БИКАЛУТАМИД-ВИСТА АС

Состав

действующее вещество: бикалутамид;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 150 мг бикалутамида;

другие составляющие: лактоза, моногидрат; повидон К-25; натрия крахмалгликолят (тип А); магния стеарат;

оболочка таблетки Opadry OY-S-9622: гипромелоза (5сР), диоксид титана (Е 171), пропиленгликоль.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые, белого цвета таблетки с риской, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа

Гормональные антагонисты и подобные агенты. Антиандрогенные средства. Биколутамид. Код АТХ L02BB03

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Бикалутамид – нестероидный антиандроген, не имеющий иного влияния на эндокринную систему. Он связывается с немутированными (дикого типа) или нормальными андрогенными рецепторами, не активируя экспрессию генов, таким образом подавляя активность андрогенов. В результате такого угнетения наблюдается регрессия опухоли предстательной железы. После прекращения применения бикалутамида у определенной части пациентов может возникать синдром последействия антиандрогенных лекарственных средств. Клиническая эффективность и безопасность

Бикалутамид 150 мг применяли как терапию для пациентов с локализованными (Т1-Т2N0 или NХ, M0) или местнораспространенными (Т3-Т4, любые N, M0; Т1-Т2, N+, M0) опухолями предстательной железы без метастазов в ходе трех двойно слепых исследований, в которых приняли участие 8113 пациентов. Бикалутамид назначали как неотложную гормональную терапию или как адъювантную терапию при радикальной простатэктомии или радиотерапии (в основном внешняя дистанционная лучевая терапия). На момент медианы наблюдения 9,7 года у 36,6% и 38,17% пациентов, принимавших бикалутамид или плацебо соответственно, отмечено объективное прогрессирование заболевания.

Снижение риска объективного прогрессирования заболевания зафиксировано у большинства пациентов в группах, однако оно было наиболее заметным у лиц с высоким риском прогрессирования болезни. Поэтому оптимальной стратегией лечения пациентов с низким риском прогрессирования заболевания, в частности при адъювантном применении бикалутамида после радикальной простатэктомии, может быть отсрочка гормональной терапии до появления признаков прогрессирования болезни.

На момент медианы периода наблюдения 9,7 года никакой разницы в общей выживаемости не отмечено, причем смертность составила 31,4% (относительный риск (ВР) = 1,01; 95% доверительный интервал (ДИ) = 0,94–1,09 ). Однако при проведении анализа результатов исследованных подгрупп некоторые тенденции были очевидны.

Данные о выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости, полученные методом Каплана — Мейера, у пациентов с местнораспространенным раком предстательной железы приведены в таблицах:

Таблица 1

Соотношение пациентов с местнораспространенным раком и прогрессированием заболевания в подгруппах с разными схемами лечения.

Таблица 2

Общая выживаемость пациентов с местно-распространенным заболеванием в подгруппах с разными схемами лечения

У пациентов с локализованным заболеванием, получавших только бикалутамид, достоверной разницы в выживаемости без прогрессирования опухолевого процесса нет. Также у пациентов с локализованным заболеванием, получавших бикалутамид в качестве адъювантной терапии после радиотерапии (ВР 0,98; 95% ДИ 0,80–1,20) или радикальной простатэктомии (ВР 1,03; 95% ДИ 0,85– 1,25), достоверного отличия в общей выживаемости не отмечено. У пациентов с локализованным заболеванием, к которым в противном случае применили бы тактику динамического наблюдения, также сохраняется тенденция к снижению уровня выживаемости по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (ВР 1,15; 95% ДИ 1,00–1,32). Учитывая соотношение польза/риск применения бикалутамида пациентам с локализованным заболеванием не считается целесообразным.

В другой программе эффективность бикалутамида 150 мг для лечения пациентов с местнораспространенным раком предстательной железы без метастазирования, которым была показана немедленная кастрация, продемонстрирована в объединенном анализе двух исследований, в которых приняли участие 480 пациентов с раком предстательной железы без метастазирования (М0 не получали предварительную терапию. К моменту медианы периода наблюдения 6,3 года уровень смертности составлял 56% и достоверно не отличался в группах применения бикалутамида и кастрации (ВР 1,05; ДИ 0,81–1,36); однако равноценность обоих методов лечения нельзя оценить статистически. , чем кастрация, по времени выживания (ВР 1,30; ДИ 1,04-1,65), при этом численная разница во времени до смерти составляла 42 дня (6 недель) при медиане выживаемости 2 года. Бикалутамид представляет собой рацемическую смесь с антиандрогенной активностью, представленную почти исключительно (R)-энантиомером.

Дети. Никаких исследований с участием детей не проводили (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности и кормления грудью»).

Фармакокинетика

Абсорбция. Бикалутамид хорошо всасывается при пероральном приеме. Доказательств клинически значимого влияния еды на биодоступность бикалутамида нет.

Деление. Бикалутамид имеет высокую степень связывания с белками (рацемат 96%, (R)-энантиомер >99%) и подвергается интенсивному метаболизму (путем окисления и глюкуронизации); его метаболиты выводятся почками и с желчью примерно в одинаковом количестве.

Биотрансформация. (S)-энантиомер очень быстро выводится по сравнению с (R)-энантиомером; выведение последнего из плазмы составляет примерно 1 неделю.

При ежедневном приеме бикалутамида 150 мг (R)-энантиомер вследствие длительного периода полувыведения кумулируется в плазме крови в 10-кратной концентрации. Плато концентрации (R)-энантиомера на уровне примерно 22 мкг/мл отмечено при применении суточной дозы 150 мг бикалутамида. В стабильной фазе на долю преимущественно активного (R)-энантиомера приходится 99% общего количества циркулирующих энантиомеров.

Вывод. При клиническом исследовании средняя концентрация (R)-бикалутамида в сперме мужчин, получавших бикалутамид 150 мг, составляла 4,9 мкг/мл. Количество бикалутамида, которое потенциально попадает в организм женщины-партнерши во время полового акта, низкое и может составлять примерно 0,3 мкг/мл, что ниже уровня, которое у лабораторных животных оказывает влияние на потомство.

Особые группы пациентов. Фармакокинетика (R)-энантиомера не зависит от возраста пациента, наличия поражения почек или легкого или умеренного поражения печени. Есть доказательства, что у пациентов с тяжелыми поражениями печени (R)-энантиомер медленнее выводится из плазмы крови.

Показания

БИКАЛУТАМИД-ВИСТА АС 150 мг применять в качестве монотерапии и как адъювантной терапии в сочетании с радикальной простатэктомией или лучевой терапией пациентам с местнораспространенным раком предстательной железы в случае высокого риска прогрессирования заболевания (см. раздел «Фармакологические свойства»).

БИКАЛУТАМИД-ВИСТА АС 150 мг также применяют для лечения пациентов с местнораспространенным неметастатическим раком предстательной железы, когда хирургическая кастрация или другие медицинские вмешательства неприемлемы или не могут быть применены.

Противопоказания

• БИКАЛУТАМИД-ВИСТА АС противопоказан для применения женщинам и детям (см. раздел «Применение в период беременности и кормления грудью»).
• Гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ.
• одновременный прием лекарственного средства БИКАЛУТАМИД-ВИСТА АС с терфенадином, астемизолом или цизапридом противопоказан (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследование in vitro показали, что R-бикалутамид является ингибитором CYP3A4 и оказывает меньший ингибиторный эффект на активность CYP 2C9, 2C19 и 2D6. Хотя клинические исследования, в ходе которых применяли антипирин как маркер активности цитохрома Р450 (CYP), не свидетельствуют о потенциальном взаимодействии с бикалутамидом, средняя концентрация мидазолама (площадь под фармакокинетической кривой) увеличилась до 80% после одновременного его приема в течение 2. Для лекарственных средств с узким терапевтическим диапазоном такое повышение может иметь большое значение. Соответственно, одновременное применение с терфенадином, астемизолом и цизапридом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Также бикалутамид следует с осторожностью применять с такими соединениями как циклоспорин и блокаторы кальциевых каналов. Может потребоваться уменьшение дозы этих лекарственных средств, особенно если есть признаки усиления влияния лекарственного средства или побочные эффекты в результате его применения. В случае применения циклоспорина рекомендуется проводить тщательное наблюдение за его концентрацией в плазме крови и клиническим состоянием пациента после начала или прекращения лечения бикалутамидом.

С осторожностью следует назначать бикалутамид при применении лекарственных средств, которые могут ингибировать окисление других средств (например циметидин, кетоконазол). Теоретически это может привести к повышению концентрации бикалутамида в плазме крови и привести к усилению побочных эффектов.

Исследование in vitro показали, что бикалутамид может вытеснять кумариновый антикоагулянт варфарина из участков его связывания с белками. Сообщалось об усилении эффектов варфарина и других кумариновых антикоагулянтов при их одновременном приёме с бикалутамидом. Поэтому во время применения лекарственного средства у пациентов, одновременно получающих кумариновые антикоагулянты, рекомендуется проводить тщательный мониторинг ПЧ [протромбинового времени] / МНО [международного нормализованного отношения], а также нужно рассмотреть вопрос о корректировке дозы антикоагулянтов (см. разделы «Особенности применения» и "Побочные реакции").

В связи с тем, что антиандрогенная терапия может приводить к удлинению интервала QT, следует с осторожностью назначать бикалутамид одновременно с лекарственными средствами, способными удлинить интервал QT или вызвать развитие желудочковой тахикардии типа пируэт (торсад де пуанты), такими как антиаритмические средства класса IA (хинидин, дизопирамид) или класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики и т.п. (см. раздел «Особенности применения»).

Дети. Исследования взаимодействия проведены только с участием взрослых.

Особенности применения

Применение лекарственного средства следует начинать под непосредственным наблюдением врача. Бикалутамид активно метаболизируется в печени. Некоторые данные дают основание считать, что у пациентов с тяжелыми поражениями печени выведение бикалутамида замедляется, что может привести к его кумуляции. Поэтому бикалутамид следует применять с осторожностью у пациентов с умеренными или тяжелыми поражениями печени. Из-за возможности изменения функции печени необходимо периодически контролировать печеночные пробы. Ожидается, что большинство изменений возможно в течение первых 6 месяцев применения бикалутамида. Редко при применении лекарственного средства возникают изменения в функции печени тяжелой степени, в частности, были получены сообщения о летальных случаях (см. раздел «Побочные реакции»). Если возникают изменения функции печени тяжелой степени, применение бикалутамида следует прекратить. Для пациентов, имеющих объективное прогрессирование заболевания вместе с повышенным уровнем ПСА (простатоспецифического антигена), следует рассмотреть возможность прекращения бикалутамида.

Обнаружено, что бикалутамид ингибирует активность Р450 (CYP3A4), поэтому его следует осторожно применять с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболизируются CYP3A4 (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В редких случаях у пациентов, принимавших бикалутамид, возникали реакции фотосенсибилизации. Пациентам следует рекомендовать избегать прямого воздействия чрезмерного солнечного света или ультрафиолетового света и использовать солнцезащитные средства во время приема лекарственного средства. Если реакция фоточувствительности более стойкая и/или тяжелая, необходимо начать соответствующее симптоматическое лечение.

Терапия антиандрогенами может приводить к удлинению интервала QT.

У пациентов с факторами риска или с наличием удлинения интервала QT в анамнезе, а также у пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, которые могут удлинять интервал QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), врач должен к начала применения бикалутамида оценить соотношение риск/польза, учитывая потенциальный риск возникновения желудочковой тахикардии типа пируэт (торсад де пуанты).

Антиандрогенная терапия может вызвать изменения в морфологии сперматозоидов. Хотя влияние бикалутамида на морфологию сперматозоидов не оценивали и такие изменения у пациентов, получавших бикалутамид, не сообщали, пациентам и/или их половым партнеркам следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 130 дней после применения лекарственного средства.

Сообщалось об усилении эффектов кумариновых антикоагулянтов у пациентов, одновременно принимавших бикалутамид, что может привести к увеличению протромбинового времени (ПЧ) и международному нормализованному отношению (МНВ). Некоторые случаи были связаны с риском возникновения кровотечения. а также нужно рассмотреть вопрос о корректировке дозы антикоагулянтов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).Важная информация о вспомогательных веществах. Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) на дозу натрия, то есть практически свободно от натрия.

БИКАЛУТАМИД-ВИСТА АС содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, врожденной лактазной недостаточностью или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы не должны принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности и кормления грудью

Беременность.Бикалутамид противопоказан для применения для женщин. Противопоказано назначать его в период беременности.

Грудное кормление.Бикалутамид противопоказан во время грудного вскармливания. фертильность. Оборотное ухудшение мужской фертильности наблюдалось в исследованиях животных. Следует предполагать, что у мужчин тоже может быть период субфертильности или бесплодия.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Лекарственное средство не влияет на способность управлять автомобилем или работать со сложными механизмами. Однако следует иметь в виду, что часто может возникать сонливость, очень часто головокружение (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты, принимающие это лекарственное средство, должны соблюдать осторожность.

Способ применения и дозы

Взрослым мужчинам, включая пациентов пожилого возраста: принимать по 1 таблетке (150 мг) один раз в сутки.

Лекарственное средство следует принимать длительно, по крайней мере, 2 года или до появления признаков прогрессирования заболевания.

Почечная недостаточность: коррекция дозы для пациентов с почечной недостаточностью не требуется. Печеночная недостаточность: коррекция дозы для больных с легкой печеночной недостаточностью не требуется.

У больных с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью возможна повышенная кумуляция (см. раздел «Особенности применения»).

Дети. Лекарственное средство противопоказано для применения детям.

Передозировка

Симптоми. Данные о передозировке у людей отсутствуют.

Лечение. Специфического антидота не существует; лечение симптоматическое. Диализ может быть неэффективным, поскольку бикалутамид значительно связывается с белками и не проявляется в неизмененном виде в моче. При передозировке показана общая поддерживающая терапия, в частности мониторинг жизненно важных показателей.

Побочные реакции

Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до невозможно установить на основе имеющихся данных).

Изменения со стороны печени редко бывают тяжелыми и часто проходят или ослабевают при продолжении лечения или его прекращении.

б У большинства пациентов, получавших бикалутамид по 150 мг в качестве монотерапии, возникала гинекомастия и/или болезненность молочных желез. В исследованиях эти симптомы считались тяжелыми у 5% пациентов. Гинекомастия может не исчезнуть после прекращения терапии, особенно после длительного лечения.

с Из-за стандартов кодирования, используемых в исследованиях EPC (Early Prostate Cancer programme — Программа раннего выявления рака простаты), нежелательные явления «сухой кожи» были обозначены как «сыпь», согласно терминологии COSTART. Поэтому частота может быть определена отдельно для дозы бикалутамида 150 мг, однако предполагается та же частота, что и для дозы 50 мг.

д Включены в перечень побочных реакций на лекарственное средство после рассмотрения послерегистрационных данных. Частота была определена частотой сообщений о побочных явлениях печеночной недостаточности у больных, получающих лечение в открытых исследованиях EPC в группах бикалутамида по 150 мг.

и Включено в список побочных реакций на лекарственное средство после рассмотрения послерегистрационных данных.

Увеличение ПЧ/МНО: в отчетах в течение послерегистрационного наблюдения сообщалось о взаимодействии кумариновых антикоагулянтов с бикалутамидом (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности

5 лет.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в пачке из картона.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

ДЖЕНЕФАРМ, С.А.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

18-й км Марафон Авеню, Паллини, 153 51, Греция

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины