ТАКСЕЛДО

Состав

действующее вещество: доцетаксел;

1 мл концентрата содержит доцетаксел тригидрата в перечислении на доцетаксел безводный 20 мг;

другие составляющие: полисорбат 80, этанол безводный.

Лекарственная форма

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: раствор от бледно-желтого до коричневато-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Код ATX L01C D02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Доцетаксел является антинеопластичным препаратом, механизм действия которого основан на содействии объединению тубулина в стабильные микротрубочки и ингибированию их распада, что ведет к значительному снижению уровня свободного тубулина.

Исследование in vitro продемонстрировали, что доцетаксел нарушает микротубулярную сеть, играющую важную роль в реализации жизненных функций клетки как во время митоза, так и в интерфазе.

Клоногенный анализin vitro показал цитотоксичность доцетаксела в отношении различных линий опухолевых клеток мышей и человека, а также к клеткам только что удаленных опухолей человека. Доцетаксел добивается значительных концентраций в межклеточной жидкости и обеспечивает высокую продолжительность жизни клеток. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых клеточных линий, в которых происходит сверхэкспрессия р-гликопротеина, кодируемого геномом медикаментозной полирезистентности. В исследованиях живой оказалось, что действие доцетаксела не зависит от режима применения и проявляется в экспериментах широким спектром противоопухолевой активности по отношению к распространенным опухолям: как экспериментальным опухолям мышей, так и привитым человеческим опухолям.

Фармакокинетика

Абсорбция. Фармакокинетику доцетаксела изучали в исследованиях I фазы у пациентов, больных раком, после назначения 20-115 мг/м2 препарата. Фармакокинетический профиль доцетаксела не зависит от дозы и соответствует трехкамерной фармакокинетической модели с периодами полувыведения для α-, β- и γ-фаз (конечная) 4 мин, 36 мин и между 11,1 и 17,5 часов соответственно при отборе образцов в течение периода до 24 часов. Дополнительное исследование, оценивавшее фармакокинетику доцетаксела в подобных дозах (75–100 мг/м2) у пациентов, но в течение более длительного интервала времени (более 22 дней), выявлено более длительный средний конечный период полувыведения – от 91 до 120 часов.

Распределение. После применения дозы 100 мг/м2, которую вводили инфузионно в течение 1 ч, средняя пиковая концентрация препарата в плазме крови - 3,7 мкг/мл была получена с соответствующей AUC 4,6 мкг/мл/ч. Средние показатели общего клиренса и равновесного объема распределения составляли соответственно 21 л/м2/ч и 113 л. Межличные различия общего клиренса достигали приблизительно 50%. Доцетаксел связывается с белками плазмы крови более чем на 95%.

Вывод. При участии трех больных раком были проведены исследования с применением радиоизотопа 14С-доцетаксел. После окислительного метаболизма трет-бутиловой эфирной группы под действием цитохрома Р450 доцетаксел выводился как с мочой, так и с калом в течение 7 дней; экскреция с мочой составляла 6%, с калом – 75% количества введенного радиоизотопа. Около 80% изотопа, содержащегося в кале, выводилось в течение первых 48 часов в виде одного основного неактивного метаболита, трех второстепенных неактивных метаболитов и очень малого количества препарата в неизмененном виде.

Особые группы пациентов

Возраст и пол. Популяционный анализ фармакокинетики доцетаксела проводился с участием 577 пациентов. Фармакокинетические показатели, которые оценивались с помощью этой модели, были очень похожи на те, которые были получены во время исследований I фазы. На фармакокинетику препарата не влияли ни возраст, ни пол пациента.

Нарушение функции печени. У небольшого количества пациентов (n = 23), у которых по данным биохимического анализа крови были легкие и умеренные нарушения функции печени (уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) в ≥ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВМН) раз и выше уровня 2 и 2 ВМН), общий клиренс препарата снижался в среднем на 27% (см. Способ применения и дозы).

Задержка жидкости в организме. Клиренс доцетаксела не изменялся у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости в организме; данных о клиренсе доцетаксела у больных с тяжелой задержкой жидкости в организме нет.

Комбинированная терапия.

Доксорубицин. При применении в сочетании с другими препаратами доцетаксел не влиял на клиренс доксорубицина и уровень доксорубицина (и его метаболитов) в плазме крови. Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при их одновременном применении.

Капецитабин. Клиническое исследование I фазы, в котором оценивалось влияние капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и наоборот, не выявило ни влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела (Cmax и AUC), ни влияния доцетаксела на фармакокинетику соответствующего метаболита-5-капита (5'-DFUR).

Цисплатин. Клиренс доцетаксела, применяемого в комбинации с цисплатином, был подобен такому при монотерапии доцетакселом. Фармакокинетический профиль цисплатина, введенного сразу после инфузии доцетаксела, подобен такому при монотерапии цисплатином.

Цисплатин и 5-фторурацил. Комбинированное применение доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила у 12 пациентов с солидными опухолями не изменяло фармакокинетику ни одного из этих лекарственных препаратов.

Преднизон и дексаметазон. Влияние преднизона на фармакокинетику доцетаксела после стандартной премедикации дексаметазоном изучалось у 42 пациентов. Не наблюдалось влияние преднизона на фармакокинетику доцетаксела.

Доклинические данные по безопасности.

Канцерогенный потенциал доцетаксела не изучался.

Было показано, что доцетаксел является генотоксическим, с помощью анеугенного механизма в тесте микроядер и хромосомных аберраций. in vitro в клетках CHO-K1 и в тесте микроядер живой на мышах.

Однако он не вызывал мутагенность в тесте Эймса или в анализе мутации гена CHO/HGPRT.

Эти результаты согласуются с фармакологической активностью доцетаксела.

Побочное влияние на семенники, наблюдавшееся в исследованиях токсичности на грызунах, свидетельствуют о том, что доцетаксел может ухудшить мужскую фертильность.

Показания

Рак молочной железы. Такселдо в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом предназначен для адъювантной терапии больных с:

- операбельным раком молочной железы с поражением лимфоузлов;

– операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов.

Больным с операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов адъювантную терапию следует проводить, если пациенты подлежат химиотерапии в соответствии с принятыми международными критериями для первичной терапии ранних стадий рака молочной железы.

Такселдо в комбинации с доксорубицином предназначен для лечения больных с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших цитотоксическую терапию по поводу этого заболевания.

Такселдо как монотерапия предназначен для лечения больных с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии, включавшей антрациклин или алкилирующие средства.

Такселдо в комбинации с трастузумабом предназначен для лечения больных с метастатическим раком молочной железы с повышенной экспрессией НЕR-2 опухолевыми клетками, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастазов.

Такселдо в комбинации с капецитабином предназначен для лечения больных с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы после неэффективной терапии, включавшей антрациклин.

Немелкоклеточный рак легких. Такселдо предназначен для лечения больных с местнопрогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких после неэффективной химиотерапии.

Такселдо в комбинации с цисплатином предназначен для лечения больных с неоперабельным, местнопрогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких, если предварительная химиотерапия по поводу этого состояния не проводилась.

Рак предстательной железы. Такселдо в комбинации с преднизоном или преднизолоном предназначен для лечения больных с метастатическим, устойчивым к кастрации раком предстательной железы.

Такселдо в комбинации с андроген-депривационной терапией (АДТ), с преднизоном или преднизолоном или без них, показан для лечения пациентов с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы.

Аденокарцинома желудка. Такселдо в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для лечения больных с метастатической аденокарциномой желудка, в том числе аденокарциномой гастроэзофагеального отдела, предварительно не получавших химиотерапию по поводу метастазов.

Рак головы и шеи. Такселдо в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для индукционной терапии больных с местнопрогрессирующей плоскоклеточной карциномой головы и шеи.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ. Исходный уровень нейтрофилов 3. Тяжелые нарушения функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Следует учитывать также противопоказания к применению других лекарственных препаратов, которые назначают в комбинации с доцетакселом.

Особые меры безопасности

Такселдо относится к антинеопластических препаратов и, как и любое другое потенциально токсическое средство, требует соблюдения мер безопасности при обращении с ним и приготовлении растворов. При работе с препаратом рекомендуется использование защитных перчаток.

Если концентрат для инфузий Такселдо или раствор для инфузий попал на кожу, нужно немедленно и тщательно смыть его водой с мылом. Если концентрат для инфузий Такселдо или раствор для инфузий попал на слизистые оболочки, нужно немедленно и тщательно смыть его водой.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Количество спирта, содержащегося в этом лекарственном средстве, может сказываться на эффектах других лекарственных средств.

Исследованиеin vitro продемонстрировали, что метаболизм доцетаксела может изменяться при одновременном применении препаратов, вызывающих индукцию цитохрома P450-3A, ингибирующих его или метаболизирующихся под его действием (а следовательно, может обусловливать его конкурентное ингибирование), таких как циклоспорин, кетоконазол и эритромицин. В этой связи следует с осторожностью назначать одновременный прием этих лекарственных средств, учитывая риск клинически значимого взаимодействия.

При комбинированном применении с ингибиторами CYP3A4 может увеличиваться частота побочных эффектов доцетаксела вследствие снижения его метаболизма. Если невозможно избежать одновременного применения доцетаксела с мощными ингибиторами CYP3A4 (например с кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом), рекомендуется осуществлять ретель мощными ингибиторами CYP3A4 (см. раздел «Особенности применения»). В фармакокинетическом исследовании с участием 7 пациентов было продемонстрировано, что одновременное применение доцетаксела с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводит к существенному снижению клиренса доцетаксела на 49%.

Фармакокинетика доцетаксела на фоне применения преднизона изучалась у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизируется ферментом CYP3A4, а преднизон является известным индуктором фермента CYP3A4. Не наблюдалось статистически значимого влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела.

Доцетаксел в значительной степени связывается с белками плазмы крови (>95%). Хотя возможные взаимодействия этого препарата при его одновременном приеме с другими лекарственными средствами формально не исследовались живой, по данным исследований in vitro препараты, которые также имеют высокий уровень связывания с белками плазмы (такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и вальпроат натрия), не ухудшали связывание доцетаксела с белками плазмы. Кроме того, не ухудшает связывание доцетаксела с белками плазмы крови и дексаметазон. Доцетаксел не оказывает влияния на связывание с белками плазмы дигитоксина.

Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при одновременном назначении этих препаратов. Существуют ограниченные данные, полученные по результатам одного неконтролируемого исследования, позволяющие предположить наличие взаимодействия между доцетакселом и карбоплатином. При применении комбинации этих препаратов клиренс карбоплатина почти на 50% превышал уровни этого показателя, определенные на фоне монотерапии карбоплатином в ранее проведенных исследованиях.

Особенности применения

У пациентов с раком молочной железы или немелкоклеточным раком легких при отсутствии противопоказаний премедикация кортикостероидами для перорального применения, такими как дексаметазон в дозе 16 мг в сутки (например 8 мг дважды в день) в течение 3 дней, начиная за 1 день до назначения доцетаксела. гиперчувствительности. У пациентов с раком простаты премедикация проводится пероральным препаратом дексаметазона в дозе 8 мг за 12 ч, 3 ч и 1 ч до начала инфузии доцетаксела.

Гематологические конфигурации при применении продукта. Частая побочная реакция при лечении доцетакселом – нейтропения. Самые низкие уровни нейтрофилов наблюдались в среднем на 7-й день лечения, но время достижения пика нейтропении могло быть короче у пациентов, ранее неоднократно получавших курсы противоопухолевой терапии. У всех пациентов, принимающих доцетаксел, необходимо проводить тщательный мониторинг картины периферической крови. Доцетаксел можно вводить повторно в составе нового цикла химиотерапии только после того, как количество нейтрофилов после завершения предыдущего цикла восстановится до ≥ 1500 клеток/мл.3 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Если на фоне лечения доцетакселом развивается тяжелая нейтропения (3 в течение 7 дней или дольше), рекомендуется уменьшить дозу в следующем цикле химиотерапии или применить соответствующее симптоматическое лечение (см. Способ применения и дозы).

У пациентов, получавших комбинированную терапию доцетакселом, цисплатином и 5-фторурацилом (TCF), фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции реже развивались, если применялся Г-КСФ. Пациенты, лечащие TCF, для снижения риска осложненных нейтропений (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или нейтропении) должны получать профилактически Г-КСФ. Пациенты, леченные TCF, должны находиться под пристальным наблюдением (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

У пациентов, получавших лечение доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (TAC), фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция возникали реже, если больные проходили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. Для пациентов, получающих адъювантную терапию TAC по поводу рака молочной железы, целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики Г-КСФ с целью снижения риска осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, пролонгированной нейтропении или нейтропенной инфекции). Пациенты, получающие лечение по схеме TAC, должны находиться под тщательным наблюдением (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Рекомендуется соблюдать осторожность в отношении пациентов с нейтропенией, особенно при повышенном риске развития желудочно-кишечных осложнений. Хотя большинство таких случаев возникали во время первого или второго цикла химиотерапии с доцетакселом, энтероколит может развиться в любое время и может привести к смерти в первый день после возникновения. За пациентами необходимо тщательно наблюдать ранние проявления серьезных токсических реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (см. подраздел «Гематологические изменения при применении препарата» выше, а также разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Реакции гиперчувствительности. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов относительно возможных реакций гиперчувствительности, особенно во время первой и второй инфузии. Реакции гиперчувствительности могут развиваться уже в первые минуты после начала инфузии доцетаксела, поэтому следует иметь все необходимые средства для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Реакция гиперчувствительности с незначительными симптомами, такими как покраснение или локализованные реакции со стороны кожи, не требует прерывания терапии. Однако тяжелые реакции, такие как выраженная артериальная гипотензия, бронхоспазм или генерализованная сыпь/эритема или в очень редких случаях потенциально летальная анафилаксия, требуют немедленного прекращения введения доцетаксела и проведения соответствующей терапии. Пациентам, перенесшим тяжелую реакцию гиперчувствительности, повторное применение доцетаксела не показано. Пациенты, у которых ранее наблюдалась реакция гиперчувствительности на паклитаксел, имеют повышенный риск развития реакции гиперчувствительности на доцетаксел, в том числе более тяжелой степени. За состоянием этих пациентов следует вести тщательное наблюдение в начале терапии доцетакселом.

Реакции со стороны кожи. Наблюдались случаи развития локализованной эритемы кожи конечностей (на ладонях и подошвах стоп), что сопровождалось отеком и последующей десквамацией эпителия. Сообщалось также о случаях тяжелых симптомов, например распространенных кожных сыпей с последующей десквамацией эпителия, которые обусловливали необходимость прерывания лечения доцетакселом или полной отмены препарата (см. Способ применения и дозы).

При лечении доцетакселом сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, таких как синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзентематозный пустулез. Пациентам следует информировать о признаках и симптомах серьезных проявлений на коже и внимательно следить за их состоянием. Если появляются симптомы, свидетельствующие об этих реакциях, следует рассмотреть возможность прекращения приема доцетаксела.

Задержка жидкости в организме. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых наблюдается значительная задержка жидкости в организме, например, в виде плеврального, перикардиального выпота и асцита.

Респираторные расстройства. Сообщалось о случаях острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые могут быть летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались случаи лучевого пневмонита.

При возникновении новых легочных симптомов или усилении уже существующих необходимо обеспечить тщательное наблюдение за пациентом, неотложное обследование и надлежащее лечение. До установления диагноза терапию доцетакселом рекомендуется прекратить. Раннее применение средств поддерживающей терапии может помочь улучшить состояние пациента. Следует тщательно оценить пользу от возобновления терапии доцетакселом.

Пациенты с нарушением функции печени. Пациенты, имеющие на фоне монотерапии доцетакселом 100 мг/м2 определяются повышенные уровни трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с ВМН и щелочной фосфатазы более чем в 2,5 раза по сравнению с ВМН, имеют более высокий риск развития тяжелых побочных реакций, таких как летальное последствие в результате токсического действия препарата, в том числе и в результате фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит и астения. В этой связи рекомендованная доза доцетаксела для пациентов с повышенными уровнями печеночных ферментов составляет 75 мг/м2; уровень печеночных ферментов необходимо определять перед началом лечения и перед каждым новым циклом химиотерапии (см. способ применения и дозы).

Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (>ВМН) и/или АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВМН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВМН, уменьшение дозы не рекомендуется, но доцетаксел вообще не следует применять.

В опорном клиническом исследовании применения доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом больным с аденокарциномой желудка среди критериев исключения пациентов были повышены уровни АЛТ и/или АСТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВМН, щелочной фосфатазы — б выше ВМН; соответственно, для таких пациентов снижение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано. Препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет необходимости. Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях больным с нарушением функции печени нет.

Пациенты с нарушением функции почек. Данных о лечении доцетакселом пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек нет.

Нейротоксичность.Возникновение серьезных периферических нейротоксических явлений требует уменьшения дозы препарата (см. Способ применения и дозы).

Кардиотоксичность. У пациентов, принимавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом, особенно если в предыдущем курсе химиотерапии применялись антрациклины (доксорубицин или эпирубицин), наблюдались случаи развития сердечной недостаточности. Такая сердечная недостаточность могла быть умеренной или тяжелой и ассоциировалась с высоким риском смерти (см. раздел «Побочные реакции»). Если необходимо применять доцетаксел в комбинации с трастузумабом, следует до начала терапии оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента. Во время лечения этими препаратами необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца), что поможет выявить пациентов, у которых может развиться кардиальная дисфункция. Более подробная информация содержится в инструкции трастузумаба.

У пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином, 5-фторурацилом и/или циклофосфамидом, наблюдались случаи развития желудочковых аритмий, в том числе желудочковой тахикардии (иногда летальной) (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется провести кардиологическое обследование до начала лечения.

Со стороны органов зрения. У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистообразного отека макулы (КНМ). Пациентам с нарушениями зрения необходимо сделать безотлагательное и полное офтальмологическое обследование. При диагностике КНМ необходимо отменить доцетаксел и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Второе первичное злокачественное заболевание. На фоне применения доцетаксела в комбинации с противоопухолевыми средствами лечения, которые связывают с возникновением второго злокачественного первичного заболевания, наблюдались случаи развития второго первичного злокачественного заболевания. Второе первичное злокачественное заболевание (в том числе острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром и неходжкинская лимфома) может возникнуть через несколько месяцев или лет после лечения с применением доцетаксела. Следует проводить мониторинг состояния пациентов по поводу возможного развития второго первичного злокачественного заболевания (см. раздел «Побочные реакции»).

Синдром лизиса опухолей. Сообщалось о синдроме лизиса опухолей при применении доцетаксела после первого или второго цикла лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты, которым угрожает синдром лизиса опухоли (например, пациенты с нарушением функции почек, гиперурикемией, объемными опухолями, быстрым прогрессированием) должны быть под тщательным контролем. Коррекция обезвоживания и лечения высокого уровня мочевой кислоты рекомендуется перед началом лечения.

Другие оговорки.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать средства контрацепции во время лечения и в течение 2 мес после прекращения лечения доцетакселом. Мужчины должны использовать средства контрацепции во время лечения и в течение 4 месяцев после прекращения лечения доцетакселом (см. «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Следует избегать одновременного применения доцетаксела с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, с кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и другими лекарственными препаратами).

Дополнительные оговорки относительно применения доцетаксела для адъювантной терапии рака молочной железы

Осложнена нейтропения. Для пациентов, у которых развивается осложненная нейтропения (длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекции), следует рассмотреть целесообразность применения ГКСФ и уменьшение дозы доцетаксела (см. Способ применения и дозы).

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта.Такие симптомы, как ранняя боль в животе, чувствительность и болезненность живота при пальпации, лихорадка, диарея (на фоне нейтропении или без нее) могут быть ранними проявлениями серьезной гастроинтестинальной токсичности и требуют немедленного обследования и лечения.

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН). Следует контролировать состояние пациентов для выявления возможных симптомов застойной сердечной недостаточности при лечении и в ходе дальнейшего наблюдения. Было показано, что у пациентов, получающих терапию по схеме TAC по поводу рака молочной железы с метастазами в лимфатические узлы, в течение первого года после лечения повышается риск развития ЗСН (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамические свойства»).

Пациенты с метастазами в ≥4 лимфатических узла. Поскольку преимущества, наблюдавшиеся у пациентов с метастазами в 4 и более лимфоузлах, не были статистически значимыми для безрецидивной выживаемости (БРВ) и общей выживаемости (ЗВ), в окончательном анализе не было в полной мере продемонстрировано положительное соотношение польза/риск схемы терапии мады в таких пациентах.

Пациенты пожилого возраста. Анализ данных по безопасности у пациентов в возрасте от 60 лет, получавших комбинацию доцетаксел + капецитабин, показал увеличение количества случаев побочных явлений степени выраженности 3–4, связанных с лечением, серьезных побочных явлений, связанных с лечением, и ранней отмены препарата из-за побочных явлений по сравнению с 6 у пациентов.

Предостережения по применению во время адъювантной терапии рака молочной железы

Данные о применении доцетаксела в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом лицам старше 70 лет отсутствуют.

Предостережения по применению при кастрационно-резистентном раке предстательной железы

Из 333 пациентов, получавших доцетаксел каждые три недели в исследовании рака предстательной железы, 209 пациентов в возрасте старше 65 лет, а 68 пациентов в возрасте от 75 лет. У пациентов в возрасте от 75 лет на ≥ 10% чаще, чем у пациентов в возрасте до 65 лет, случаи повышения температуры тела, диареи, отсутствия аппетита и периферических отеков.

Предостережения по применению при гормоночувствительном раке предстательной железы

Из 545 пациентов, получавших доцетаксел каждые 3 недели в исследовании гормоночувствительного рака предстательной железы (STAMPEDE [Системная терапия прогрессирующего или метастатического рака простаты: оценка эффективности лекарственных средств]), 296 пациентов были старше 65 лет, а 48 пациентов были старше 5 лет. У большинства пациентов старше 65 лет в группе применения доцетаксела были зарегистрированы реакция гиперчувствительности, нейтропения, анемия, задержка жидкости в организме, одышка и изменение ногтей по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет. Ни одно из этих увеличений частоты не достигло 10% разницы по сравнению с контрольной группой. У пациентов старше 75 лет по сравнению с младшими пациентами нейтропения, анемия, диарея, одышка и инфекция верхних дыхательных путей регистрировались чаще (по меньшей мере на 10% чаще).

Предостережение применения при аденокарциноме желудка

Из 300 пациентов (221 пациент в части исследования в рамках ІІІ фазы и 79 пациентов в части исследования в рамках ІІ фазы клинического изучения препарата), получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом в исследовании рака желудка, 74 пациента в возрасте от 6 до 6 пациентов. Частота возникновения серьезных побочных эффектов у пациентов постарше была выше, чем у младших. У пациентов в возрасте от 65 лет на ≥ 10% чаще, чем у младших пациентов, возникали следующие побочные эффекты (всех степеней выраженности): летаргия, стоматит, нейтропеническая инфекция.

При применении комбинации TCF следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами пожилого возраста.

Предостережения вспомогательных веществ. Это лекарственное средство содержит этиловый спирт, количество которого составляет 50% от общего объема концентрата, то есть до 0,395 г (0,5 мл) на один флакон; по количеству спирта это эквивалентно 10 мл пива или 4 мл вина.

Препарат вреден для пациентов, страдающих алкоголизмом.

Следует учитывать содержание спирта в препарате в случае назначения его беременным женщинам или кормящим матерям, а также детям и пациентам из групп высокого риска, например пациентам с заболеваниями печени или эпилепсией.

Необходимо принимать во внимание возможное влияние препарата на ЦНС.

Приготовление раствора для внутривенного введения. Не применять другие препараты доцетаксела, упаковка которых содержит 2 флакона (концентрат и растворитель), с этим лекарственным средством (Такселдо, 20 мг/мл концентрат для приготовления раствора для инфузий, упаковка которого содержит только 1 флакон).

Такселдо, 20 мг/мл концентрат для приготовления раствора для инфузий, не требует предварительного растворения и готов для добавления к раствору для инфузий.

Каждый флакон предназначен для использования, препарат должен быть использован немедленно после открытия флакона. Если препарат не применяется немедленно, за продолжительность и условия хранения отвечает пользователь.

Если флаконы хранились в холодильнике, перед использованием концентрата для раствора для инфузий необходимо держать необходимое количество упаковок лекарственного средства в течение 5 минут при температуре до 25 °C.

Для того чтобы получить необходимую для пациента дозу, может потребоваться несколько флаконов лекарственного средства Такселдо, концентрата для раствора для инфузий. Следуя правилам асептики, наберите необходимое количество лекарственного средства Такселдо, концентрата для раствора для инфузий, используя калиброванный шприц с иглой размера 21G.

Во флаконе с лекарственным средством Такселдо, 20 мг/мл, концентрация доцетаксела составляет 20 мг/мл. Необходимое количество концентрата для раствора для инфузий следует ввести однократным впрыском (один укол) в пакет или флакон для инфузий объемом 250 мл, содержащий 5% раствор глюкозы или 0,9% раствор (9 мг/мл) натрия хлорида для инъекций.

Если пациенту требуется доза доцетаксела более 190 мг, следует использовать больший объем раствора для инфузий, чтобы не превышать концентрацию доцетаксела 0,74 мг/мл.

Встряхните пакет или флакон с раствором для инфузий, чтобы их содержимое перемешалось с введенным концентратом.

Приготовленный раствор для инфузий следует использовать в течение 6 часов при температуре ниже 25 °C (в том числе с учетом 1 часа самой инфузии). С микробиологической точки зрения в таком виде лекарственный препарат должен быть немедленно использован. Если препарат не применяется немедленно, за продолжительность и условия хранения отвечает пользователь.

После добавления лекарственного средства в инфузионный раствор согласно рекомендациям инфузионный раствор с доцетакселом остается стабильным в течение 6 ч при хранении при температуре до 25 °C. Кроме того, была показана физическая и химическая стабильность инфузионного раствора, приготовленного согласно рекомендациям, в течение 48 часов при хранении этого раствора не в ПВХ-пакетах при температуре от 2 до 8 °C.

Перед применением раствор для инфузии Такселдо, как и все препараты, предназначенные для парентерального введения, следует внимательно осмотреть; растворы, содержащие осадок, использовать нельзя.

Инфузионный раствор доцетаксела перенасыщен, поэтому со временем препарат может кристаллизоваться. При появлении кристаллов раствор больше не может использоваться и должен быть утилизирован.

Неиспользованные препараты или расходные материалы подлежат уничтожению в установленном местными нормами порядке.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность.

Женщины репродуктивного возраста. Контрацепция у мужчин и женщин.

Женщинам репродуктивного возраста и мужчинам, принимающим доцетаксел, следует рекомендовать избегать беременности, женщинам – не рожать ребенка и немедленно сообщить врачу в случае наступления беременности.

Из-за генотоксического риска (см. раздел «Доклинические данные по безопасности») женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 2 месяцев после прекращения лечения доцетакселом. Мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 4 месяцев после прекращения лечения доцетакселом.

Данных о применении доцетаксела беременным женщинам нет. В экспериментах на животных доцетаксел оказывал эмбриотоксическое и фетотоксическое влияние. Как и другие цитотоксические лекарственные препараты, доцетаксел в случае применения беременным женщинам может оказать вредное влияние на плод. В этой связи доцетаксел нельзя назначать во время беременности, за исключением случаев, когда для этого существует неотложная потребность.

Грудное кормление. Доцетаксел является липофильной субстанцией, но неизвестно, проникает ли он в грудное молоко. Следовательно, учитывая риск развития побочных эффектов у грудных детей, в течение курса лечения доцетакселом следует прекратить кормление грудью.

фертильность. Исследования на животных показали, что доцетаксел может влиять на мужскую фертильность (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Таким образом, мужчинам, принимающим доцетаксел, следует обратиться за консультацией по консервированию спермы перед началом лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследования влияния доцетаксела на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами не проводились.

Содержание алкоголя в этом лекарственном средстве и побочные эффекты препарата могут нарушать способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). В этой связи пациентов следует предупредить о возможном влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами и рекомендовать им не заниматься такими видами деятельности, если у них во время лечения возникнут побочные эффекты.

Способ применения и дозы

Применение доцетаксела должно ограничиваться отделениями, специализирующимися на цитотоксической химиотерапии. Доцетаксел следует применять исключительно под наблюдением терапевта, компетентного в проведении противораковой химиотерапии.

Рекомендуемые дозы. При лечении рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака желудка и рака головы и шеи можно применять (если не противопоказано) премедикацию кортикостероидами для перорального применения, такими как дексаметазон в дозе 16 мг/сут (например 8 мг дважды в день) в течение 3 дней; первую дозу принимают за 1 день до первого введения доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»). Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности доцетаксела можно профилактически использовать гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).

При лечении метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы рекомендованный режим премедикации пероральным дексаметазоном, учитывая одновременное применение преднизона или преднизолона, должен включать прием 8 мг препарата за 12 ч, за 3 ч и за 1 ч до начала первой инфузии досел.

При лечении метастатического гормоночувствительного рака предстательной железы рекомендованный режим премедикации пероральным дексаметазоном, независимо от одновременного применения преднизона или преднизолона, должен включать прием 8 мг препарата за 12 часов, за 3 часа и за 1 час до инфузии доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»).

Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности доцетаксела можно профилактически использовать гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).

Доцетаксел вводится инфузионно в течение одного часа каждые 3 недели.

Рак молочной железы. Для адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением лимфатических узлов и без него рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м2, которую вводят через 1 ч после применения доксорубицина (50 мг/м2) и циклофосфамида (500 мг/м2) каждые 3 недели, всего 6 циклов (схема TAC) (см. также подраздел «Коррекция дозы во время лечения» ниже).

Для лечения пациенток с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы рекомендуемая доза доцетаксела при монотерапии составляет 100 мг/м2.В качестве терапии первой линии доцетаксел 75 мг/м2 применяют в комбинации с доксорубицином (50 мг/м2).

В комбинации с трастузумабом (вводимой еженедельно) доцетаксел применяют в рекомендуемой дозе 100 мг/м2 каждые 3 недели. В опорном клиническом исследовании доцетаксела первую инфузию проводили на следующий день после введения первой дозы трастузумаба. Далее дозы доцетаксела назначались немедленно после завершения инфузий трастузумаба, если только введенный трастузумаб хорошо переносился больным. Особенности дозировки и способа назначения трастузумаба см. в краткой характеристике лекарственного средства трастузумаба.

В комбинации с капецитабином доцетаксел применяют в рекомендуемой дозе 75 мг/м2 каждые 3 недели; капецитабин при этом вводят в дозе 1250 мг/м2 дважды в день (не позднее чем через 30 мин после еды) в течение 2 недель с последующим 1-недельным перерывом. Особенности расчета дозы капецитабина в соответствии с площадью поверхности тела. в краткой характеристике лекарственного средства капецитабина.

Немелкоклеточный рак легких. При лечении пациентов с немелкоклеточным раком легких, ранее не получавших химиотерапию, рекомендовано применение доцетаксела в дозе 75 мг/м.2, сразу после чего вводят цисплатин 75 мг/м2 в течение 30–60 мин. Для лечения пациентов, для которых ранее химиотерапия препаратами на основе платины оказалась неуспешной, рекомендована монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м2.

Рак простаты

Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы

Рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м2.При этом непрерывным курсом назначается также преднизон или преднизолон 5 мг дважды в день перорально (см. раздел «Фармакодинамика»).

Метастатический гормоночувствительный рак предстательной железы

Рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м2 каждые 3 недели в течение 6 циклов. Преднизон или преднизолон могут приниматься непрерывно по 5 мг перорально дважды в день.

Аденокарцинома желудка. Рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м2, которую вводят инфузионно в течение 1 ч, сразу после чего назначают цисплатин 75 мг/м2 инфузионно в течение 1–3 часов (оба препарата применяют только в 1-й день цикла); немедленно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (750 мг/м2/сутки), продолжающейся непрерывно 5 суток. Этот цикл повторяется каждые 3 недели. При этом пациенты должны получать премедикацию антиэметических препаратов и соответствующую гидратацию (получать достаточно жидкости) на фоне введения цисплатина. Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии следует профилактически применять Г-КСФ (см. также подраздел «Коррекция дозы при лечении» ниже).

Рак головы и шеи. Пациенты должны получать премедикацию антиэметичными препаратами и соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии можно профилактически применять Г-КСФ. профилактики.

- индукционная химиотерапия, после которой назначают лучевую терапию (согласно данным исследования TAX 323). Для индукционной химиотерапии неоперабельной местнопрогрессирующей сквамозноклеточной плоскоклеточной карциномы головы и шеи (СККГШ) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м2, вводимый инфузионно в течение 1 часа, сразу после чего в 1-й день цикла применяют цисплатин в дозе 75 мг/м2 инфузионно в течение 1–3 часов; немедленно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (750 мг/м2/сутки), которая продолжается непрерывно 5 суток. В таком режиме эти препараты назначают каждые 3 недели в течение 4 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать лучевую терапию.

- индукционная химиотерапия, после которой назначают химиорадиотерапию (согласно данным исследования TAX 324). Для индукционной химиотерапии местнопрогрессирующей СККГШ (технически нерезектабельной, с низкой вероятностью проведения хирургического лечения или необходимостью применения органосохраняющего подхода) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м2, которую вводят инфузионно в течение 1 ч, сразу после чего в 1-й день цикла применяют цисплатин 100 мг/м2 инфузионно в течение 0,5-3 часов; немедленно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (1000 мг/м2/сут), которая продолжается непрерывно 4 суток. В таком режиме эти препараты назначают каждые 3 недели в течение 3 циклов.

Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила см. в соответствующих кратких характеристиках лекарственных средств.

Коррекция дозы во время лечения

Общие принципы.Доцетаксел следует применять при условии, что количество нейтрофилов составляет ≥ 1500 клеток/мм.3. Если на фоне терапии доцетакселом либо развивается фебрильная нейтропения, либо количество нейтрофилов составляет 3 в течение более одной недели, либо возникают острые тяжелые или постепенно нарастают кумулятивные реакции со стороны кожи, либо значительно выражена периферическая нейропатия, дозу доцетаксела следует снизить со 100 до 72 и/или с 75 до 60 мг/м2.Если подобные реакции наблюдаются и на фоне приема дозы 60 мг/м.2, препарат следует отменить.

Адъювантная терапия рака молочной железы. Для пациентов, получающих адъювантную терапию доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема TAC), следует учесть целесообразность первичной профилактики с помощью Г-КСФ.2 во всех последующих циклах лечения (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Пациентам, у которых развился стоматит 3 или 4 степени выраженности, необходимо снизить дозу доцетаксела до 60 мг/м².

В сочетании с цисплатином. Для пациентов, у которых во время предыдущего курса на фоне приема доцетаксела в дозе 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином пик снижения уровня тромбоцитов был 3, для пациентов, у которых на фоне приема доцетаксела развилась фебрильная нейтропения, а также для пациентов, у которых возникли серьезные негематологические проявления токсичности препарата, следует в следующих курсах снизить дозу доцетаксела до 652. Особенности коррекции дозы цисплатина см. в краткой характеристике лекарственного средства цисплатина.

В комбинации с капецитабином. Особенности коррекции дозы капецитабина см. в краткой характеристике лекарственного средства капецитабина.

- Пациентам, у которых впервые возникли проявления токсичности II степени, сохраняющиеся и во время последующего введения доцетаксела/капецитабина, лечение следует прервать, пока проявления токсичности не снизятся до 0-I степени, а затем восстановить с применением 100% начальной дозы препаратов.

- Пациентам, у которых во время цикла лечения во второй раз возникли проявления токсичности II степени или впервые возникли проявления токсичности III степени, терапию следует прервать, пока проявления токсичности не снизятся до 0–I степени, а затем восстановить, применяя доцетаксел в дозе 55 мг.2.

- В случае последующего появления токсических явлений или если возникли проявления токсичности IV степени, лечение доцетакселом следует отменить.

Особенности коррекции дозы трастузумаба см. в краткой характеристике лекарственного средства трастузумаба.

В сочетании с цисплатином и 5-фторурацилом.В случае если у пациента развивается эпизод фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или инфекции на фоне нейтропении, несмотря на прием Г-КСФ, дозу доцетаксела следует снизить с 75 до 60 мг/м2. Если и дальше развиваются эпизоды осложненной нейтропении, дозу препарата снижают с 60 до 45 мг/м2. Если у пациента развивается эпизод тромбоцитопении IV степени тяжести, дозу доцетаксела следует уменьшить с 75 до 60 мг/м.2.Нельзя повторять курс терапии в следующих циклах, пока содержание нейтрофилов в крови не вернется к уровню > 1500 клеток/мм.3, тромбоцитов - до уровня > 100 000 клеток/мм3.Если проявления токсичности сохраняются и после этих мер, необходимо отменить терапию доцетакселом (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 1

Рекомендуемые меры по коррекции дозы химиопрепаратов для пациентов, принимающих комбинацию доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила

Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила см. в соответствующих кратких характеристиках лекарственных средств.

В опорных клинических исследованиях доцетаксела пациентам, у которых на фоне терапии СККГШ развивалась осложненная нейтропения (в том числе длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекционные заболевания), было рекомендовано применять профилактически Г-КСФ (например, с 6-х по 15-е сутки цикла).

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени. Согласно данным изучения фармакокинетики доцетаксела в условиях монотерапии этим препаратом в дозе 100 мг/м2, для пациентов с повышенными уровнями трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с верхним пределом нормы (ВМН), а также щелочной фосфатазы — более чем в 2,5 раза по сравнению с ВМН рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м2. Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (>ВМН) и/или АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВМН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВМН, уменьшение дозы не рекомендуется, но доцетаксел вообще не следует применять.

В базовом клиническом исследовании доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у больных с аденокарциномой желудка среди критериев исключения из исследования были повышены уровни АЛТ и/или АСТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВМН, щелочной фосфатазы — больше, чем у 2 ВМН; соответственно, для таких пациентов снижение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано. Препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет необходимости.

Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях больным с нарушением функции печени нет.

Пациенты пожилого возраста. Учитывая данные популяционного фармакокинетического анализа, особых указаний по применению препарата пациентам пожилого возраста нет.

При комбинированном применении доцетаксела с капецитабином пациентам в возрасте от 60 лет рекомендуется уменьшить начальную дозу капецитабина до 75% (см. краткую характеристику лекарственного средства капецитабина).

Дети

Нет данных об эффективности и безопасности применения доцетаксела для лечения детей.

Безопасность и эффективность доцетаксела для лечения карциномы носоглотки у детей от 1 месяца до 18 лет пока не установлены.

Нет значимых доказательных данных о применении доцетаксела детям для лечения рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, карциномы желудка, а также рака головы и шеи, за исключением низкодифференцированной карциномы носоглотки ІІ и ІІІ типов.

Передозировка

 Существует несколько сообщений о случаях передозировки доцетакселом. Специфический антидот доцетаксела до сих пор неизвестен. В случае передозировки необходимо госпитализировать пациента в специализированное отделение и проводить тщательный мониторинг жизненных функций. При передозировке следует ожидать усиления побочных эффектов препарата. В первую очередь предполагается развитие таких расстройств, как угнетение функции костного мозга, периферические нейротоксические нарушения и воспаление слизистых. После установления факта передозировки следует как можно быстрее ввести пациенту терапевтические дозы Г-КСФ. Если есть необходимость, принимают другие симптоматические меры.

Побочные реакции

Побочные реакции описаны с использованием общих критериев токсичности Национального онкологического института США [NCI] (III степень = G3; III–IV степень = G3/4; IV степень = G4) и определения словарей COSTART и MedDRA.

Частота развития побочных эффектов определялась следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 и 1/1000 и 1/10 000 и

В пределах каждой категории частоты побочные реакции указаны в порядке убывания проявлений.

Чаще всего на фоне применения монотерапии доцетакселом сообщалось о таких побочных реакциях: нейтропения (имеющая обратимый и некумулятивный характер; в среднем минимальный уровень нейтрофилов наблюдался на 7-е сутки, а средняя продолжительность тяжелой нейтропении (500 клеток/мм)3) в среднем составляла 7 дней), анемия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит, диарея и астения. Выраженность побочных явлений, связанных с применением доцетаксела, может возрастать при сопутствующей терапии другими средствами для химиотерапии.

При применении комбинации доцетаксела с трастузумабом побочные эффекты (в любой степени) наблюдались у ≥ 10% пациентов. По сравнению с монотерапией доцетакселом такая комбинация увеличивала частоту серьезных побочных эффектов (40 против 31%) и частоту побочных эффектов IV степени (34 против 23%).

Наиболее частые (≥5%) побочные эффекты комбинации доцетаксела с капецитабином, наблюдавшиеся в клиническом исследовании III фазы у пациенток с раком молочной железы, для которых предыдущая терапия антрациклинами оказалась неэффективной, приведены в краткой характеристике лекарственного средства капецитабина.

Для комбинации с андрогенной депривационной терапией (АДТ) и с преднизоном или преднизолоном (исследование STAMPEDE) представлены побочные явления, возникающие в течение 6 циклов лечения доцетакселом и регистрируются по меньшей мере на 2% чаще в группе лечения доцетакселом по сравнению с контрольной группой, с использованием термина побочных реакций).

При применении доцетаксела чаще всего наблюдались нижеперечисленные побочные реакции.

Со стороны иммунной системы. Реакции гиперчувствительности, как правило, развивались в течение нескольких минут после начала инфузии доцетаксела и по степени тяжести колебались от легких до умеренных. проявлялись в виде артериальной гипотензии и/или бронхоспазма или генерализованной сыпи/эритемы (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны нервной системы. Развитие тяжелых периферических нейротоксических реакций требует уменьшения дозы (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Проявления нейросенсорных реакций легкой и умеренной степени включали парестезию, дизестезию или болевые ощущения, в том числе ощущение жжения. Нейромоторные реакции проявлялись всеобщей слабостью.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Наблюдались обратимые реакции со стороны кожи, которые по тяжести, как правило, были легкими или умеренными. Эти реакции проявлялись высыпанием, в том числе локализованным на стопах и кистях рук (включая тяжелый ладонно-подошвенный синдром), а также на руках, лице или грудной клетке, которое часто сопровождалось зудом. Чаще сыпь появлялась в течение недели после инфузии доцетаксела. Реже встречались тяжелые проявления, например сыпь с последующей десквамацией эпителия, что иногда обусловливало необходимость прерывания лечения или полной отмены доцетаксела (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Серьезные поражения ногтей проявлялись гипо- или гиперпигментацией, а в некоторых случаях болью и онихолизисом.

Общие нарушения и местные реакции. Реакции в месте введения препарата были преимущественно легкими и проявлялись гиперпигментацией, воспалением, покраснением или сухостью кожи, флебитом или экстравазацией и отеком вены, из-за которой проводилась инфузия препарата.

Случаи задержки жидкости в организме включали такие явления, как периферические отеки, реже плевральный или перикардиальный выпот, асцит и увеличение массы тела. Периферические отеки часто начинались с нижних конечностей и могли становиться генерализованными, обусловливая рост общей массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости носит кумулятивный характер и относительно частоты развития этого побочного явления, и степени его выраженности (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции у больных раком молочной железы при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м²

Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 5,7%; в том числе сепсис и пневмония, летальные – в 1,7% случаев). Часто: инфекции, ассоциированные с нейтропенией G4 (G3/4: 4,6%).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 76,4%); анемия (G3/4: 8,9%); фебрильная нейтропения. Часто: тромбоцитопения (G4: 0,2%).

Со стороны иммунной системы. Очень часто: реакции гиперчувствительности (G3/4: 5,3%).

Метаболические и алиментарные нарушения. Очень часто: анорексия.

Со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3: 4,1%); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 4%); дисгевзия (тяжелое: 0,07%).

Со стороны сердца. Часто аритмия (G3/4: 0,7%). Нечасто: сердечная недостаточность.

Со стороны сосудов.Часто: артериальная гипотензия;

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения..Очень часто: одышка (тяжелая: 2,7%).

Со стороны пищеварительной системы. Очень часто: стоматит (G3/4: 5,3%); диарея (G3/4: 4%); тошнота (G3/4: 4%); рвота (G3/4: 3%). Часто: запоры (тяжелые: 0,2%); боль в животе (тяжелый: 1%); желудочно-кишечные кровотечения (тяжелые: 0,3%). Нечасто: эзофагит (тяжелый: 0,4%).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; кожные реакции (G3/4: 5,9%); поражение ногтей (тяжелые: 2,6%).

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Очень часто: миалгия (тяжелое: 1,4%). Часто: артралгия.

Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: задержка жидкости в организме (тяжелое: 6,5%); астения (тяжелая: 11,2%); боль. Часто местные реакции после введения препарата; некардиальная боль в груди (тяжелый: 0,4%).

Результаты исследований. Часто: G3/4 повышенный уровень билирубина крови ( G3/4 повышенный уровень АСТ (

Отдельные побочные реакции у больных раком молочной железы при применении доцетаксела в дозе 100 мг/м2 как монотерапии

Со стороны крови и лимфатической системы. Редко: кровотечения или кровоизлияния на фоне тромбоцитопении III/IV степени.

Со стороны нервной системы. Имеются данные об обратимости процесса поражения нервной системы у 35,3% пациентов, у которых такое поражение развилось после монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м2. Эти нарушения спонтанно исчезли в течение 3 месяцев.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.Очень редко: известен один случай развития необратимой алопеции в конце исследования. 73% реакций со стороны кожи исчезали в течение 21 дня.

Общие нарушения и местные реакции. Средняя кумулятивная доза до отмены препарата составляла более 1000 мг/м2, а среднее время до оборотного развития задержки жидкости в организме – 16,4 недели (диапазон: от 0 до 42 недель). Развитие задержки жидкости средней и тяжелой степени наблюдалось позже у пациентов, получивших премедикацию (средняя кумулятивная доза - 818,9 мг/м2) по сравнению с пациентами, которым премедикация не проводилась (средняя кумулятивная доза - 489,7 мг/м2); однако сообщалось о нескольких случаях появления этого побочного явления во время ранних курсов терапии.

Побочные реакции у больных раком молочной железы при монотерапии доцетакселом в дозе 75 мг/м²

Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 5%).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 54,2%); анемия (G3/4: 10,8%);

Со стороны иммунной системы. Часто: реакции гиперчувствительности (тяжелых не было).

Метаболические и алиментарные нарушения. Часто: анорексия.

Со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 0,8%). Часто: периферическая моторная нейропатия (G3/4: 2,5%).

Со стороны сердца.Часто: аритмия (тяжелых не было).

Со стороны сосудов. Часто: артериальная гипотензия.

Со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота (G3/4: 3,3%);

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; кожные реакции (G3/4: 0,8%). Часто: поражение ногтей (тяжелые: 0,8%).

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Часто: миалгия.

Общие нарушения и местные реакции.Очень часто: астения (тяжелая: 12,4%); задержка жидкости в организме (тяжелое: 0,8%); боль.

Результаты исследований. Часто: G3/4 повышенный уровень билирубина крови (

Побочные реакции у больных раком молочной железы при терапии доцетакселом в дозе 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином

Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4:7,8%).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 91,7%); анемия (G3/4: 9,4%); фебрильная нейтропения; тромбоцитопения (G4: 0,8%).

Со стороны иммунной системы. Часто реакции гиперчувствительности (G3/4: 1,2%).

Метаболические и алиментарные нарушения. Часто: анорексия.

Со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3: 0,4%). Часто: периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0,4%).

Со стороны сердца. Часто: сердечная недостаточность; аритмия (тяжелых не было).

Со стороны сосудов.Нечасто: артериальная гипотензия.

Со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота (G3/4: 5%); стоматит (G3/4: 7,8%); диарея (G3/4: 6,2%); рвота (G3/4: 5%); запоры.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; поражение ногтей (тяжелые: 0,4%); кожные реакции (тяжелых не было).

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Часто: миалгия.

Общие нарушения и местные реакции.Очень часто: астения (тяжело: 8,1%); задержка жидкости в организме (тяжело: 1,2%);

Результаты исследований. Часто: G3/4 повышенный уровень билирубина крови (

Побочные реакции у больных раком молочной железы при терапии доцетакселем в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином

Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 5,7%).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 51,5%); анемия (G3/4: 6,9%); тромбоцитопения (G4: 0,5%). Часто: фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы. Очень часто реакции гиперчувствительности (G3/4: 2,5%).

Метаболические и алиментарные нарушения. Очень часто: анорексия.

Со стороны нервной системы.Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3: 3,7%); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 2%).

Со стороны сердца. Часто: аритмия (G3/4: 0,7%); Нечасто: сердечная недостаточность.

Со стороны сосудов.Часто: артериальная гипотензия (G3/4: 0,7%).

Со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота (G3/4:9,6%); рвота (G3/4:7,6%); диарея (G3/4: 6,4%); стоматит (G3/4: 2%). Часто: запоры.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; поражение ногтей (тяжелые: 0,7%); кожные реакции (G3/4: 0,2%).

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Очень часто: миалгия (тяжелое: 0,5%).

Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: астения (тяжело: 9,9%);

Результаты исследований. Часто: G3/4 повышенный уровень билирубина крови (2,1%), G3/4 повышенный уровень АЛТ (1,3%).

Побочные реакции у больных раком молочной железы при терапии доцетакселом в дозе 100 мг/м² в комбинации с трастузумабом

Со стороны крови и лимфатической системы.Очень часто: нейтропения (G3/4: 32%); фебрильная нейтропения (в том числе нейтропения, ассоциированная с лихорадкой и приемом антибиотиков) или нейтропенический сепсис.

Метаболические и алиментарные нарушения. Очень часто: анорексия.

Со стороны психики.Очень часто: бессонница.

Со стороны нервной системы. Очень часто: парестезия; головные боли; дисгевзия; гипестезия.

Со стороны сердца. Часто: сердечная недостаточность.

Со стороны органов зрения. Очень часто: повышенное слезотечение, конъюнктивит.

Со стороны сосудов. Очень часто: лимфоэдем.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто: носовые кровотечения;

Со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота; диарея; рвота; запоры; стоматит; диспепсия; боли в животе.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; эритема; сыпь; поражение ногтей.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Очень часто: миалгия; артралгия; боль в конечностях; боли в костях; боли в спине.

Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: астения; периферические отеки; лихорадка; повышенная утомляемость; воспаление слизистых; боль; острое респираторное заболевание; боль в груди; озноб. Часто: летаргия.

Результаты исследований. Очень часто увеличение массы тела.

Отдельные побочные реакции у больных раком молочной железы при применении доцетаксела в дозе 100 мг/м² в комбинации с трастузумабом

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: гематологическая токсичность комбинированной терапии трастузумабом и доцетакселом возрастала по сравнению с монотерапией доцетакселом (32% случаев развития нейтропении III/IV степени против 22%, если использовать критерии NCI-CTC [National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria; США]). Следует обратить внимание, что частота развития этого побочного явления у данной категории пациентов может быть недооценена, поскольку даже при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м.2 нейтропения, согласно существующим данным, возникает у 97% пациентов, при этом у 76% — IV степени (в соответствии с пиковым снижением уровня нейтрофилов в крови). находящихся на монотерапии доцетакселом).

Со стороны сердца.Симптомная сердечная недостаточность была выявлена у 2,2% пациентов, принимавших комбинацию трастузумаба и доцетаксела по сравнению с 0% случаев этого побочного явления у пациентов, находившихся на монотерапии. В группе исследования, в которой назначали комбинацию доцетаксела и трастузумаба, 64% пациентов в предыдущих курсах лечения получали антрациклины в качестве адъювантной терапии, тогда как в группе, которой назначали монотерапию доцетакселом, антрациклины получали 55% пациентов.

Побочные реакции у больных раком молочной железы при терапии доцетакселом в дозе 75 мг/м² в комбинации с капецитабином

Инфекционные и паразитарные заболевания. Часто: кандидоз слизистой полости рта (G3/4:

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3/4: 63%); анемия (G3/4: 10%). Часто: тромбоцитопения (G3/4: 3%).

Метаболические и алиментарные нарушения.Очень часто: анорексия (G3/4: 1%); снижение аппетита. Часто: обезвоживание (G3/4: 2%).

Со стороны нервной системы. Очень часто: дисгевзия (G3/4: . Часто: головокружение; головная боль (G3/4:

Со стороны органов зрения. Очень часто: повышенное слезотечение.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто: фаринголарингеальная боль (G3/4: 2%). Часто: одышка (G3/4: 1%); кашель (G3/4:

Со стороны пищеварительной системы.Очень часто: стоматит (G3/4: 18%); диарея (G3/4: 14%); тошнота (G3/4: 6%); рвота (G3/4: 4%); запоры (G3/4: 1%); боли в животе (G3/4: 2%); диспепсия. Часто: боли в верхних отделах живота; сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: ладонно-подошвенный синдром (G3/4: 24%); алопеция (G3/4: 6%); поражение ногтей (G3/4: 2%). Часто: дерматит; эритематозная сыпь (G3/4:

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Очень часто: миалгия (G3/4: 2%); артралгия (G3/4: 1%). Часто: боль в конечностях (G3/4:

Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: астения (G3/4: 3%); горячка (G3/4: 1%); повышенная утомляемость/общая слабость (G3/4: 5%); периферические отеки (G3/4: 1%). Часто: летаргия; боль.

Результаты исследований.Часто: уменьшение массы тела; повышенный уровень билирубина крови (G3/4: 9%).

Побочные реакции у больных раком молочной железы при терапии доцетакселом в дозе 75 мг/м² в комбинации с преднизоном или преднизолоном

Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 3,3%).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3/4: 32%); анемия (G3/4: 4,9%). Часто: тромбоцитопения (G3/4: 0,6%); фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы. Часто реакции гиперчувствительности (G3/4: 0,6%).

Метаболические и алиментарные нарушения.Очень часто: анорексия (G3/4: 0,6%).

Со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 1,2%); дисгевзия (G3/4: 0%). Часто: периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0%).

Со стороны органов зрения.Часто: повышенное слезотечение (G3/4: 0,6%).

Со стороны сердца. Часто: ухудшение функции левого желудочка (G3/4: 0,3%).

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто носовые кровотечения (G3/4: 0%); одышка (G3/4: 0,6%); кашель (G3/4: 0%).

Со стороны пищеварительной системы.Очень часто: тошнота (G3/4: 2,4%); диарея (G3/4: 1,2%); стоматит/фарингит (G3/4: 0,9%); рвота (G3/4: 1,2%).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.Очень часто: алопеция; поражение ногтей (тяжелых не было). Часто: сыпь со шелушением (G3/4: 0,3%).

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Часто: артралгия (G3/4: 0,3%); миалгия (G3/4: 0,3 %).

Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: повышенная утомляемость (G3/4: 3,9%); задержка жидкости в организме (тяжелое: 0,6%).

Описание побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с местнораспространенным (или метастатическим) гормоночувствительным раком предстательной железы с высокой степенью риска при терапии доцетакселом в дозе 75 мг/м2 в сочетании с преднизоном или преднизолоном и АДТ (исследование STAMPEDE)

Со стороны крови и лимфатической системы.Очень часто: нейтропения (G3/4: 12%), анемия, фебрильная нейтропения (G3/4: 15%).

Со стороны иммунной системы. Часто гиперчувствительность (G3/4: 1%).

Со стороны эндокринной системы. Часто: сахарный диабет (G3/4: 1%).

Со стороны обмена веществ и питания. Часто потеря аппетита.

Нарушения психики.Очень часто: бессонница (G3: 1%).

Со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (≥ G3:

2%), головная боль. Часто: головокружение.

Со стороны органов зрения. Часто: нечеткость зрения.

Со стороны сердца.Часто гипотензия (G3: 0%).

Респираторные, торакальные и средостенные расстройства. Очень часто: одышка (G3: 1%), кашель (G3: 0%), инфекция верхних дыхательных путей (G3: 1%). Часто: фарингит (G3: 0%).

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: диарея (G3: 3%), стоматит (G3: 0%), запор (G3: 0%), тошнота (G3: 1%), диспепсия, боль в животе (G3: 0%), метеоризм. Часто: рвота (G3: 1%).

Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто: алопеция (G3: 3%), изменения ногтей (G3: 1%). Часто: сыпь.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Очень часто: миалгия.

Общие нарушения и реакции в месте введения. Очень часто летаргия (G3/4: 2%), гриппоподобные симптомы (G3: 0%), астения (G3: 0%), задержка жидкости в организме. Часто: лихорадка (G3:

1%), кандидоз полости рта, гипокальциемия (G3: 0%), гипофосфатемия (G3/4: 1%), гипокалиемия (G3: 0%).

Побочные реакции при адъювантной терапии доцетакселом в дозе 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом у пациентов с раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (исследование TAX 316) и без них (исследование GEICAM 9805).

Инфекционные и паразитарные заболевания.Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 2,4%);

нейтропенические инфекции (G3/4: 2,6%).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: анемия (G3/4: 3%); нейтропения (G3/4: 59,2%); тромбоцитопения (G3/4: 1,6%); фебрильная нейтропения (G3/4: НЗ).

Со стороны иммунной системы. Часто реакции гиперчувствительности (G3/4: 0,6%).

Метаболические и алиментарные нарушения. Очень часто: анорексия (G3/4: 1,5%).

Со стороны нервной системы. Очень часто: дисгевзия (G3/4: 0,6%); периферическая сенсорная нейропатия (G3/4:

Со стороны органов зрения. Очень часто: конъюнктивит (G3/4:

Со стороны сердца. Часто аритмия (G3/4: 0,2%).

Со стороны сосудов. Очень часто: ощущение приливов (G3/4: 0,5%). Часто: артериальная гипотензия (G3/4: 0%); флебит (G3/4: 0%). Нечасто: лимфоэдем (G3/4: 0%).

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто: кашель (G3/4: 0 %).

Со стороны пищеварительной системы.Очень часто: тошнота (G3/4: 5,0%);

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция (стойкая:

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Очень часто: миалгия (G3/4:

0,7%); артралгия (G3/4: 0,2 %).

Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: астения (G3/4: 10%); лихорадка (G3/4: НЗ); периферические отеки (G3/4: 0,2%).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Очень часто: аменорея (G3/4: HZ).

Результаты исследований. Часто: увеличение массы тела (G3/4: 0%);

Отдельные побочные реакции, возникшие при проведении адъювантной терапии доцетакселом в дозе 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом у пациентов, больных раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (исследование TAX 316) и без них (исследование GEICAM 9805).

Со стороны нервной системы. В исследовании TAX316 периферическая сенсорная нейропатия началась во время периода лечения и удерживалась в течение последующего наблюдения у 84 пациенток (11,3%) в группе применения схемы TAC и у 15 пациенток (2%) в группе применения схемы FAC. К концу периода последующего наблюдения (медиана длительности последующего наблюдения составляла 8 лет) периферическая сенсорная нейропатия содержалась у 10 пациенток (1,3%) в группе применения схемы TAC и у 2 пациенток (0,3%) в группе применения схемы FAC.

В исследовании GEICAM 9805 периферическая сенсорная нейропатия, которая началась во время периода лечения, содержалась в течение последующего наблюдения у 10 пациенток (1,9%) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0,8%) в группе применения схемы FAC. К концу периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев) периферическая сенсорная нейропатия содержалась у 3 пациенток (0,6%) в группе применения схемы TAC и у 1 пациентки (0,2%) в группе применения схемы FAC.

Со стороны сердца. В исследовании TAX 316 у 26 пациентов (3,5%) в группе применения схемы TAC и у 17 пациентов (2,3%) в группе применения схемы FAC развилась застойная сердечная недостаточность (ЗСН). схемы TAC и 4 пациента в группе применения схемы FAC умерли из-за сердечной недостаточности.

В исследовании GEICAM 9805 во время периода последующего наблюдения у 3 пациенток (0,6%) в группе применения схемы TAC и у 3 пациенток (0,6%) в группе применения схемы FAC развилась застойная сердечная недостаточность.

На конец периода последующего наблюдения (фактическая медиана длительности последующего наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев) у одной из пациенток в группе применения схемы TAC не наблюдалось застойной сердечной недостаточности и 1 пациентка в группе применения схемы TAC умерла из-за дилатационной кардиомиопатии. содержалась у 1 пациентки (0,2%).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. В исследовании TAX316 алопеция, которая содержалась в период дальнейшего наблюдения, отмечалась у 687 из 744 пациенток (92,3%) в группе применения схемы TAC и у 645 из 736 пациенток (87,6%) в группе применения схемы FAC.

К концу периода последующего наблюдения (фактическая медиана длительности последующего наблюдения составляла 8 лет) алопеция содержалась у 29 пациенток в группе применения схемы TAC (3,9%) и у 16 пациенток в группе применения схемы FAC (2,2%).

В исследовании GEICAM 9805 алопеция, которая началась во время периода лечения и удерживалась в течение последующего наблюдения, отмечалась у 49 пациенток (9,2%) в группе применения схемы TAC и у 35 пациенток (6,7%) в группе применения схемы FAC. Алопеция, связанная с применением исследуемого препарата, началась или усилилась во время периода последующего наблюдения у 42 пациенток (7,9%) в группе применения схемы TAC и у 30 пациенток (5,8%) в группе применения схемы FAC.

К концу периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев) алопеция содержалась у 3 пациенток (0,6%) в группе применения схемы TAC и у 1 пациентки (0,2%) в группе применения схемы FAC.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.В исследовании TAX316 аменорея, которая началась во время периода лечения и удерживалась в течение последующего наблюдения после окончания химиотерапии, отмечалась у 202 из 744 пациенток (27,2%) в группе применения схемы TAC и у 125 из 736 пациенток (17,0%) у групп. К концу периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 8 лет) аменорея содержалась у 121 из 744 пациенток (16,3%) в группе применения схемы TAC и у 86 пациенток (11,7%) в группе применения схемы FAC.

В исследовании GEICAM 9805 аменорея, которая началась во время периода лечения и удерживалась в течение последующего наблюдения, отмечалась у 18 пациенток (3,4%) в группе применения схемы TAC и у 5 пациенток (1,0%) в группе применения схемы FAC. лет и 5 месяцев) аменорея содержалась у 7 пациенток (1,3%) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0,8%) в группе применения схемы FAC.

Общие нарушения и реакции в месте введения. В исследовании TAX316 периферические отеки, которые начались во время периода лечения и удерживались в течение последующего наблюдения после окончания химиотерапии, отмечались у 119 из 744 пациенток (16,0%) в группе применения схемы TAC и у 23 из 736 пациенток (3,1%) в группе. К концу периода последующего наблюдения (фактическая медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 8 лет) периферические отеки содержались у 19 пациенток (2,6%) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0,5%) в группе применения схемы FAC.

В исследовании TAX316 лимфатические отеки, которые начались во время периода лечения и удерживались в течение последующего наблюдения после окончания химиотерапии, отмечались у 11 из 744 пациенток (1,5%) в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациенток (0,1%) в группе применения. К концу периода последующего наблюдения (фактическая медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 8 лет) лимфатические отеки содержались у 6 пациенток (0,8%) в группе применения схемы TAC и у 1 пациентки (0,1%) в группе применения схемы FAC.

В исследовании TAX316 астения, которая началась во время периода лечения и удерживалась в течение последующего наблюдения после окончания химиотерапии, отмечалась у 236 из 744 пациенток (31,7%) в группе применения схемы TAC и у 180 из 736 пациенток (24,5%) в группе. К концу периода последующего наблюдения (фактическая медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 8 лет) астения содержалась у 29 пациенток (3,9%) в группе применения схемы TAC и у 16 пациенток (2,2%) в группе применения схемы FAC.

В исследовании GEICAM 9805 периферические отеки, начавшиеся во время периода лечения, содержались в течение последующего наблюдения у 4 пациенток (0,8%) в группе применения схемы TAC и у 2 пациенток (0,4%) в группе применения схемы FAC. На конец периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев) ни у одной из пациенток (0%) в группе применения схемы TAC не наблюдалось периферических отеков, а в группе применения схемы FAC периферические отеки содержались у 1 пациентки (0,2). Лимфатические отеки, начавшиеся во время периода лечения, удерживались в течение последующего наблюдения у 5 пациенток (0,9%) в группе применения схемы TAC и у 2 пациенток (0,4%) в группе применения схемы FAC. К концу периода последующего наблюдения лимфатические отеки содержались у 4 пациенток (0,8%) в группе применения схемы TAC и у 1 пациентки (0,2%) в группе применения схемы FAC.

Астения, которая началась во время периода лечения и удерживалась в течение последующего наблюдения, отмечалась у 12 пациенток (2,3%) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0,8%) в группе применения схемы FAC. пациенток (0,4%) в группе применения схемы FAC.

Острый лейкоз/миелодиспластический синдром. В течение 10 лет последующего наблюдения в рамках исследования TAX 316 острый лейкоз был обнаружен у 3 из 744 пациенток (0,4%) в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациенток (0,1%) в группе применения схемы FAC. В течение периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 8 лет) от острого миелолейкоза умерли 1 пациентка (0,1%) в группе применения схемы TAC и 1 пациентка (0,1%) в группе применения схемы FAC. Миелодиспластический синдром был диагностирован у 2 из 744 пациенток (0,3%) в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациенток (0,1%) в группе применения схемы FAC.

После 10 лет последующего наблюдения в исследовании GEICAM 9805 острый лейкоз возник у 1 из 532 (0,2%) пациенток в группе применения схемы TAC. В группе применения схемы FAC никаких случаев не наблюдалось.

Ни у одного пациента из всех групп лечения не диагностирован миелодиспластический синдром.

Нейтропенические осложнения. В таблице 13 показано, что частота возникновения нейтропении IV степени, фебрильной нейтропении и нейтропенной инфекции у пациентов, проходивших первичную профилактику ГКСФ, снизилась после того, как такая профилактика стала обязательной в группе TAC исследования GEICAM.

Таблица 2

Нейтропенические осложнения у пациентов, принимавших TAC с первичной профилактикой с помощью Г-КСФ или без такой профилактики (исследование GEICAM 9805)

Побочные реакции у больных аденокарцином желудка во время терапии доцетакселом в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: нейтропенические инфекции, инфекционные заболевания (G3/4: 11,7%).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: анемия (G3/4: 20,9%), нейтропения (G3/4: 83,2%); тромбоцитопения (G3/4: 8,8%); фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы.Очень часто реакции гиперчувствительности (G3/4: 1,7%).

Метаболические и алиментарные нарушения. Очень часто: анорексия (G3/4: 11,7%).

Со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 8,7%). Часто: головокружение (G3/4: 2,3%); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 1,3%).

Со стороны органов зрения.Часто: повышенное слезотечение (G3/4: 0%).

Со стороны органов слуха и равновесия. Часто: ухудшение слуха (G3/4: 0%).

Со стороны сердца. Часто аритмия (G3/4: 1,0%).

Со стороны пищеварительной системы.Очень часто: диарея (G3/4: 19,7%), тошнота (G3/4: 16%), стоматит (G3/4: 23,7%), рвота (G3/4: 14,3%). Часто: запоры (G3/4: 1,0%), боли в животе (G3/4: 1,0%), эзофагит/дисфагия/одинофагия (G3/4: 0,7%).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция (G3/4: 4,0%). Часто: сыпь со зудом (G3/4: 0,7%), поражение ногтей (G3/4: 0,7%), усиленное шелушение каждого эпителия (G3/4: 0%).

Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: летаргия (G3/4: 19,0%), лихорадка (G3/4:

2,3%), задержка жидкости в организме (тяжелая/опасная для жизни: 1%).

Отдельные побочные реакции у больных аденокарцином желудка во время терапии доцетакселом в дозе 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

Со стороны крови и лимфатической системы. Фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались у 17,2% и 13,5% пациентов соответственно, если не учитывать, применяли ли Г-КСФ. ГКСФ назначали с целью вторичной профилактики у 19,3% пациентов (10,7% всех проведенных циклов химиотерапии). Фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развились соответственно у 12,1% и 3,4% пациентов, получавших ГКСФ, и у 15,6% и 12,9% пациентов, которым профилактика с помощью ГКСФ не проводилась (см. Способ применения и дозы).

Побочные реакции у больных раком головы и шеи во время терапии доцетакселом в дозе 75 мг/м² в сочетании с цисплатином и 5-фторурацилом.

Индукционная химиотерапия с последующим применением лучевой терапии (исследование TAX 323)

Инфекционные и паразитарные заболевания.Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 6,3%), нейтропенические инфекции.

Опухоли доброкачественные, злокачественные и неопределенные (в том числе кисты и полипы). Часто: боль, обусловленная злокачественной опухолью (G3/4: 0,6%).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3/4: 76,3%), анемия (G3/4: 9,2%), тромбоцитопения (G3/4: 5,2%). Часто: фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы. Часто: реакции гиперчувствительности (тяжелых не было).

Метаболические и алиментарные нарушения. Очень часто: анорексия (G3/4: 0,6%).

Со стороны нервной системы. Часто: дисгевзия/паросмия, периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 0,6%) Часто: головокружение.

Со стороны органов зрения. Часто: повышенное слезотечение, конъюнктивит.

Поражение органов слуха и равновесия. Часто: ухудшение слуха.

Со стороны сердца.Часто: ишемия миокарда (G3/4: 1,7%). Нечасто аритмия (G3/4: 0,6%).

Со стороны сосудов: Часто: поражение вен (G3/4: 0,6%).

Со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота (G3/4: 0,6%), стоматит (G3/4: 4,0%), диарея (G3/4: 2,9%), рвота (G3/4: 0,6%). Часто: запоры, эзофагит/дисфагия/одинофагия (G3/4: 0,6%), боль в животе; диспепсия; желудочно-кишечные кровотечения (G3/4: 0,6%).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция (G3/4: 10,9%). Часто: сыпь со зудом, повышенная сухость кожи, усиленное шелушение кожного эпителия (G3/4: 0,6%).

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.Часто: миалгия (G3/4: 0,6%). Общие нарушения и местные реакции.Очень часто летаргия (G3/4: 3,4%), лихорадка (G3/4: 0,6%), задержка жидкости в организме, отеки.

Результаты исследований. Часто увеличение массы тела.

Индукционная химиотерапия с последующим применением (исследование TAX 324)

Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 3,6%). Часто: нейтропенические инфекции.

Опухоли доброкачественные, злокачественные и неопределенные (в том числе кисты и полипы). Часто: боль, обусловленная злокачественной опухолью (G3/4: 1,2%).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3/4: 83,5%), анемия (G3/4: 12,4%), тромбоцитопения (G3/4: 4,0%), фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы. Нечасто реакции гиперчувствительности.

Метаболические и алиментарные нарушения. Очень часто: анорексия (G3/4: 12,0%).

Со стороны нервной системы. Очень часто: дисгевзия/паросмия (G3/4: 0,4%); периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 1,2%). Часто: головокружение (G3/4: 2,0%); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0,4%).

Со стороны органов зрения.Часто: повышенное слезотечение. Нечасто: конъюнктивит.

Со стороны органов слуха и равновесия.Очень часто: ухудшение слуха (G3/4: 1,2%).

Со стороны сердца. Часто аритмия (G3/4: 2,0%). Нечасто: ишемия миокарда.

Со стороны сосудов. Нечасто: поражение вен.

Со стороны пищеварительной системы.Очень часто: тошнота (G3/4: 13,9%), стоматит (G3/4: 20,7%), рвота (G3/4: 8,4%), диарея (G3/4: 6,8%), эзофагит/дисфагия/одинофагия (G3/4: 4,0) Часто: диспепсия (G3/4: 0,8%), боли в желудке и кишечнике (G3/4: 1,2), желудочно-кишечные кровотечения (G3/4: 0,4%).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.Очень часто: алопеция (G3/4: 4,0%), сыпь со зудом. Часто: повышенная сухость кожи, усиленное шелушение каждого эпителия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.Часто: миалгия (G3/4: 0,4%).

Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: летаргия (G3/4: 4,0%), лихорадка (G3/4:

3,6%), задержка жидкости в организме (G3/4: 1,2%), отеки (G3/4: 1,2%).

Результаты исследований. Очень часто: уменьшение массы тела. Нечасто увеличение массы тела.

Данные постмаркетингового наблюдения

Опухоли доброкачественные, злокачественные и неопределенные (в том числе кисты и полипы). Прием доцетаксела в комбинации с другими противоопухолевыми средствами лечения, связывающимися с возникновением второго первичного злокачественного заболевания, ассоциировался со случаями развития второго первичного злокачественного заболевания (частота неизвестна), в том числе острого миелолейкоза, миелодиспластического синдрома и неходжкинского. В опорных клинических исследованиях у пациенток с раком молочной железы на фоне применения схемы TAC отмечались случаи возникновения острого миелолейкоза и миелодиспластического синдрома (частота неизвестна).

Со стороны крови и лимфатической системы. Сообщалось об угнетении функции костного мозга и других гематологических побочных эффектов. Были также сообщения о развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, часто связанного с сепсисом или полиорганной недостаточностью.

Со стороны иммунной системы.Известно о нескольких случаях развития анафилактического шока, иногда летального.

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности (частота неизвестна) на фоне приема доцетаксела у пациентов, у которых ранее возникали реакции гиперчувствительности на паклитаксел.

Со стороны нервной системы. Назначение доцетаксела обусловило редкие случаи развития судорог или преходящей потери сознания. Эти реакции иногда наблюдались во время инфузии препарата.

Со стороны органов зрения. Сообщалось об очень редких случаях преходящих нарушений зрения (вспышки, мерцания света перед глазами, скотомы), которые, как правило, развивались во время инфузии препарата и сопровождались реакциями гиперчувствительности. Эти расстройства самостоятельно проходили после прекращения инфузии. Были сообщения о редких случаях с сопутствующим конъюнктивитом или без него, которые развивались как следствие обструкции слезного пролива и обуславливали усиленное слезотечение.

У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистообразного отека макулы (КНМ).

Со стороны органов слуха и равновесия. Сообщалось о редких случаях развития ототоксичности, ухудшении и/или потерях слуха.

Со стороны сердца. Сообщалось о редких случаях развития инфаркта миокарда.

У пациентов, получавших доцетаксел в комбинированных схемах вместе с доксорубицином, 5-фторурацилом и/или циклофосфамидом, наблюдались случаи развития желудочковых аритмий, в том числе желудочковой тахикардии (частота неизвестна), иногда летальной.

Со стороны сосудов. Сообщалось о редких случаях развития венозных тромбоэмболических нарушений.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Сообщалось о редких случаях острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые иногда были летальными.

Со стороны пищеварительной системы. Сообщалось о редких случаях энтероколита, в том числе колита, ишемического колита и нейтропенического энтероколита, с потенциальным летальным исходом (частота неизвестна).

Известно о редких случаях развития обезвоживания как следствии желудочно-кишечных расстройств, в том числе энтероколита и перфорации пищеварительного тракта. Были сообщения о редких случаях развития кишечной непроходимости и обструкции кишечника.

Гепатобилиарные расстройства. Сообщалось об очень редких случаях развития гепатита, иногда летального (преимущественно у пациентов с печеночной дисфункцией еще до начала химиотерапии).

Со стороны почек и мочевыводящих путей. Сообщалось о случаях дисфункции почек и почечной недостаточности. Приблизительно в 20% этих случаев не было выявлено никаких факторов риска развития ОПН, таких как сопутствующее применение нефротоксических лекарственных средств или желудочно-кишечные расстройства.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Сообщалось об очень редких случаях развития на фоне приема доцетаксела системной красной волчанки и случаях тяжелых кожных побочных реакций, таких как синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзематозный пустулез. приема доцетаксела склеродермоподобных поражений, которым обычно предшествовал периферический лимфатический отек.

Общие нарушения и местные реакции. Сообщалось о редких случаях появления феномена возврата лучевой реакции (острые лучевые реакции на фоне химиотерапии, проводимой через несколько недель, месяцев или лет после лучевой терапии).

Известно о случаях развития рецидивирующей реакции в месте инъекции (рецидив реакции кожи в месте, в котором ранее отмечалась экстравазация, после введения доцетаксела в другой участок), проведенной в участок, на котором ранее отмечалась экстравазация (частота неизвестна).

Задержка жидкости в организме не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или гипотензии.

Сообщалось о редких случаях развития обезвоживания и отека легких.

Метаболические и алиментарные нарушения. Сообщалось о случаях нарушения электролитного равновесия. Известно о случаях гипонатриемии, главным образом ассоциированных с дегидратацией, рвотой и пневмонией. Наблюдались гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, как правило, при желудочно-кишечных расстройствах, особенно при диарее. Сообщалось о синдроме лизиса опухолей, потенциально летальном (частота неизвестна).

Расстройство опорно-двигательного аппарата. Сообщалось о миозите в связи с применением доцетаксела (частота неизвестна).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в холодильнике (при температуре от +2 до +8 °С). Хранить в оригинальной упаковке. Держать в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Это лекарственное средство нельзя смешивать с другим лекарственным средством, кроме указанных в разделе «Особенности применения».

Упаковка

По 1 мл (20 мг) или по 4 мл (80 мг) или по 8 мл (160 мг) во флаконе;

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Гетеро Лабз Лимитед / Hetero Labs Limited.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Юнит-VI, ТССИС, Формулейшен СЭЗ, Си № 410 и 411, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Махабубнагар-Дистрикт, Телангана, Пин-509301, Индия/Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Полепаллли-Виллэ, Джадхерла Мандал, Махабообнагар-Диск, Телангана, Пин-509301, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины