ЭРЛОТИНИБ-МИЛИ-150

Состав

действующее вещество:эрлотиниб (эрлотиниб);

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит гидрохлорид эрлотиниба эквивалентно эрлотинибу 25 мг или 100 мг, или 150 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, крахмалгликолят натрия, стеарат магния, натрия лаурилсульфат;

Оболочка: «Опадрай» белый (Y-5-7068).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 25 мг: белые или почти белые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «S13» с одной стороны и гладкие с другой стороны;

таблетки по 100 мг: белые или почти белые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «S12» с одной стороны и гладкие с другой стороны;

таблетки по 150 мг: белые или почти белые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «S11» с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Ингибиторы тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Эрлотиниб.

Код АТХ L01E B02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Эрлотиниб – ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста/рецептора 1 типа эпидермального фактора роста человека (EGFR, также известного как HER1). Эрлотиниб приводит к выраженному угнетению внутриклеточного фосфорилирования EGFR. EGFR экспрессируется на клеточной поверхности как нормальных, так и раковых клеток. На доклинических моделях ингибирование фосфотирозина EGFR приводит к остановке роста и гибели клеток. Мутации EGFR могут вызывать постоянную активацию антиапоптозных и пролиферационных сигнальных путей. Высокая эффективность эрлотиниба для блокирования EGFR-опосредованной передачи сигналов в таких положительных на мутацию опухолях EGFR объясняется прочным связыванием эрлотиниба с участком связывания АТФ [аденозинтрифосфат] в мутированном домене киназы EGFR. Благодаря блокированию нисходящей передачи сигналов пролиферация клеток останавливается и происходит индукция гибели клеток путем природного апоптоза. На мышиных моделях усиленной экспрессии этих мутаций, активирующих EGFR, наблюдается регрессирование опухолей.

Фармакокинетика

Всасывание. Максимальная концентрация эрлотиниба в плазме крови достигается приблизительно через 4 ч после перорального приема.

Деление. Эрлотиниб имеет средний объем распределения 232 л и распределяется в опухолевой ткани человека. В исследовании с участием 4 пациентов (3 с немелкоклеточным раком легких [НИКРЛ] и 1 с раком гортани), принимавших эрлотиниб в дозе 150 мг/сут, образцы опухоли, полученные во время операции на 9-й день лечения, содержали в ткани эрлотини в среднем в концентрации 1185 нг/г ткани. Это соответствует в среднем 63% (диапазон от 5 до 161%) максимальной плазматической концентрации в равновесном состоянии. Первичные активные метаболиты присутствовали в среднем опухоли в концентрации 160 нг/г ткани, что соответствует общему среднему значению 113% (диапазон 88–130%) максимальной плазматической концентрации в равновесном состоянии. Связывание с белками плазмы крови составляет около 95%. Эрлотиниб связывается с сывороточным альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином (AAG).

Метаболизм. Эрлотиниб метаболизируется в печени под влиянием печеночных цитохромов системы цитохрома, главным образом с участием ферментов CYP3А4, в меньшей степени CYP1А2. Внепеченочный метаболизм эрлотиниба происходит под влиянием CYP3A4 в тонком кишечнике; CYP1A1 в легких и CYP1В1 в опухолевой ткани также могут быть задействованы в метаболическом клиренсе эрлотиниба. Метаболизм происходит тремя путями: 1) О-диметилирование одной или обеих боковых цепей с последующим окислением до карбоновых кислот; 2) окисление ацетиленовой части молекулы с последующим гидролизом до арилкарбоновых кислот; 3) ароматическое гидроксилирование фенил-ацетиленовой группы. Первичные метаболиты эрлотиниба OSI-420 и OSI-413, образующиеся в результате О-деметилирования одной из боковых цепей, сопоставимы с эрлотинибом по активности в доклинических анализах. in vitro и на моделях опухолей живой. Они присутствуют в плазме крови в концентрациях, составляющих

Вывод. Метаболиты эрлотиниба выводятся преимущественно с калом (> 90%), почками выводится небольшое количество перорально принятой дозы (приблизительно 9%). Менее 2% перорально принятой дозы выводится в виде исходного вещества. Популяционный фармакокинетический анализ с участием 591 пациента при применении эрлотиниба в качестве монотерапии показал, что средний мнимый клиренс составляет 4,47 л/ч с медианой периода полувыведения 36,2 часа. Следовательно, можно ожидать, что время достижения плазматической концентрации в равновесном состоянии составит примерно 7–8 дней.

Фармакокинетика в особых популяциях больных. По данным популяционного фармакокинетического анализа, не было выявлено клинически значимых зависимостей между прогнозируемым воображаемым клиренсом и возрастом, массой тела, полом или этнической принадлежностью пациента. Фармакокинетика эрлотиниба коррелировала с такими показателями у пациентов, как концентрация общего билирубина в сыворотке крови, альфа-1-кислого гликопротеина (AAG) и курение в настоящее время. Увеличение концентраций общего билирубина в сыворотке крови и AAG ассоциировалось со снижением клиренса эрлотиниба. Клиническое значение этого явления неизвестно. Однако у курильщиков наблюдается ускоренный клиренс эрлотиниба, что было подтверждено в ходе фармакокинетического исследования применения однократной дозы эрлотиниба 150 мг некурящим пациентам и курящим курящим в настоящее время. Среднее геометрическое максимальной концентрации (Cmax) составило 1056 нг/мл у некурящих и 689 нг/мл у курящих, а среднее соотношение у некурящих и у курильщиков — 65,2 % (95 % ДИ [доверительный интервал]: 44,3–95,9; Среднее геометрическое AUC0–∞ составляло 18726 нг ч/мл у некурящих и 6718 нг ч/мл у курящих со средним соотношением 35,9 % (95 % ДИ: 23,7–54,3; р

В исследовании фазы I с повышением дозы с участием пациентов с НИОКРЛ, куривших во время исследования, фармакокинетический анализ в равновесном состоянии показал дозопропорциональный рост экспозиции эрлотиниба после увеличения дозы эрлотиниба от 150 мг до максимальной переносной дозы 300 мг. Равновесная минимальная плазматическая концентрация после приема дозы 300 мг у тех, кто продолжает курить, в этом исследовании равнялась 1,22 мкг/мл (n = 17) (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»).

Принимая во внимание результаты фармакокинетических исследований, курильщикам рекомендуется прекратить курить во время приема эрлотиниба, поскольку иначе возможно уменьшение плазматической концентрации препарата.

По данным популяционного фармакокинетического анализа, в присутствии опиоидов экспозиция эрлотиниба увеличивалась примерно на 11%.

Второй популяционный фармакокинетический анализ проводился с привлечением данных по эрлотинибу, полученных у 204 пациентов с раком поджелудочной железы, принимавших эрлотиниб в комбинации с гемцитабином. Этот анализ показал, что коварианты, влияющие на клиренс эрлотиниба у пациентов с раком поджелудочной железы, были практически такими же, как и в предыдущих фармакокинетических анализах в условиях монотерапии. Новых эффектов ковариантов обнаружено не было. Одновременный прием гемцитабина не оказывает влияния на плазматический клиренс эрлотиниба.

Дети. Специальные исследования с участием детей не проводились.

Пациенты пожилого возраста.Специальных исследований с участием пожилых пациентов не проводилось.

Нарушение функции печени. Выведение эрлотиниба происходит в основном через печень. У пациентов с солидными опухолями и умеренным нарушением функции печени (7–9 баллов по шкале Чайлда — Пью) средние геометрические значения AUC0–t и Cmax эрлотиниба составляли 27000 нг·ч/мл и 805 нг/мл соответственно по сравнению с 29300 мл и 1090 нг/мл в пациентов с нормальной функцией печени, в том числе у пациентов с первичным раком печени или печеночными метастазами. Хотя Cmax была статистически значимо ниже у пациентов с умеренным нарушением функции печени, это отличие не считается клинически значимым. Нет данных о влиянии тяжелой дисфункции печени на фармакокинетику эрлотиниба. В ходе популяционного фармакокинетического анализа повышение концентрации общего билирубина в сыворотке крови ассоциировалось с замедленной скоростью выведения эрлотиниба.

Нарушение функции почек.Эрлотиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительных количествах: менее 9% однократной дозы выводится с мочой.

Показания

Немелкоклеточный рак легких

Первая линия лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких с EGFR-активирующими мутациями.

Лекарственное средство Эрлотиниб-Мили также показано для перевода на поддерживающее лечение пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких (НИКРЛ) с EGFR-активирующими мутациями и стабильным течением заболевания после химиотерапии первой линии.

Лекарственное средство Эрлотиниб-Мили также показано для лечения местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легких после неэффективного применения по меньшей мере одной предварительной схемы химиотерапии. Пациентам с опухолями без EGFR-активирующих мутаций Эрлотиниб-Мили показан, когда другие варианты лечения не подходят для применения.

Назначая лекарственное средство Эрлотиниб-Мили, следует учитывать факторы, связанные с пролонгированной выживаемостью. Преимущества выживаемости или других клинически значимых эффектов лечения не продемонстрированы у пациентов с опухолями, не имеющими рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) по результатам иммуногистохимического исследования.

Рак поджелудочной железы

Лечение метастатического рака поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином.

Назначая лекарственное средство Эрлотиниб-Мили, следует учитывать факторы, связанные с пролонгированной выживаемостью.

Преимущества выживаемости не были продемонстрированы у пациентов с местнораспространенным раком поджелудочной железы.

Противопоказания

Гиперчувствительность к эрлотинибу или любому вспомогательному веществу, указанному в разделе «Состав».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Эрлотиниб и другие субстраты CYP

Эрлотиниб является мощным ингибитором CYP1A1 и умеренным ингибитором CYP3А4 и CYP2С8, а также мощным ингибитором глюкуронизации UGT1A1 in vitro.

Физиологическое значение мощного ингибирования CYP1A1 неизвестно в связи с ограниченной экспрессией CYP1A1 в тканях человека.

При применении эрлотиниба с ципрофлоксацином, умеренным ингибитором CYP1A2, экспозиция эрлотиниба (AUC) существенно увеличивалась на 39%, а максимальная концентрация (Cmax) статистически достоверно не изменялась. Подобным образом, экспозиция (AUC) активного метаболита увеличивалась на 60%, а Cmax — на 48%. Клиническое значение такого увеличения экспозиции не установлено. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Эрлотиниб-Мили с ципрофлоксацином или мощными ингибиторами CYP1A2 (например с флувоксамином). Если наблюдаются побочные реакции, связанные с эрлотинибом, дозу можно уменьшить.

Предшествующее лечение или сопутствующее применение эрлотиниба не приводило к изменению клиренса прототипичных субстратов CYP3A4 — мидазолама и эритромицина. Однако отмечалось снижение биодоступности при пероральном приеме мидазолама до 24%. CYP3A4/2C8 паклитаксела при одновременном применении.

Ингибирование глюкуронизации может вызывать взаимодействие с лекарственными средствами, являющимися субстратами UGT1A1 и выводимыми исключительно с помощью этого метаболического пути. У пациентов с низким уровнем экспрессии UGT1A1 или генетически обусловленными расстройствами глюкуронизации (например синдром Жильбера) возможно увеличение концентрации билирубина в сыворотке крови, поэтому их лечение требует осторожности.

Эрлотиниб метаболизируется в печени с участием печеночных цитохромов у человека, преимущественно ферментов CYP3A4, в меньшей степени CYP1A2. Внепеченочный метаболизм с участием CYP3A4 в тонком кишечнике, CYP1A1 в легких и CYP1В1 в ткани опухоли также потенциально способствуют метаболическому клиренсу эрлотиниба. Возможны взаимодействия с действующими веществами, метаболизируемыми под влиянием этих ферментов или их индукторами или ингибиторами.

Мощные ингибиторы активности CYP3А4 снижают метаболизм эрлотиниба и увеличивают его концентрацию в плазме крови. % AUC и на 69% Cmax) Необходимо осторожно назначать лекарственное средство Эрлотиниб-Мили с мощными ингибиторами CYP3А4, в том числе противогрибковыми средствами азолового ряда (кетоконазол, итраконазол, вориконазол), ингибиторами протеазы, эритромицином. средства Эрлотиниб-Мили.

Мощные индукторы активности CYP3А4 увеличивают метаболизм эрлотиниба и значительно снижают его концентрацию в плазме крови. В клиническом исследовании одновременное применение эрлотиниба и рифампицина (600 мг перорально 1 раз в сутки в течение 7 дней) – мощного индуктора CYP3A4 – приводило к снижению медианы AUC эрлотиниба на 69%. При одновременном применении рифампицина с однократной дозой 450 мг эрлотиниба средняя экспозиция эрлотиниба (AUC) составляет 57,5% после однократного приема эрлотиниба в дозе 150 мг при отсутствии терапии рифампицином. Следует избегать одновременного применения лекарственного средства Эрлотиниб-Мили и индукторов CYP3A4. Если пациент нуждается в сопутствующем лечении препаратом Эрлотиниб-Мили и мощным индуктором CYP3A4 (таким как рифампицин), возможно повышение дозы лекарственного средства Эрлотиниб-Мили до 300 мг при тщательном наблюдении за состоянием пациента с точки зрения безопасности (в том числе по функции почек, печень). уровнем электролитов сыворотки крови). При хорошей переносимости в течение более 2 недель дозу лекарственного средства Эрлотиниб-Мили можно увеличить до 450 мг при тщательном контроле безопасности. Снижение экспозиции эрлотиниба возможно при одновременном применении с другими индукторами CYP3A4 (фенитоин, карбамазепин, барбитураты, препараты, содержащие зверобой). Применение этих средств в сочетании с эрлотинибом требует осторожности. Если возможно, следует назначить альтернативные лекарственные средства, не являющиеся мощными индукторами CYP3A4.

Эрлотиниб и антикоагулянты, производные кумарина.

Отмечено увеличение международного нормализованного отношения (МНО) и кровотечений, в том числе частные случаи с летальным исходом, при применении эрлотиниба и антикоагулянтов, производных кумарина, включая варфарин. У пациентов, получающих антикоагулянты группы производных кумарина, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время или МНО.

Эрлотиниб и статины

При комбинированном применении лекарственного средства Эрлотиниб-Мили и статинов повышается риск возникновения статининдукированной миопатии, в том числе наблюдаемого рабдомиолиза, редко.

Применение эрлотиниба пациентам курящим

Исследования фармакокинетического взаимодействия у некурящих пациентов и курящих на данный момент показали, что курение уменьшает AUCinf, Cmax и концентрацию эрлотиниба в плазме крови через 24 часа в 2,8, 1,5 и 9 раз соответственно. Поэтому курильщикам следует советовать прекратить курить до начала лечения препаратом Эрлотиниб-Мили в связи со снижением концентраций эрлотиниба в плазме крови при продолжении курения. Учитывая результаты исследования CURRENTS, не было получено данных в пользу применения активным курильщикам более высокой дозы эрлотиниба 300 мг по сравнению с рекомендуемой дозой 150 мг. Данные по безопасности были сравнимы для доз 300 мг и 150 мг; однако наблюдалось существенное повышение частоты сыпи, интерстициального заболевания легких и диареи у пациентов, получавших более высокие дозы эрлотиниба (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

Эрлотиниб и ингибиторы Р-гликопротеина

Эрлотиниб является субстратом для транспортера действующего вещества Р-гликопротеина. Одновременное применение лекарственного средства Эрлотиниб-Мили и ингибиторов Р-гликопротеина (например, циклоспорина и верапамила) может привести к нарушению распределения и/или выведению эрлотиниба. Последствия такого взаимодействия, в частности токсического воздействия на центральную нервную систему, не установлены. Необходимо соблюдать осторожность в таких ситуациях.

Эрлотиниб и лекарственные средства, влияющие на рН

Эрлотиниб характеризуется пониженной растворимостью при уровне рН выше 5. Лекарственные средства, влияющие на рН в верхних отделах желудочно-кишечного тракта могут влиять на растворимость эрлотиниба и его биодоступность. При одновременном применении эрлотиниба с омепразолом, ингибитором протонной помпы, экспозиция эрлотиниба (AUC) и максимальная концентрация (Cmax) уменьшались на 46% и 61% соответственно. При этом Tmax или период полувыведения не изменялись. При одновременном применении эрлотиниба с ранитидином (300 мг), антагонистом Н2-рецепторов, экспозиция эрлотиниба (AUC) и максимальная его концентрация (Cmax) уменьшались на 33% и 54% соответственно. Маловероятно, что увеличение дозы лекарственного средства Эрлотиниб-Мили при одновременном приеме с такими препаратами может компенсировать снижение его экспозиции. Однако в тех случаях, когда эрлотиниб назначался за 2 ч до или через 10 ч после приема ранитидина (150 мг 2 раза в сутки), AUC и Cmax эрлотиниба уменьшались только на 15% и 17% соответственно. Воздействие антацидных средств на всасывание эрлотиниба не изучалось, однако возможно нарушение всасывания эрлотиниба, что может привести к снижению уровня эрлотиниба в плазме крови. Следовательно, следует избегать комбинированного применения эрлотиниба с ингибиторами протонной помпы. В случае необходимости терапии антацидными препаратами во время применения лекарственного средства Эрлотиниб-Мили эти препараты следует принимать не менее чем за 4 часа до или через 2 часа после приема суточной дозы лекарственного средства Эрлотиниб-Мили. Если назначается ранитидин, его прием следует чередовать с приемом лекарственного средства Эрлотиниб-Мили: лекарственное средство следует принимать не менее чем за 2 часа до или через 10 часов после приема ранитидина.

Эрлотиниб и гемцитабин

В ходе исследования Ib фазы не выявлено ни существенного влияния гемцитабина на фармакокинетику эрлотиниба, ни существенного влияния эрлотиниба на фармакокинетику гемцитабина.

Эрлотиниб и карбоплатин/паклитаксел

Эрлотиниб увеличивает концентрацию платины в плазме крови. В клиническом исследовании одновременное применение эрлотиниба с карбоплатином и паклитакселом привело к статистически значимому повышению экспозиции общей платины AUC0-48 на 10,6%. Несмотря на статистическую достоверность, считается, что величина этой разницы не имеет клинического значения. В клинической практике возможны другие сопутствующие факторы, обусловливающие рост экспозиции карбоплатина, такие как нарушение функции почек. Значительного влияния карбоплатина или паклитаксела на фармакокинетику эрлотиниба не наблюдалось.

Эрлотиниб и капецитабин

Капецитабин может повышать концентрацию эрлотиниба. После приема эрлотиниба в комбинации с капецитабином отмечалось статистически значимое увеличение AUC эрлотиниба и приграничное увеличение Cmax по сравнению со значениями, полученными в другом исследовании, в котором эрлотиниб применяли в качестве монотерапии. Не выявлено значительного влияния эрлотиниба на фармакокинетику капецитабина.

Эрлотиниб и ингибиторы протеасом

Учитывая механизм действия, можно ожидать, что ингибиторы протеасом, в частности, бортезомиб, будут влиять на действие ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), в том числе эрлотиниба. В пользу такого влияния свидетельствуют некоторые клинические данные и результаты доклинических исследований, которые показали деградацию EGFR под влиянием протеаса.

Особенности применения

Проведение исследований на мутации рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR)

Принимая решение о применении лекарственного средства Эрлотиниб-Мили в качестве первой линии или в качестве поддерживающего лечения по поводу местнораспространенного или метастатического НИКРЛ, важно определить статус мутации EGFR.

Согласно медицинской практике следует применять валидированный, надежный и чувствительный тест с заданным пределом положительности и продемонстрированной полезностью в определении статуса мутации EGFR с использованием ДНК опухоли из образца ткани или свободно циркулирующей ДНК (вц-ДНК) из образца крови (плазмы).

Если применяется тест вц-ДНК на основе плазмы и результаты активирующих мутаций являются отрицательными, рекомендуется провести тест на ткани, поскольку существует вероятность ошибочно отрицательных результатов теста на основе плазмы.

Применение курящим пациентам

Курильщикам следует советовать прекратить курить, поскольку концентрация эрлотиниба в плазме крови у курильщиков снижена по сравнению с таковой у пациентов, которые не курят. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», "Фармакокинетика").

Интерстициальное заболевание легких

Явления, подобные интерстициальному заболеванию легких (ИЗЛ-подобные явления), включая летальные случаи, нечасто наблюдались у больных с немелкоклеточным раком легких, раком поджелудочной железы или другими распространенными солидными опухолями, получавшими лечение эрлотинибом. В базовом исследовании BR.21 у пациентов с немелкоклеточным раком легких, получавших плацебо или эрлотиниб, частота ИЗЛ составляла 0,8% в каждой группе. По данным метаанализа рандомизированных контролируемых клинических исследований НИОКРЛ (за исключением исследований фазы I и фазы II с одной группой в связи с отсутствием контрольных групп), частота ИЗЛ-подобных явлений составляла 0,9% в группах применения эрлотиниба и 0,4% в контрольных группах В исследовании рака поджелудочной железы при применении в комбинации с гемцитабином частота случаев ИЗЛ-подобных явлений у больных с раком поджелудочной железы, получавших эрлотиниб и гемцитабин, составила 2,5% по сравнению с 0,4% в группе пациентов, получавших гемцитабин . Диагнозы у пациентов, у которых заподозрили ИЗЛ-подобные явления, включали пневмонит, лучевой пневмонит, пневмонит вследствие реакций гиперчувствительности, интерстициальную пневмонию, интерстициальное заболевание легких, облитерирующий бронхиолит, фиброз легких, острый респираторный дистресс альвеолит. Симптомы возникали через несколько дней – через несколько месяцев после начала терапии эрлотинибом. Часто имелись провоцирующие или предрасполагающие факторы, такие как сопутствующая или предшествующая химиотерапия, лучевая терапия, фоновое паренхиматозное заболевание легких, метастатическое поражение легких или инфекция легких. Высшая частота ИЗЛ (около 5% с уровнем смертности 1,5%) наблюдается у пациентов — участников исследований, проводившихся в Японии.

У пациентов с острым началом новых и/или прогрессивных симптомов со стороны легких непонятного происхождения (одышка, кашель и лихорадка) лечение препаратом Эрлотиниб-Мили необходимо временно прекратить до диагностического обследования. Пациентов, получающих одновременное лечение эрлотинибом и гемцитабином, нужно тщательно мониторировать вероятное развитие ИЗЛ-подобной токсичности. В случае развития ИЗЛ следует отменить применение лекарственного средства Эрлотиниб-Мили и, если нужно, начать необходимое лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Диарея, дегидратация, электролитный дисбаланс и почечная недостаточность

Диарея (включая очень редкие случаи с летальным исходом) наблюдалась у около 50% пациентов, получавших лечение эрлотинибом. При возникновении тяжелой или умеренной диареи следует назначить, например, лоперамид. В некоторых случаях необходимо снизить дозу лекарственного средства. В ходе клинических исследований дозу уменьшали поэтапно по 50 мг. Снижение дозы шагами по 25 мг не изучалось. При тяжелой или стойкой диарее, тошноте, анорексии или рвоте, сопровождающейся дегидратацией, лечение препаратом Эрлотиниб-Мили следует приостановить и принять соответствующие меры для устранения дегидратации (см. раздел «Побочные реакции»). Изредка сообщалось о случаях гипокалиемии и почечной недостаточности (в том числе с летальным исходом). Некоторые случаи были обусловлены тяжелой дегидратацией вследствие диареи, рвоты и/или анорексии, в то время как в других случаях интерпретация была осложнена сопутствующей химиотерапией. В случаях более тяжелой или устойчивой диареи или в случаях, приводящих к дегидратации, прежде всего в группах пациентов с отягощающими факторами риска (особенно при одновременном применении химиотерапии или других препаратов, при наличии симптомов или заболеваний, или других факторов предрасположенности, включая пожилой возраст), лечение препаратом Эрлотиниб-Мили следует прервать и принять соответствующие меры по интенсивной внутривенной регидратации пациентов. Кроме того, у пациентов с риском развития дегидратации необходимо мониторировать функцию почек и уровень электролитов, в частности калия, в сыворотке крови.

Гепатит, печеночная недостаточность

На фоне применения эрлотиниба изредка сообщалось о случаях печеночной недостаточности (в том числе летальной). К факторам, осложняющим интерпретацию, относятся заболевания печени, сопутствующее применение гепатотоксических лекарственных средств. Поэтому у этой категории пациентов необходимо проводить периодический контроль функции печени. При наличии тяжелых изменений со стороны функции печени лечение препаратом Эрлотиниб-Мили следует приостановить (см. раздел «Побочные реакции»). Лечение препаратом Эрлотиниб-Мили не рекомендуется пациентам с тяжелым нарушением функции печени.

Желудочно-кишечные перфорации

Пациенты, принимающие лекарственное средство Эрлотиниб-Мили, относятся к группе повышенного риска желудочно-кишечной перфорации, которая наблюдается нечасто (в том числе частные случаи с летальным исходом). Повышенный риск желудочно-кишечной перфорации наблюдается у пациентов, получающих сопутствующее лечение антиан средствами, кортикостероидами, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и/или химиотерапией на основе таксанов, а также у пациентов с пептической язвой или дивертикулярной болезнью в анамнезе. .

Буллезные и эксфолиативные поражения кожи

Сообщалось о буллезных, пузырчатых и эксфолиативных поражениях кожи, включая очень редкие случаи синдрома Стивенса — Джонсона / токсического эпидермального некролиза, которые в некоторых случаях были летальными (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении буллезных, пузырчатых и эксфолиативных поражений кожи лечение препаратом Эрлотиниб-Мили временно отменяют или прекращают. Пациентов с буллезным и эксфолиативным поражением кожи следует обследовать по поводу кожных инфекций и назначить лечение в соответствии с местными рекомендациями.

Со стороны органов зрения

Пациентам, у которых наблюдаются признаки и симптомы, характерные для кератита, а именно острое появление или обострение таких состояний, как воспаление глаз, слезотечение, светочувствительность, помрачение зрения, боль и/или покраснение глаз, следует немедленно направить на консультацию к офтальмологу. диагноза язвенного кератита лечение препаратом Эрлотиниб-Мили отменяют временно или окончательно. линз также есть фактором риска развития кератита и образования язв. Случаи перфорации или образования язв роговицы на фоне применения эрлотиниба наблюдались очень редко.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Мощные индукторы ферментов CYP3A4 могут снижать эффективность эрлотиниба, в то время как мощные ингибиторы CYP3A4 могут приводить к повышению его токсичности. Следует избегать одновременного применения лекарственного средства Эрлотиниб-Мили с препаратами этих типов (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Другие формы взаимодействия

Эрлотиниб характеризуется пониженной растворимостью при уровне рН выше 5. Лекарственные средства, изменяющие рН в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), например ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-рецепторов, антациды, могут влиять на растворимость эрлотиниба и соответственно биодоступность. Маловероятно, что увеличение дозы лекарственного средства Эрлотиниб-Мили при одновременном приеме этих средств может компенсировать снижение его экспозиции. Следует избегать одновременного приема лекарственного средства Эрлотиниб-Мили и ингибиторов протонной помпы. Последствия одновременного применения эрлотиниба с антагонистами Н2-рецепторов и антацидов неизвестны, однако возможно уменьшение биодоступности. Поэтому следует избегать одновременного применения (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). В случае необходимости терапии антацидными препаратами во время применения лекарственного средства Эрлотиниб-Мили эти препараты следует принимать не менее чем за 4 часа до или через 2 часа после приема суточной дозы лекарственного средства Эрлотиниб-Мили.

Вспомогательные вещества с известным действием

Таблетки содержат лактозу. Пациентам с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, полный дефицит лактазы или мальабсорбция глюкозы-галактозы, не следует принимать Эрлотиниб-Мили.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (менее 23 мг) натрия в одной таблетке, т.е. практически свободно от натрия.

Утилизация неиспользованного или просроченного лекарственного средства. Поступление препарата во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую систему сбора отходов, если таковая существует.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Нет достаточных данных по применению эрлотиниба беременным женщинам. Исследования на животных не выявили признаков тератогенного действия или родовых аномалий. Однако нельзя исключить вероятность негативного влияния на беременность, поскольку во время исследований на животных наблюдался повышенный уровень эмбриофетальной летальности. Потенциальный риск для человека неизвестен. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать избегать беременности и применять надежные методы контрацепции при лечении препаратом Эрлотиниб-Мили и по меньшей мере в течение 2 недель после завершения лечения. Лечение беременной женщины следует продолжать только тогда, когда ожидаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Грудное кормление

Неизвестно, экскретируется ли эрлотиниб в грудное молоко человека. Исследования по влиянию эрлотиниба на выработку молока или его наличии в грудном молоке не проводились. Поскольку потенциальный вред для грудных детей неизвестен, матерям следует посоветовать избегать грудного вскармливания во время лечения Эрлотиниб-Мили и в течение по меньшей мере 2 недель после получения последней дозы.

Фертильность

Исследования на животных не выявили нарушения фертильности. Однако нельзя исключить возможность нежелательного воздействия на фертильность, поскольку в исследованиях на животных наблюдалось влияние на репродуктивные показатели. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Исследование влияния на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами не проводилось, однако применение эрлотиниба не ассоциируется с нарушениями умственной деятельности.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Эрлотиниб-Мили должен проводить врач, имеющий опыт применения противораковой терапии.

Немелкоклеточный рак легких

Необходимо провести анализ мутации рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) (см. раздел «Показания»).

Рекомендуемая доза лекарственного средства Эрлотиниб-Мили составляет 150 мг 1 раз в сутки не менее 1 часа до или через 2 часа после еды.

Рак поджелудочной железы

Рекомендуемая доза лекарственного средства Эрлотиниб-Мили составляет 100 мг 1 раз в сутки не менее 1 часа до или через 2 часа после еды; применять в комбинации с гемцитабином (см. также инструкцию по медицинскому применению гемцитабина, показания — рак поджелудочной железы).

Если у пациента в течение первых 4–8 недель лечения не появляются сыпи, следует рассмотреть вопрос о дальнейшей терапии лекарственным средством Эрлотиниб-Мили (см. раздел Фармакодинамика).

При необходимости коррекции дозу следует снижать поэтапно по 50 мг (см. раздел «Особенности применения»).

При одновременном применении субстратов и модуляторов CYP3A4 может потребоваться коррекция дозы (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Нарушение функции печени

Эрлотиниб элиминируется путем печеночного метаболизма и выводится с желчью. Хотя экспозиция эрлотиниба была схожа у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлда — Пью) и пациентов с нормальной функцией печени, необходимо проявлять осторожность при применении лекарственного средства Эрлотиниб-Мили пациентам с печеночной недостаточностью. Если возникают тяжелые побочные реакции, дозу лекарственного средства Эрлотиниб-Мили следует уменьшить или прервать лечение. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Эрлотиниб-Мили больным с тяжелой печеночной недостаточностью (АСТ/СГОТ [аспартатаминотрансфераза / сывороточная глутаминовая оксалоацетиновая трансаминаза] и АЛТ/СГПТ [аланинаминотрансфераза / сывороточная ВМН [верхний предел нормы]) не изучались. Не рекомендуется применять Эрлотиниб-Мили пациентам с тяжелым нарушением функции печени (см. раздел Фармакокинетика).

Нарушение функции почек

Безопасность и эффективность применения пациентам с нарушением функции почек (концентрация креатинина сыворотки в 1,5 раза больше ВМН) не изучалась. Учитывая фармакокинетические данные, коррекция дозы для пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не необходима (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью применять лекарственное средство Эрлотиниб-Мили не рекомендуется.

Применение курящим пациентам

Было показано, что курение снижает экспозицию эрлотиниба на 50-60%. Максимальная переносная доза лекарственного средства Эрлотиниб-Мили для больных с немелкоклеточным раком легких, курящих в настоящее время, составляет 300 мг. Доза 300 мг не показала улучшения эффективности во второй линии лечения после неэффективной химиотерапии по сравнению с рекомендованной дозой 150 мг у пациентов, продолжающих курить. Данные по безопасности были сравнимы для доз 300 и 150 мг; однако у пациентов, получавших более высокую дозу эрлотиниба, наблюдалось существенное повышение частоты сыпи, интерстициального заболевания легких и диареи. Лицам, продолжающим курить, рекомендуется прекратить курение (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакокинетика»).

Дети. Безопасность и эффективность применения эрлотиниба по зарегистрированным показаниям пациентам младше 18 лет не установлены. Применение лекарственного средства Эрлотиниб-Мили детям не рекомендуется.

Передозировка

Симптоми

Пероральный прием эрлотиниба в дозах до 1000 мг здоровые добровольцы и до 1600 мг пациенты с раком переносили удовлетворительно. Переносимость многократного приема препарата дважды в сутки в дозе 200 мг у здоровых добровольцев ухудшалась только через несколько дней. Согласно данным этих исследований, в случае превышения рекомендуемой дозы возможны тяжелые побочные реакции: диарея, сыпь и, вероятно, повышение уровней печеночных аминотрансаминаз.

Лечение

Если есть подозрение на передозировку, лечение препаратом Эрлотиниб-Мили следует прекратить и провести симптоматическую терапию.

Побочные реакции

Оценка безопасности применения эрлотиниба основывается на данных относительно более чем 1500 пациентов, получивших лечение по меньшей мере одной дозой эрлотиниба в режиме монотерапии (150 мг), и более 300 пациентов, получавших эрлотиниб в дозе 100 или 150 мг в комбинации с гем.

Ниже приведены побочные реакции, которые были зарегистрированы во время клинических исследований применения эрлотиниба в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией по степени, определенной согласно NCI-CTC [Общие токсикологические критерии Национального института рака (США)]. Зарегистрированные побочные реакции - это побочные реакции, которые возникали с частотой не менее 10% (в группе применения эрлотиниба) и чаще (≥ 3%) у пациентов, получавших лечение эрлотинибом, чем в группе сравнения.

Побочные реакции, возникающие в клинических исследованиях (см. ниже), приведены по системам органов (классификация MedDRA [Медицинский словарь для регуляторной деятельности]). Критерии, используемые для определения частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥ 1/100,

Немелкоклеточный рак легких (применение эрлотинибу в режиме монотерапии)

Первая линия лечения пациентов с мутациями EGFR

В открытом рандомизированном исследовании III фазы (ML20650) с участием 154 пациентов безопасность эрлотиниба первой линии лечения пациентов с НДРЛ и наличием мутаций, активирующих EGFR, была оценена у 75 пациентов; новых побочных явлений у этих пациентов не наблюдалось.

Самыми частыми побочными реакциями у пациентов, получавших лечение эрлотинибом в исследовании ML20650, были сыпь и диарея (любой степени, 80% и 57% соответственно), большинство из которых были 1/2 степени тяжести и не требовали вмешательства. степени тяжести наблюдались в 9 % и 4% пациентов соответственно. Сыпь и диарея 4 степени тяжести не наблюдались. Высыпания и диарея привели к прекращению терапии у 1% пациентов. 7% пациентов соответственно.

Поддерживающее лечение

В двух других двойно слепых, рандомизированных, плацебоконтролированных исследованиях ІІІ фазы ВО18192 (SATURN) и BO25460 (IUNO) эрлотиниб применяли как поддерживающую терапию после химиотерапии первой линии. Эти исследования проводились с участием в общей сложности 1532 пациентов с распространенным, рецидивирующим или метастатическим НДКРЛ после стандартной химиотерапии первой линии на основе препаратов платины. Новые побочные явления идентифицированы не были.

Наиболее частыми побочными реакциями, которые наблюдались у пациентов, получавших лечение эрлотинибом в исследованиях ВО18192 и BO25460, были сыпи (BO18192: всех степеней - 49,2%, степени 3 - 6%; BO25460: всех степеней - 3 степеней - 3 - 5%) и диарея (BO18192: всех степеней - 20,3%, степени 3 - 1,8%; BO25460: всех степеней - 24,2%, степени 3 - 2,5%). Случаев сыпи и диареи 4 степени тяжести не наблюдалось ни в одном из этих исследований. Сыпь и диарея привели к досрочному прекращению терапии эрлотинибом в 1% и

Вторая и другие линии лечения

В рандомизированном двойно слепом исследовании BR.21 (эрлотиниб применяли во второй линии терапии) наиболее частыми побочными реакциями были сыпь (75%) и диарея (54%), большинство из которых были 1 и 2 степени тяжести и проходили без вмешательства. /4 степени тяжести наблюдались соответственно в 9% и 6% пациентов с немелкоклеточным раком легких, получавших эрлотиниб, и каждая из этих реакций обусловила выбытие из исследования 1% пациентов и коррекцию дозы у 6% и 1% пациентов соответственно. 8 дней, до начала диареи – 12 дней.

Сыпь была в виде эритематозной и папулопустулезной сыпи легкой или средней степени тяжести, которые возникали или усиливались на участках кожи, открытых для солнечного облучения. Пациентам, которые бывают на открытом солнце, рекомендуется носить защитную одежду и применять солнцезащитные средства (например, минераловсодержащие).

Рак поджелудочной железы (одновременное применение эрлотинибу с гемцитабином)

Наиболее частыми побочными реакциями в базовом исследовании РА.3 с участием пациентов с раком поджелудочной железы, получавших эрлотиниб в дозе 100 мг в комбинации с гемцитабином, были утомляемость, сыпь и диарея. В группе эрлотиниба с гемцитабином сыпь и диарея 3/4 степеней тяжести возникали у 5% пациентов. Медиана времени до возникновения сыпи составляла 10 дней, до начала диареи – 15 дней, каждое из явлений требовало уменьшения дозы у 2% пациентов и досрочного выбытия из исследования – до 1% пациентов, получавших эрлотиниб в комбинации с гемцитабином.

Ниже приведены побочные реакции, возникающие у ≥10% пациентов в исследованиях BR.21 (лечение эрлотинибом) и PA.3 (комбинированное лечение эрлотинибом и гемцитабином), и побочные реакции, которые возникали чаще (≥3%), чем в группе плацебо , в исследованиях BR.21 (лечение эрлотинибом) и PA.3 (комбинированное лечение эрлотинибом и гемцитабином).

* Тяжелые инфекции, с нейтропенией или без нее, включают пневмонию, сепсис и воспаление подкожной клетчатки.

** Может привести к дегидратации, гипокалиемии и почечной недостаточности.

*** Сыпи включают акнеформный дерматит.

- соответствует проценту, ниже указанного порога.

Ниже приведены другие побочные реакции, в том числе наблюдавшиеся в других клинических исследованиях по категории частоты.

1 В клиническом исследовании PA.3.

2 В частности, врастание ресниц, чрезмерный рост и утолщение ресниц.

3 В том числе летальные случаи у пациентов, получавших эрлотиниб для лечения НИОКРЛ или других распространенных солидных опухолей (см. раздел «Особенности применения»). С большей частотой наблюдались у пациентов в Японии (см. раздел «Особенности применения»).

4 В клинических исследованиях; в некоторых случаях ассоциировалось с сопутствующим применением варфарина и в некоторых случаях с сопутствующим применением НПВП (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

5 В частности, повышение уровня аланинаминотрансферазы (AЛT), aспартатаминотрансферазы (AСT) и билирубина. Это отклонение очень распространено в клиническом исследовании PA.3 и распространено в клиническом исследовании BR.21. В основном случаи были легкой или умеренной степени тяжести, транзиторными по характеру или связанными с метастазами в печень.

6 Среди них летальные случаи. Среди факторов, осложнявших интерпретацию, были фоновые заболевания печени или одновременное применение гепатотоксических лекарственных средств (см. раздел «Особенности применения»).

7 Среди них летальные случаи (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Шилпа Медикеа Лимитед / Shilpa Medicare Limited.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Юнит 4, Фармасьютикал Формулейшинс СЭЗ, Участок от S-20 до S-26, Фарма СЭЗ, TSIIC, Грин Индастриал Парк, Полепалли, Джадчерла, Махбубнагар, Телангана, 509301, Индия /

Блок-4, ОЭЗ фармацевтических составов, участки № от S-20 до S-26, ОЭЗ Фармацевтика, TSIIC, Зеленый промышленный парк, Полепалли, Джадчерла, Махабуобнагар, Телангана, 509301, Индия.

Заявитель

Мили Хелскере Лимитед/Mili Healthcare Limited.

Местонахождение заявителя.

2-й этаж, офисное помещение, 4 Чартфилд Хаус, Касл Стрит, Тонтон, Сомерсет, Англия, TA1 4AS, Великобритания / Second Floor Office Suite, 4 Chartfield House, Castle Street, Taunton, Somerset, England TA1 4AS, Great Britain.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины