АМБРИЗЕНТАН ДЖЕНЕРИС

Состав

действующее вещество: амбризентан;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит амбризентана 5 мг или 10 мг;

другие составляющие:

таблетки по 5 мг: магния стеарат, натрия кроскармелоза, лактозы моногидрат, микрокристаллическая целлюлоза 102; покрытие OPADRY® II 85G94065 PINK: спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), тальк, соевый лецитин, макрогол 3350, краситель Allura Red AC алюминиевый лак (Е 129);

таблетки по 10 мг: магния стеарат, натрия кроскармелоза, лактозы моногидрат, микрокристаллическая целлюлоза 102; OPADRY® II 85G94101 RED: спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), тальк, соевый лецитин, макрогол 3350, краситель Allura Red AC алюминиевый лак (Е 129).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

5 мг: бледно-розовые, квадратной формы, примерно 6,9 мм, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «AS» с одной стороны и «5» с другой стороны;

10 мг: насыщенно-розовые, овальной формы, примерно 9,8 × 4,9 мм, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «AS» с одной стороны и «10» с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Лекарственные средства, применяемые для лечения сердечно-сосудистой системы. Антигипертензивные средства. Прочие антигипертензивные средства. Антигипертензивные средства для лечения легочной гипертензии. Код ATX C02K X02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Амбризентан является перорально активным средством класса пропановой кислоты, ERA, селективным по отношению к рецептору эндотелина A (ETA). Эндотелин играет значительную роль в патофизиологии ЛАГ. Амбризентан является антагонистом ET A (приблизительно в 4000 раз селективнее относительно ET A по сравнению с ET B). Амбризентан блокирует подтип рецепторов ET A, локализованных преимущественно на гладкомышечных клетках сосудов и сердечных миоцитах. Это предотвращает опосредованную эндотелином активацию вторичных мессенджерных систем, что приводит к вазоконстрикции и пролиферации гладкомышечных клеток.

Ожидается, что селективность амбризентана относительно ET рецептора по сравнению с ET рецептором сохранит опосредованную рецептором ET B выработку вазодилататоров оксида азота и простациклина.

Клиническая эффективность и безопасность

Были проведены 2 рандомизированных двойных слепых многоцентровых плацебо-контролируемых базовых исследования фазы 3 (ARIES-1 и ARIES-2). В исследование ARIES-1 был включен 201 пациент и сравнивали амбризентан 5 мг и 10 мг с плацебо. В исследование ARIES-2 было включено 192 пациента и сравнивали амбризентан 2,5 мг и 5 мг с плацебо. В обоих исследованиях амбризентан добавляли к поддерживающим/основным средствам пациентов, которые могли включать комбинацию дигоксина, антикоагулянтов, диуретиков, кислорода и вазодилататоров (блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ). Включенные пациенты имели ИЛАГ или ЛАГ, связанную с заболеванием соединительной ткани (ПАУ-ЗТД). Большинство пациентов имели симптомы функционального класса (ФК) II (38,4%) или III (55%) по ВОЗ классу. Пациенты с имеющимся заболеванием печени (цирроз или клинически значимо повышенные аминотрансферазы) и пациенты, применявшие другую целевую терапию ЛАГ (например, простаноиды), были исключены. Гемодинамические характеристики в этих исследованиях не оценивались. Первичной конечной точкой, определенной для исследований фазы 3, было улучшение физической способности, оцененное по изменению исходного уровня в 6-минутном расстоянии (6MWD) через 12 недель. В обоих исследованиях лечение амбризентаном привело к значительному улучшению 6 МВД для каждой дозы амбризентана.

Скорректированное на плацебо улучшение среднего показателя 6MWD на 12-й неделе по сравнению с исходным уровнем составило 30,6 м (95% ДИ: 2,9–58,3; р = 0,008) и 59,4 м (95% ДИ: 29,6–89,3 г; 

Проведен предварительно определенный комбинированный анализ исследований фазы 3 (ARIES-C). Скорректированное на плацебо среднее улучшение 6MWD составило 44,6 м (95% ДИ: 24,3–64,9; 

Долгосрочные данные

Пациенты, включенные в ARIES-1 и ARIES-2, имели право участвовать в длительном открытом расширенном исследовании ARIES-E (n=383). Общая средняя экспозиция составляла около 145 ± 80 недель, а максимальная экспозиция составила примерно 295 недель. Основными первичными конечными точками этого исследования были частота и тяжесть побочных реакций, связанных с длительным влиянием амбризентана, включая сывороточные LFT. Данные о безопасности, полученные при длительном влиянии амбризентана в этом исследовании, в целом согласовывались с наблюдавшимися в 12-недельных плацебо-контролируемых исследованиях.

Наблюдаемая вероятность выживаемости пациентов, получавших амбризентан (группа комбинированных доз амбризентана), через 1, 2 и 3 года составляла 93%, 85% и 79% соответственно. В открытом исследовании (AMB222) амбризентан изучался у 36 пациентов для оценки частоты повышения концентрации аминотрансферазы в сыворотке крови у пациентов, ранее прекративших другую терапию ERA из-за аномалии аминотрансферазы. В среднем в течение 53 недель лечения амбризентаном ни один из пациентов не имел подтвержденного уровня АЛТ в сыворотке крови >3xULN, что требовало окончательного прекращения лечения. Пятьдесят процентов пациентов за это время увеличили дозу амбризентана с 5 до 10 мг. Кумулятивная частота аномалий сывороточной аминотрансферазы > 3xULN во всех исследованиях фазы 2 и 3 (включая соответствующие открытые расширения) составляла 17 из 483 субъектов в течение средней продолжительности воздействия 79,5 недель. Эта частота случаев составляет 2,3 случая на 100 пациенто-лет воздействия амбризентана. В долгосрочном расширенном открытом исследовании ARIES-E 2-летний риск развития повышения аминотрансфераз в сыворотке крови >3xULN у пациентов, применявших амбризентан, составил 3,9%.

Другая клиническая информация

В исследовании фазы 2 (AMB220) у пациентов с ЛАГ через 12 недель (n=29) наблюдалось улучшение гемодинамических параметров. Лечение амбризентаном привело к увеличению среднего сердечного индекса, снижению среднего давления в легочной артерии и снижению среднего сопротивления легочных сосудов. Во время терапии амбризентаном сообщалось о снижении систолического и диастолического АД. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях продолжительностью 12 недель среднее снижение систолического и диастолического АД от начальной линии до конца лечения составляло 3 мм рт. ст. и 4,2 мм рт. ст. соответственно. В длительном открытом исследовании ARIES-E среднее снижение систолического и диастолического АД сохранялось в течение 4 лет лечения амбризентаном. При исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев не было выявлено никакого клинически значимого влияния на фармакокинетику амбризентана или силденафила, и эта комбинация хорошо переносилась. Количество пациентов, одновременно получавших амбризентан и силденафил в исследованиях ARIES-E и AMB222, составило 22 пациента (5,7%) и 17 пациентов (47%) соответственно. У этих пациентов не выявлено дополнительных проблем с безопасностью.

Клиническая эффективность в сочетании с тадалафилом

Для оценки эффективности начальной комбинации амбризентана и тадалафила по сравнению с монотерапией амбризентаном или тадалафилом отдельно у 500 пациентов было проведено многоцентровое двойное слепое, с активным препаратом сравнения, управляемое событиями исследования результатов фазы 3 (AMB112565/AM1). Ни один пациент не получал только плацебо. Первоначальным анализом была комбинированная группа против объединенных групп монотерапии. Также проведено поддерживающее сравнение группы комбинированной терапии и отдельных групп монотерапии. Пациенты со значительной анемией, задержкой жидкости или редкими заболеваниями сетчатки были исключены в соответствии с критериями исследования. Пациенты со значениями АЛТ и АСТ > 2xULN в начале были также исключены. На начальном этапе 96% пациентов не получали предварительного специфического лечения ЛАГ, а среднее время от установления диагноза до участия в исследовании составляло 22 дня. Пациенты начинали с амбризентана 5 мг и тадалафила 20 мг и титровали до 40 мг тадалафила на 4-й неделе и 10 мг амбризентана на 8-й неделе, если не было проблем с переносимостью. Средняя длительность двойного слепого лечения для комбинированной терапии была более 1,5 лет.

Первичной конечной точкой было время до первого появления клинической неудачи, определенное как:

- смерть или

- госпитализация по поводу ухудшения ЛАГ;

- прогрессирование заболевания;

- неудовлетворительный отдаленный клинический ответ.

Средний возраст всех пациентов составлял 54 года (SD 15; диапазон 18–75 лет). Пациенты ВОЗ ФК в начале исследования составляли ІІ (31%) и ІІІ ФК (69%). Идиопатическая или наследственная ЛАГ была наиболее распространенной этиологией в исследуемой популяции (56%), за ней следовала ЛАГ, вызванная заболеваниями соединительной ткани (37%), ЛАГ, связанная с наркотиками и токсинами (3%), корректированный простой врожденный порок сердца (2%) и. Пациенты с II и III ФК ВОЗ имели среднее начальное значение 6MWD 353 м.

Конечные точки результата

Лечение комбинированной терапией привело к снижению риска на 50% (коэффициент риска [HR] 0,502; 95% ДИ: 0,348-0,724; p = 0,0002) совокупной конечной точки клинической неудачи к окончательному визиту для оценки по сравнению с объединенной группой моно Эффект от лечения был обусловлен снижением госпитализаций на 63% при комбинированной терапии, установлен на ранней стадии и сохранялся. Эффективность комбинированной терапии относительно первичной конечной точки была одинаковой по сравнению с индивидуальной монотерапией и в подгруппах по возрасту, этническому происхождению, географическому региону, этиологии (ИЛАГ/hPAH и PAH-CTD). Эффект был значим как для пациентов ФК ІІ, так и для пациентов ФК ІІІ.

Таблица 1

Вторичные конечные точки

Были протестированы вторичные конечные точки:

Таблица 2

Идиопатический легочный фиброз

Исследование 492 пациентов (амбризентан N = 329, плацебо N = 163) с идиопатическим легочным фиброзом (ИЛФ), 11% из которых имели вторичную легочную гипертензию (3 группа ВОЗ), было проведено, что было получено. (Исследование ARTEMIS-IPF). 90 случаев (27%) прогрессирования IPF (включая респираторные госпитализации) или смерти наблюдались в группе амбризентана по сравнению с 28 случаями (17%) в группе плацебо. применение»).

Педиатрические пациенты

Исследование AMB112529

Безопасность и переносимость амбризентана в случае применения его один раз в сутки в течение 24 недель оценивали в открытом неконтролируемом исследовании с участием 41 педиатрического пациента с ЛАГ в возрасте от 8 до 18 лет (медиана: 13 лет). Этиология ЛАГ была идиопатической (n = 26; 63%), устойчивой врожденной ЛАГ, несмотря на хирургическое лечение (n = 11; 27%), вторичной вследствие заболевания соединительной ткани (n = 1; 2%) или семейной (n = 3; 7,3%). Среди 11 пациентов с врожденным пороком сердца 9 имели дефекты межжелудочковой перегородки, 2 имели дефекты межпредсердной перегородки и 1 имел устойчивый открытый пролив. Пациенты принадлежали к ФК II (n = 32; 78%) или ФК III (n = 9; 22%) ВОЗ в начале приема опытного лекарственного средства. В начале исследования пациенты получали лечение ЛАГ (чаще монотерапия PDE5i [n = 18; 44%], комбинированная терапия PDE5i и простаноидов [n = 8; 20%]) или монотерапия простаноидами [n = 1; 2%]; они продолжали лечение ЛАГ во время исследования. Пациенты были разделены на две группы дозировки: амбризентан 2,5 мг или 5 мг один раз в сутки (низкая доза, n = 21) и амбризентан 2,5 мг или 5 мг один раз в сутки с титрованием до 5 мг, 7,5 мг или 10 мг в зависимости от массы тела (выс. В общей сложности 20 пациентов из обеих групп дозировки титровали через 2 недели на основе клинического ответа и переносимости; 37 пациентов завершили исследование; 4 пациента выбыли из исследования. Не наблюдалось тенденции дозы по воздействию амбризентана на основной показатель эффективности физической способности (6MWD). Среднее изменение от исходного уровня на 24 неделе у 6MWD для пациентов в группах низких и высоких доз с измерением на начальном уровне и через 24 нед составило +55,14 м (95% ДИ: 4,32–105,95) у 18 пациентов и +26,25 м (95% 9:9) пациентов соответственно. Среднее изменение от исходного уровня на 24-й неделе в 6MWD для 36 пациентов (обе дозы вместе) составило +40,69 г (95% ДИ: 12,08–69,31). Эти результаты соответствовали результатам, которые наблюдались у взрослых. На 24 неделе 95% и 100% пациентов в группах низких и высоких доз соответственно оставались стабильными (функциональный класс не изменился или улучшился). Оценка Каплана-Мейера без случаев по ухудшению ЛАГ (смерть [все причины], трансплантация легких или госпитализация из-за ухудшения ЛАГ или связанное с ЛАГ ухудшение) через 24 недели составляла 86% и 85% в низких и высоких дозах, групп соответственно.

Гемодинамику измеряли у 5 пациентов (группа низкой дозы). Среднее увеличение сердечного индекса по сравнению с начальным уровнем составило +0,94 л/мин/м2, среднее понижение среднего легочного артериального давления составляло -2,2 мм рт. ст., а среднее понижение PVR составило -277 дин с/см5(-3,46 мм рт. ст./л/мин).

У педиатрических пациентов с ЛАГ, получавших амбризентан в течение 24 недель, среднее геометрическое снижение исходного уровня NT-pro-BNP составило 31% в группе низких доз (2,5 и 5 мг) и 28% в группе высоких доз (5 мг, 7,5 мг и 10).

Исследование AMB114588

Долгосрочные данные были получены от 38 из 41 педиатрического пациента с ЛАГ в возрасте от 8 до 18 лет, применявших амбризентан в 24-недельном рандомизированном исследовании. Большинство субъектов, которые перешли на это долгосрочное продолжение применения амбризентана, имели идиопатическую или наследственную ЛАГ (68%) в соответствии с базовым уровнем AMB112529. Средняя продолжительность воздействия (± стандартное отклонение) лечения амбризентаном составляла примерно 4±2,5 года (диапазон: от 3 месяцев до 10 лет). Пациенты могли получить дополнительное лечение ЛАГ, если это было бы необходимо в открытом продолжении, и дозу амбризентана можно было скорректировать на 2,5 мг. В общей сложности 66% пациентов, продолживших исследование, остались на той же дозе амбризентана, которую они применяли в AMB112529.

Клиническое ухудшение определялось как смерть (все причины), запись на трансплантацию легких или септостомию предсердий, или ухудшение ЛАГ, что привело к госпитализации, изменение дозы амбризентана, добавление или изменение дозы существующего целевого терапевтического средства для ЛАГ 0 D; признаков/симптомов правосторонней сердечной недостаточности В те же моменты времени в целом у 71% пациентов не наблюдалось ухудшения ЛАГ, тогда как у 11 участников (29%) во всех 4 группах дозирования наблюдалось клиническое ухудшение ЛАГ на основе по крайней мере одного клинического критерия. Капланом-Мейером составляли 94,74% и 92,11% через 3 и 4 года после начала лечения.

В исследовании AMB114588 все 4 функциональных класса ВОЗ (I, II, III и IV) были представлены участниками, более половины которых соответствовали классу II (n = 22; 58 %), а остальные участники соответствовали классу I (n = 9; 24 %), III (n = 6; 16 %); Изменения от базового уровня AMB112529 к концу расширенного исследования (N = 29) продемонстрировали улучшение (45%) или отсутствие изменений (55%) и отсутствие ухудшения функционального класса ВОЗ, а также среднее увеличение 6MWD на 17% соответственно.

Фармакокинетика

Всасывание

Амбризентан быстро всасывается в организме человека. После перорального приема максимальная концентрация амбризентана в плазме крови (Cmax) обычно достигается примерно через 1,5 ч после приема как натощак, так и после еды. Cmax и площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) увеличивают дозу пропорционально диапазону терапевтических доз. Равновесное состояние обычно достигается после 4 дней повторного приема. Исследование влияния пищи, включавшее прием амбризентана здоровым добровольцам натощак и с пищей с высоким содержанием жира, показало, что Cmax снижается на 12%, тогда как AUC остается неизменной. Это снижение пиковой концентрации не является клинически значимым, поэтому амбризентан можно принимать независимо от еды.

Распределение

Амбризентан в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Связывание амбризентана с белками плазмы крови in vitro составило в среднем 98,8% и не зависело от концентрации в диапазоне 0,2–20 мкг/мл. Амбризентан предпочтительно связывается с альбумином (96,5%) и в меньшей степени с альфа‑1‑кислым гликопротеином.

Распределение амбризентана в эритроцитах низкое, среднее соотношение кровь-плазма составляет 0,57 и 0,61 у мужчин и женщин соответственно.

Биотрансформация

Амбризентан является несульфонамидным (пропановая кислота) ERA. Амбризентан глюкуронидируется с помощью нескольких изоферментов UGT (UGT1A9S, UGT2B7S и UGT1A3S) с образованием амбризентана глюкуронида (13%). Амбризентан также подвергается окислительному метаболизму, главным образом CYP3A4 и в меньшей степени CYP3A5 и CYP2C19 с образованием 4-гидроксиметиламбризентана (21%), который далее глюкуронидуется до 4-гидроксиметиламбризентана глюкуронида (5). Аффинность связывания 4-гидроксиметиламбризентана с рецептором эндотелина человека в 65 раз меньше, чем амбризентана. Таким образом, при концентрациях, которые наблюдаются в плазме крови (приблизительно 4% относительно исходного амбризентана), не ожидается, что 4-гидроксиметиламбризентан будет способствовать фармакологической активности амбризентана.

Данные in vitro указывают на то, что амбризентан в концентрации 300 мкМ приводил к менее чем 50% ингибирования UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 (до 30%) или ферментов цитохрома P450 1A2, 2A6, 2B6, 9C 2C 2Е1 и 3А4 (до 25%). В пробирке амбризентан не оказывает ингибирующего действия на транспортеры человека в клинически значимых концентрациях, включая P-гликопротеин (P-gp), BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 и NTCP. Кроме того, амбризентан не индуцировал экспрессию белков MRP2, Pgp или BSEP в гепатоцитах крыс. В совокупности данные in vitro свидетельствуют о том, что амбризентан в клинически значимых концентрациях (Cmax в плазме крови до 3,2 мкМ) не будет влиять на UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 или ферменты 1A2, 2A6, 2B6, 2C8 цитохрома P45 2E1, 3A4 или транспортировать через BSEP, BCRP, Pgp, MRP2, OATP1B1/3 или NTCP.

Влияние амбризентана (10 мг один раз в сутки) в стационарном состоянии на фармакокинетику и фармакодинамику однократной дозы варфарина (25 мг), измеренную при PT и INR, исследовали на 20 здоровых добровольцах. Амбризентан не оказывал никакого клинически значимого влияния на фармакокинетику или фармакодинамику варфарина. Также одновременное применение с варфарином не влияло на фармакокинетику амбризентана (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Влияние 7-дневного приема силденафила (20 мг трижды в сутки) на фармакокинетику однократной дозы амбризентана и влияние 7-дневного приема амбризентана (10 мг один раз в сутки) на фармакокинетику однократной дозы силденафила исследовали у 19 здоровых добровольцев. За исключением повышения Cmax силденафила на 13% после одновременного применения с амбризентаном, других изменений в фармакокинетических параметрах силденафила, N-десметилсилденафила и амбризентана не было. Это незначительное повышение Cmax силденафила не считается клинически значимым (см. раздел «Особенности применения»). Влияние амбризентана (10 мг один раз в сутки) в равновесном состоянии на фармакокинетику однократной дозы тадалафила и влияние тадалафила в стационарном состоянии (40 мг один раз в сутки) на фармакокинетику однократной дозы амбризентана изучали у 23 здоровых добровольцев. Амбризентан не оказывал никакого клинически значимого влияния на фармакокинетику тадалафила. Также одновременное применение с тадалафилом не влияло на фармакокинетику амбризентана (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние повторного приема кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки) на фармакокинетику разовой дозы 10 мг амбризентана исследовали на 16 здоровых добровольцах. Экспозиция амбридената, измеренная AUC (0-inf) и Cmax, выросла на 35% и 20% соответственно. Это изменение экспозиции вряд ли будет иметь какое-либо клиническое значение, поэтому амбризентан можно применять одновременно с кетоконазолом.

Влияние повторного введения циклоспорина А (100–150 мг дважды в сутки) на фармакокинетику амбризентана (5 мг один раз в сутки) в равновесном состоянии и воздействие повторного введения амбризентана (5 мг один раз в сутки) на равновесное состояние. Фармакокинетика циклоспорина А (100–150 мг дважды в день) изучалась на здоровых добровольцах. Cmax и AUC(0-) амбризентана увеличивались (на 48% и 121% соответственно) при применении многократных доз циклоспорина А. Исходя из этих изменений при одновременном применении с циклоспорином А амбризентан для взрослых пациентов или детей с массой тела ≥ 50 кг следует ограничить дозой 5 мг один раз в сутки; для детей с массой тела от ≥ 20 до

Влияние острого и повторного приема рифампицина (600 мг 1 раз в сутки) на равновесную фармакокинетику амбризентана (10 мг 1 раз в сутки) изучали на здоровых добровольцах. После начальных доз рифампицина наблюдалось временное увеличение AUC(0–) амбризентана (121% и 116% после первой и второй доз рифампицина соответственно), вероятно, из-за опосредованного рифампицином ингибирования OATP. Однако клинически значимого влияния на экспозицию амбризентана на 8-й день после приема нескольких доз рифампицина не было. Пациенты, получающие терапию амбризентаном, должны находиться под наблюдением в начале лечения рифампицином (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Влияние повторного введения амбризентана (10 мг) на фармакокинетику однократной дозы дигоксина изучалось на 15 здоровых добровольцах. Несколько доз амбризентана привели к незначительному повышению AUC 0-последней и минимальной концентрации дигоксина и увеличению Cmax дигоксина на 29%. Увеличение экспозиции дигоксина, наблюдавшееся при применении нескольких доз амбридената, не считалось клинически значимым, поэтому коррекция дозы дигоксина не оправдана (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние 12-дневного приема амбризентана (10 мг один раз в сутки) на фармакокинетику однократной дозы орального контрацептива, содержащего этинилэстрадиол (35 мкг) и норетиндрон (1 мг), изучали на здоровых добровольцах. Cmax и AUC (0–∞) были несколько снижены для этинилэстрадиола (8% и 4% соответственно) и несколько увеличены для норетиндрона (13% и 14% соответственно). Эти изменения в экспозиции этинилэстрадиола или норетиндрона были незначительными и вряд ли клинически значимыми (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Элиминация

Амбризентан и его метаболиты выводятся преимущественно с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма. Приблизительно 22% введенной дозы выявляется в моче после перорального приема, при этом 3,3% составляет неизмененный амбризентан. Период полувыведения из плазмы крови колеблется от 13,6 до 16,5 часа. Особые группы пациентов

Взрослые (пол, возраст)

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа у здоровых добровольцев и пациентов с ЛАГ, на фармакокинетику амбризентана существенно не влияли пол или возраст (см. «Способ применения и дозы»).

Педиатрические пациенты

Фармакокинетические данные для детей ограничены. Фармакокинетику изучали у педиатрических пациентов в возрасте от 8 до 18 лет в одном клиническом исследовании (AMB112529). Фармакокинетика амбризентана после перорального приема пациентами в возрасте от 8 до 18 лет с ЛАГ в целом соответствовала фармакокинетике у взрослых после учета массы тела. Полученные модели педиатрической экспозиции в стационарном состоянии (AUCss) для низких доз и высоких доз для всех групп массы тела были в пределах 5-го и 95-го процентов исторической экспозиции для взрослых при низкой дозе (5 мг) или высокой дозе (10 мг) соответственно.

Нарушение функции почек

Амбризентан не подвергается значительному почечному метаболизму или почечному клиренсу (выведению). В фармакокинетическом популяционном анализе было установлено, что клиренс креатинина является статистически значимой ковариантой, влияющей на клиренс амбризентана при пероральном приеме. Величина снижения клиренса при пероральном приеме незначительна (20–40%) у пациентов с умеренной почечной недостаточностью, поэтому маловероятно, что она будет иметь какое-либо клиническое значение. Однако пациентам с тяжелой почечной недостаточностью следует применять амбризентан с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции печени

Основными путями метаболизма амбризентана является глюкуронизация и окисление с последующим выведением с желчью, поэтому можно ожидать, что нарушение функции печени приведет к увеличению экспозиции (Cmax и AUC) амбризентана. В фармакокинетическом популяционном анализе было показано, что клиренс при пероральном приеме снижается как функция повышения уровня билирубина. Однако величина эффекта билирубина умеренная (по сравнению с типичным пациентом с уровнем билирубина 0,6 мг/дл, пациент с повышенным уровнем билирубина 4,5 мг/дл будет иметь примерно на 30% низший клиренс амбризентана при пероральном приеме). Фармакокинетика амбризентана у пациентов с нарушениями функции печени (с циррозом или без него) не изучалась. Поэтому лечение амбризентаном не следует начинать пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью или клинически значимым повышением уровня печеночных аминотрансфераз (>3xULN) (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Показания

• Лекарственное средство показано для лечения легочной артериальной гипертензии у взрослых пациентов с функциональным классом ВОЗ II–III, включая применение в комбинированном лечении.
• Эффективность доказана при идиопатической легочной артериальной гипертензии и легочной артериальной гипертензии, связанной с заболеванием соединительной ткани.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к действующему веществу, сое или другим компонентам лекарственного средства.
• беременность.
• применение у женщин, не использующих надежную контрацепцию.
• грудное вскармливание.
• тяжелая печеночная недостаточность (с или без цирроза).
• Исходные значения уровня печеночных аминотрансфераз (аспартатаминотрансферазы (АСТ) и/или аланинаминотрансферазы (АЛТ)) более чем в 3 раза выше верхнего предела нормы (>3xULN).
• идиопатический легочный фиброз со вторичной легочной гипертензией или без нее.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

В доклинических исследованиях in vitro да живой амбризентан не ингибирует и не индуцирует ферменты I или II фазы метаболизма лекарственных средств в клинически значимых концентрациях, что свидетельствует о низком потенциале амбризентана изменять профиль лекарственных средств, метаболизирующихся этими путями.

Потенциал амбризентана индуцировали активность CYP3A4 исследовали на здоровых добровольцах, результаты свидетельствуют об отсутствии индуктивного эффекта амбризентана на изофермент CYP3A4.

Циклоспорин А

Одновременное применение амбризентана и циклоспорина А в равновесном состоянии привело к 2-кратному увеличению экспозиции амбризентана у здоровых добровольцев. Это может быть связано с ингибированием циклоспорином А транспортеров и метаболических ферментов, участвующих в фармакокинетике амбризентана. Поэтому при одновременном применении с циклоспорином А дозу амбризентана для взрослых пациентов или детей с массой тела ≥ 50 кг следует ограничить до 5 мг 1 раз в сутки; для детей с массой тела от ≥ 20 до

Рифампицин

Одновременное применение рифампицина (ингибитора полипептида, транспортирующего органические анионы [OATP], сильного индуктора CYP3A и 2C19, а также индуктора P-gp и уридин-дифосфо-глюкуронозилтрансфераз [UGT]) было связано с временным (введением). начальных доз у здоровых добровольцев. Однако до 8-го дня применения рифампицина в равновесном состоянии не оказало клинически значимого влияния на экспозицию амбризентана.

Ингибиторы фосфодиэстеразы

Одновременное применение амбризентана с ингибитором фосфодиэстеразы или силденафилом, или тадалафилом (оба субстрата CYP3A4) здоровыми добровольцами не оказывало существенного влияния на фармакокинетику ингибитора фосфодиэстеразы или амбризентана (см. раздел «Фармакокинетика»).

Другие целевые методы лечения ЛАГ

Эффективность и безопасность амбризентана при одновременном применении с другими лекарственными средствами для лечения ЛАГ (например простаноидами и растворимыми стимуляторами гуанилатциклазы) специально не изучались в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с ЛАГ (см. раздел «Фармакодинамика»). На основе известных данных биотрансформации не ожидается никаких специфических взаимодействий между амбризентаном и растворимыми стимуляторами гуанилатциклазы или простаноидами (см. раздел Фармакокинетика). Однако никаких специальных исследований взаимодействия этих лекарственных средств не проводилось. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении.

Оральные контрацептивы

В клиническом исследовании с участием здоровых добровольцев равновесная дозировка амбризентана 10 мг 1 раз в сутки существенно не повлияла на фармакокинетику однократной дозы компонентов этинилэстрадиола и норетиндрона комбинированного перорального контрацептива (см. раздел «Фармако. Исходя из этого фармакокинетического исследования, не ожидается, что амбризентан оказывает существенное влияние на экспозицию контрацептивов на основе эстрогена или прогестагена.

Варфарин

В исследовании с участием здоровых добровольцев амбризентан не влиял на фармакокинетику в стационарном состоянии и антикоагулянтную активность варфарина (см. раздел «Фармакокинетика»). Варфарин также не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику амбризентана. Кроме того, у пациентов амбризентан не оказывал общего влияния на недельную дозу антикоагулянта варфарина, протромбиновое время (ПЧ) и международное нормализованное отношение (МНО).

Кетоконазол

Применение кетоконазола (мощного ингибитора CYP3A4) в равновесном состоянии не привело к клинически значимому увеличению экспозиции амбризената (см. раздел Фармакокинетика). Воздействие амбризентана на транспортеры ксенобиотиков

В пробирке амбризентан не оказывает ингибиторного действия на транспортеры человека в клинически значимых концентрациях, включая P-gp, белок резистентности к раку молочной железы (BCRP), белок 2, связанный со стойкостью к нескольким лекарственным средствам (MRP2), насос экспорта желчных солей (BSEP), (OATP1B1 и OATP1B3), и натрий-зависимый полипептид, транспортирующий таурохолат (NTCP).

Амбризентан является субстратом для P-gp-опосредованного оттока.

Исследование in vitro на гепатоцитах крыс также показали, что амбризентан не индуцирует экспрессию белка P-gp, BSEP или MRP2.

Применение амбризентана здоровыми добровольцами в равновесном состоянии не оказало клинически значимого влияния на фармакокинетику однократной дозы дигоксина, субстрата для P-gp (см. раздел Фармакокинетика).

Педиатрические пациенты

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Особенности применения

Амбризентан не исследовался на достаточном количестве пациентов для установления соотношения польза/риск при ЛАГ ФК и ВОЗ.

Эффективность амбризентана как монотерапии у пациентов с ЛАГ ФК IV ВОЗ не установлена. Терапию, рекомендованную при тяжелой стадии заболевания (например, эпопростенол), следует рассмотреть, если клиническое состояние ухудшается.

Функция печени

Нарушения функции печени связаны с ЛАГ. При применении амбризентана наблюдались случаи аутоиммунного гепатита, включая возможное обострение основного аутоиммунного гепатита, поражение печени и повышение уровня печеночных ферментов, потенциально связанное с терапией (см. разделы «Фармакодинамика» и «Побочные реакции»). Таким образом, перед началом лечения амбризентаном следует оценить печеночные аминотрансферазы (АЛТ и АСТ), а лечение не следует начинать у пациентов с начальными значениями АЛТ и/или АСТ > 3×ВМН (см. раздел «Противопоказания»).

Следует наблюдать за пациентами наличие признаков поражения печени, а также рекомендуется ежемесячный мониторинг АЛТ и АСТ. Если у пациентов развивается стойкое, непонятное, клинически значимое повышение АЛТ и/или АСТ, или если повышение АЛТ и/или АСТ сопровождается признаками или симптомами поражения печени (например, желтуха), терапию амбризентаном следует прекратить. У пациентов без клинических симптомов поражения печени или желтухи можно рассмотреть возможность повторного применения амбризентана после исчезновения аномалий печеночных ферментов. Рекомендуется консультация гепатолога.

Концентрация гемоглобина

Снижение концентрации гемоглобина и гематокрита было связано с антагонистами рецепторов эндотелина (ERA), включая амбризентан. Большинство этих снижений выявлялись в течение первых 4 недель лечения, а после этого гемоглобин в целом стабилизировался. Среднее снижение исходного уровня (от 0,9 до 1,2 г/дл) концентрации гемоглобина сохранялось в течение 4 лет лечения амбризентаном в длительном открытом удлинении основных клинических исследований фазы 3. В постмаркетинговый период сообщалось о случаях анемии, требовавшей переливания клеток крови (см. раздел «Особенности применения».

Пациентам с клинически значимой анемией не рекомендуется начинать лечение амбризентаном. Рекомендуется измерять уровень гемоглобина и/или гематокрита во время лечения амбризентаном, например, через 1 месяц, 3 месяца и периодически после этого в соответствии с клинической практикой. Если клинически значимое снижение гемоглобина или гематокрита и другие причины исключено, следует рассмотреть возможность снижения дозы или прекращения лечения. Заболеваемость анемией повышалась при применении амбризентана в комбинации с тадалафилом (частота побочных реакций 15%) по сравнению с частотой анемии при применении амбризентана и тадалафила в качестве монотерапии (7% и 11% соответственно).

Задержка жидкости

При применении ERA, включая амбризентан, наблюдался периферический отек. Большинство случаев периферического отека в клинических исследованиях амбризентана от легкой до умеренной степени тяжести, хотя он может возникать с большей частотой и большей тяжестью у пациентов в возрасте ≥ 65 лет. Периферические отеки чаще наблюдались при применении 10 мг амбризентана в кратковременных клинических исследованиях (см. «Особенности применения»). Были получены постмаркетинговые сообщения о задержке жидкости, возникшей в течение нескольких недель после начала приема амбризентана, и в некоторых случаях это требовало вмешательства с применением диуретика или госпитализации для уменьшения жидкости или декомпенсированной сердечной недостаточности. Если у пациентов уже чрезмерный избыток жидкости, перед началом приема амбризентана его следует устранить в соответствии с клинической точкой зрения. Если во время терапии амбризентаном развивается клинически значимая задержка жидкости со связанным увеличением массы тела или без него, необходимо провести дальнейшее обследование для определения причины, например амбризентана или основной сердечной недостаточности, а также возможной необходимости специального лечения или прекращения терапии амбризентаном. Частота периферических отеков повышалась при применении амбризентана в комбинации с тадалафилом (частота побочных реакций 45%) по сравнению с частотой периферических отеков при монотерапии амбризентаном и тадалафилом (38% и 28% соответственно). Возникновение периферических отеков было самым высоким в течение первого месяца после начала лечения.

Женщины детородного возраста

Лечение амбризентаном нельзя начинать женщинам детородного возраста, если результат теста на беременность перед лечением не отрицательный и не используется надежная контрацепция. Если есть какие-либо сомнения относительно того, какую контрацепцию следует посоветовать отдельному пациенту, следует рассмотреть вопрос о консультации с гинекологом. Во время лечения амбризентаном рекомендуется ежемесячно проводить тесты на беременность (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Легочная веноокклюзионная болезнь

Сообщалось о случаях отека легких при применении сосудорасширяющих лекарственных средств, таких как ERA, у пациентов с легочной веноокклюзионной болезнью. Следовательно, если у пациентов с ЛАГ развивается острый отек легких при лечении амбризентаном, следует учитывать возможность легочной веноокклюзионной болезни. Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Пациенты, получающие терапию амбризентаном, должны находиться под наблюдением в начале лечения рифампицином (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Утилизация неиспользованного лекарственного средства или с истекшим сроком годности Любые неиспользованные лекарственные средства или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Важная информация о вспомогательных веществах

Лактоза. Это лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, общей недостаточностью лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарственное средство. Лецитин (соевый). Это лекарственное средство содержит лецитин, полученный из сои. Если пациент имеет повышенную чувствительность к сое, амбризентан не следует применять (см. раздел «Особенности применения»).

Натрия. Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Allura red AC алюминиевое озеро. Таблетки содержат азокраситель аллюра красный AC алюминиевый лак (E 129), который может вызвать аллергические реакции.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины детородного возраста

Лечение амбризентаном нельзя начинать женщинам детородного возраста, если результат теста на беременность перед лечением не отрицательный и не используется надежная контрацепция. При лечении амбризентаном рекомендуется проводить ежемесячные тесты на беременность.

Беременность

Амбризентан противопоказан во время беременности (см. раздел «Особенности применения»). Исследования на животных показали, что амбризентан является тератогенным средством. У людей нет опыта такого влияния. Женщин, получающих амбризентан, необходимо предупредить о риске повреждения плода и начать альтернативную терапию, если наступит беременность (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли амбризентан в грудное молоко человека. Выведение амбризентана с молоком на животных не исследовалось. Поэтому кормление грудью противопоказано пациентам, принимающим амбризентан (см. раздел «Особенности применения»).

Мужская фертильность

Развитие атрофии канальцев яичек у животных-самцов связывают с длительным применением ERA, включая амбризентан. Хотя в исследовании ARIES-E не было обнаружено четких доказательств вредного влияния длительного применения амбризентана на количество сперматозоидов, постоянное применение амбридената было связано с изменениями маркеров сперматогенеза. Наблюдалось снижение концентрации ингибина-В в плазме крови и повышение концентрации ФСГ в плазме крови. Воздействие на мужскую фертильность неизвестно, но нельзя исключить ухудшение сперматогенеза. В клинических исследованиях длительное применение амбридената не ассоциировалось с изменением уровня тестостерона в плазме крови.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Амбризентан оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами. При рассмотрении способности пациента выполнять задачи, требующие суждения, двигательных или когнитивных навыков, следует иметь в виду клинический статус пациента и профиль побочных реакций амбризената (таких как артериальная гипотензия, головокружение, астения, усталость) (см. «Побочные реакции»). Пациенты должны знать, как на них может повлиять амбризентан, прежде чем управлять автомобилем или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лекарственное средство предназначено для перорального применения. Таблетку рекомендуется глотать целиком, ее можно принимать независимо от еды. Таблетку не рекомендуется измельчать или разжевывать. Лечение должен начинать врач, имеющий опыт лечения ЛАГ.

Дозировка

Монотерапия амбризентаном

Лекарственное средство следует принимать перорально, начиная с дозы 5 мг 1 раз в сутки, которую можно увеличить до 10 мг/сут в зависимости от клинической реакции и переносимости пациентом.

Амбризентан в комбинации с тадалафилом

При применении в комбинации с тадалафилом дозу амбризентана следует титровать до 10 мг 1 раз в сутки. В исследовании AMBITION пациенты получали 5 мг амбризентана ежедневно в течение первых 8 недель перед повышением дозы до 10 мг в зависимости от переносимости (см. раздел Фармакодинамика). При применении в сочетании с тадалафилом пациенты начинали с 5 мг амбризентана и 20 мг тадалафила. В зависимости от переносимости дозу тадалафила увеличивали до 40 мг через 4 недели, а дозу амбризентана – до 10 мг через 8 недель. Более 90% пациентов достигли этого. Дозы также могут быть уменьшены в зависимости от переносимости.

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что внезапное прекращение приема амбризентана не связано с ухудшением рикошета ЛАГ.

Амбризентан в комбинации с циклоспорином А

У взрослых при одновременном применении с циклоспорином А дозу амбризентана следует ограничить до 5 мг 1 раз в сутки, а за пациентом следует тщательно наблюдать (см. разделы Фармакокинетика и Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациентам от 65 лет коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациенты с нарушениями функции почек

Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется (см. раздел Фармакокинетика). Существует ограниченный опыт применения амбризентана лицам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина

Пациенты с нарушением функции печени.

Амбризентан не исследовался у лиц с нарушениями функции печени (с циррозом или без него). Поскольку основными путями метаболизма амбризентана является глюкуронизация и окисление с последующим выведением с желчью, можно ожидать, что нарушение функции печени приведет к увеличению экспозиции (Cmax и AUC) амбризентана. Поэтому лечение амбризентаном нельзя начинать пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью или клинически значимым повышением уровня печеночных аминотрансфераз (более чем в 3 раза выше верхнего предела нормы (> 3xULN), см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Дети

Лекарственное средство в данной дозировке не применяется детям.

Передозировка

Симптоми. У здоровых добровольцев разовые дозы 50 мг и 100 мг (в 5–10 раз превышали максимальную рекомендованную дозу) ассоциировались с головными болями, приливами крови, головокружением, тошнотой и заложенностью носа. Из-за механизма действия передозировки амбризентана потенциально может привести к артериальной гипотензии.

Лечение. При выраженной артериальной гипотензии может потребоваться активная поддержка сердечно-сосудистой системы. Специфического антидота нет.

Побочные реакции

Краткое описание профиля безопасности

Периферический отек (37%) и головные боли (28%) были наиболее распространенными побочными реакциями, которые наблюдались при применении амбризентана. Высшая доза (10 мг) была связана с более высокой частотой этих побочных реакций, и периферический отек был более серьезным у пациентов в возрасте ≥ 65 лет в краткосрочных клинических исследованиях (см. раздел «Особенности применения»).

Серьезные побочные реакции, связанные с применением амбризентана, включают в себя анемию (снижение гемоглобина, снижение гематокрита) и гепатотоксичность.

Снижение концентрации гемоглобина и гематокрита (10%) связывали с ERA, включая амбризентан. Большинство этих снижений наблюдалось в течение первых 4 недель лечения, после чего уровень гемоглобина в целом стабилизировался (см. раздел «Особенности применения»).

При применении амбризентана наблюдалось повышение уровня печеночных ферментов (2%), поражение печени и аутоиммунный гепатит, включая обострение основного заболевания (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»).

Все побочные реакции приведены по системе классов и органов и частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 –

Для дозозависимых побочных реакций категория частоты отображает более высокую дозу амбризентана. В каждой группе частоты побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

1 См. раздел См. раздел «Описание отдельных побочных реакций».

2 Частота головной боли была выше при применении 10 мг амбризентана.

3 Случаи наблюдались только в плацебо-контролируемом клиническом исследовании амбризентана в комбинации с тадалафилом.

4 Большинство зарегистрированных случаев сердечной недостаточности было связано с задержкой жидкости.

5 Частоты наблюдались в плацебо-контролируемом клиническом исследовании амбризентана в комбинации с тадалафилом. Более низкую частоту наблюдали при монотерапии амбризентаном.

6 Сообщалось о случаях усиления одышки неясной этиологии вскоре после начала терапии амбризентаном.

7 Частота заложенности носа была зависима от дозы во время терапии амбризентаном.

8 Сыпь включает эритематозную сыпь, генерализованную сыпь, папулезную сыпь и сыпь со зудом.

Описание отдельных побочных реакций

Сниженный гемоглобин

В постмаркетинговый период сообщалось о случаях анемии, требовавшей переливания клеток крови (см. раздел «Особенности применения»). Частота снижения гемоглобина (анемии) была выше при приеме 10 мг амбризентана. Во время 12-недельных плацебо-контролируемых клинических исследований 3-й фазы средняя концентрация гемоглобина снизилась у пациентов в группах амбризентана и была обнаружена уже на 4-й неделе (уменьшение на 0,83 г/дл); средние изменения исходного уровня стабилизировались в течение следующих 8 недель. В общей сложности у 17 пациентов (6,5%) в группах лечения амбризентаном наблюдалось снижение уровня гемоглобина на ≥ 15% от исходного уровня, которое опускалось ниже нижнего предела нормы.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре выше 25 °C в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Ответственный за выпуск серии.

АПЛ Свифт Сервисез (Мальта) Лимитед.

Производство, первичная упаковка, вторичное упаковка.

АПЛ Хелскер Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Хф26, Хал Фар Индастриал Эстейт, Квас Индустриалы Хал Фар, Бирзеббуджа, ББГ 3000, Мальта.

Юнит IV Забор No 16, Апиик Мульти Продукт Спешл Экономик Зоун, Менакуру Уилледж Наидупета Мандал Тирупати Дистрикт, Наидупета, Андхра Прадеш, 524421, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины