что гемодиализ будет эффективным средством для лечения передозировки апиксабана.

Побочные реакции

Безопасность апиксабана исследована в ходе 7 клинических испытаний фазы III с участием более 21 000 пациентов: более 5 000 пациентов в исследованиях ВТЭп, более 11 000 пациентов в исследованиях НФП и более 4 000 пациентов в исследованиях ВТЭ (ВТЭл); средняя общая продолжительность применения составляла 20 дней, 1,7 года и 221 день соответственно (см. раздел Фармакодинамика).

Частыми нежелательными реакциями были кровотечение, контузия, носовое кровотечение и гематома (профиль нежелательных явлений и частота классифицированы по показаниям, приведенные в таблице 9). В ходе исследований ВТЭП в целом у 11% пациентов, принимавших апиксабан в дозе 2,5 мг дважды в сутки, наблюдались побочные реакции. Общая частота побочных реакций, связанных с кровотечениями, в исследованиях сравнения апиксабана и эноксапарина составила 10% в группе апиксабана.

В исследованиях НФП общая частота нежелательных реакций, связанных с кровотечениями, в группе апиксабана составила 24,3% в исследовании сравнения апиксабана с варфарином и 9,6% в исследовании сравнения апиксабана с аспирином. В исследовании сравнения апиксабана с варфарином частота значительных желудочно-кишечных кровотечений по классификации ISTH (Международное общество по проблемам тромбоза и гемостаза) (в том числе из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, нижних отделов желудочно-кишечного тракта, апиксабан, составлявший 0,76 %/год. Частота значительных внутриглазных кровотечений по классификации ISTH у пациентов, которым применяли апиксабан, составила 0,18%/год.

В исследованиях ВТЭЛ общая частота побочных реакций, связанных с кровотечениями, в группе апиксабана составила 15,6% в исследовании сравнения апиксабана с эноксапарином/варфарином и 13,3% в исследовании сравнения апиксабана с плацебо).

В таблице 9 приведены нежелательные реакции, которые наблюдались при применении лекарственного средства для профилактики венозной тромбоэмболии, неклапанной фибрилляции предсердий, для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЕЛА), а также классы систем органов и частоты: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до

Таблица 9

* В исследовании CV185057 (долгосрочная профилактика ВТЭ) случаи генерализованного зуда не наблюдались.

† Термин «Кровоизлияние в мозг» объединяет все внутричерепные или внутриспинальные кровоизлияния (например геморрагический инсульт, путаменальные, церебелярные, интравентикулярные или субдуральные кровоизлияния).

Применение апиксабана может быть связано с увеличением риска скрытого или явного кровотечения из любой ткани или органа, что может привести к постгеморрагической анемии. Симптомы и их тяжесть будут изменяться в зависимости от локализации и выраженности или масштабов кровотечения (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»). Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 20 таблеток в блистере; по 1 блистеру в картонной пачке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

АДАЛЬВО ЛИМИТЕД.

Фармадокс Хелскейр Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Мальта Лайф Сайнс Парк Дом 1 Уровень 4, Сир Теми Заммит Билдингс, Промышленная Зона Сан Гванн, Сан Гванн, SGN 3000, Мальта.

Kw20а Кордин Индастриал Парк, Паола, PLA 3000, Мальта.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины