ДОЛУТЕГРАВИР

Состав

действующее вещество: долутегравир;

1 таблетка содержит долутегравир (в форме долутегравир натрия) эквивалентно долутегравиру 50 мг;

другие составляющие: маннитол, микрокристаллическая целлюлоза, повидон, крахмалгликолят натрия, стеарилфумарат натрия, тальк, стеарат магния;

оболочка таблетки: Опадрай II 85F565260 коричневый (спирт поливиниловый, диоксид титана)

(Е 171), макрогол, тальк, железо оксид желтый (E 172), железо оксид красный (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от светло-коричневого до коричневого цвета, капсулообразной формы, с тиснением RL75 на одной стороне и линией для разлома с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Прочие противовирусные средства. Долутегравир. Код ATХ J05A X12.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм деяния.

Долутегравир ингибирует ВИЧ-интегразу, связываясь с активным центром фермента интегразы и блокируя этап интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который является основным для цикла репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

Противовирусное действие в комбинации с другими противовирусными препаратами.

Не отмечалось никакого антагонистического эффекта in vitro при применении долутегравир с другими исследуемыми антиретровирусными препаратами: ставудином, абакавиром, эфавиренцем, невирапином, лопинавиром, ампренавиром, энфувиртидом, маравироком и ралтегравиром. К тому же, не отмечалось никаких антагонистических эффектов для долутегравир и адефовира, а рибавирин не оказывал видимого влияния на действие долутегравир.

Воздействие сыворотки человека

В 100% сыворотке человека было в среднем 75-кратное изменение IC (ингибирующей концентрации), в результате чего IC90, скорректированная с учетом связывания с белками, составляла

0,064 мкг/мл.

Резистентность.

резистентность in vitro.

Для исследования развития резистентности in vitro применялись серийные пассажи. При использовании лабораторного штамма ВИЧ III во время пассажа в течение 112 дней мутации появлялись медленно, с заменами в положениях S153Y и F, что приводило к максимальному изменению чувствительности, равной 4 (диапазон 2–4). Эти мутации не отмечались у пациентов, получавших долутегравир во время клинических исследований. У штамма NL432 были отмечены мутации E92Q (FC 3) и G193E (а также FC 3). Мутация E92Q была у пациентов с предварительно существующей резистентностью к ралтегравиру, которые затем получали долутегравир (квалифицировано как вторичную мутацию для долутегравир).

В последующих экспериментах по привлечению культур подтипа В мутация R263K отмечалась во всех пяти культурах (через 20 недель и позже). В подтипе культур C (n=2) и A/G (n=2) замена интегразы R263K была отмечена в одной культуре, а G118R – в двух культурах. О мутации R263K сообщали у двух пациентов, получавших антиретровирусную терапию и не получавших ингибиторы интегразы (INI) с подтипами В и С, но без влияния на чувствительность к долутегравиру in vitro. Мутация G118R снижала чувствительность к долутегравиру в сайт-направленных мутантах (FC 10), но не проявлялась у пациентов, получавших долутегравир в программе III фазы.

Первичные мутации для ралтегравир/элвитегравир (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q и T66I) не влияли на in vitro чувствительность к долутегравиру как отдельные мутации. Если мутации, квалифицированные как вторичные, ассоциированные с ингибитором интегразы (для ралтегравир/элвитегравир), добавлялись к этим первичным мутациям в эксперименте с сайт-направленными мутантами, чувствительность к долутегравир оставалась неизмененной (FC 10).

Клинически значимое значение фенотипа (FC против «дикого» типа вируса) не определялось; генотипическая резистентность являлась лучшим прогностическим показателем результата.

705 культур, резистентных к ралтегравиру, были проанализированы относительно чувствительности к долтегравиру. Долутегравир имел показатель FC ≤ 10 в 94% из 705 клинических культур.

резистентность in vivo.

У пациентов, ранее не лечившихся и получавших долутегравир в сочетании с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (NRTI) в фазе IIb и фазе III, не отмечалось возникновение резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы или к препаратам класса NRTI (n816). У пациентов, ранее не получавших лечение, но принимавших долутегравир + ламивудин в исследованиях GEMINI в течение 96 недель (n=716), развитие резистентности к классу интегразы или к классу НИОТ не наблюдалось.

У пациентов с предварительной неудачной терапией, не получавших препаратов класса ингибиторов интегразы (исследование SAILING), замены ингибитора интегразы отмечались у 4 из 354 пациентов (наблюдение в течение 48 недель), получавших долутегравир в комбинации с фоновым режимом. Из этих четырех пациентов двое имели уникальную замену интегразы R263K с максимальным показателем FC 1,93, у одного пациента была полиморфная замена интегразы V151V/I с максимальным показателем FC 0,92 и у еще одного пациента были предварительно существующие мутации интегразы, причем считалось, что он был уже инфицирован. резистентным к ингибиторам интегразы. Мутация R263K также была выделена in vitro (см. выше).

При наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы (исследование VIKING-3) на 24 нед у 32 пациентов (все они получали долутегравир в дозе 50 мг два раза в сутки + оптимизированные фоновые препараты) с вирусологической неэффективностью, определенной протоколом (PDVF L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K/A/T (n=8), G140S (n=2), Y143H(n=1), S147G(n=1), Q148H/K/R(n=4), N15 (n=1). Резистентность к ингибиторам интегразы, возникшей в течение лечения, обычно появляется у пациентов с мутацией Q148 в анамнезе (основной уровень или исторический контроль). У пяти других пациентов определяли PDVF между 24 и 28 неделями, и у

двое из этих пяти зафиксированы мутации, возникшие в течение лечения. Мутации, возникшие в течение лечения или комбинации мутаций: L74I (n=1), N155H (n=2).

В исследовании VIKING-4 применяли долутегравир (плюс оптимизированное фоновое лечение) субъектам с первичной генотипической резистентностью к ингибиторам интегразы, обнаруженным при скрининге 30 субъектов. Были обнаружены такие же мутации, которые возникли в течение лечения, как и в исследовании VIKING-3.

Воздействие на электрокардиограмму.

При применении дозы, превышающей рекомендуемую дозу долутегравир приблизительно втрое, никакого влияния на интервал QT не отмечалось.

Клиническая эффективность и безопасность.

Пациенты, ранее не получавшие лечение

Эффективность долутегравир для ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших лечение, базируется на анализе данных, полученных в течение 96 недель, из двух рандомизированных международных двойно слепых исследований, контролировавшихся за действующим веществом (SPRING-2 (ING113086) и SINGLE [ING11447]

96-недельного открытого рандомизированного активно контролируемого исследования FLAMINGO (ING114915) и дополнительных данных из открытой фазы SINGLE до 144 недель. Эффективность долутегравира в сочетании с ламивудином у взрослых подтверждается данными 96-недельного исследования, полученными из двух 148-недельных рандомизированных, многоцентровых, двойно слепых исследований отсутствия меньшей эффективности GEMINI-1 (204861) и GEMINI-4 (2).

В исследовании SPRING-2 было рандомизировано 822 взрослых пациента, получивших по меньшей мере одну дозу долутегравир 50 мг один раз в сутки или ралтегравир (RAL) 400 мг два раза в сутки. Оба препарата применяли с ABC/3TC или TDF/FTC. Исходные данные пациентов были следующими: средний возраст составил 36 лет, 14% пациентов были женского пола,

15% - представителями неевропеоидной расы, 11% пациентов были одновременно инфицированы вирусом гепатита В и/или С и 2% принадлежали к классу С по классификации CDC (Центра профилактики и контроля за заболеваниями США). Эти характеристики были аналогичны в группах лечения.

В исследовании SINGLE было рандомизировано 833 пациента, получивших по меньшей мере одну дозу долутегравира 50 мг один раз в сутки с фиксированной комбинацией абакавира-ламивудина (DTG + ABC/3TC) или получавших фиксированную комбинацию эфавиренца-тенофовира/эмCицита. Исходные данные пациентов были следующими: средний возраст составил 35 лет, 16% пациентов были женского пола, 32% - представителями неевропеоидной расы, 7% пациентов были одновременно инфицированы вирусом гепатита С и 4% принадлежали к классу С по классификации CDC. Эти характеристики были аналогичны в группах лечения.

Первичные конечные точки и другие результаты SPRING-2 и SINGLE, полученные через 48 недель (включая результаты по основным исходным независимым переменным), показаны в таблице 1.

Ответ пациентов на лечение в исследовании SPRING-2 и SINGLE через 48 недель (Snapshot алгоритм,

Таблица 1

* Уравновешено для исходных факторов стратификации.

† Включает пациентов, изменивших ФР на новый класс препаратов или изменивших ФР, не разрешенный протоколом, или в связи с отсутствием эффективности до 48 недели (лишь для исследования SPRING-2), а также пациентов, прекративших лечение до 48 недели в связи с отсутствием или потерей эффективности, и пациентов, которые имели ≥ 5.

‡ Уравновешенная средняя разница между группами лечения была статистически достоверной (p

Долутегравир на 48-й неделе не уступал ралтегравиру, и в исследовании SINGLE долутегравир + ABC/3TC превосходил эфавиренц/TDF/FTC (р=0,003), см. таблицу 1. В исследовании SINGLE среднее время до появления супрессии вируса был короче при лечении пациентов долутегравиром (28 против 84 дней, р

На 96-й неделе результаты согласовываются с полученными на 48-й неделе. Долутегравир в исследовании SPRING-2 не уступал ралтегравир (супрессия вируса у 81% против 76% пациентов) и со средним изменением количества CD4-лимфоцитов 276 против 264 клеток/мм.3 соответственно. В исследовании SINGLE долутегравир + ABC/3TC еще превосходил EFV/TDF/FTC (супрессия вируса в 80% против 72%, разница лечения 8,0% (2,3, против 13,8), р=0,006) с корректированным средним изменением количества CD4-2 лимфоцитов 33 соответственно.

На 144-й неделе в открытой фазе исследования SINGLE поддерживалось верологическое угнетение: в группе долутегравир + ABC/3TC оно составляло 71% и было выше, чем в группе EFV/TDF/FTC (63%), разница в лечении составляла 8,3 (2,0; 1).

В открытом рандомизированном и активно контролируемом исследовании FLAMINGO (ING114915) 484 ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациенты без антиретровирусной терапии получили одну дозу или долутегравира 50 мг один раз в сутки (n=242), или даровина/ритонавира (DR0 (n=242), в обоих случаях с введением либо ABC/3TC, либо TDF/FTC. В начале средний возраст пациентов составлял 34 года, 15% составляли женщины, 28% представители неевропеоидной расы, 10% были инфицированы гепатитом В с совместной или отдельной инфекцией гепатита С и 3% принадлежали к классу С согласно CDC; эти характеристики были схожи в группах лечения. Вирусологическая супрессия (РНК ВИЧ-1

48-й неделе исследования. Скорректированная разница в пропорции и 95% ДИ составляли 7,1% (0,9, 13,2), р=0,025. На 96-й неделе вирологическое угнетение в группе долутегравир (80%) было выше, чем в группе DRV/r (68%), разница в лечении [DTG-(DRV+RTV)] составляла: 12,4%; 95% ДИ: [4,7, 20,2].

В идентичных 148-недельных, рандомизированных, двойно слепых исследованиях GEMINI-1 (204861) и GEMINI-2 (205543) 1433 взрослых ВИЧ-1 инфицированных субъекта, ранее не получавших антиретровирусную терапию, рандомиз включала прием долутегравир 50 мг плюс ламивудин 300 мг один раз в сутки, или группу со схемой с тремя препаратами, которая включала прием долутегравир 50 мг один раз в сутки вместе с фиксированной дозой тенофовира/эмтрицитабина (TDF/FTC). В исследование включали субъектов, у которых скрининг плазмы крови обнаружил содержание РНК ВИЧ-1 от 1000 коп/мл до ≤500 000 коп/мл. На момент включения в исследование в сочетанном анализе средний возраст пациентов составил 33 года, среди которых 15% пациентов составляли женщины, 31% - представители неевропеоидной расы, у 6% была коинфекция гепатита С и у 9% - 3 стадия заболевания по классификации ЦКЗ. Приблизительно треть пациентов были инфицированы не-B подтипами ВИЧ; эти характеристики были сходными у групп, получавших разное лечение. На 48-й неделе супрессия виремии (РНК ВИЧ-1

Ответ (

Таблица 2

а Скорректирован с учетом исходного уровня факторов стратификации: РНК ВИЧ-1 в плазме крови

(≤ 100 000 коп/мл по сравнению с >100 000 коп/мл) и число CD4+-клеток (≤ 200 кл/мм3 по сравнению с >200 кл/мм3).

бПодтвержденное количество РНК ВИЧ-1 в плазме крови до ≥ 200 коп/мл после предварительно подтвержденной супрессии до

Через 96 недель исследования значение в группе применения комбинации долутегравир + ламивудин (86% на 96-й неделе на основе одномоментного алгоритма). Скорректированная разница составила -4,9 (95% ДИ: -9,8; 0,0) для исследования GEMINI-1 и -1,8 (95% ДИ: -6,4; 2,7) для GEMINI-2 с предварительно установленным пределом неменьшей эффективности -10%. Среднее увеличение количества CD4 + Т-клеток на 96 неделе составило 269 в группе применения комбинации долутегравир + ламивудин и 259 в группе применения комбинации долутегравир + фиксированная доза тенофовира/эмтрицитабина (FTC/TDF).

Резистентность, возникшая во время лечения у ранее не леченных пациентов

Через 96 недель в исследованиях SPRING-2 и FLAMINGO и через 144 недели терапии в исследовании SINGLE при применении долутегравира не было отмечено ни одного случая первичной резистентности, возникшей в течение лечения, к ферментам классов интегразы или NRTI. Для сравнения, такое же отсутствие резистентности было зафиксировано в результате лечения у пациентов, получавших даранавир/ритонавир в исследовании FLAMINGO. В исследовании SPRING-2 у четырех пациентов, получавших ралтегравир, не зафиксировали ни одной из крупных NRTI-мутаций и зафиксировали одну мутацию с резистентностью к ралтегравиру; в исследовании SINGLE у шести пациентов с лечением EFV/TDF/FTC не отмечено мутаций, связанных с резистентностью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (NNRTI), и у одного возникла основная NRTI-мутация. На протяжении 96 недель в исследованиях GEMINI-1 и GEMINI-2 не наблюдалось никакого развития резистентности к классу интегразы или к классу НИЗТ как в группе, принимавшей комбинацию долутегравир + ламивудин (DTG + 3TC), так и в группе, принимавшей комбинацию дофотевир. TDF/FTC).

Пациенты с предварительным неэффективным лечением, не получавшие препараты класса ингибиторов интегразы

В международном многоцентровом двойно слепом исследовании SAILING (ING111762) 719 ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию (АРТ), были рандомизированы для получения долутегравира в дозе 50 мг один раз в сутки или ралтегравир0 режимом, выбранным исследователем, который мог включать в себя до 2 препаратов (в т.ч. по меньшей мере один полностью активный препарат). Исходные данные пациентов были следующими: средний возраст составил 43 года, 32% пациентов были женского пола, 50% - представителями неевропеоидной расы, 16% были одновременно инфицированы вирусом гепатита В и/или С и 46% принадлежали к классу С по классификации CDC. Все пациенты имели резистентность по меньшей мере к двум классам препаратов АРТ, а 49% пациентов в начале имели резистентность к 3 классам препаратов АРТ.

Результаты исследования SAILING, полученные через 48 недель (включая результаты по основным исходным переменным), показаны в таблице 3.

Ответ пациентов на лечение в исследовании SAILING через 48 недель

(Snapshot алгоритм,

Таблица 3

‡ Уравновешено для исходных факторов стратификации.

• 4 пациента были исключены из анализа эффективности в связи с отсутствием расхождений в данных в одном исследовательском центре.

* Генотипический индекс чувствительности (GSS) определялся как общее количество препаратов АРТ в ФР, к которым вирусные культуры пациента показали чувствительность в начале исследования, на основе испытания генотипической резистентности.

† Другие группы включали комплекс (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), все остальные

В исследовании SAILING на 48 неделе супрессия вирусемии (РНК ВИЧ-1

У статистически меньшего количества пациентов отмечалось неэффективное лечение, связанное с возникновением резистентности к Долутегравиру в процессе лечения (4/354, 1%), чем к ралтегравиру (17/361, 5%) (p=0,003) (для получения подробной информации см. подраздел «Резистентность» живой»).

Пациенты с предварительным неэффективным лечением, включающим применение ингибитора интегразы (и наличие резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы)

В многоцентровом открытом исследовании VIKING-3 с одной группой (ING112574) взрослые пациенты, инфицированные ВИЧ-1, ранее получали антиретровирусную терапию (АРТ) и имели неэффективную вирусологическую реакцию, а также резистентность к ралтегравиру и/или элвите. Долутегравир в дозе 50 мг два раза в сутки с фоновым режимом в течение 7 дней, который на данный момент был неэффективным, но фоновая АРТ была оптимизирована с 8-го дня. Исследование включало 183 пациента, 133 из которых имели резистентность к INI во время скрининга и 50 имели доказательства резистентности в анамнезе (но ее не было на момент скрининга). Ралтегравир/элвитегравир был частью неэффективного на данный момент режима лечения у 98 из 183 пациентов (часть предварительного неэффективного лечения у других). Исходные данные пациентов были следующими: средний возраст составил 48 лет, 23% пациентов были женского пола, 29% - не европеоидной расы, а 20% пациентов были одновременно инфицированы вирусом гепатита В и/или С. Средний исходный показатель количества CD4+ Т-лимфоцитов составил 140 клеток/мм3, средняя продолжительность предыдущей АРТ – 14 лет и 56% пациентов относились к классу С по классификации CDC. В начале исследования пациенты демонстрировали мультирезистентность к следующим классам препаратов АРТ: 79% имели резистентность к ≥ 2 NRTI, 75% - до ≥ 1 NNRTI и 71% - имели ≥ 2 основных мутаций, связанных с резистентностью к PI; 62% имели не R5 вирус.

Среднее отклонение РНК ВИЧ от исходного уровня на 8-й день (первичная конечная точка) составляло 1,4log10 копий/мл (95 % ДИ -1,3 - -1,5log10, p

Вирусологический ответ (8 день) через 7 дней функциональной монотерапии пациентов, у которых RAL/EVG был частью неэффективного на данный момент режима лечения, исследование VIKING 3

Таблица 4

* Из 98 пациентов RAL/EVG как части действительного режима неудачи 88 имели первичные INI мутации, которые можно обнаружить, в начале лечения и на 8-й день получения плазмы ВИЧ РНК для оценки.

а Включая первичные мутации резистентности интегразы N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q.

б Вторичные мутации G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

У пациентов без первичных мутаций, определенных в начале исследования (N=60) (т.е. RAL/EVG не является частью неэффективной на данный момент терапии), отмечалось уменьшение вирусной нагрузки (1,63 log10 копий/мл на 8-й день).

После фазы функциональной монотерапии пациенты имели возможность повторно оптимизировать фоновый режим, если это было возможно. Общая частота ответа через 24 недели лечения составляла 69% (126/183), она в целом продолжала поддерживаться через 48 недель – 116/183 (63%) пациентов с РНК ВИЧ-1.

Реакция была слабее, если мутация Q148 была представлена в начале, особенно в присутствии ≥ 2 вторичных мутаций (таблица 5). Общий фенотипический индекс чувствительности (OSS) оптимизированного фонового режима (ОФР) лечения не был связан с реакцией ни на 24-й неделе, ни на 48-й неделе.

Ответ на лечение по исходной резистентности, VIKING-3.

Популяция VO (РНК ВИЧ-1

Таблица 5

1 Только доказательство резистентности к ингибиторам интегразы в анамнезе или фенотипически.

2 Н155Х, И143К/Х/Р, Т66А, Е92К.

3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

OSS: комбинированная генотипическая и фенотипическая резистентность (общая оценка Monogram Biosciences).

На основе полученных данных для исследования VIKING-3 средний показатель изменения количества CD4+ T-лимфоцитов от исходного уровня составил 61 клетку/мм.3 на 24-й неделе и 110 клеток/мм3 на 48-й неделе.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании VIKING-4 (ING116529)

30 взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ-1, получавших АРТ с первичной генотипической резистентностью к INI во время скрининга, были рандомизированы для получения долутегравир в дозе 50 мг два раза в сутки или плацебо и режима неэффективного на данный момент лечения в течение 7 дней с последующим долутегравир. На старте исследования средний возраст пациентов составил 49 лет, 20% – женщины, 58% – представители неевропеоидной расы и 23% пациентов имели коинфекцию гепатита В и/или С. Средний начальный уровень CD4+ составлял 160 клеток/мм3, средняя продолжительность предыдущей АРТ была 13 лет и 63% были класса С по классификации CDC. В начале исследования субъекты показали множественный класс резистентности к АРТ: 80% имели ≥ 2 NRTI, 73% -

≥ 1 NNRTI и 67% – ≥ 2 РИ основные мутации; 83% имели не R5 вирус. 16 из 30 субъектов были носителями вируса Q148 в начале исследования. Главный критерий эффективности на 8-й день показал, что долутегравир в дозировке 50 мг два раза в сутки был эффективнее плацебо, с уравновешенной средней разницей между группами лечения в отклонении от исходного уровня РНК ВИЧ-1 в плазме крови -1,2 log10 копий/м0 копий/мл, p

При совместном анализе исследований VIKING-3 и VIKING-4 (n=186, популяция VO) пропорция субъектов с РНК ВИЧ на 48 неделе была 123/186 (66%). Пропорция субъектов по СНК ВИЧ

Дети

В многоцентровом открытом 48-недельном исследовании фазы I/II (P1093/ING112578) оценивались параметры фармакокинетики, безопасности, переносимости и эффективности долутегравира в комбинированных режимах лечения детей, инфицированных ВИЧ-1. Субъекты были разделены по возрасту, получая долутегравир (70 мг: 35 мг два раза в сутки, n = 1; 50 мг один раз в сутки, n = 5; 35 мг один раз в сутки, n = 6; 25 мг один раз в сутки, n = 8; 20 мг один раз в сутки; (ОФР).

Отсутствуют данные по применению детям комбинации долутегравир плюс ламивудин как схемы с двумя препаратами.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика (ФК) долутегравир аналогична у здоровых и ВИЧ-инфицированных лиц. Вариабельность ФК долутегравир низкая или средняя. В исследованиях фазы I среди здоровых добровольцев КВb% для AUC и Cmax колебался от ~20 до 40%, а Ct – от 30 до 65% во всех исследованиях. Вариабельность ФК долутегравир была выше у ВИЧ-инфицированных пациентов по сравнению со здоровыми добровольцами. Вариабельность у пациента (КВw%) ниже, чем вариабельность между пациентами.

Всасывание

Долутегравир быстро всасывается после перорального применения со средним Tmax.

2–3 ч после приема таблетки.

Прием пищи увеличивал степень и замедлял скорость всасывания в тело гравира. Биодоступность долутегравира зависит от состава продуктов питания: продукты с низким, средним и высоким содержанием жиров увеличивали AUC(0-¥) долутегравиру на 33%, 41% и 66%, увеличивали Cmax на 46%, 52% и 67%, удлиняли Tmax до 3, 4, 4, 4, 4 и 3, 4. Указанное повышение фармакокинетических показателей может быть клинически значимым, если у пациента существует определенная резистентность к препаратам ингибиторов интегразы. Таким образом, рекомендуется применять во время еды пациентам, инфицированным ВИЧ, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Абсолютная биодоступность долутегравира не определялась.

Распределение

Долутегравир обладает высокой связывающей способностью (> 99%) с белками плазмы крови, установленной на основе данных in vitro. Видимый объем распределения составляет 17-20 л у пациентов, инфицированных ВИЧ, на основе популяционного анализа фармакокинетики. Общие соотношения концентраций радиоактивности, связанной с препаратом, в крови и плазме колеблются в диапазоне от 0,441 до 0,535, что указывает на минимальную связь радиоактивности с клеточными компонентами крови. Несвязанная доля долутегравир в плазме крови увеличивается при низком уровне сывороточного альбумина (

Долутегравир определяется в спинномозговой жидкости (СМР). У 13 пациентов, ранее не получавших лечение и находившихся на стабильном режиме долутегравира в комбинации с абакавиром/ламивудином, концентрация долутегравира в СМР в среднем составляла 18 нг/мл (что находится на уровне концентрации несвязанной доли препарата в плазме крови 0 и выше).

Долутегравир определяется в половых путях мужчин и женщин. AUC в шейно-влагалищных выделениях, ткани шейки матки и ткани влагалища составляла 6-10% соответствующего показателя в плазме, определенного в равновесном состоянии. AUC в семенной жидкости и ткани прямой кишки составила соответственно 7 и 17% аналогичного показателя в плазме крови, определенного в равновесном состоянии.

Биотрансформация

Долутегравир преимущественно метаболизируется в процессе глюкуронизации ферментом UGT1A1 и в незначительной степени – ферментом CYP3A. Долутегравир циркулирует преимущественно в плазме крови; выведение почками неизмененного действующего вещества достаточно низкое (Неизвестно, полностью или частично это связано с неабсорбированным препаратом или экскрецией с желчью конъюгата глюкуронида, который может в дальнейшем разлагаться с образованием исходного соединения в просвете кишечника. долутегравир (18,9% общей дозы), метаболита N-деалкилирования (3,6% общей дозы) и метаболита, образованного путем окисления на бензиловом углероде (3% общей дозы).

Взаимодействие с лекарственными средствами

В пробирке долутегравир не показал прямого или слабого угнетения (IC50 > 50 мкM) ферментов цитохрома P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A (UGT)1A1 или UGT2B7, или переносчиков Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 или MRP4. В пробирке Долутегравир не индуцирует ферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. На основе этих данных не ожидается влияние долутегравир на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами основных ферментов или переносчиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В пробирке долутегравир не был субстратом OATP1B1, OATP1B3 или OCT1 человека.

Вывод

Период полувыведения долутегравир составляет ~14 часов. Видимый общий клиренс препарата из плазмы крови (CL/F) составляет примерно 1 л/час у пациентов, инфицированных ВИЧ, установленных на основе популяционного анализа фармакокинетики.

Линейность/нелинейность

Линейность фармакокинетики долутегравир зависит от дозы и лекарственной формы. После перорального применения таблетированной лекарственной формы в целом долутегравир демонстрирует нелинейную фармакокинетику с менее чем доз-пропорциональным увеличением содержания препарата в плазме крови при дозировке от 2 до 100 мг; однако увеличение концентрации долутегравир является дозопропорциональным при применении доз от 25 мг до 50 мг (для таблеток). При применении дозы 50 мг два раза в сутки концентрация в течение 24 ч приблизительно удваивалась по сравнению с таковой при дозировке 50 мг один раз в сутки.

Взаимосвязь между фармакокинетикой и фармакодинамикой

В рандомизированном исследовании для определения оптимальной дозы пациенты, инфицированные ВИЧ-1, получали долутегравир как монотерапию (ING111521). Было показано быстрое и дозозависимое противовирусное действие со средним уменьшением РНК ВИЧ-1 2,5 log10 в 11-й день для дозы 50 мг. Эта противовирусная реакция поддерживалась в течение 3–4 дней после последней дозы в группе, получавшей 50 мг препарата.

Особые популяции

Дети

Фармакокинетика долутегравира у 10 детей в возрасте от 12 лет, инфицированных ВИЧ-1, получавших антиретровирусную терапию, показывает, что пероральная доза препарата Долутегравир 50 мг один раз в сутки приводит к образованию концентрации долутегравира, сравнимой с концентрацией, наблюдаемой в концентрации. 50 мг один раз в день.

Пациенты пожилого возраста

Популяционный анализ фармакокинетики долутегравир с использованием данных о взрослых, инфицированных ВИЧ-1, показал отсутствие клинически значимого влияния возраста на концентрацию долутегравир.

Фармакокинетические данные долутегравира у пациентов в возрасте > 65 лет ограничены.

Почечная недостаточность

Почечный клиренс неизмененного активного вещества – это второстепенный путь выведения долутегравир. Исследования фармакокинетики долутегравира проводили у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CLcr

Печеночная недостаточность

Долутегравир предпочтительно метаболизируется и выводится печенью. Одну дозу долутегравир 50 мг применяли 8 пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлда-Пью) и 8 здоровым добровольцам из группы контроля. Хотя общая концентрация долутегравира в плазме крови была аналогичной, у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести наблюдалось увеличение концентрации несвязанного долутегравира в 1,5-2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами из группы контроля. Коррекция дозы не считается необходимой пациентам с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести. Влияние тяжелой печеночной недостаточности на фармакокинетику долутегравир не исследовали.

Полиморфизм ферментов, метаболизирующих препарат

Доказательства того, что обычный полиморфизм ферментов, метаболизирующих препарат, оказывает существенное клиническое влияние на фармакокинетику долутегравир, отсутствуют. В метаанализе с использованием образцов фармакогеномики, собранных в клинических исследованиях у здоровых добровольцев, лица с генотипами UGT1A1 (n=7), обеспечивающие слабый метаболизм долутегравир, имели клиренс долутегравир, на 32% ниже, и AUC, на 46% выше, метаболизмом препарата путем UGT1A1 (n=41).

Стать

Популяционный анализ ФК с использованием объединенных данных фармакокинетики по исследованиям фазы IIb и фазы III у взрослых не выявил клинически значимого влияния пола на концентрацию долутегравира.

Раса

Популяционный анализ ФК с использованием объединенных данных фармакокинетики по исследованиям фазы IIb и фазы III у взрослых не выявил клинически значимого влияния расы на концентрацию долутегравира.

Одновременное инфицирование вирусом гепатита В или С

Популяционный анализ фармакокинетики указывает на то, что одновременное инфицирование вирусом гепатита С не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию долутегравира. Данные о пациентах с одновременным инфицированием вирусом гепатита В ограничены.

Данные доклинических исследований безопасности

Долутегравир не обнаружил мутагенных или кластогенных свойств при испытаниях. in vitro на бактериях и культивируемых клетках млекопитающих и при микроядерном тесте у крыс живой. Долутегравир не выявил канцерогенных свойств при длительных исследованиях на мышах и крысах.

Долутегравир не влияет на репродуктивную функцию самцов или самок крыс в дозе до

1000 мг/кг/сут, наивысшей дозе испытания (в 24 раза выше дозы 50 мг два раза в сутки, которая применяется человеку в клинической практике, определена на основе показателя AUC).

Пероральное применение долутегравира в дозе до 1000 мг/кг/сут с 6 по 17 день беременности у беременных самок крыс не оказывало токсического воздействия на организм матери и плода и не оказывало тератогенного действия (доза, в 27 раз выше, чем доза 50 мг; показателя AUC).

Пероральное применение долутегравира в дозе до 1000 мг/кг/сут с 8 по 18 день беременности у беременных самок кроликов не оказывало токсического воздействия на плод или не оказывало тератогенного действия (доза, в 0,40 раза выше, чем доза 50 мг два раза в сутки, AUC). У кроликов токсическое влияние на организм матери (уменьшение потребления пищи, малое количество/отсутствие физиологических стула/диуреза, уменьшение набора массы тела) отмечалось при дозе 1000 мг/кг (в

0,40 раза выше дозы 50 мг два раза в сутки, которая применяется человеку в клинической практике, определена на основе показателя AUC).

Влияние длительного ежедневного лечения высокими дозами долутегравир оценивалось в исследованиях токсичности при повторном введении пероральных доз крыс (до 26 недель) и обезьянам (до 38 недель). У крыс и обезьян основное влияние долутегравира в дозах, которые оказывают системное влияние и являются выше примерно в 21 и 0,82 раза, чем доза 50 мг два раза в сутки, клинически применяемая человеку и определенная на основе показателя AUC, связывалась с нарушением толерантности со стороны желудочно-кишечного тракта. Поскольку нарушение толерантности со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) связывается с местным введением действующего вещества, системы измерения мг/кг или мг/м2 являются соответствующими единицами показателей безопасности для такой токсичности. Нарушение толерантности со стороны ЖКТ у обезьян возникало при дозе, которая в 15 раз выше, чем эквивалентная доза у человека, выраженная в мг/кг (за основу принимают человека с массой тела 50 кг), и в 5 раз выше, чем эквивалентная доза у человека, выраженная в мг/м2для терапевтической дозы 50 мг два раза в сутки.

Показания

Долутегравир показан в сочетании с другими антиретровирусными лекарственными средствами для лечения взрослых и детей от 12 лет, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу.

Одновременное применение с лекарственными средствами с узким терапевтическим окном, являющимися субстратами переносчика органических катионов 2 (OCT2), включая, однако, не ограничиваясь фампридином (также известным как далфампридин) (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние других препаратов на фармакокинетику долутегравир.

Если существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо не допустить влияния факторов, уменьшающих концентрацию долутегравира.

Долутегравир предпочтительно выводится путем метаболизма под действием фермента UGT1A1. Долутегравир также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp и BCRP (белок резистентности рака молочной железы); таким образом, лекарственные средства, индуцирующие эти ферменты, могут снизить плазменную концентрацию долутегравир и уменьшить его терапевтический эффект (см. таблицу 6). Одновременное применение долутегравира с другими лекарственными средствами, подавляющими эти ферменты, может повысить плазменную концентрацию долутегравира (см. таблицу 6).

Всасывание долутегравир уменьшается определенными антацидными препаратами (см. таблицу 6).

Влияние долутегравир на фармакокинетику других препаратов

В естественных условиях Долутегравир не влияет на мидазолам – детектор CYP3A4. На основе в естественных условиях да in vitro данных, не ожидается влияния долутегравир на фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами любого основного фермента или переносчика, такого как CYP3A4, CYP2C9 и P-gp.

В пробирке долутегравир ингибирует почечный белок – переносчик органических катионов 2 (OCT2) и мультипереносчик препаратов и переносчик токсинов экструзии 1 (MATE-1). В естественных условиях у пациентов наблюдалось снижение клиренса креатинина на 10–14% (секреторная фракция зависит от переносчика OCT2 и MATE-1). В естественных условиях долутегравир может повышать плазменные концентрации лекарственных средств, вывод которых зависит от OCT2 или MATE-1 (таких как фампридин (также известный как далфампридин), метформин) (см. таблицу 6).

В пробирке Долутегравир подавляет почечные переносчики захвата субстратов, переносчики органических анионов OAT1 и OAT3. Учитывая недостаточное влияние субстрата тенофовира на фармакокинетику ОАО живой, угнетение ОАТ1 живой маловероятно. Угнетение OAT3 не исследовалось живой. Долутегравир может увеличивать плазменные концентрации лекарственных средств, вывод которых зависит от OAT3.

Установленные и возможные взаимодействия с определенными антиретровирусными и другими лекарственными средствами перечислены в таблице 6, в которой повышение обозначается символом ↑, снижение – ↓, отсутствие изменений – ↔, площадь под кривой «концентрация-время» – AUC, максимальная зарегистрированная концентрация – Cmax, концентрация в конце периода дозировки – Cτ.

Взаимодействие препаратов

Таблица 6

Дети.

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Особенности применения.

Хотя было доказано, что эффективная супрессия вируса антиретровирусными препаратами существенно уменьшает риск передачи половым путем, остаточный риск исключать нельзя. Необходимо принять меры для предупреждения передачи вируса в соответствии с национальными рекомендациями.

Резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, вызывающая особую обеспокоенность.

Принимая решение о применении долутегравира в случае резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо учесть, что активность долутегравир существенно уменьшается при инфицировании пациента штаммами вируса, которые скрывают вторичные мутации Q148+ ≥ 2 от G140A/C/S/S. "Фармакодинамика"). Непонятно, насколько долутегравир обеспечивает дополнительную эффективность при наличии такой резистентности к препаратам ингибиторов класса интегразы.

Реакции завышенной чувствительности.

При применении долутегравир сообщали о реакциях повышенной чувствительности, характеризующихся сыпью, структурными изменениями, а иногда – дисфункцией органов, включая тяжелые реакции со стороны печени. Долутегравир и другие препараты, вызывающие подозрение о возможности возникновения реакций повышенной чувствительности, необходимо отменить сразу, если возникают признаки или симптомы реакций повышенной чувствительности (включая сильную сыпь или сыпь, сопровождающаяся повышением уровня печеночных ферментов, лихорадка, общее недомогание, утомляемость, ротовой полости, конъюнктивит, отек лица, эозинофилия, ангионевротический отек, но не ограничиваясь ими). Необходимо контролировать клинический статус, включая исследование уровня печеночных аминотрансфераз и билирубина. Задержка в отмене лечения долутегравиром или другими подозреваемыми по поводу возможности возникновения реакций повышенной чувствительности действующими веществами после возникновения реакций повышенной чувствительности может привести к развитию аллергической реакции, угрожающей жизни.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические возбудители и вызвать серьезные клинические проявления или ухудшение симптомов. Обычно такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Подходящими примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или фокальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Пневмоцистис джировеци. Любые воспалительные симптомы следует оценить, и в случае необходимости начать лечение. Также сообщали об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), возникающих в процессе восстановления иммунитета. Однако время возникновения заболевания, о котором сообщалось, более вариабельно, и эти явления могут возникнуть спустя много месяцев после начала лечения.

У некоторых пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С наблюдалось повышение биохимических показателей функции печени в начале лечения долутегравиром.

Контроль биохимических показателей функции печени рекомендуется осуществлять у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С. Особая осторожность необходима в начале и при поддержании эффективной терапии гепатита В (согласно наставлениям по лечению), если терапия на основе долутегравира начинается у пациентов с одновременной инфицацией. реакции»).

Оппортунистические инфекции.

Пациентам необходимо предупредить о том, что долутегравир или любой другой антиретровирусный препарат не лечит ВИЧ-инфекцию и о том, что у них могут возникнуть оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Следовательно, пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения заболеваний, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией.

Взаимодействие препаратов.

Если у пациента существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо не допустить действия факторов, уменьшающих влияние долутегравир. К таким факторам относятся одновременное применение лекарственных средств, которые уменьшают концентрацию долутегравир (таких как антациды, содержащие магний/алюминий, биодобавки с железом и кальцием, поливитамины и стимуляторы, этравирин (без бустированных ингибиторов протеазы), типранавир/пиритепицы, (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Долутегравир повышает концентрацию метформина. Для поддержания гликемического контроля может потребоваться коррекция дозы метформина в начале и при завершении совместного лечения долутегравиром и метформином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Метформин выводится почками, поэтому важно контролировать функцию почек при совместном лечении с долутегравиром. Комбинация этих препаратов может повысить риск лактоацидоза у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности (стадия 3а, клиренс креатинина [CrCl] 45–59 мл/мин), поэтому рекомендуется особое внимание. Врачу следует рассмотреть возможность снижения дозы метформина.

Остеонекроз.

Хотя этиология остеонекроза и считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, бифосфонатов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), о случаях этого заболевания сообщали у пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции и/или при длительном воздействии КАР. Пациентов необходимо предупредить о необходимости консультации с врачом, если у них возникли ломота и боль в суставах, скованность в суставах или затруднение движений.

Масса тела и метаболические характеристики

Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и уровень липидов и глюкозы крови. Такие изменения частично могут быть связаны с контролем заболеванием и изменением образа жизни. Что касается повышения уровня липидов, то в некоторых случаях демонстрация эффекта лечения, тогда как нет веских доказательств связи увеличения массы тела с лечением. Мониторинг уровня липидов и глюкозы крови следует проводить с соблюдением рекомендаций по лечению ВИЧ. Расстройства липидного обмена следует лечить в соответствии с клиническими требованиями.

Ламивудин и долутегравир

В двух крупных рандомизированных слепых исследованиях, GEMINI 1 и GEMINI 2 (см. раздел «Фармакологические свойства») изучалась двухкомпонентная схема приема лекарственного средства долутегравир 50 мг один раз в сутки и ламивудин 300 мг один раз в сутки. Такая схема предназначена только для лечения инфекции ВИЧ-1 в случае отсутствия известной резистентности к классу ингибиторов интегразы или ламивудина или подозрения на нее.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Женщин репродуктивного возраста перед применением препарата долутегравир следует проконсультировать о потенциальном риске дефектов нервной трубки (см. ниже) и предупредить о необходимости использования эффективных средств контрацепции.

Если женщина планирует забеременеть, следует оценить преимущества и риски лечения долутегравиром.

Беременность.

В исследовании наблюдения результатов рождаемости в Ботсване было продемонстрировано незначительное увеличение дефектов нервной трубки: зарегистрировано 7 случаев дефектов нервной трубки, зафиксированных во время 3591 родов (0,19%; 95% ДИ 0,09%, 0,40%) среди матерей оплодотворение, по сравнению с 21 случаем на 19361 роды (0,11%: 95% ДИ 0,07%, 0,17%) у матерей, которые придерживались схемы лечения, не содержащей долутегравир, с момента оплодотворения.

В этом же исследовании два новорожденных, матери которых принимали долутегравир в период беременности, на 4448 родов (0,04%) имели дефект нервной трубки, по сравнению с пятью случаями на 6748 (0,07%) родов среди матерей, которые придерживались схемы лечения, не содержащей долутегра.

Частота возникновения дефектов нервной трубки в общей совокупности населения колеблется от 0,5-1 случаев на 1000 родившихся (0,05-0,1%). Большинство дефектов нервной трубки возникают в течение первых 4 недель эмбрионального развития после зачатия (приблизительно через 6 недель после последней менструации). Если беременность подтверждена в течение первого триместра во время лечения долутегравиром, следует оценить преимущества и риски приема долутегравир и рассмотреть переход на другие антиретровирусные схемы лечения, учитывая срок беременности и критический период развития дефекта нервной трубки.

Данные, проанализированные из реестра случаев приема антиретровирусных лекарственных средств в период беременности (Antiretroviral Pregnancy Registry), не указывают на повышенный риск развития основных дефектов плода у более 600 женщин, принимавших долутегравир в период беременности. Однако этих данных недостаточно для решения вопроса риска дефектов нервной трубки.

В исследованиях репродуктивной токсичности долутегравир на животных не было выявлено неблагоприятного влияния на развитие плода, в том числе дефектов нервной трубки. Долутегравир проникал через плаценту у животных.

Более 1000 результатов влияния долутегравир на женщин во ІІ и ІІІ триместре свидетельствует об отсутствии повышенного риска фето/неонатальной токсичности. Долутегравир можно применять во ІІ и ІІІ триместре беременности только в случае, когда ожидаемая польза для женщины превышает потенциальный риск для плода.

Кормление грудью.

Долутегравир экскретируется в грудное молоко человека в небольших количествах.

Информации о влиянии на долутегравир на новорожденных/младенцев недостаточно.

ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах не рекомендуется кормить грудью младенцев во избежание передачи ВИЧ.

Репродуктивная функция.

Данные о влиянии долтегравира на репродуктивную функцию мужчин и женщин отсутствуют. Исследования на животных не показывают влияния долутегравира на репродуктивную функцию самцов и самок.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований, изучающих способность долутегравир влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, не проводили. Однако пациентов необходимо проинформировать о случаях возникновения головокружения при лечении долутегравиром. Необходимо помнить клинический статус пациента и профиль нежелательных реакций, когда принимается решение о способности пациента управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Долутегравир должен назначать врач, имеющий опыт в лечении ВИЧ-инфекции.

Дози.

Взрослые.

Пациенты, инфицированные ВИЧ-1 без документально подтвержденной или клинически подозреваемой резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы.

Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг (одна таблетка) для перорального применения один раз в сутки.

Долутегравир можно применять два раза в сутки при одновременном применении с некоторыми препаратами (например, эфавиренц, невирапин, типранавир/ритонавир или рифампицин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (документально подтвержденной или клинически подозреваемой).

Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг (одна таблетка) два раза в сутки. При принятии решения о применении долутегравир таким пациентам необходимо учитывать резистентность к ингибиторам интегразы (см. подраздел «Фармакодинамика»).

Пропущенная дозировка.

Если пациент пропускает дозу препарата Долутегравир, он должен принять препарат как можно скорее при условии, что следующую дозу не следует принимать в течение следующих

4 часа. Если следующую дозу следует принимать в течение следующих 4 часов, пациент не должен принимать пропущенную дозу, а должен вернуться в обычный режим дозировки.

Дети от 12 лет.

Для детей (в возрасте от 12 до 17 лет, масса тела которых не менее 40 кг), инфицированных ВИЧ-1, без резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг один раз в сутки.

Пациенты пожилого возраста.

Существует ограниченное количество данных по применению долутегравир пациентам в возрасте от 65 лет. Доказательства того, что пациентам пожилого возраста необходима другая доза, чем молодым взрослым пациентам, отсутствуют (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Почечная недостаточность.

Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени (Clcr (клиренс креатинина)).

Печеночная недостаточность.

Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени (класс А или В по шкале Чайлда-Пью). Данные о пациентах с печеночной недостаточностью тяжелой степени отсутствуют (класс С по шкале Чайлда-Пью); таким образом, таким пациентам долутегравир необходимо применять с осторожностью (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Способ применения.

Пероральное применение.

Долутегравир можно применять независимо от еды (см. подраздел «Фармакокинетика»). Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, Долутегравир необходимо применять одновременно с приемом пищи, чтобы увеличить его влияние (особенно у пациентов с мутациями Q148) (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Дети.

Препарат применять детям от 12 лет. Безопасность и эффективность применения Долутегравир детям младше 12 лет или с массой тела менее 40 кг не исследовали. Если существует резистентность к ингибиторам интегразы, данных для того, чтобы рекомендовать применение Долутегравира детям, недостаточно.

Передозировка

В настоящее время опыт передозировки долутегравир ограничен.

На основе ограниченного опыта применения однократных высоких доз (до 250 мг здоровым добровольцам) не были обнаружены другие специфические симптомы или признаки, кроме тех, которые указаны как побочные реакции. При необходимости дальнейшее лечение должно проводиться в соответствии с клиническими показаниями или в соответствии с рекомендациями национального токсикологического центра. Специфическое лечение при передозировке долутегравир отсутствует. При передозировке пациент должен получать симптоматическое лечение с соответствующим контролем, если это необходимо. Поскольку долутегравир значительно связывается с белками плазмы крови, маловероятно, что он будет существенно удаляться при гемодиализе.

Побочные реакции

Обзор профиля безопасности.

Наиболее тяжелой нежелательной реакцией, которая наблюдалась у отдельных пациентов, была реакция повышенной чувствительности, включающая сыпь и тяжелое влияние на печень (см. раздел «Особенности применения»). Нежелательными реакциями, которые чаще всего возникали во время лечения, были тошнота (13%), диарея (18%) и головные боли (13%).

Список нежелательных реакций.

Нежелательные реакции, которые считались возможно связанными с применением долутегравир, указаны по системам организма, классам органов и абсолютной частоте их возникновения. Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 -

Таблица 7

*См. ниже в подразделе "Некоторые нежелательные реакции".

** – в комбинации с повышением трансаминаз

Некоторые нежелательные реакции

Изменения показателей лабораторных биохимических анализов

Повышение уровня сывороточного креатинина возникало в течение первой недели лечения долутегравиром и сохранялось в течение 48 недель. Через 48 недель лечения отмечалось среднее отклонение от исходного показателя, что составило 9,96 мкмоль/л. Повышение уровня креатинина было сходным при разных фоновых режимах. Изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они не отражают изменения скорости клубочковой фильтрации.

Одновременное инфицирование вирусом гепатита В или С

В исследование фазы ІІІ пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С разрешалось включать при условии, что исходные биохимические показатели функции печени не превышают верхний предел нормы (ULN) более чем в 5 раз. В общем, профиль безопасности у пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/или С, был аналогичным профилю безопасности у пациентов без одновременного инфицирования вирусом гепатита В или С, хотя патологически измененные показатели АСТ и АЛТ были выше в подгруппе с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С для всех групп лечения. Повышение биохимических показателей функции печени, соответствующее синдрому иммунной реактивации, наблюдалось у некоторых пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С в начале лечения долутегравиром, особенно у тех, у кого было отменено лечение гепатита В (см. раздел «Особенности применения»).

Синдром иммунной реакции

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщали об аутоиммунных заболеваниях (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); однако время возникновения заболевания, о котором сообщалось, более вариабельно, и эти явления могут возникнуть спустя много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Метаболические характеристики

Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и повышение уровня липидов и глюкозы крови (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

На основе ограниченных данных у детей от 12 лет с массой тела не менее 40 кг не было зарегистрировано дополнительных типов нежелательных реакций, кроме определенных у взрослых.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

2 лет.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 С в защищенном от влаги и недоступном для детей месте.

Упаковка

По 30 или 90 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, во флаконе из полиэтилена высокой плотности.

По 30 или 90 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, во флаконе из полиэтилена высокой плотности. По 1 флакону в картонной упаковке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Сан Фармасьютикал Индастриз Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

с. Ганговала, Паонта Сахиб, Дистрикт Сирмоур, Химачал Прадеш 173025, Индия.

В. Гангувала, Паонта Сахиб, округ Сирмур, Химачал-Прадеш 173025, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины