ИМАТИНИБ-ВИСТА АС

Состав

действующее вещество: иматиниб;

1 таблетка содержит иматиниб мезилата 119,5 мг или 478 мг, что эквивалентно иматинибу 100 мг или 400 мг;

вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза (Е 460), гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная (Е 463), повидон (Е 1201), кросповидон (тип А) (Е 1202), кремния диоксид коллоидный безводный (Е 551), магния стеарат (Е 40);

Оболочка: гипромеллоза (E 464), макрогол 400, тальк (Е 553b), железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

100 мг: таблетки, покрытые плёночной оболочкой, от темно-желтого до коричнево-оранжевого цвета, круглой формы, с риской для разлома с одной стороны и '100' с другой стороны.

400 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от темно-желтого до коричнево-оранжевого цвета, овальной формы, с риской для разлома с одной стороны и 400 с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL. Иматиниб.

Код АТХ L01E A01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Иматиниб является низкомолекулярным ингибитором протеин-тирозинкиназы, что значительно подавляет активность тирозинкиназы (ТК) BCR-ABL, а также некоторые рецепторные ТК: Kit-рецептор фактора стволовых клеток, закодированный протоонкогеном c-Kit, рецепторы домена дискоидина (DR) фактора (CSF-1R) и рецепторы тромбоцитарного фактора роста альфа и бета (РТФР-альфа и РТФР-бета). Иматиниб может также ингибировать клеточные процессы, опосредованные активацией этих рецепторных киназ. Иматиниб является ингибитором протеинтирозинкиназы, который сильно подавляет тирозинкиназу BCR-ABL. in vitro, на клеточном уровне и живой. Это соединение избирательно ингибирует пролиферацию и стимулирует апоптоз в положительных клеточных линиях BCR-ABL, а также только что пораженных лейкемических клетках у пациентов с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы при хроническом положительном миелолейкозе (Rh+) и с острой лимфобластной лейкемией. В естественных условиях соединение проявляет противоопухолевую активность при монотерапии на модели BCR-ABL-положительных клеток опухоли у животных.

Кроме того, иматиниб является сильным ингибитором рецептора тирозинкиназы относительно тромбоцитарного фактора роста (ТФР) и фактора эмбриональной клетки (ФЭК), с-Кit и подавляет ТФР- и ФЭК-опосредованные изменения со стороны клеток. In vitro иматиниб ингибирует пролиферацию и стимулирует апоптоз в клетках гастроинтестинальной стромальной опухоли (ГИСП), что выражается в активации мутации. Набор.

Конститутивная активация рецептора ТФР или протеинтирозинкиназы BCR-ABL является результатом интеграции с разнообразными белками или стимуляции синтеза ТФР, вовлеченных в патогенез МДС/МПЗ (миелодиспластического синдрома/миелопролиферативных заболеваний), ГЭС/Хилл лейкемии) и ДФСВ (дерматофибросаркомы выпяченной — dermatofibrosarcoma protuberans [DFSP]). Иматиниб ингибирует сигнал пролиферации клеток, сопровождающих дезактивированный ТФР и деятельность тирозинкиназы BCR-ABL. Эффективность иматиниба базируется на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа на лечение и продолжительности жизни без прогрессирования болезни при ХМЛ (хроническая миелоидная лейкемия), на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа при Ph+ ГЛЛ (положительная острая лимфобласт) (миелодиспластический синдром / миелопролиферативные заболевания) и на объективных ответах при ГИСП и неоперабельной ДФСВ (дерматофибросаркоме выпяченной).

Фармакокинетика

Действие иматиниба было изучено при введении доз в диапазоне от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили в плазме анализировались в 1 день, а также на 7 день или на 28 день, когда была достигнута равновесная концентрация в плазме крови.

Всасывание. Средняя абсолютная биодоступность иматиниба составляет 98%. У пациентов отмечали выраженную вариабельность уровня AUC иматиниба в плазме крови после перорального приема лекарственного средства. Если препарат принимали вместе с пищей с высоким содержанием жира, уровень всасывания иматиниба минимально уменьшался (уменьшение на 11% Cmax и удлинение tmax на 1,5 часа) с незначительным уменьшением AUC (7,4%) по сравнению с приемом натощак. Влияние ранее перенесенного хирургического вмешательства на желудочно-кишечном тракте на всасывание иматиниба не изучалось.

Деление. По данным in vitro, при клинически значимых концентрациях иматиниба его связывание с белками плазмы крови составляет 95% (в основном с альбумином и кислым -гликопротеидом, в незначительной степени с липопротеином).

Метаболизм. Основным циркулирующим метаболитом у человека является N-деметилированная производная пиперазина, демонстрирующая in vitro мощность, близкую к мощности исходного вещества. Плазменная AUC этого метаболита составляет только 16% AUC иматиниба. Связывание с белками плазмы крови N-деметилированного метаболита близко к связыванию исходного соединения.

Иматиниб и N-деметилированный метаболит составляют примерно 65% циркулирующей радиоактивности (AUC0–48h). Остальные циркулирующие радиоактивности образуют многочисленные второстепенные метаболиты.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что CYP3A4 является основным человеческим ферментом Р450, катализирующим биотрансформацию иматиниба. На панели лекарственных средств с потенциальным взаимодействием (ацетаминофен, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин, цитарабин, эритромицин, флуконазол, гидроксимочевина, норфлоксацин, пенициллин V) показано, что только эритромицин (IC50 50 мкм1) и тормозят метаболизм иматиниба, что может иметь клиническое значение.

Доказано in vitro, что иматиниб является конкурентным ингибитором маркерных субстратов для CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4/5. Значение Ки на человеческих печеночных микросомах составляло 27, 7,5 и 7,9 мкмоль/л соответственно. Максимальная плазменная концентрация иматиниба у пациентов составляет 2–4 мкмоль/л, поэтому возможно торможение метаболизма одновременно введенных лекарственных средств, метаболизирующихся при участии CYP2D6 и/или CYP3A4/5. Иматиниб не препятствует биотрансформации 5-фторурацила, но ингибирует метаболизм паклитаксела в результате конкурентного торможения CYP2C8 (Ки = 34,7 мкмоль). Такое значение Ки значительно выше, чем ожидаемая плазменная концентрация иматиниба у пациентов, поэтому нет оснований ожидать взаимодействия при одновременном введении 5-фторурацила или паклитаксела с иматинибом.

Вывод. После перорального применения меченого радиоактивным изотопом14Из иматиниба примерно 81% дозы выводится в течение 7 дней с калом (68% дозы) и мочой (13% дозы). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% с калом и 5% с мочой). метаболитов.

Плазменная фармакокинетика. После перорального введения здоровым добровольцам период полувыведения t1/2 составил примерно 18 часов, что свидетельствует в пользу приема иматиниба один раз в сутки. Рост среднего значения AUC при увеличении дозы носил линейный и дозопропорциональный характер при приеме иматиниба внутрь в дозе от 25 мг до 1000 мг. Изменений в кинетике иматиниба после повторного введения не наблюдалось, а накопление было в 1,5–2,5 раза больше в равновесии при введении иматиниба один раз в сутки.

Фармакокинетика у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями. У пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями экспозиция в равновесном состоянии была в 1,5 раза выше, чем у пациентов с ХМЛ при применении такой же дозировки (400 мг/сут). На основе данных предварительного популяционного фармакокинетического анализа для пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями было найдено три переменных (альбумин, лейкоциты и билирубин), которые имели статистически значимую связь с фармакокинетикой иматиниба. Уменьшение уровня альбумина приводило к уменьшению клиренса (CL/f); более высокий уровень лейкоцитов приводил к уменьшению CL/f. Однако эта связь не была достаточно выражена, чтобы требовать коррекции дозировки. У этой категории пациентов наличие метастазов в печень, вероятно, может приводить к печеночной недостаточности и снижению метаболизма.

Фармакокинетика в популяциях. Результаты популяционного фармакокинетического анализа данных пациентов с ХМЛ показали незначительное влияние возраста на объем распределения (увеличение на 12% у пациентов в возрасте > 65 лет). Такое изменение не считается клинически значимым. Влияние массы тела на клиренс иматиниба такое, что у пациентов с массой тела 50 кг ожидается средний клиренс 8,5 л/ч, тогда как у пациентов с массой тела 100 кг клиренс будет возрастать до 11,8 л/ч. Такие изменения не считаются достаточным, чтобы потребовать коррекции дозы на основе массы тела. Влияния пола пациента на кинетику иматиниба не выявлено. Фармакокинетика у детей. Как и у взрослых пациентов, у педиатрических пациентов иматиниб быстро всасывался после перорального приема в исследованиях фазы I и фазы II. При введении детям 260 и 340 мг/м2/сутки достигалась такая же экспозиция, как соответственно при дозах 400 мг и 600 мг у взрослых пациентов. Сравнение AUC0–24 в день 8 и в день 1 при применении дозы 340 мг/м2/сут выявило 1,7-кратное накопление после повторного приема один раз в сутки.

На основе обобщенного фармакокинетического анализа популяций детей с гематологическими расстройствами (ХМЛ, Ph+ ГЛЛ или другие гематологические расстройства, которые лечили иматинибом) было установлено, что клиренс иматиниба повышается с увеличением площади поверхности тела. После корректировки влияния площади поверхности тела другие демографические факторы, такие как возраст, масса тела, индекс массы тела, не оказывают клинически важного влияния на экспозицию иматиниба. Анализ подтверждает, что экспозиция иматиниба у детей, принимавших дозу 260 мг/м2 один раз в день (но не более 400 мг один раз в день) или 340 мг/м2 (но не более 600 мг один раз в день), была подобна таковой у взрослых пациентов, принимавших иматиниб в дозе 400 мг или 600 мг один раз в день.

Нарушение функций органов. Иматиниб и его метаболиты не выводятся почками в значительном объеме. Пациенты с легким и умеренным нарушением функции почек имеют более высокую плазменную экспозицию, чем пациенты с нормальной функцией почек. Рост составляет примерно 1,5-2 раза, что соответствует повышению в 1,5 раза уровня альфа-гликопротеина плазмы, с которым в значительной степени связывается иматиниб. Клиренс свободного иматиниба, вероятно, близок по значению у пациентов с почечной недостаточностью и нормальной функцией почек, поскольку почечная экскреция является второстепенным путем выведения иматиниба. Хотя результаты фармакокинетического анализа показали наличие значительной межличностной вариабельности, средняя экспозиция иматиниба не была повышена у пациентов с разными степенями нарушения функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Показания

Лекарственное средство показано:

• для лечения пациентов (взрослых и детей) с впервые диагностированной положительной [Ph+] (с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы [BCR-ABL]) хронической миелоидной лейкемией [ХМЛ], для которых трансплантация костного мозга не рассматривается как первая линия терапии;
• для лечения пациентов (взрослых и детей) с Ph+ ХМЛ в хронической фазе после неудачной терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или в фазе бластного криза заболевания;
• для применения в составе химиотерапии пациентов (взрослых и детей) с впервые диагностированной острой положительной лимфобластной лейкемией (Ph+ ГЛЛ) с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы;
• как монотерапия взрослых пациентов с острой лимфобластной лейкемией (Ph+ ГЛЛ) в стадии рецидива или с трудно поддающимся лечению;
• для лечения взрослых пациентов с миелодиспластическим синдромом/миелопролиферативными заболеваниями (МДС/МПЗ), связанными с перестройкой гена рецептора тромбоцитарного фактора роста (ТФР);
• для лечения взрослых с гипереозинофильным синдромом (ГЭС) и/или хронической эозинофильной лейкемией (ХЭЛ) с перестройкой генов FIP1L1-PDGFRα.

Эффект применения лекарственного средства при трансплантации костного мозга недостаточно изучен.

Показан также для:

• лечение взрослых пациентов с Kit(CD117)-положительными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСП);
• адъювантной терапии взрослых пациентов, у которых существует высокий риск рецидива Kit(CD117)-положительных злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСП) после резекции. Пациенты, имеющие низкий или минимальный риск, могут не получать адъювантную терапию;
• лечение взрослых пациентов с неоперабельной дерматофибросаркомой выпяченной (dermatofibrosarcoma protuberans [DFSP]) и взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической дерматофибросаркомой, которая не может быть удалена хирургическим путем.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Лекарственные средства, способные повышать концентрацию иматиниба в плазме крови. Действующие вещества, ингибирующие активность изоферментов CYP3A4 системы цитохрома P450 (например, индинавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир, телапревер, нелфинавир, боцепревер; противогрибковые средства, в частности кетоконазол, итраконазол, внеконазол, вориконазол, макролир; телитромицин), могут снижать метаболизм и повышать концентрацию иматиниба в плазме крови. с осторожностью назначать лекарственное средство одновременно с ингибиторами CYP3A4.

Лекарственные средства, способные снижать концентрацию иматиниба в плазме крови. Действующие вещества, являющиеся индукторами активности CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон или зверобой обычный [Зверобой перфорированный]), могут значительно снижать концентрацию иматиниба в плазме крови, повышая риск неэффективности лечения. При применении многократных доз рифампицина (по 600 мг) с последующим разовым применением иматиниба в дозе 400 мг наблюдалось снижение максимальной концентрации (Cmax) и площади под кривой «концентрация – время» от 0 до ∞ (AUC0–∞) на 54% и 74%. соответственно по сравнению с соответствующими показателями без применения рифампицина. Подобные результаты наблюдались у пациентов со злокачественной опухолью - глиомой, принимавших иматиниб во время применения противоэпилептических средств, индуцирующих печеночные ферменты, таких как карбамазепин, окскарбазепин и фенитоин. AUC иматиниба в плазме крови снижалась на 73% по сравнению с таковой у пациентов, не принимавших противоэпилептических средств, индуцирующих печеночные ферменты. Следует избегать одновременного применения рифампицина или других мощных индукторов CYP3A4 и иматиниба.

Лекарственные средства, концентрация которых в плазме крови может изменяться при применении иматиниба. Иматиниб повышает среднее значение Cmax и AUC симвастатина (субстрат CYP3A4) в 2 и 3,5 раза соответственно, что указывает на ингибицию CYP3A4 и матинибом. , сиролимус, эрготамин, диерготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин). ГМГ-КоА-редуктазы, таких как статины). Из-за известного повышенного риска кровотечений в связи с применением иматиниба (таких как геморрагия) пациенты, нуждающиеся в применении антикоагулянтов, должны получать низкомолекулярный или стандартный гепарин, а не производные кумарина, такие как варфарин. .В пробирке иматиниб ингибирует активность изоэнзима CYP2D6 цитохрома P450 при концентрациях, подобных влияющим на активность CYP3A4. Иматиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки ингибирует CYP2D6-опосредованный метаболизм метопролола с повышением Cmax и AUC метопролола примерно на 23% (90% ДИ [доверительный интервал] 1,16–1,30). Коррекция дозы, очевидно, не требуется при одновременном введении иматиниба и субстратов CYP2D6, однако рекомендуется осторожность в отношении субстратов CYP2D6 с узким терапевтическим окном, таких как метопролол. Если пациент применяет метопролол, следует рассмотреть клинический мониторинг.

В пробирке иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола (Ki-значение 58,5 мкмоль/л). Такое торможение не наблюдалось живой после введения 400 мг иматиниба и 1000 мг парацетамола. Высокие дозы иматиниба и парацетамола не изучались.

Таким образом, при одновременном применении высоких доз иматиниба и парацетамола требуется осторожность.

У пациентов после тиреоидэктомии, принимающих левотироксин, плазменная экспозиция левотироксина может снижаться при одновременном введении иматиниба. Однако механизм обнаруженного взаимодействия на данный момент неизвестен. между лекарственными средствами для Иматиниб и химиотерапевтические режимы недостаточно определены.

Особенности применения

При назначении иматиниба одновременно с другими лекарственными средствами существует потенциальный риск взаимодействия. Следует соблюдать осторожность при применении иматиниба с ингибиторами протеазы, азольными противогрибковыми средствами, некоторыми макролидами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), субстратами CYP3А4 с узким терапевтическим окном (такими как циклоспорин, пимо эрготамин, диерготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин) или варфарином и другими производными кумарина. При одновременном введении иматиниба с лекарственными средствами, индуцирующими CYP3A4 (например с дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом или обычным зверобоем), экспозиция иматиниба может значительно уменьшаться, повышая риск неэффективности. Таким образом, одновременное применение сильных индукторов CYP3A4 и иматиниба следует избегать. Гипотиреоз. Клинические случаи гипотиреоза были зарегистрированы у пациентов после тиреоидэктомии, получавших заместительную терапию левотироксином во время лечения иматинибом. У таких пациентов следует тщательно контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ).

Гепатотоксичность. Иматиниб метаболизируется в основном в печени и только 13% метаболизируется почками. У пациентов с печеночной дисфункцией (легкой, умеренной или тяжелой степени) следует тщательно проверять показатели периферической крови и печеночных ферментов. , что может привести к печеночной недостаточности

Наблюдалось поражение печени, в частности, печеночная недостаточность и некроз печени. При комбинированной терапии иматинибом с высокими дозами химиотерапевтических средств наблюдались серьезные нарушения функции печени. Следует тщательно контролировать функцию печени в связи с тем, что иматиниб вместе с химиотерапией может вызвать ее дисфункцию. Задержка жидкости. Выраженная задержка жидкости (плевральный выпот, отек, отек легких, асцит, поверхностные отеки) возникала примерно у 2,5% пациентов с впервые выявленной ХМЛ, применявших лекарственное средство. Потому рекомендуется регулярно проверять массу тела пациентов. В случае быстрого увеличения массы тела следует провести тщательное обследование пациента и, если нужно, назначить соответствующие поддерживающие и терапевтические мероприятия. В ходе клинических исследований наблюдалась повышенная частота таких случаев у пациентов пожилого возраста и у пациентов с сердечно-сосудистыми болезнями в анамнезе. Поэтому рекомендуется осторожность в отношении пациентов с дисфункцией сердца.

Пациенты с болезнями сердца.Следует тщательно наблюдать пациентов с болезнями сердца, факторами риска сердечной недостаточности или почечной недостаточностью в анамнезе. Пациенты с любыми симптомами, свидетельствующими о сердечной или почечной недостаточности, следует тщательно обследовать и назначить соответствующую терапию.

У больных с гипереозинофильным синдромом (ГЭС) со скрытой инфильтрацией ГЭС-клеток в миокарде наблюдались единичные случаи кардиогенного шока/левожелудочковой дисфункции, которые были связаны с ГЭС-дегрануляцией клеток до начала терапии иматинибом. Эти явления были обратимы при применении системных стероидов, проведении мероприятий по поддержанию кровообращения и после временной отмены иматиниба. Побочные реакции со стороны сердца при применении иматиниба наблюдались нечасто. До начала терапии следует тщательно оценить пользу/риск терапии иматинибом у пациентов с ГЭС/ХЭЛ. Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания с генной перестройкой РТФР, возможно, были связаны с высоким уровнем эозинофилов. Пациентам с ГЭС/ХЭЛ и пациентам с МДС/МПЗ, связанным с высоким уровнем эозинофилов, до начала терапии иматинибом необходимо проконсультироваться у кардиолога, сделать эхокардиограмму и определить уровень тропонина сыворотки. Если наблюдаются патологические реакции, рекомендуется наблюдение кардиолога и профилактическое применение системных стероидов (1–2 мг/кг) в течение 1–2 нед как сопутствующей терапии иматинибом на этапе начальной фазы лечения. Желудочно-кишечные кровотечения. В ходе исследований у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСП были зарегистрированы желудочно-кишечные и интратуморальные кровотечения. Учитывая имеющиеся данные отсутствуют факторы предрасположенности (например размер опухоли и ее локализации, нарушение свертывания крови), которые увеличивали риск возникновения любого типа кровотечения у пациентов с ГИСП. Поскольку увеличение кровоснабжения и склонность к кровотечению являются частью клинической картины и клинического течения ГИСП, следует применять стандартную практику и процедуры для мониторинга и ведения всех больных с кровотечением. Дополнительно были сообщения о сосудистых эктазиях антрального отдела желудка как редкая причина желудочно-кишечных кровотечений во время постмаркетингового наблюдения у пациентов с ХМЛ, ГЛЛ и другими заболеваниями. В случае необходимости можно рассмотреть вопрос о прекращении применения иматиниба.

Синдром лизиса опухоли.В связи с возможным возникновением синдрома лизиса опухоли рекомендуется коррекция клинически выраженной дегидратации и высоких уровней мочевой кислоты до начала терапии иматинибом.

Реактивация гепатита B. Реактивация гепатита B у пациентов, являющихся хроническими носителями этого вируса, происходила после того, как эти пациенты получали ингибиторы BCR-ABL-тирокиназы.

В некоторых случаях это вызывало острую печеночную недостаточность или гепатит с фульминантным течением, что требовало трансплантации печени или приводило к летальным исходам. Перед началом лечения пациентов следует обследовать на наличие инфекции вируса гепатита B (ВГB).

Пациентов с положительной серологической реакцией на гепатит B (в том числе пациентов с болезнью в активной фазе) и пациентов, у которых определено наличие ВГВ-инфекции, до начала лечения иматинибом следует направить на консультацию к инфекционистам и гепатологам, имеющим опыт лечения гепатита В. Носителей вируса гепатита B, нуждающихся в лечении иматинибом, следует тщательно проверять на признаки активной инфекции гепатита B во время лечения и в течение нескольких месяцев после окончания терапии.

ФототоксичностьНеобходимо избегать или минимизировать влияние прямых солнечных лучей из-за риска фототоксичности, связанной с приемом иматиниба.

Тромботическая микроангиопатия. Применение ингибиторов BCR-ABL-тирокиназы было связано с тромботической микроангиопатией (ТМА), в том числе частными случаями во время приема иматиниба (см. «Побочные реакции»). Если у пациентов, принимающих лекарственное средство, появляются лабораторные или клинические признаки ТМА, лечение следует прекратить и провести тщательную оценку ТМА, включая активность ADAMTS13 и определение анти-ADAMTS13-антител. Если анти-ADAMTS13-антитела повышены в сочетании с низкой активностью ADAMTS13, лечение иматинибом продолжать не следует. Лабораторные испытания.Во время терапии иматинибом необходимо регулярно проводить развернутый анализ крови. Лечение иматинибом пациентов с хроническим миелолейкозом связано с развитием нейтропении или тромбоцитопении. Однако возникновение этих видов цитопении зависит от стадии заболевания, в которой проводится лечение, и чаще наблюдается у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации или фазе бластного криза по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе. Применение лекарственного средства при возникновении нейтропении и тромбоцитопении можно прекратить или уменьшить дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов, применяющих лекарственное средство, необходимо регулярно проверять функцию печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза).

У пациентов с нарушением функции почек концентрации иматиниба в плазме крови выше, чем у лиц с нормальной функцией почек, возможно вследствие повышенного уровня в плазме альфа-кислого гликопротеина — белка, связывающегося с иматинибом. Пациентам с нарушением функции почек следует применять минимальную начальную дозу. Следует с осторожностью лечить больных с тяжелой почечной недостаточностью. При непереносимости дозу следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Длительное применение иматиниба может быть связано с клинически значимым ухудшением функции почек. следует назначать лечение в соответствии со стандартами медицинской помощи.Дети. Сообщалось о случаях задержки развития у детей, в частности у детей препубертатного возраста, получавших иматиниб. В обсервационном исследовании с участием детей с ХМЛ наблюдалось статистически значимое (но неопределенной клинической значимости) снижение среднего индекса стандартного отклонения роста через 12 и 24 месяца лечения в двух небольших подгруппах независимо от полового созревания и пола пациента. Таким образом, рекомендуется проводить тщательный контроль развития детей, получающих иматиниб.

У взрослых и детей эффективность иматиниба оценивается на основе частоты общего гематологического и цитогенетического ответа и выживаемости без прогрессирования при ХМЛ, частоты гематологического и цитогенетического ответа при Ph+ ГЛЛ, МДС/МПЗ, частоты гематологического ответа при ГЭС/ХЭЛ и частоты объективного ответа пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта и выпяченной дерматофибросаркомой, а также выживаемости без прогрессирования при адъювантном лечении пациентов со злокачественными стромальными желудочно-кишечными опухолями. Опыт применения иматиниба пациентам с МДС/МПЗ, ассоциированными с генной перестройкой РТФР (рецептора тромбоцитарного фактора роста), очень ограничен. За исключением впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе, контролируемых исследований, доказывающих клиническую пользу или увеличения выживаемости, при этих заболеваниях не проводилось.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать эффективные средства контрацепции в течение периода лечения и не менее 15 дней после прекращения терапии лекарственным средством.

Беременность. Нет соответствующих данных о применении иматиниба беременным. В послерегистрационный период сообщалось о спонтанных абортах и врожденных дефектах у новорожденных, матери которых применяли иматиниб. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, однако потенциальный риск для плода неизвестен. Лекарственный препарат не следует применять в период беременности, за исключением случаев существования жизненных показаний. Если лекарственное средство назначено в период беременности, пациентку необходимо проинформировать о потенциальном риске для плода.

Грудное кормление. Информация об экскреции иматиниба в грудное молоко ограничена. Исследования с участием двух кормящих грудью женщин обнаружили, что иматиниб и его активный метаболит могут попадать в грудное молоко. Отношение между концентрацией иматиниба в плазме крови и грудном молоке, определенное у одной пациентки, равнялось 0,5 для иматиниба и 0,9 для метаболита, что свидетельствует о более выраженном распределении метаболита в молоко. Учитывая суммарную концентрацию иматиниба и метаболита и максимальное суточное потребление молока младенцам, общая экспозиция должна быть низкой (приблизительно 10% терапевтической дозы). Однако, поскольку влияние низких доз иматиниба на ребенка неизвестно, женщины, применяющие лекарственное средство, не должны кормить грудью в течение периода лечения и по крайней мере 15 дней после прекращения терапии иматинибом. фертильность. В ходе доклинических исследований фертильность самцов и самок крыс не нарушалась. Исследования по влиянию иматиниба на фертильность и гаметогенез у людей не проводились. Если для пациента актуален вопрос влияния иматиниба на фертильность, ему следует проконсультироваться с врачом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Пациенты должны знать о возможности развития таких побочных эффектов, как головокружение, нечеткость зрения или сонливость при применении иматиниба. Рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения пациентов со злокачественными новообразованиями крови и злокачественными саркомами в зависимости от нозологии.

Для применения доз иматиниба 400 и 800 мг (см. рекомендации по дозировке ниже) используют таблетки 400 мг (не делятся).

Для применения доз иматиниба, других 400 мг и 800 мг (см. рекомендации по дозировке ниже), используют таблетки 100 мг, которые можно делить.

Назначенные дозы следует принимать перорально во время еды, запивая большим количеством воды, чтобы свести к минимуму риск раздражения желудочно-кишечного тракта. Лекарственное средство в дозах 400 или 600 мг назначают один раз в сутки, в то время как дозу 800 мг следует назначать по 400 мг 2 раза в сутки, утром и вечером.

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку, покрытую плёночной оболочкой, ее можно растворить в стакане минеральной воды или яблочного сока. Необходимое количество таблеток следует поместить в соответствующий объем жидкости (около 50 мл для таблетки 100 мг и 200 мл для таблетки 400 мг) и размешать ложкой. Суспензию следует выпить сразу после полного растворения таблетки.

Дозировка при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) у взрослых пациентов

Рекомендованная доза иматиниба для взрослых пациентов с ХМЛ в хронической фазе составляет 400 мг/сут. Хроническая фаза ХМЛ определяется, если удовлетворяются все из следующих критериев: бластов 100×109/л.

Рекомендуемая доза иматиниба для взрослых пациентов с ХМЛ в фазе акселерации составляет 600 мг/сут.

Рекомендованная доза иматиниба для взрослых пациентов с бластным кризом составляет 600 мг/сут. Бластный криз определяется, если количество бластов ≥ 30% в крови или в костном мозге или имеются экстрамедуллярные проявления заболевания, кроме гепатоспленомегалии.

Продолжительность лечения: во время клинических исследований применение иматиниба продолжали до прогрессирования заболевания. Эффект остановки лечения после достижения полного цитогенетического ответа не изучался.

Вопрос по увеличению дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг для пациентов с хронической фазой заболевания или с 600 мг до максимум 800 мг (по 400 мг дважды в сутки) для пациентов с фазой акселерации или бластного криза может рассматриваться при отсутствии тяжелых нежелательных лекарственных реакций и тяжелой не связанной с лейкемией нейтропении или тромбоцитопении в следующих ситуациях: прогрессирование заболевания (в любое время); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после, по крайней мере, 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или потеря ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. После увеличения дозы пациенты нуждаются в тщательном мониторинге, учитывая вероятность повышенной частоты нежелательных реакций при применении более высоких доз.

Дозировка при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) у детей

Дозировка для детей определяется в зависимости от площади поверхности тела (мг/м2). Для детей с ХМЛ в хронической фазе и фазе акселерации рекомендуемая доза составляет 340 мг/м2 в сутки (но не более 800 мг/сут). Лекарственное средство можно принимать один раз в сутки или разделить суточную дозу на 2 приема – утром и вечером. Рекомендуемые дозы в настоящее время установлены с учетом опыта применения иматиниба небольшого количества детей. Нет опыта применения иматиниба детям до 2 лет. Вопрос об увеличении дозы для детей с 340 мг/м2 до 570 мг/м2 (не превышать общую дозу 800 мг) можно рассматривать при отсутствии тяжелых нежелательных лекарственных реакций и тяжелой не связанной с лейкемией нейтропении или тромбоцитопении в таких ситуациях: прогрессирование заболевания (в любое время); лечение; отсутствие цитогенетического ответа после 12 месяцев; лечение или потеря ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа.

Дозировка при острой лимфобластной лейкемии с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+ ГЛЛ) для взрослых пациентов

Рекомендованная доза иматиниба для лечения взрослых пациентов с Ph+ ГЛЛ составляет 600 мг/сут. Терапию при этом заболевании следует проводить под наблюдением эксперта в области гематологии на протяжении всех этапов лечения.

Схема лечения: доказана эффективность и безопасность применения иматиниба в дозе 600 мг/сут в комбинации с химиотерапией в фазах индукции, консолидации и в поддерживающей фазе химиотерапии для взрослых пациентов с впервые диагностированной Ph+ ГЛЛ. Продолжительность терапии иматинибом может изменяться в зависимости от выбранной программы лечения, но в целом более длительный прием иматиниба дает лучшие результаты.

Для взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной Ph+ ГЛЛ монотерапия иматинибом в дозе 600 мг/сут является безопасной, эффективной и может проводиться до тех пор, пока болезнь не начнет прогрессировать.

Дозировка при острой лимфобластной лейкемии с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+ ГЛЛ) для детей

Дозировка для детей определяется в зависимости от площади поверхности тела (мг/м2).Рекомендуемая суточная доза для детей с острой лимфобластной лейкемией с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+ ГЛЛ) составляет 340 мг/м.2 (но не более 600 мг/сут). Дозировка при миелодиспластическом синдроме / миелопролиферативных заболеваниях (МДС/МПЗ)

Рекомендованная доза иматиниба для лечения пациентов с МДС/МПЗ составляет 400 мг/сут.

Продолжительность лечения: в настоящее время завершено только одно клиническое исследование; применение иматиниба продолжали до прогрессирования заболевания.

Дозировка при гипереозинофильном синдроме и/или хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС/ХЭЛ)

Рекомендованная доза иматиниба для лечения пациентов с ГЭС/ХЭЛ составляет 100 мг/сут. Повышение дозы со 100 до 400 мг можно рассматривать для пациентов, у которых не наблюдается побочных реакций и ответ на лечение недостаточно эффективен. Лечение следует продолжать, пока пациент продолжает извлекать от него пользу. Дозировка для лечения пациентов с Kit(CD117)-положительными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСП), а также для адъювантной терапии взрослых пациентов, у которых существует высокий риск рецидива Kit(CD117)-положительных злокачественных (ГИСП) после резекции

Рекомендованная доза иматиниба для лечения взрослых пациентов с неоперабельной и/или метастатической злокачественной стромальной опухолью желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) составляет 400 мг/сут. Данные о влиянии на увеличение дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг для пациентов, у которых болезнь прогрессирует на фоне низких доз, ограничены.

Продолжительность лечения: в ходе клинических исследований с участием пациентов со стромальными желудочно-кишечными опухолями лечение иматинибом продолжалось до прогрессирования заболевания. На момент проведения анализа медиана продолжительность лечения составляла 7 месяцев (от 7 дней до 13 месяцев). Эффект прекращения лечения по достижении ответа не изучался.

Рекомендованная доза иматиниба для адъювантного лечения взрослых пациентов после резекции стромальных желудочно-кишечных опухолей составляет 400 мг/сут. Оптимальная продолжительность лечения пока не установлена. Продолжительность лечения в ходе клинических исследований, проводившихся с целью обоснования применения иматиниба при этом показании, составляла 36 месяцев.

Дозировка для лечения пациентов с неоперабельной дерматофибросаркомой выпяченной (ДФСВ) и взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической дерматофибросаркомой, которая не может быть удалена хирургическим путем

Рекомендованная доза иматиниба для лечения взрослых пациентов с ДФСВ составляет 800 мг/сут.

Коррекция дозы при развитии побочных эффектов

Негематологические побочные эффекты

При развитии тяжелых негематологических побочных эффектов при применении иматиниба следует прекратить лечение до улучшения состояния пациента. Позднее лечение можно продолжить с учетом тяжести побочных эффектов, возникающих при предварительной дозировке. Если уровень билирубина в 3 раза выше верхнего предела нормы (или если уровень печеночных трансаминаз более чем в 5 раз превышает верхний предел нормы), следует прекратить применение иматиниба, пока не будет наблюдаться снижение уровня билирубина до превышающего верхний предел нормы менее в 1,5 раза, а трансаминаз - до уровня, превышающего верхний предел нормы меньше чем в 2,5 раза. Лечение иматинибом можно продолжить в пониженных суточных дозах. Для взрослых дозу следует снижать с 400 до 300 мг/сут или с 600 до 400 мг/сут или с 800 мг до 600 мг/сут, а для детей — с 340 до 260 мг/м.2 в сутки.

Гематологические побочные эффекты

При развитии выраженной нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется снизить дозу иматиниба или прекратить лечение, как указано в таблице 1.

Таблица 1

Показания	Показатели	Рекомендации
ГЭС/ХЭЛ (начальная доза 100 мг)	АКН 9/л и/или тромбоцитов 9/л	1. Прекратить лечение иматинибом, пока не будет достигнут уровень АКН ³ 1,5 × 109/л и тромбоцитов ³ 75 × 109/л. 2. Возобновить лечение иматинибом в предыдущей дозе (т.е. в дозе, применяемой для развития тяжелой побочной реакции).
Хроническая фаза ХМЛ, МДС/МПЗ, ГИСП (начальная доза 400 мг) ГЭС/ХЭЛ (в дозе 400 мг)	АКН 9/л та/або тромбоцити 9/л	1. Прекратить лечение иматинибом, пока не будет достигнут уровень АКН ³ 1,5 × 109/л и тромбоцитов ³ 75 × 109/л. 2. Возобновить лечение иматинибом в предыдущей дозе (т.е. в дозе, применяемой для развития тяжелой побочной реакции). 3. В случае рецидива АКН 9/л и/или тромбоцитов 9/л повторить шаг 1 и восстановить прием иматиниба в уменьшенной дозе 300 мг.
Дети с хронической фазой ХМЛ (в дозе 340 мг/м2)	АКН 9/л та/або тромбоцити 9/л	1. Прекратить лечение иматинибом, пока АКН не составит ³ 1,5 × 109/л, а количество тромбоцитов ³ 75 × 109/л. 2. Возобновить лечение иматинибом в предыдущей дозе (т.е. в дозе, применяемой для развития тяжелой побочной реакции). 3. В случае рецидива АКН 9/л и/или количества тромбоцитов 9/л повторить шаг 1 и восстановить лечение иматинибом в дозе 260 мг/м2.
Фаза прогрессирования бластного криза при ХМЛ, Ph+ ГЛЛ (начальная доза 600 мг)	АКНа 9/л и/или тромбоциты 9/л	1. Проверить связь цитопении с лейкемией (пункция или биопсия костного мозга). 2. Если цитопения не связана с лейкемией, снизить дозу иматиниба до 400 мг. 3. Если цитопения сохраняется в течение 2 нед, снизить дозу до 300 мг. 4. Если цитопения сохраняется в течение 4 недель и не связана с лейкемией, прекратить прием иматиниба до достижения уровня АКН ³ 1 × 109/л и тромбоцитов ³ 20 ×109/л, затем восстановить лечение в дозе 300 мг.
Фаза акселерации ХМЛ или бластный криз у педиатрических пациентов (начальная доза 340 мг/м2)	АКНа 9/л и/или количество тромбоцитов 9/л	1. Проверить, связана ли цитопения с лейкемией (аспирация или биопсия костного мозга). 2. Если цитопения не связана с лейкемией, уменьшить дозу иматиниба до 260 мг/м2. 3. Если цитопения продолжается в течение 2 нед, дополнительно снизить дозу до 200 мг/м.2. 4. Если цитопения продолжается в течение 4 недель и в дальнейшем не связана с лейкемией, прекратить прием иматиниба до тех пор, пока АКН не вернется к значениям ≥ 1 × 109/л, а количество тромбоцитов – до ≥ 20 × 109/л, затем возобновить лечение в дозе 200 мг/м2.
Неоперабельная дерматофибросаркома выпячена (ДФСВ), а также рецидивирующая и/или метастатическая дерматофибросаркома у взрослых пациентов, которая не может быть удалена хирургическим путем (при дозе 800 мг)	АКН 9/л и/или количество тромбоцитов 9/л	1. Прекратить лечение иматинибом, пока АКН не составит ³ 1,5 × 109/л, а количество тромбоцитов ³ 75 × 109/л. 2. Возобновить лечение иматинибом в дозе 600 мг. 3. В случае рецидива АКН 9/л и/или 9/л тромбоцитов повторить шаг 1 и восстановить лечение иматинибом в дозе 400 мг.
АКН – абсолютное количество нейтрофилов. а Наблюдается, по меньшей мере, через месяц лечения.

Особые популяции

Нарушение функции печени

Иматиниб метаболизируется главным образом в печени. Пациентам с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени следует назначать в минимальной рекомендованной суточной дозе 400 мг.

Таблица 2

Классификация нарушений функции печени

Нарушение функции печени	Печеночные функциональные тесты
Легкое	Общий билирубин – 1,5 ВМН; АСТ > ВМН (может быть нормальным или ВМН)
Умеренное	Общий билирубин > 1,5–3,0 ВМН; АСТ – любое значение
Тяжелое	Общий билирубин > 3–10 ВМН; АСТ – любое значение

ВМН – верхний предел нормы, принятый в лечебном учреждении.

АСТ – аспартатаминотрансфераза.

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек или пациентам с диализом лекарственное средство следует назначать в минимальной рекомендуемой начальной дозе 400 мг один раз в сутки. Однако таким пациентам назначают лекарственное средство с осторожностью. Дозу можно уменьшить при непереносимости иматиниба или повысить при недостаточной эффективности. Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика иматиниба у пациентов пожилого возраста специально не изучалась. В ходе клинических исследований с участием 20% пациентов в возрасте от 65 лет особенностей в фармакокинетике иматиниба, связанных с возрастом, не наблюдалось. Специальных рекомендаций по дозировке для пациентов пожилого возраста нет.

Дети

Нет опыта применения иматиниба детям с ХМЛ в возрасте до 2 лет, а также детям с Ph+ ГЛЛ до 1 года. Опыт лечения детей с МДС/МПЗ, дерматофибросаркомой выпяченной, ГИСП и ГЭС/ХЭЛ очень ограничен.

Безопасность и эффективность применения иматиниба детям (до 18 лет) с МДС/МПЗ, ДФСВ, ГИСП и ГЭС/ХЭЛ в ходе клинических исследований установлены не были. Имеющиеся на сегодняшний день опубликованные данные не позволяют дать рекомендации по дозировке.

Передозировка

Симптоми

Информация о случаях приема иматиниба в дозах, превышающих рекомендуемые терапевтические, ограничена. Сообщалось (спонтанно или упоминалось в публикациях) об единичных случаях передозировки иматиниба. При передозировке пациента следует обследовать и назначить соответствующую поддерживающую терапию. В общем, в описанных случаях передозировка происходила улучшения или исчезновения симптомов. Ниже указаны явления, о которых сообщалось при разных диапазонах доз.

Передозировка у взрослых

От 1200 до 1600 мг (продолжительность от 1 до 10 дней): тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отек, припухлость, утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, абдоминальная боль, головная боль.

От 1800 до 3200 мг (продолжительность 6 дней в случае приема 3200 мг/сут): слабость, миалгия, повышение уровня креатинфосфокиназы, билирубина, гастроинтестинальная боль. 6400 мг (разовая доза): у 1 пациента (опубликованные данные) наблюдались тошнота, рвота, абдоминальная боль, лихорадка, припухлость лица, уменьшение количества нейтрофильных лейкоцитов, повышение уровня трансаминаз.

От 8 до 10 г (разовая доза): рвота и гастроинтестинальная боль.

Передозировка у детей

У трехлетнего мальчика, принявшего разово 400 мг, наблюдались: рвота, диарея, анорексия; у другого трехлетнего мальчика после разового приема иматиниба в дозе 980 мг – уменьшение количества лейкоцитов, диарея.

Лечение

В случае передозировки пациент нуждается в наблюдении и соответствующем симптоматическом лечении.

Побочные реакции

Пациенты с терминальной стадией злокачественного процесса могут находиться в таком состоянии, когда трудно оценить причинную связь побочных эффектов с действием лекарственного средства из-за большого количества симптомов основного заболевания, его прогрессирования и одновременного назначения многих лекарственных средств.

В ходе клинических исследований с участием пациентов с ХМЛ прекращение применения иматиниба из-за нежелательных реакций на лекарственное средство потребовалось 2,4% пациентов с впервые диагностированной ХМЛ, 4% пациентов с ХМЛ в поздней хронической фазе после неэффективной терапии интерфероном, 4% пациентов с ХМЛ фазе акселерации после неэффективной терапии интерфероном и 5% пациентов с бластным кризом после неэффективной терапии интерфероном.

Нежелательные реакции были подобны при всех показаниях, за исключением двух. У пациентов с ХМЛ было больше случаев миелосупрессии, чем у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями, вероятно в связи с основным заболеванием. В ходе исследования с участием пациентов с неоперабельными и/или метастатическими желудочно-кишечными стромальными опухолями у 7 (5%) пациентов развилось желудочно-кишечное кровотечение ступеней 3/4 в соответствии с общими токсикологическими критериями (СТС) или внутриопухолевые пациенты. то и другое (1 пациент). Место локализации желудочно-кишечной (ШК) опухоли может являться источником ШК-кровотечений. ЖК и опухолевые кровотечения могут быть тяжелыми, иногда летальными. При обоих заболеваниях чаще (≥10%) возникали такие связанные с исследуемым средством нежелательные реакции, как легкая тошнота, рвота, диарея, боль в животе, утомляемость, миалгия, мышечные спазмы и сыпь. Поверхностный отек был частым при всех исследованиях и описывался преимущественно как параорбитальный отек или отек нижних конечностей. Однако эти отеки редко были тяжелыми и могли лечиться с помощью диуретиков, других поддерживающих мер или путем уменьшения дозы иматиниба.

При применении иматиниба в комбинации с высокими дозами химиотерапии у пациентов с Ph+ ГЛЛ наблюдались проявления токсического воздействия на печень посредством повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии. Как свидетельствуют некоторые полученные в настоящее время данные по безопасности, побочные реакции у детей по сравнению с таковыми у взрослых пациентов с Ph+ ГЛЛ. Профиль безопасности для детей с Ph+ ГЛЛ очень ограничен, однако новых опасных явлений обнаружено не было.

Такие нежелательные реакции, как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с поверхностным отеком или без, могут вместе быть охарактеризованы как задержка жидкости. Обычно эти реакции можно лечить путем временной приостановки приема иматиниба или с помощью диуретиков и других соответствующих поддерживающих мер. Однако иногда эти реакции могут быть серьезными или опасными для жизни: некоторые реакции, развившиеся у пациентов с бластным кризом, имели летальное последствие (в клиническом анамнезе пациентов были плевральный выпот, застойная сердечная недостаточность и почечная недостаточность). В ходе педиатрических клинических исследований не было особых серьезных случаев, связанных с применением иматиниба.

Ниже в таблице 3 приведены побочные реакции, которые встречались чаще, чем единичные случаи. Побочные реакции классифицированы по системам органов и частоте: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным).

Таблица 3

Инфекции и паразитарные заболевания
Нечасто	Опоясывающий герпес, простой герпес, назофарингит, пневмония.1, синусит, целлюлит, инфекция верхних дыхательных путей, грипп, инфекция мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис
Редко	Грибковая инфекция
Частота неизвестна	Реактивация гепатита В*
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные характера новообразования (в том числе кисты и полипы)
Редко	Синдром лизиса опухоли
Частота неизвестна	Кровоизлияние в опухоль / некроз опухоли*
Нарушение иммунной системы
Частота неизвестна	Анафилактический шок*
Со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто	Нейтропения, тромбоцитопения, анемия
Часто	Панцитопения, фебрильная нейтропения
Нечасто	Тромбоцитопения, лимфопения, угнетение костного мозга, эозинофилия, лимфаденопатия
Редко	Гемолитическая анемия, тромботическая микроангиопатия
Нарушение обмена веществ и питания
Часто	Анорексия
Нечасто	Гипокалиемия, повышенный аппетит, гипофосфатемия, пониженный аппетит, дегидратация, подагра, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия
Редко	Гиперкалиемия, гипомагниемия
Нарушения психики
Часто	Бессонница
Нечасто	Депрессия, снижение либидо, тревожность
Редко	Спутаное сознание
Со стороны нервной системы
Очень часто	головная боль2
Часто	Головокружение, парестезия, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия
Нечасто	Мигрень, сонливость, синкопе, периферическая нейропатия, ухудшение памяти, ишиас, синдром беспокойных ног, тремор, кровоизлияние в мозг
Редко	Повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва
Частота неизвестна	Отек головного мозга*
Со стороны органов зрения
Часто	Отек век, повышенное слезоотделение, кровоизлияние в конъюнктиву, конъюнктивит, сухость глаз, затмение зрения
Нечасто	Раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияние в склеру, кровоизлияние в сетчатку, блефарит, макулярный отек
Редко	Катаракта, глаукома, отек диска зрительного нерва
Частота неизвестна	Кровоизлияние в стекловатое тело*
Со стороны органов слуха и равновесия
Нечасто	Вертиго, шум в ушах, потеря слуха
Со стороны сердца
Нечасто	Сердцебиение, тахикардия, застойная сердечная недостаточность3, отек легких
Редко	Аритмия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот
Частота неизвестна	Перикардит*, тампонада сердца*
Со стороны сосудистой системы4
Часто	Гиперемия, кровотечение
Нечасто	Артериальная гипертензия, гематома, субдуральная гематома, ощущение холода в конечностях, артериальная гипотензия, синдром Рейно
Частота неизвестна	Тромбоз/эмболия*
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
Часто	Одышка, носовое кровотечение, кашель
Нечасто	Плевральный выпот5, боль в глотке и гортани, фарингит
Редко	Плевральная боль, фиброз легких, легочная гипертензия, легочное кровотечение
Частота неизвестна	Острая дыхательная недостаточность11*, интерстициальная болезнь легких*
Со стороны ЖКТ
Очень часто	Тошнота, диарея, рвота, диспепсия, боль в животе6
Часто	Метеоризм, вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, гастрит.
Нечасто	Стоматит, образование язв в полости рта, желудочно-кишечное кровотечение.7, отрыжка, молотая, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота, хейлит, дисфагия, панкреатит
Редко	Колит, кишечная непроходимость, воспалительное заболевание кишечника
Частота неизвестна	Кишечная непроходимость/кишечная обструкция*, перфорация ЖКТ*, дивертикулит*, сосудистая эктазия антрального отдела желудка*
Со стороны функции печени и желчевыводящих путей
Часто	Повышение уровня печеночных ферментов
Нечасто	Гипербилирубинемия, гепатит, желтуха.
Редко	Печеночная недостаточность8, некроз печени
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Очень часто	Периорбитальный отек, дерматит/экзема/сыпь
Часто	Зуд, отек лица, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакция фоточувствительности
Нечасто	Пустулезная сыпь, ушиб, усиленная потливость, крапивница, экхимоз, повышенная склонность к образованию кровоподтеков, гипотрихоз, гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, ломкость ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, гиперпипиоз,12
Редко	Острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Мира), изменение окраски ногтей, ангионевротический отек, везикулярная сыпь, мультиформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса — Джонсона, острый генерализованный экзематозный пустуль пузырчатка*
Частота неизвестна	Синдром пальмарно-плантарной эритродизестезии*, лихеноидный кератоз*, красный плоский лишай*, токсический эпидермальный некролиз*, медикаментозная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями*, псевдопорфирия*
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
Очень часто	Мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетная боль, в частности миалгия, артралгия, боли в костях10
Часто	Отек суставов
Нечасто	Скованность в суставах и мышцах, остеонекроз*
Редко	Мышечная слабость, артрит, рабдомиолиз/миопатия
Частота неизвестна	Задержка роста у детей*
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Нечасто	Почечная боль, гематурия, ОПН, повышение частоты мочеиспускания
Частота неизвестна	Хроническая почечная недостаточность
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Нечасто	Гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нерегулярный менструальный цикл, половая дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки
Редко	Геморрагическая киста желтого тела / геморрагическая киста яичника
Общие нарушения и реакции в месте введения
Очень часто	Задержка жидкости и отек, утомляемость
Часто	Слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь
Нечасто	Боль в груди, общее недомогание
Отклонение от нормы показателей лабораторных исследований
Очень часто	Увеличение массы тела
Часто	Уменьшение массы тела
Нечасто	Повышенный уровень креатинина в крови, повышенный уровень креатинфосфокиназы крови, повышенный уровень лактатдегидрогеназы в крови, повышенный уровень щелочной фосфатазы крови
Редко	Повышенный уровень амилазы крови

* Эти типы реакций были зафиксированы, главным образом, в постмаркетинговый период применения иматиниба. Они включают случаи, описанные в спонтанных сообщениях, а также серьезные нежелательные эффекты, которые наблюдались в длительных исследованиях, программах с расширенным доступом, исследованиях клинической фармакологии и испытательных исследованиях применения вне утвержденных показаний. Поскольку эти реакции наблюдались в популяциях неопределенной численности, не всегда можно достоверно определить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением иматиниба.

1 Пневмония наблюдалась чаще всего у пациентов с трансформированной ХМЛ и пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями.

2 Головная боль чаще возникала у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями.

3 На основе расчета пациенто-лет, нарушения функции сердца, в частности застойная сердечная недостаточность, чаще наблюдались у пациентов с трансформированной ХМЛ, чем с хронической фазой ХМЛ.

4 Ощущение притока крови чаще всего возникало у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями, а кровотечения (гематомы, геморрагии) - у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями и трансформированной ХМЛ (в фазе акселерации и в фазе бластного криза).

5 Плевральный выпот чаще наблюдали у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями и у пациентов с трансформированной ХМЛ (в фазе акселерации и в фазе бластного криза), чем у пациентов с хронической фазой ХМЛ.

6+7 Боли в животе и желудочно-кишечные кровотечения были наиболее частыми у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями.

8 Сообщалось о некоторых летальных случаях печеночной недостаточности и некроза печени.

9 Мышечно-скелетная боль во время лечения иматинибом или после прекращения лечения возникала во время постмаркетинговых исследований.

10 Мышечно-скелетная боль и подобные реакции чаще наблюдались у пациентов с ХМЛ, чем у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями.

11 Сообщалось о летальных случаях у пациентов с поздними стадиями заболевания, тяжелыми инфекциями, тяжелой нейтропенией и другими серьезными сопутствующими расстройствами.

12 Включая узловатую эритему.

Отклонение от нормы показателей лабораторных исследований

Общий анализ крови

При ХМЛ цитопения, включая нейтропению и тромбоцитопению, были постоянными во всех исследованиях и наблюдались с более высокой частотой при применении высоких доз ≥ 750 мг (исследование фазы I). Однако появление нейтропении также имеет четкую связь со стадией заболевания; частота нейтропении степени 3 или 4 (АКН [абсолютное количество нейтрофилов] 9/л) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов 9/л) была в 4–6 раз выше при бластном кризе и в фазе акселерации (59–64 % и 44) для нейтропении и тромбоцитопении соответственно) по сравнению с такими показателями у пациентов с впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе (16,7% - нейтропения и 8,9% - тромбоцитопения). При впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе нейтропения степени 4 (АКН 9/л) и тромбоцитопения (количество тромбоцитов 9/л) наблюдались у 3,6% и иматиниба, но в редких случаях они приводят к окончательному прекращению терапии. У педиатрических пациентов с ХМЛ наиболее частым проявлением токсичности является цитопения 3 или 4 степени, в том числе нейтропения, тромбоцитопения и анемия. Эти явления в большинстве случаев наблюдаются в течение нескольких первых месяцев терапии.

В ходе исследования с участием пациентов с неоперабельными и/или метастатическими желудочно-кишечными стромальными опухолями анемия степени 3 или 4 выявлена у 5,4% и 0,7% пациентов соответственно и по крайней мере у некоторых из этих пациентов могла быть связана с желудочно- кишечными или внутриопухолевыми кровотечениями. 3 и 4 наблюдалось у 7,5% и 2,7% пациентов соответственно, а тромбоцитопения степени 3 - у 0,7% пациентов. Ни у одного из пациентов не развилась тромбоцитопения степени 4. недель терапии;Биохимический анализ крови

Выраженное повышение уровня трансаминаз (

Сообщалось о случаях цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности; некоторые из них имели летальное последствие, в частности у одного пациента, принимавшего высокие дозы парацетамола.

Описание отдельных побочных реакций

Реактивация гепатита В. Сообщается о реактивации гепатита В у пациентов после приема ингибитора BCR-ABL-тирозинкиназы. В некоторых случаях это повлекло за собой острую печеночную недостаточность или гепатит с фульминантным течением, которые требовали трансплантации печени или приводили к летальному исходу.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Таблетки по 100 мг: по 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в пачке из картона.

Таблетки по 400 мг: по 10 таблеток в блистере; по 12 блистеров в пачке из картона.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

РЕМЕДИКА ЛТД

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

ул. Ахарнон, Лимасол Индастриал Эстейт, Лимасол, 3056, Кипр

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины