ГЕМЦИТАБИН АМАКСА

Состав

Действующее вещество: гемцитабин;

1 флакон содержит 200 мг или 1000 мг гемцитабина (в виде гемцитабина гидрохлорида);

1 мл восстановленного раствора для инфузий содержит 38 мг/мл гемцитабина (в виде гидрохлорида);

Вспомогательные вещества: маннит (E 421) натрия ацетат, тригидрат (E 262) натрия гидроксид (E 524) (3,8%).

Лекарственная форма

Порошок для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые лекарственные средства. Структурные аналоги пиримидина. Код АТХ L01B C05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Гемцитабин демонстрирует циклоспецифичнисть, в основном приводя к гибели клеток при синтезе ДНК (S-фаза), а также блокируя рост клеток в G1/S-фазе цикла.

Гемцитабин (dFdC) претерпевает внутриклеточного метаболизма под действием нуклеозидкиназ с образованием дифосфатных (dFdCDP) и трифосфатных (dFdCTP) нуклеозидов. Цитотоксический эффект гемцитабина обусловлен комбинированным действием дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов, что приводит к подавлению синтеза ДНК. Во-первых, дифосфатных нуклеозид подавляет рибонуклеотидредуктазу, которая катализирует реакции образования дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК. Подавление этого фермента со стороны дифосфатнуклеозиду приводит к снижению концентраций дезоксинуклеотидив, в том числе dCTP. Во-вторых, dFdCTP конкурирует с dCTP при построении ДНК (самопотенциювання).

Таким образом, уменьшение внутриклеточной концентрации dCTP делает возможным присоединение трифосфатных нуклеозидов в цепи ДНК. Эпсилон-ДНК-полимеразы могут устранять гемцитабин и восстанавливать цепи ДНК, синтезируются. После присоединения внутриклеточных метаболитов гемцитабина в ДНК, к цепей ДНК, синтезируются, приобщается один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибирования дальнейшего синтеза ДНК (скрытое окончания цепи) и зaпрограмованои гибели клетки, известной как апоптоз.

Фармакокинетика

Максимальная концентрация в плазме крови (данные получены за 5 минут до окончания инфузии) составляла от 3,2 до 45,5 мкг/мл. Концентрация в плазме крови основного компонента после введения дозы 1000 мг/м² в течение 30 минут превышала 5 мкг/мл через примерно 30 минут после завершения инфузии и превышала 0,4 мкг/мл через час.

Распределение.

Объем распределения в центральной камере составляет 12,4 л/м² у женщин и 17,5 л/м² у мужчин (межиндивидуальная вариабельность составляет 91,9%). Объем распределения в периферической крови равен 47,4 л/м² и не зависел от пола.

Период полувыведения - от 42 до 94 минут в зависимости от возраста и пола пациента. При применении препарата в рекомендуемых дозах вывода гемцитабина практически завершается через 5-11 часов после начала введения инфузии. При применении гемцитабина один раз в неделю препарат не кумулирует.

Метаболизм.

Гемцитабин Амакса быстро метаболизируется цитидиндезаминазой в печени, почках, крови и других тканях. Вследствие внутриклеточного метаболизма гемцитабина образуются гемцитабин моно-, ди- и три фосфата (dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP соответственно), при этом активными считаются dFdCDP и dFdCTP. Эти внутриклеточные метаболиты обнаруживаются в плазме крови или моче. Основной метаболит - 2'-дезокси-2 ', 2'-дифторуридин (dFdU) - неактивный и обнаруживается в плазме и моче.

Выведение.

Системный клиренс варьируется в диапазоне от 29,2 л/ч/м² до 92,2 л/ч/м² в зависимости от пола и возраста пациента (межиндивидуальная вариабельность составляет 52,2%). Клиренс примерно на 25% ниже у женщин, чем у мужчин. Хотя клиренс достаточно высок, он снижается с возрастом как у мужчин, так и у женщин. При использовании рекомендованной дозы 1000 мг/м² 30-минутной инфузии низкий клиренс у женщин и мужчин не является поводом для снижения дозы гемцитабина.

Выведение с мочой: в неизмененном виде выделяется менее 10% препарата. Почечный клиренс 2-7 л/ч/м².

Количество препарата, выводится за одну неделю после введения, составляет от 92 до 98% введенной дозы, 99% выводится с мочой, в основном в виде dFdU, и 1% введенной дозы выводится с калом.

Комбинированная терапия гемцитабином и паклитакселом.

Комбинированная терапия гемцитабином и паклитакселом не влияет на фармакокинетику ни одного из этих лекарственных средств.

Комбинированная терапия гемцитабином и карбоплатином.

Комбинированная терапия гемцитабином и карбоплатином не влияет на фармакокинетику гемцитабина.

Нарушение функции почек.

Почечная недостаточность умеренной или средней степени (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не оказывает длительного значительного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

Показания

Рак мочевого пузыря. Гемцитабин Амакса в комбинации с цисплатином показан для лечения больных локально рецидивирующий или метастатический рак мочевого пузыря.

Рак поджелудочной железы. Гемцитабин Амакса показан для лечения пациентов с локально прогрессирующими или метастатическим аденокарциномами поджелудочной железы.

Немелкоклеточный рак легких. Гемцитабин Амакса в комбинации с цисплатином показан как препарат первой линии для лечения пациентов с локально прогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких. Гемцитабин Амакса качестве монотерапии показан для лечения пациентов пожилого возраста и пациентов с другим функциональным статусом.

Рак яичников. Гемцитабин Амакса в комбинации с карбоплатином показан для лечения пациентов с локально прогрессирующей или метастатической эпителиальной карциномы яичников. Гемцитабин Амакса показан для лечения пациентов с рецидивом эпителиальной карциномы яичников после периода ремиссии, составлял не менее 6 месяцев, после предшествующей терапии первой линии препаратами платины.

Рак молочной железы. Гемцитабин Амакса в комбинации с паклитакселом показан для лечения больных неоперабельной, локально рецидивирующий или метастатическим раком молочной железы после предыдущей адъювантной/неоадъювантной химиотерапии. Перед химиотерапией назначается антрациклин, если нет противопоказаний.

Рак желчных протоков. Гемцитабин Амакса показан для лечения больных раком желчных протоков.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Период кормления грудью (см. Раздел «Применение в период беременности и кормления грудью»).

Особые меры безопасности

Особенности приготовления раствора для инфузий.

Как и при работе с другими цитостатическими препаратами, следует уделять большое внимание приготовлению и применению раствора для инфузий. Приготовление раствора для инфузий нужно проводить в защитном боксе и с использованием защитной одежды и перчаток. Если защитный бокс отсутствует, защитную спецодежду следует дополнить маской и защитными очками.

В случае попадания раствора в глаза возможно серьезное раздражение. Следует немедленно тщательно промыть глаза водой. Если раздражение не исчезает, необходимо обратиться к врачу. При контакте раствора с кожей немедленно промыть пораженный участок водой.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Специфических исследований взаимодействия не проводилось (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Радиотерапия.

Сопутствующая радиотерапия (проводят одновременно с применением гемцитабина или с интервалом 7 дней). Токсичность, вызванная различными видами терапии, зависит от многих факторов, включая дозу гемцитабина, частоту инфузий, дозу радиации, используемую технику, зону и объем облучения.

Гемцитабин имеет радиосенсибилизуючу активность. В одном исследовании, где гемцитабин в дозе 1000 мг/м² вводили в течение периода до 6 недель вместе с терапевтическим облучением грудной клетки пациентов с недрибноклiтинним раком легких, наблюдалась значительная токсичность в виде тяжелого и потенциально загpозливого для жизни мукозита, в частности, в виде эзофагита и пневмонита, особенно у пациентов, для лечения которых применяли радиотерапию в больших дозах (медиана лечения - 4,795 см³). Оптимальный режим безопасного применения препарата Гемцитабин Амакса с терапевтическими дозами облучения еще не определен для всех типов опухолей.

Несупутня (проводят с интервалом> 7 дней). Анализ данных не подтверждает усиление проявлений токсичности при применении гемцитабина более чем за 7 дней до или через 7 дней после лучевой терапии, исключение составляет местная воспалительная реакция в области, ранее облучалась. Данные свидетельствуют о том, что начинать введение гемцитабина можно после того, как проходят острые лучевые реакции, или по меньшей мере через неделю после завершения лучевой терапии. Наблюдались лучевые поражения целевых тканей (эзофагит, колит, пневмонит) независимо от совместного применения гемцитабина.

Другие.

Не рекомендуется использовать живые ослабленные вакцины, в том числе вакцины против желтой лихорадки, из-за риска возникновения системного, возможно летального заболевания, в частности у пациентов с иммуносупрессией.

Особенности применения

Увеличение продолжительности инфузии и частоты введения доз повышает токсичность.

Гематологическая токсичность.

Гемцитабин может ослаблять функцию костного мозга, проявляется лейкопения, тромбоцитопения и анемией.

Пациентов, получающих гемцитабин, следует обследовать перед применением каждой дозы на содержание тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. При обнаружении торможения деятельности костного мозга, вызванного препаратом, следует рассмотреть вопрос о прекращении или модификацию терапии (см. Раздел «Способ применения и дозы»). В то же время миелосупрессия является кратковременной и зачастую не приводит к уменьшению дозы или прекращения терапии.

Количество периферических клеток крови может снижаться и после прекращения терапии гемцитабина. У пациентов с нарушенной функцией костного мозга лечение следует начинать с осторожностью. Как и при лечении другими цитотоксическими агентами, следует учитывать риск возникновения кумулятивного угнетение костного мозга при назначении гемцитабина с другими препаратами для химиотерапии.

Печеночная или почечная недостаточность.

Гемцитабин Амакса следует с осторожностью применять пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку в ходе исследований получены недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для пациентов такой группы (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Введение гемцитабина пациентам с сопутствующими метастазами в печени, при гепатите и алкоголизме в анамнезе, а также при циррозе печени может привести к увеличению печеночной недостаточности. Следует периодически проводить лабораторную оценку почечных и печеночных показателей (включая вирусологические исследования).

Сопутствующая радиотерапия.

В ходе сопутствующей радиотерапии (проводят одновременно с применением гемцитабина или с интервалом 7 дней) сообщалось о токсичности (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Живые вакцины.

Для больных, которые лечатся гемцитабином, не рекомендуется применение вакцин против желтой лихорадки и других живых ослабленных вакцин (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Синдром оборотной задней энцефалопатии.

Сообщалось о случаях развития синдрома оборотной задней энцефалопатии (PRES) с потенциально тяжелыми последствиями у пациентов, получавших лечение гемцитабином в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. У большинства пациентов, получавших гемцитабин и в которых сообщалось о случаях синдрома задней оборотной энцефалопатии (PRES), наблюдались острая гипертензия и эпилептические припадки, также у пациентов могли быть и другие симптомы, такие как головная боль, летаргия, спутанность сознания и потеря зрения.

Вышеуказанный состояние (синдром) диагностируют с помощью магнитно-резонансной терапии (МРТ). Синдром оборотной задней энцефалопатии (PRES) является обратимым состоянием при условии применения надлежащих мер поддерживающей терапии. Если синдром оборотной задней энцефалопатии (PRES) развивается в ходе терапии гемцитабином следует прекратить терапию и начать проведение поддерживающих мероприятий, в частности осуществление контроля артериального давления, противосудорожную терапию.

Сердечно-сосудистая система.

Из-за риска развития сердечных и/или сосудистых нарушений, связанных с применением гемцитабина, особое внимание следует уделять при назначении препарата пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.

Синдром капиллярного просачивания.

Для больных, которые получали монотерапию гемцитабином или гемцитабин в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами, сообщалось о синдроме капиллярного просачивания (см. Раздел «Побочные реакции»). При условии заблаговременного выявления и применения соответствующей терапии синдром капиллярного просачивания обычно поддается лечению, но сообщалось и о летальных случаях. Состояние обусловлено системной капиллярной проницаемости, при которой жидкость и протеины из внутрисосудистого пространства просачиваются в интерстиций. Клинические симптомы включают генерализованный отек, увеличение массы тела, гипоальбуминемию, тяжелой формой гипотензии, острую почечную недостаточность и отек легких.

Если во время лечения развивается синдром капиллярного просачивания, гемцитабин следует полностью отменить и применить соответствующую терапию. Синдром капиллярного просачивания может возникать в поздних циклах, его обычно связывают дистресс-синдромом взрослых.

Респираторная система.

В связи с терапией гемцитабином сообщалось о влиянии на легкие, иногда очень сильный (такой как отек легких, интерстициальный пневмонит или респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ)). Если развиваются такие явления, следует рассмотреть возможность прерывания терапии гемцитабином. Своевременное применение мер симптоматической терапии может улучшить состояние.

Мочеполовая система.

Гемолитико-уремический синдром.

Клинические данные, связанные с гемолитико-уремический синдромом, редко отмечались в постмаркетинговых данных по пациентов, получавших гемцитабин. Гемолитико-уремический синдром является потенциально опасным для жизни заболеванием. При обнаружении каких-либо признаков микроангиопатической гемолитической анемии, как быстро падающий гемоглобин с сопутствующей тромбоцитопенией, повышение уровня билирубина, сыворотки креатинина, мочевины или лактатдегидрогеназы, применение гемцитабина следует прекратить. В случае прекращения терапии почечная недостаточность может быть необратимой и может потребоваться диализ.

Натрий.

200 мг гемцитабина содержит 3,56 мг (<1 ммоль) натрия.

1 г гемцитабина содержит 17,81 мг (<1 ммоль) натрия.

Это следует учитывать пациентам, находящимся на диете с контролем натрия.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность.

Достаточных данных о применении гемцитабина беременным женщинам нет. Исследования на животных показали репродуктивной токсичности. Учитывая результаты исследований на животных и механизм действия гемцитабина, данный препарат не следует применять во время беременности при отсутствии четкой необходимости такого показания. Необходимо рекомендовать женщинам воздерживаться от беременности во время приема гемцитабина и немедленно сообщить врачу о том, что они забеременели.

Кормления грудью.

Неизвестно, проникает гемцитабин в грудное молоко, поэтому следует прекратить кормление грудью в течение лечения гемцитабином.

Влияние на репродуктивную способность.

В исследованиях фертильности гемцитабин вызывал у животных-самцов гипосперматогенез. В связи с этим мужчинам рекомендуется пользоваться надежными методами контрацепции во время лечения гемцитабином и в течение 6 месяцев после терапии. Учитывая свойство гемцитабина вызывать бесплодие, мужчинам рекомендуется принять меры по криоконсервации спермы до начала лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Никаких исследований по изучению способности влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось. Поскольку гемцитабин может вызывать сонливость, от легкой до умеренной, особенно в сочетании с алкоголем, пациентам необходимо избегать эксплуатации технических средств, управление автомобилем, пока не будет установлено, что они не чувствуют сонливости.

Способ применения и дозы

Гемцитабин Амакса назначает только врач, имеющий опыт противораковой химиотерапии.

Рекомендуемые дозы.

Рак мочевого пузыря.

Комбинированное применение. Рекомендуемая доза гемцитабина составляет 1000 мг/м², что вводится внутривенно в течение 30-минутной инфузии в 1-й на 8-й и 15-й день каждого 28-дневного цикла в комбинации с цисплатином. Цисплатин применяется в рекомендуемой дозе 70 мг/м² поверхности тела в 1-й день после гемцитабина или на 2-й день каждого 28-дневного цикла. Затем 4-недельный цикл повторяется. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой подвергается больной.

Рак поджелудочной железы.

Рекомендуемая доза гемцитабина составляет 1000 мг/м², что вводится путем внутривенной инфузии в течение 30 минут 1 раз в неделю в течение 7 недель, после чего делается недельный перерыв. Следующие циклы состоят из еженедельных инфузий в течение 3 недель подряд с перерывом каждого четвертого недели. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла возможно в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

Немелкоклеточный рак легких.

Монотерапия. Рекомендуемая доза составляет 1000 мг/м² и вводится путем 30-минутной инфузии 1 раз в неделю в течение трех недель, после чего необходим недельный перерыв. Четырехнедельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одногo цикла можно проводить в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

Комбинированное применение.

Рекомендуемая доза составляет 1250 мг/м² поверхности тела и вводится путем внутривенной инфузии в течение 30 минут в первый и восьмой дни каждого 21-дневного цикла. Доза препарата может уменьшаться с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой подвергается больной. Цисплатин вводить рекомендованная доза 75-100 мг/м² 1 раз в 3 недели цикла.

Рак молочной железы.

Комбинированное применение. Гемцитабин Амакса в комбинации с паклитакселом рекомендуется применять в таком режиме: паклитаксел (175 мг/м²) вводить в 1-й день в течение 3-часовой инфузии, после него вводить гемцитабин (1250 мг/м²) в течение 30-минутной инфузии в 1-й и на 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой подвергается больной. Перед началом применения комбинации гемцитабина и паклитаксела у пациентов должно быть абсолютное количество гранулоцитов менее 1,500 (× 10⁶/л).

Рак яичников.

Комбинированное применение. Гемцитабин Амакса в комбинации с карбоплатином рекомендуется вводить таким образом: гемцитабин 1000 мг/м² 30-минутной инфузии в 1-й и на 8-й день каждого 21-дневного цикла. В 1-й день после гемцитабина вводится карбоплатин в дозе обеспечивает AUC 4,0 мг/мл · мин. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой подвергается больной.

Рак желчных протоков.

Монотерапия. Взрослые. Рекомендуемая доза Гемцитабин Амакса - 1000 мг/м², которую следует вводить в течение 30 мин. Инфузию проводить 1 раз в неделю 3 недели подряд, затем 1 неделя перерыв. Этот четырехнедельный цикл повторять. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то 1 цикла возможно в зависимости от величины токсичности, которой подвергается пациент.

Комбинированное применение. Взрослые. Гемцитабин Амакса в комбинации с цисплатином: рекомендуется применять цисплатин 70 мг/м² в 1-й день цикла путем инфузии, далее вводить гемцитабин Амакса в дозе 1250 мг/м². Гемцитабин Амакса вводить в 1-й и на 8-й день каждого 21-дневного цикла путем 30-минутной инфузии. Этот 3-недельный цикл повторять. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то 1 цикла возможно в зависимости от степени тoксичности, которой подвергается пациент.

Контроль токсичности и коррекция дозы в зависимости от токсичности.

Модификация дозы, связанная с негематологических токсичностью.

Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить периодическое объективное обследование и проверку функций почек и печени. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой подвергается больной. В общем, при обнаружении негематологической токсичности тяжелой степени (степень III или IV), кроме тошноты/рвоты, терапию гемцитабином следует прекратить или уменьшить (решение принимает врач). Применение следует прекратить, пока не исчезнут признаки токсичности. По корректировке доз цисплатина, карбоплатина и паклитаксела в комбинированной терапии, смотрите инструкцию для медицинского применения соответствующего лекарственного средства.

Модификация дозы в зависимости от гематологической токсичности.

В начале цикла лечения.

У пациентов, принимающих Гемцитабин Амакса, перед каждой дозой следует проверять количество тромбоцитов и гранулоцитов. Абсолютное количество гранулоцитов перед началом цикла должна составлять не менее 1500 (х10⁶/л), а тромбоцитов - 100000 (х10⁶/л).

В течение цикла лечения.

Таблица 1

Модификация дозы гемцитабина в течение цикла.

Модификация дозы Гемцитабин Амакс течение цикла лечения по показаниям: рак мочевого пузыря, НМКРЛ, рак поджелудочной железы - при монотерапии или в комбинации с цисплатином
Абсолютное количество гранулоцитов (x 106/л)		Количество тромбоцитов (x 106/л)	Процент от стандартной дозы гемцитабина (%)
>1000	и	>100000	100
500- 1000	или	50000 -100000	75
<500	или	<50000	отложить применение*

* От введения дозы в течение цикла следует воздержаться, пока абсолютное количество гранулоцитов не достигнет значения не менее 500 (x106/л), а тромбоцитов - 50000 (x10⁶/л).

Таблица 2

Модификация дозы гемцитабина в течение цикла лечения по показаниям рак молочной железы при комбинированном применении с паклитакселом
Абсолютное количество гранулоцитов (x 106/л)		Количество тромбоцитов (x 106/л)	Процент от стандартной дозы гемцитабина (%)
≥ 1200	и	>75000	100
1000 - <1200	или	50000 - 75000	75
700- <1000	и	≥ 50000	50
<700	или	<50000	отложить применение*

* Введение дозы не следует восстанавливать в течение цикла. Лечение нужно начинать в 1-й день следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500 (x10⁶/л), а тромбоцитов - 100 000 (x106/л).

Таблица 3

Модификация дозы гемцитабина в течение цикла лечения по показаниям рак яичников при комбинированном применении с карбоплатином
Абсолютное количество гранулоцитов (x 106/л)		Количество тромбоцитов (x 106/л)	Процент от стандартной дозы гемцитабина (%)
>1500	и	≥ 100 000	100
1000 - 1500	или	75000-100000	50
<1000	или	<75000	отложить применение*

* Введение дозы не восстанавливают в течение цикла. Лечение начинают в 1-й день следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1,500 (x10⁶/л), а тромбоцитов - 100 000 (x10⁶/л).

Коррекция дозы в зависимости от гематологической токсичности в следующих циклах для всех показаний.

Дозу гемцитабина необходимо снизить до 75% от полной дозы вводимого в начале цикла, в случае таких проявлений гематологической токсичности:

• Абсолютное количество гранулоцитов <500 x 10⁶/л в течение более 5 суток.
• Абсолютное количество гранулоцитов <100 x 10⁶/л в течение более 3 суток.
• Фебрильная нейтропения.
• Количество тромбоцитов <25 000 x 10⁶/л.
• Отложения цикла более чем на 1 неделю в связи с проявлениями токсичности.

Метод применения.

Гемцитабин Амакса хорошо переносится в течение инфузии и его можно применять при амбулаторном лечении. В случае экстравазации следует немедленно прекратить инфузию и продолжить ввод в другой сосуд. Необходимо тщательно контролировать состояние пациента после применения препарата. Инструкции по восстановлению раствора см. в разделе «Особые меры безопасности».

Особые группы пациентов.

Пациенты с печеночной и почечной недостаточностью. Гемцитабин Амакса следует с осторожностью применять пациентам с печеночной или почечной недостаточностью, поскольку в ходе исследований получены недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Гемцитабин Амакса хорошо переносится пациентами старше 65 лет. Нет никаких оснований считать, что для лиц пожилого возраста необходима корректировка дозы, кроме рекомендованного для всех пациентов.

Инструкция по приготовлению раствора (и дальнейшего разведения, если это необходимо).

Единственным одобренным растворителем для разведения стерильного порошка гемцитабина является раствор хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%) для инъекции (без консерванта). Учитывая растворимость, максимальная концентрация для гемцитабина после приготовления составляет 40 мг/мл. Разведение в концентрациях более 40 мг/мл может привести к неполному растворения, чего следует избегать.

Приготовление раствора и дальнейшее его разведения нужно осуществлять в асептических условиях.

Для приготовления раствора добавить не менее 5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций во флакон, содержащий 200 мг порошка гемцитабина, либо не мeнше 25 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций во флакон, содержащий 1000 мг порошка гемцитабина. Общий объем после растворения составляет 5,26 мл (флаконы, содержащие 200 мг гемцитабина) и 26,3 мл (флаконы, содержащие 1000 мг гемцитабина). Это обеспечивает концентрацию гемцитабина 38 мг/мл, также учитывает объем замещения лиофилизат. Взболтать, чтобы растворить. Возможно дальнейшее разведение приготовленного раствора 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций без консервантов. Соответствующее количество лекарственного средства можно вводить сразу после пригoтyвання или еще развести 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций. Полученный раствор должен быть прозрачным или слегка желтоватым.

Средства для парентерального введения необходимо осматривать перед введением визуально на наличие посторонних частиц и изменение окраски. При наличии посторонних частиц раствор нельзя применять. Любые неиспользованные части лекарственного средства или отходы следует уничтожить в соответствии с действующим законодательством. Перед введением раствор следует осматривать визуально на наличие посторонних частиц и окраски.

Дети.

Гемцитабин Амакса не рекомендуют применять детям (в возрасте до 18 лет) с учетом недостаточности данных по безопасности и эффективности.

Передозировка

Известного антидота при передозировке гемцитабина не существует. Клинически допустимая токсичность наблюдалась при назначении дозы до 5700 мг/м² 30-минутной инфузии в течение 2 недель. В случае подозрения на передозировку необходим контроль состояния пациента с соответствующими анализами крови, при необходимости назначают симптоматическую терапию.

Побочные реакции

К наиболее распространенным побочных реакций при применении лекарственного средства Гемцитабин Амакса принадлежат тошнота, сопровождающаяся или не сопровождаются рвотой; повышенные уровни трансаминаз (АлАТ и АсАТ) и щелочной фосфатазы печени, о чем сообщалось в почти 60% пациентов; о протеинурию и гематурия сообщалось примерно у 50% пациентов; одышка, о которой сообщалось в 10-40% пациентов (особенно часто развивалась у пациентов с раком легких); аллергические кожные высыпания зафиксировано почти у 25% пациентов, при этом 10% пациентов жаловались на зуд. Частота возникновения и степень тяжести побочных реакций зависят от дозы, скорости инфузии и интервалов между инфузиями. Побочными реакциями, требующих ограничения дозы, является снижение числа тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов.

В таблице 4 представлены побочные реакции и частоту их появления, полученные в ходе исследований. В каждой группе побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности с частотой: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 и <1/10); нечасто (от ≥1/1000 и <1/100); редко (от ≥1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000), неизвестно (не поддаются оценке на основе имеющихся данных).

Таблица 4

Органы и системы	Побочные реакции
Со стороны кроветворной и лимфатической системы	Очень часто: лейкопения (нейтропения III степени - 19,3%, IV степени - 6%). Угнетение костного мозга чаще всего является по тяжести от незначительного до умеренного и больше влияет на количество гранулоцитов (тромбоцитопения, анемия). Часто: фебрильная нейтропения. Очень редко: тромбоцитоз.
Со стороны иммунной системы	Очень редко: анафилактоидные реакции.
Расстройства метаболизма и питания	Часто: анорексия.
Со стороны нервной системы	Часто: головная боль, бессонница, сонливость. Нечасто: нарушение мозгового кровообращения. Очень редко: синдром оборотной задней энцефалопатии.
Со стороны сердечно-сосудистой системы	Нечасто: аритмия, чаще всего суправентрикулярная по происхождению; сердечная недостаточность. Редко: инфаркт миокарда, клинические проявления периферического васкулита и гангрены, артериальная гипотензия. Очень редко: синдром капиллярного просачивания.
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения	Очень часто: одышка (чаще легкая и проходит без лечения). Часто: кашель, ринит. Нечасто: интерстициальный пневмонит, бронхоспазм (чаще легкий и преходящий, но может возникнуть необходимость парентерального лечения). Редко: отек легких, дистресс-синдром у взрослых.
Со стороны пищеварительной системы:	очень часто: тошнота, рвота. Часто диарея, стоматит и появление язв во рту, запор. Очень редко ишемический колит.
Со стороны пищеварительной системы:	Очень часто: повышение уровня печеночных ферментов, таких как аспартат-аминотрансиераза (AST), аланин-аминотрансфераза (ALT) и ЩФ. Часто: повышение уровня билирубина. Нечасто: серьезная гепатотоксичность, что приводит к печеночной недостаточности и летальному исходу. Редко: повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (GGT).
Со стороны кожи и подкожной ткани	Очень часто: аллергические высыпания на коже, которые часто сопровождаются зудом; облысения. Часто: зуд, потливость. Редко: тяжелые кожные реакции, в частности десквамация и буллезные высыпания на коже язвы пузырьковые формирования; шелушение. Очень редко: токсический эпидермальный синдром, синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны опорно-двигательного аппарата	Часто: боль в спине, миалгия.
Со стороны выделительной и мочеполовой системы	Часто: гематурия, легкая протеинурия. Нечасто: почечная недостаточность, гемолитический уремический синдром.
Общие нарушения	Очень часто: гриппоподобные симптомы (чаще всего наблюдаются повышение температуры тела, головная боль, озноб, миалгия, астения и анорексия; также сообщалось о кашель, ринит, недомогание, повышенное потоотделение и расстройства сна) отек/периферический отек, включая отек лица (в большинстве случаев отеки регрессируют после прекращения лечения). Часто: повышение температуры тела, астения, озноб. Редко: реакции в месте введения (преимущественно легкой степени тяжести).
Травмы, отравления и осложнения процедур	Редко: радиотоксичность, «радиационная память»

Комбинированное применение при лечении рака молочной железы. Частота появления побочных реакций гематологической токсичности III и IV степени, в частности нейтропении, повышается при комбинированном применении гемцитабина с паклитакселом, особенно нейтропении. Хотя повышение частоты возникновения данных побочных реакций не ассоциировано с повышенной частотой возникновения инфекций или геморрагических явлений. Усталость и фебрильная нейтропения отмечается более часто при комбинированном применении гемцитабина с паклитакселом. Слабость, которая не связана с анемией, обычно проходит после первого цикла.

Таблица 5

Комбинированное применение при лечении рака молочной железы. Побочные реакции III и IV степени при монотерапии паклитакселом по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с паклитакселом.

Побочные реакции	Количество пациентов (%)
	Монотерапии паклитакселом (N = 259)		Комбинированное применение гемцитабина с паклитакселом (N = 262)
	Степень III	Степень IV	Степень III	Степень IV
Гематологические
Анемия	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5, 7)	3 (1,1)
Тромбоцитопения	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
Нейтропения	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Негематологические
Фебрильная нейтропения	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1 (0,4)
Усталость	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Диарея	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
Моторная нейропатия	2 (0,8)	0	6 (2,3)	1 (0,4)
Сенсорная нейропатия	9 (3,5)	0	14 (5,3)	1 (0,4)

* Нейтропения IV степени, длящаяся более 7 дней, наблюдалась в 12,6% пациентов в группе комбинированного лечения и в 5,0% пациентов в группе применения только паклитаксела.

Таблица 6

Комбинированное применение при раке мочевого пузыря. Побочные реакции III и IV степени при применении МВАЦ (метотрексат, винбластин, доксорубицин, цисплатин) по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с цисплатином.

Побочные реакции	Количество пациентов (%)
	Комбинация МВАЦ (метотрексат, винбластин, доксорубицин и цисплатин) (N = 196)		Комбинированное применение гемцитабина с цисплатином (N = 200)
	Степень III	Степень IV	Степень III	Степень IV
Лабораторные показатели
Анемия	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
тромбоцитопения	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Нелабораторни признаки
Тошнота и рвота	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
Диарея	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
Инфекция	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
Стоматит	34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

Таблица 7

Комбинированное применение при раке яичников. Побочные реакции III и IV степени при монотерапии карбоплатином по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с карбоплатином.

Побочные реакции	Количество пациентов (%)
	Карбоплатин (N = 174)		Комбинированное применение гемцитабина с карбоплатином (N = 175)
	Степень III	Степень IV	Степень III	Степень IV
Лабораторные показатели
Анемия	10 (5,7)	4 (3,2)	39 (22 3)	9 (5,1)
Нейтропения	19 (10,9)	2 (1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
тромбоцитопения	18 (10,3)	2 (1,1)	53 (30 3)	8 (4,6)
Лейкопения	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48,0)	9 (5,1)
Нелабораторни показатели
Геморрагия	0 (0)	0 (0)	3 (1,8)	0 (0)
Фебрильная нейтропения	0 (0)	0 (0)	2 (1,1)	0 (0)
Инфекция без нейтропении	0 (0)	0 (0)	0 (0)	1 (0,6)

Явление сенсорной нейропатии также наблюдалось чаще при комбинированном применении по сравнению с применением одного карбоплатина.

Срок годности

Запечатанный флакон - 3 года.

Восстановленный раствор. Химическая и физическая стабильность после разведения была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре не выше 25 °C. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Если раствор не введено сразу, ответственность за продолжительность и условия хранения готового к применению раствора несет пользователь. Хранить не более 24 часов при температуре не выше 25 °C при условии, если восстановление (дальнейшее разведение, если проводилось) происходили в контролируемых и валидизированных асептических условиях. Раствор восстановленного гемцитабина нельзя охлаждать, так как это может привести к кристаллизации.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 25 °C. Не охлаждайте восстановлен раствор.

Несовместимость

Единственным испытуемым растворителем для растворения стерильного порошка Гемцитабин Амакса является 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций без консервантов.

Упаковка

Стеклянные флаконы с порошком для приготовления раствора для инфузий 200 мг или 1000 мг во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

АкВида ГмбХ, Германия/AqVida GmbH, Germany.

Адрес

Кайзер-Вильгельм-штр. 89, 20355 Гамбург, Германия/Kaiser-Wilhelm-Str. 89, 20355 Hamburg, Germany.

Заявитель

Амакса ЛТД/Amaxa Pharma LTD.

Местонахождение заявителя.

31 Джон Ислип Стрит, Лондон SW1P 4FE. Великобритания/31 John Islip Street, London SW1P 4FE, United Kingdom.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины