НИЛОТИНИБ-ВИСТА

Состав

действующее вещество: нилотиниб;

1 капсула содержит 56,85 мг нилотиниба гидрохлорида дигидрата, что эквивалентно 50 мг нилотиниба, или 170,54 мг нилотиниба гидрохлорида дигидрата, что эквивалентно 150 мг нилотиниба гидрохлорида дигидрата, или 227,38 мг эквивалентно 200 мг нилотиниба;

другие составляющие: лактозы моногидрат, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

Оболочка капсулы:

дозировка 50 мг и 150 мг – гипромеллоза (Е 464), вода очищенная, каррагинан (E 407), калия хлорид (E 508), эритрозин (Е 127), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172) , титана диоксида (Е 171);

дозировка 200 мг – гипромеллоза (Е 464), вода очищенная, каррагинан (E 407), калия хлорид (E 508), железа оксид желтый (Е 172), титана диоксид (Е 171).

Черная краска для печати: шеллак (Е 904), пропиленгликоль (Е 1520), гидроксид калия (E 525), железа оксид черный (Е 172).

Лекарственная форма

Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства:

капсулы по 50 мг: твердые капсулы из гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC) с красной непрозрачной крышкой и светло-желтым непрозрачным корпусом размером 4 с черной горизонтальной надписью "50 mg" на корпусе, содержащие порошок от белого до желтоватого цвета;

капсулы по 150 мг: твердые красные непрозрачные капсулы с гидроксипропилметилцеллюлозой (HPMC) размером 1 с черной горизонтальной надписью «150 mg» на корпусе, содержащие порошок от белого до желтоватого цвета;

капсулы по 200 мг: светло-желтые непрозрачные жесткие капсулы из гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC) размером 0 с черной горизонтальной надписью «200 mg» на корпусе, содержащие порошок от белого до желтоватого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL. Код ATX L01E A03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Нилотиниб – мощный и селективный ингибитор активности тирозинкиназы Abl онкопротеина Bcr-Abl, действующий в клеточных линиях и в первичных положительных по филадельфийской хромосоме лейкемических клетках. Нилотиниб прочно связывается в области связывания АТФ, формируя таким образом мощный ингибитор дикого типа Bcr-Abl, и сохраняет активность против 32 из 33 резистентных к иматинибу мутирующих форм Bcr-Abl. В результате такой биохимической активности нилотиниб избирательно ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз в клеточных линиях и первичных положительных по филадельфийской хромосоме лейкемических клетках, полученных у пациентов с хронической миелоидной лейкемией (ХМЛ). На модели ХМЛ у мышей после перорального введения только нилотиниба наблюдалось уменьшение опухолевой массы и удлинение продолжительности жизни.

Фармакодинамические эффекты

Нилотиниб влияет несколько или не влияет на большинство других исследованных протеинкиназ, включая серинпротеинкиназу (Src), за исключением тромбоцитарного фактора роста (PDGF), рецептора тирозинкиназной активности (Kit CSF-1R, DDR) и ефринрецепторных киназ, которые после пероральное применение в терапевтических дозах, рекомендованных для лечения ХМЛ (см. таблицу ниже).

Киназный профиль нилотиниба (фосфорилирование IC50 нМ)

Фармакокинетика.

Абсорбция

После перорального применения нилотиниба максимальная концентрация (Сmax) достигается в течение 3 часов; абсорбция составляет примерно 30%. При применении вместе с пищей Сmax и площадь под кривой зависимости концентрации нилотиниба в сыворотке времени (AUC) по сравнению с таковыми при применении натощак увеличиваются на 112% и 82% соответственно. При применении нилотиниба через 30 минут или через 2 ч после еды биодоступность нилотиниба увеличивается на 29% и 15% соответственно. Абсорбция нилотиниба (относительная биодоступность) может снижаться приблизительно на 48% и на 22% у пациентов, перенесших соответственно тотальную гастрэктомию или частичную резекцию желудка.

Распределение

Соотношение нилотиниба в крови/плазме составляет 0,71. Связывание с белками плазмы крови исходя из данных, полученных в экспериментах in vitro, составляет примерно 98%.

Биотрансформация

Основными путями метаболизма являются окисление и гидроксилирование.

Вывод

После разового применения здоровым добровольцам нилотиниба, меченного радиоактивным изотопом, более 90% дозы выводилось в течение 7 дней, преимущественно с калом (94% дозы). Исходный нилотиниб составлял 69% дозы.

Воображаемый период полувыведения, рассчитываемый для фармакокинетики многократной дозы при ежедневном применении, составлял примерно 17 часов.

Линейность/нелинейность

Экспозиция нилотиниба в равновесном состоянии дозозависима с менее чем дозопропорциональным повышением системной экспозиции при дозировке, превышающей 400 мг один раз в сутки. Суточная сывороточная экспозиция нилотиниба при применении в дозе 400 мг дважды в равновесном состоянии была на 35% выше, чем при применении 800 мг один раз в сутки. AUC нилотиниба в равновесном состоянии при дозировке 400 мг дважды в сутки была примерно на 13,4% выше, чем при применении 300 мг дважды в сутки. Средняя остаточная и максимальная концентрация нилотиниба в течение 12 месяцев была примерно на 15,7% и на 14,8% выше после применения 400 мг дважды в сутки по сравнению с таковыми при применении 300 мг дважды в сутки. Значительного увеличения экспозиции нилотиниба при повышении дозы с 400 мг дважды в сутки до 600 мг дважды в сутки не наблюдалось. Равновесное состояние достигалось преимущественно на 8-й день. Повышение плазменной экспозиции нилотиниба между первой дозой и равновесным состоянием было примерно 2-кратным при применении 1 раз в сутки и 3,8-кратным при применении нилотиниба 2 раза в сутки. Исследование биодоступности/биоэквивалентности

Доказано, что однократная доза 400 мг нилотиниба, 2 капсулы по 200 мг при условии, что содержание каждой капсулы было высыпано в одну чайную ложку яблочного пюре, была биоэквивалентной однократной дозе двух закрытых капсул по 200 мг.

Педиатрические пациенты

После введения нилотиниба педиатрическим пациентам в дозе 230 мг/м2 дважды в сутки, округленной до ближайшей дозы 50 мг (до максимальной разовой дозы 400 мг), равновесная экспозиция и клиренс нилотиниба оказались подобными (в течение 2-х раз) взрослым пациентам, получавшим 400 мг дважды в сутки. дозы оказалась сравнимой для детей в возрасте от 2 лет до

Клинические свойства.

Показания

Лечение впервые диагностированной хронической фазы хронической миелоидной лейкемии (Ph+ ХМЛ) у взрослых и педиатрических пациентов с филадельфийской хромосомой. Лечение хронической и учащенной фазы (ФА) хронической миелоидной лейкемии (Ph+ ХМЛ) у взрослых пациентов с филадельфийской хромосомой при резистентности или непереносимости предыдущей терапии, включая терапию иматинибом. Лечение педиатрических пациентов с ХМЛ с положительной филадельфийской хромосомой в хронической фазе и резистентностью или непереносимостью предыдущей терапии, включая терапию иматинибом.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к нилотинибу и другим компонентам лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Лекарственное средство можно применять по клиническим показателям в комбинации с гематопоэтическими факторами роста, такими как эритропоэтин или колоний стимулирующий фактор гранулоцитов (G-CFS). При клинической необходимости его можно применять с гидроксимочевиной или анагрелидом.

Нилотиниб предпочтительно метаболизируется в печени; Ожидается, что CYP3A4 выступает основным фактором окислительного метаболизма. Нилотиниб является субстратом для эфлюксного насоса многих средств, Р-гликопротеина (Pgp). Следовательно, на абсорбцию и последующее выведение системно абсорбированного нилотиниба могут влиять лекарственные средства, ингибирующие CYP3A4 и/или Pgp.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию нилотиниба в сыворотке крови Одновременное применение нилотиниба с иматинибом (субстрат и модератор Pgp и CYP3A4 оказывали слабое ингибирующее действие на CYP3A4 и/или Pgp. При одновременном применении обоих лекарственных средств AUC иматиниба увеличивалась на 18-39%, а AUC нило. нилотиниба у здоровых добровольцев повышалась в 3 раза при одновременном применении с сильным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом. ограничиваясь только ими). Следует рассмотреть возможность применения альтернативного сопутствующего лечения с минимальным ингибирующим действием на CYP3A4 или с отсутствием такого действия.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию нилотиниба в сыворотке крови Рифампицин, мощный индуктор CYP3A4, повышает на 64% Сmax и сокращает на 80% AUC нилотиниба. Рифампицин и нилотиниб не должны применяться одновременно. Одновременное применение индукторов CYP3A4 (например, фенитоина, рифампицина, карбамазепина, фенобарбитала и зверобоя) может уменьшить экспозицию нилотиниба. Если пациентам показаны индукторы CYP3A4, следует рассмотреть возможность применения альтернативных лекарственных средств с менее выраженной способностью индуцировать ферменты. Нилотинибу свойственна рН-зависимая растворимость с более низкой растворимостью при более высоком рН. У здоровых добровольцев при применении 40 мг эзомепразола в сутки в течение 5 дней желудочный рН был значительно повышен, но абсорбция нилотиниба только умеренно снизилась (снижение на 27% Сmax и на 34% AUC0-∞). При необходимости лекарственное средство можно применять одновременно с эзомепразолом или другими ингибиторами протонной помпы. В процессе проведения исследований у здоровых добровольцев не наблюдалось значительных изменений в фармакокинетике нилотиниба, если дозу 400 мг нилотиниба однократно принимали через 10 ч после фамотидина или за 2 ч до него. Таким образом, когда необходимо одновременное применение Н2-блокатора, последний можно принимать примерно за 10 часов до применения нилотиниба или через 2 часа после этого.

В процессе подобных исследований при применении антацидных средств (алюминия гидроксид/магния гидроксид/симетикон) за 2 ч до или после применения дозы 400 мг однократно не наблюдалось значительных изменений в фармакокинетике нилотиниба. Таким образом, когда необходимо одновременное применение антацидов, последние можно за 2 часа до применения нилотиниба или через 2 часа часа после этого.

Лекарственные средства, на системную концентрацию которых может влиять нилотиниб Нилотиниб определен как конкурентный ингибитор CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 и UGT1A1 in vitro с наиболее низким значением Ki для CYP2C9 (Ki = 0,13 микром). чувствительного субстрата CYP2C9, и 800 мг нилотиниба не привело к каким-либо изменениям фармакокинетики или фармакодинамики варфарина при измерении протромбинового времени (PT) и международного нормализованного отношения (INR). взаимодействие между нилотинибом и варфарином является менее вероятной при дозах варфарина до 25 мг. применявшийся в дозе 400 мг дважды на сутки в течение 12 дней, повышал экспозицию мидазолама (субстрата CYP3A4), применявшийся перорально, в 2,6 раза и в 2 раза соответственно Нилотиниб является умеренным ингибитором CYP3A4. ГМГ-СоА-редуктазы), может быть повышена при совместном применении с нилотинибом. ), может быть необходим надлежащий мониторинг и корректировка дозы.

Комбинация нилотиниба с статинами, которые в основном элиминируются благодаря CYP3A4, может увеличить потенциал статин-индуцированной миопатии, включая рабдомиолиз.

Антиаритмические лекарственные средства и другие лекарственные средства, способные пролонгировать интервал QT

Следует избегать одновременного применения антиаритмических средств (включая амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол), а также других лекарственных средств, способных вызывать удлинение интервала QT (включая хлорохин, халофантрин, кларитримицин, галоперидол, галоперидол, метадон). применение»). Взаимодействие с едой

При применении вместе с пищей абсорбция и биодоступность нилотиниба повышаются, что приводит к более высокой концентрации в сыворотке крови.

В любое время следует избегать употребления сока грейпфрута и других продуктов с известной способностью ингибировать CYP3A4.

Педиатрические пациенты

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Особенности применения

Миелосупрессия

Лечение с применением нилотиниба часто сопровождается тромбоцитопенией, нейтропенией и анемией (3 и 4 степень согласно общим критериям токсичности Национального института рака). Частота таких случаев выше у пациентов с ХМЛ при наличии резистентности или непереносимости иматиниба, в частности у пациентов с ХМЛ-ФА. Развернутый анализ крови следует проводить каждые две недели в течение первых 2 месяцев и затем ежемесячно или по клиническим показаниям. В большинстве случаев миелосупрессия обратима и регулируется временным прекращением применения нилотиниба или снижением дозы (см. «Способ применения и дозы»).

Удлинение интервала QT

Полученные данные свидетельствуют о том, что нилотиниб может удлинять фазу реполяризации желудочков сердца (интервал QT на ЭКГ) в зависимости от концентрации.

В процессе исследования фазы ІІІ с участием пациентов с впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе изменение среднего значения по времени интервала QTcF в стадии равновесия, которое наблюдалось в группе нилотиниба (300 мг дважды в сутки), составляло 6 мсек. значение QTsF, превышающее 480 мсек. Явления двунаправленной желудочковой тахикардии не наблюдалось.

В процессе исследования фазы II у пациентов с ХМЛ при наличии резистентности или непереносимости иматиниба в хронической фазе и фазе акселерации при применении нилотиниба в дозе 400 мг 2 раза в сутки изменение среднего значения по времени интервала QTcF в равновесном состоянии составляло соответственно 5 и 5. Значение QTcF, превышающее 500 мсек, зафиксировано у 4 пациентов (

В процессе исследования с участием здоровых добровольцев при экспозиции, сравнимой с экспозицией у больных, среднее по времени значение изменения QTcF, за исключением плацебо, составляло 7 мсек. (ДИ ±4 мсек). Ни у одного участника длина QTcF не превышала 450 мсек. Кроме того, во время проведения исследования не зафиксированы случаи клинически значимой аритмии. В частности, не наблюдалось эпизодов двунаправленной желудочковой тахикардии (временной или стойкой).

Возможно значительное удлинение интервала QT в случаях, когда нилотиниб применяют неправильно – вместе с пищей и/или сильными ингибиторами CYP3A4, и/или с лекарственными средствами с известной способностью пролонгировать QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») .Наличие гипокалиемии и гипомагниемии может дополнительно усиливать этот эффект. Удлинение интервала QT может приводить к летальному исходу.

Лекарственное средство следует с осторожностью применять пациентам с пролонгированным QT или высоким риском возникновения удлинения QT, а именно:

- пациентам с врожденным синдромом пролонгации QT;

- пациентам с неконтролируемыми или тяжелыми заболеваниями сердца, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически значимую брадикардию;

- принимающим антиаритмические лекарственные средства или другие вещества, приводящие к удлинению QT.

Рекомендуется проводить тщательный контроль за влиянием на интервал QTc, а также целесообразно сделать базовую ЭКГ до начала применения лекарственного средства и в дальнейшем по клиническим показаниям. Гипокалиемия или гипомагниемия нуждаются в коррекции до назначения нилотиниба и периодического контроля в течение лечения.

Внезапная смерть

В процессе клинических исследований получено сообщение о нечастых случаях (от 0,1 до 1%) внезапной смерти пациентов с ХМЛ в хронической фазе или фазе акселерации при наличии резистентности или непереносимости иматиниба, применявших лекарственное средство и имеющих в анамнезе заболевания сердца или существенные факторы риска развития сердечных заболеваний Часто наблюдались сопутствующие заболевания, в том числе злокачественные новообразования, требующие одновременного медикаментозного лечения. Нарушения реполяризации желудочков также могли быть предрасполагающими факторами. Не было сообщений о случаях внезапной смерти при исследовании фазы III при впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе. Задержка жидкости и отеки

Тяжелые формы задержки жидкости, такие как плевральный выпот, отек легких и перикардиальный выпот, отмечали нечасто (от 0,1 до 1%) в исследовании III фазы пациентов с впервые диагностированной ХМЛ. Подобные явления наблюдались в постмаркетинговый период. Следует тщательно исследовать непредвиденное быстрое увеличение массы тела. При появлении признаков значительной задержки жидкости при лечении нилотинибом необходимо оценить причину этого явления и назначить пациенту соответствующую терапию (см. раздел «Способ применения и дозы», рекомендации по устранению негематологической токсичности).

Сердечно-сосудистые явления

Сердечно-сосудистые явления были зарегистрированы в рандомизированном исследовании нилотиниба фазы III у пациентов с впервые диагностированной ХМЛ и наблюдались в постмаркетинговых отчетах. При средней продолжительности терапии 60,5 месяца в клинических исследованиях случаи сердечно-сосудистых явлений 3/4 степени включали окклюзионные заболевания периферических артерий (1,4% и 1,1% при применении 300 мг и 400 мг два раза в сутки соответственно), ишемическую болезнь сердца (2,2% и 6,1% при применении 300 мг и 400 мг два раза в сутки соответственно и ишемические сосудистые явления (1,1% и 2,2% при применении 300 мг и 400 мг два раза в сутки соответственно). Если возникают острые признаки или симптомы сердечно-сосудистых заболеваний, пациентам следует немедленно обратиться к врачу. Состояние сердечно-сосудистой системы пациентов должно быть оценено, и факторы риска со стороны сердечно-сосудистой системы следует наблюдать и контролировать во время терапии нилотинибом в соответствии со стандартами лечения. Соответствующую терапию следует назначать для устранения сердечно-сосудистых факторов риска (см. «Способ применения и дозы», рекомендации по устранению негематологической токсичности).

Реактивация гепатита B

Реактивация гепатита B у пациентов, являющихся хроническими носителями этого вируса, происходила после того, как эти пациенты получали ингибиторы BCR-ABL-тирокиназы. В некоторых случаях это вызывало острую печеночную недостаточность или гепатит с фульминантным течением, что приводило к трансплантации печени или летальному исходу. Перед началом лечения нилотинибом пациентов необходимо обследовать наличие HBV-инфекции. Перед началом лечения пациентов с положительной серологической реакцией на гепатит B (включая пациентов с болезнью в активной фазе) и пациентов, у которых определено наличие НВV-инфекции, следует направить на консультацию инфекционистов и гепатологов, имеющих опыт лечения гепатита В. Носителей вируса гепатита B, требующих лечения с помощью нилотиниба, следует тщательно проверять наличие симптомов активной инфекции гепатита B во время лечения и в течение нескольких месяцев после окончания терапии (см. раздел «Побочные реакции»).

Специальный мониторинг пациентов с хронической Ph+ ХМЛ, достигших длительного глубокого молекулярного ответа

Критерии для прекращения лечения

Можно учесть возможность прекращения лечения для пациентов, демонстрирующих экспрессию типичных транскриптов BCR-ABL, e13a2/b2a2 или e14a2/b3a2. и анализ возможной потери молекулярной ремиссии после прекращение применения нилотиниба.

Мониторинг пациентов, прекративших лечение

Частый мониторинг уровня транскриптов BCR-ABL у пациентов, являющихся кандидатами для прекращения лечения, должен осуществляться с использованием количественного диагностического теста, валидированного для измерения уровня молекулярного ответа, с чувствительностью по меньшей мере MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS ). Необходимо оценивать уровень транскриптов BCR-ABL до и после прекращения лечения (см. разделы Фармакодинамика и Способ применения и дозы).

Потеря большого молекулярного ответа (MMR=BCR-ABL/ABL ≤ 0,1% IS) у больных ХМЛ, получавших нилотиниб в качестве терапии первой или второй линии, или подтвержденная потеря MR4 (по результатам двух последовательных сеансов измерения с интервалом не менее 4 недель) , указывающие на потерю MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤ 0,01% IS) у больных ХМЛ, получавших нилотиниб как терапию второй линии, является основанием для восстановления лечения в течение 4 недель после того, как стало известно о потере ремиссии. лечение возможный молекулярный рецидив, следовательно, долгосрочные результаты пока отсутствуют. Поэтому очень важно проводить частый мониторинг уровня транскриптов. BCR-ABL и общий клинический анализ крови с подсчетом форменных элементов с целью выявления возможной потери ремиссии (см. способ применения и дозы). Для пациентов, которые не могут достичь MMR после трех месяцев повторного лечения, следует провести тестирование на мутацию домена. киназы BCR-ABL.

Лабораторные тесты и мониторинг

Липидный профиль крови

В исследовании фазы ІІІ у пациентов с впервые диагностированной ХМЛ у 1,1% пациентов, получавших 400 мг нилотиниба дважды в сутки, установлено повышение уровня холестерина 3-4 степени, однако в группе пациентов, получавших 300 мг нилотиниба дважды в сутки, повышение уровня холестерина 3-4 степени не отмечено. Рекомендуется определять профиль липидов до начала терапии нилотинибом и проводить мониторинг через 3 и 6 месяцев после начала лечения и ежегодно при длительном лечении. При необходимости лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (липидоснижающими средствами) перед началом лечения следует ознакомиться с особенностями взаимодействия данных лекарственных средств, поскольку определенные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы метаболизируются тем же путем, что и CYP3A4.

Глюкоза крови

В исследовании фазы ІІІ у пациентов с впервые диагностированной ХМЛ у 6,9% пациентов, получавших 400 мг нилотиниба дважды в сутки, и в группе пациентов (7,2%), получавших 300 мг нилотиниба дважды в сутки, установлено повышение уровня глюкозы 3–4 степени. Рекомендуется проводить оценку уровня глюкозы до начала терапии. нилотинибом, течение лечения и по соответствующим клиническим показаниям. При возникновении необходимости лечения следует использовать стандартные схемы лечения.

Взаимодействие с лекарственными средствами

Следует избегать назначения нилотиниба вместе с сильными ингибиторами CYP3A4 и лекарственными средствами, которые могут удлинять интервал QT, такими как антиаритмические средства (включая кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир, но не ограничиваются). Если необходимо лечение с применением одного из этих лекарственных средств, рекомендуется по возможности прервать терапию нилотинибом (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Если временное прерывание применения нилотиниба невозможно, показано тщательное наблюдение за состоянием пациента для выявления удлинения интервала QT (см. разделы Фармакокинетика, Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий, Способ применения и дозы).

Одновременное применение нилотиниба с лекарственными средствами, являющимися мощными индукторами CYP3A4 (например, с фенитоином, рифампицином, карбамазепином, фенобарбиталом и зверобоем), вероятно, будет приводить к клинически значимому снижению экспозиции нилотина. следует выбирать альтернативные терапевтические средства с менее выраженной способностью индуцировать CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Воздействие пищи

Пища повышает биодоступность нилотиниба. Лекарственное средство нельзя принимать вместе с едой. Лекарственное средство следует применять через 2 ч после еды. Еду не следует принимать по крайней мере в течение часа после приема дозы. Употребление грейпфрутового сока и других пищевых продуктов с известной способностью ингибировать CYP3A4 следует избегать в любое время. Пациенты, которые не могут проглотить капсулу, могут высыпать содержимое капсулы в одну чайную ложку яблочного пюре и сразу принять. Не следует использовать более одной ложки яблочного пюре или другого продукта.

Нарушение функции печени

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику нилотиниба незначительно. Применение разовой дозы нилотиниба 200 мг приводило к увеличению AUC соответственно на 35, 35 и 19% у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению с контрольной группой пациентов с нормальной функцией печени. Прогнозируемая в равновесном состоянии Сmax нилотиниба показала повышение на 29%, 18% и 22% соответственно. Из клинических исследований исключали пациентов с уровнем аланинаминотрансферазы и/или аспартатаминотрансферазы, более чем в 2,5 раза (или более чем в 5 раз, при наличии заболевания) превышают верхний предел нормы, и/или уровнем общего билирубина, более чем в 1 ,5 раза превышает верхний предел нормы. Метаболизм нилотиниба происходит преимущественно в печени, в результате пациенты с нарушениями функции печени могут иметь повышенную экспозицию нилотиниба. Следовательно, рекомендуется с осторожностью применять лекарственное средство пациентам с печеночной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Сывороточная липаза

Наблюдалось повышение уровня сывороточной липазы. Рекомендуется с осторожностью применять лекарственное средство пациентам с панкреатитом в анамнезе.

Тотальная гастрэктомия

Биодоступность нилотиниба может быть снижена у пациентов, перенесших тотальную гастрэктомию. Следует рассмотреть вопрос о более частом наблюдении состояния таких пациентов. Синдром лизиса опухоли

В связи с возможным возникновением синдрома лизиса опухоли (TLS) рекомендуется проведение коррекции клинически значимого обезвоживания и лечения высокого уровня мочевой кислоты до начала лечения нилотинибом (см. «Побочные реакции»). Педиатрические пациенты

Лабораторные отклонения от легкого до умеренного транзиторного повышения уровня аминотрансфераз и общего билирубина наблюдались у детей с более высокой частотой, чем у взрослых, что указывает на более высокий риск гепатотоксичности в педиатрической популяции (см. раздел «Особенности применения»). трансаминаз) следует контролировать ежемесячно или по клиническим показаниям.Повышение уровня билирубина и печеночных трансаминаз следует контролировать путем временной отмены нилотиниба, уменьшения дозы и/или прекращения применения нилотиниба (см. Способ применения и дозы). получавшие нилотиниб (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется тщательный мониторинг роста педиатрических пациентов во время лечения нилотинибом.

Лактоза

Поскольку капсулы содержат лактозу, лекарство не рекомендуется пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, тяжелый дефицит лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Нет соответствующих данных по применению лекарственного средства беременным женщинам. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Не следует применять лекарственное средство во время беременности, за исключением случаев необходимости. Если лекарственное средство применяют во время беременности, пациентка должна быть проинформирована о возможном риске для плода.

Если женщина, получающая нилотиниб, планирует беременность, возможность прекращения лечения может рассматриваться на основании критериев приемлемости для прекращения лечения, описанных в разделах «Способ применения и дозы» и «Особенности применения». Данные по беременности у пациенток, пытающихся достичь ремиссии без лечения (TFR), ограничены. Если беременность запланирована на этапе TFR, пациентка должна быть проинформирована о возможной необходимости восстановления лечения нилотинибом во время беременности.

Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать эффективные противозачаточные средства при применении нилотиниба и в течение двух недель после окончания терапии.

Период кормления грудью. Неизвестно, выделяется ли нилотиниб в грудное молоко человека. Исследования на животных показывают, что нилотиниб экскретируется в молоко. Поскольку риск новорожденных/младенцев не может быть исключен, женщинам не следует кормить грудью во время применения нилотиниба и в течение 2 недель после приема последней дозы. фертильность. В исследованиях на животных не было выявлено влияния на фертильность самцов и крыс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственное средство не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Однако пациентам, чувствующим головокружение, утомляемость, ухудшение зрения или другие побочные реакции, потенциально влияющие на способность безопасно управлять автотранспортом или другими механизмами, рекомендуется воздержаться от этих видов деятельности до тех пор, пока такие явления продолжаются (см. раздел «Побочные реакции») .

Способ применения и дозы

Терапию должен назначать врач, имеющий опыт диагностики и лечения пациентов с ХМЛ.

Дозировка

Терапию необходимо продолжать, пока пациент будет извлекать пользу или до развития неприемлемой токсичности.

Если пациент пропустил прием дозы, не следует принимать дополнительную дозу, а принять следующую дозу согласно назначению.

Дозировка для взрослых пациентов с ХМЛ с положительной филадельфийской хромосомой.

- 300 мг дважды в сутки для пациентов с впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе;

- 400 мг дважды в сутки для пациентов с ХМЛ в хронической фазе и ускоренной фазе с резистентностью или непереносимостью предыдущих терапий.

Дозировка для педиатрических пациентов с ХМЛ с положительной филадельфийской хромосомой

Дозировка для детей подбирается индивидуально и зависит от площади поверхности тела (мг/м2). Рекомендуемая доза нилотиниба составляет 230 мг/м2 дважды в сутки, округленная до ближайшей дозы 50 мг (до максимальной разовой дозы 400 мг) (см. таблицу ниже). Твердые капсулы нилотиниба разной концентрации можно комбинировать для достижения желаемой дозы. Нет опыта лечения детей младше 2 лет. Нет данных относительно впервые диагностированных (дети до 10 лет) и ограничены данные по резистентности или непереносимости иматиниба у детей до 6 лет.

Педиатрическая схема дозировки нилотиниба 230 мг/м2 дважды в сутки

Пациенты с хронической фазой ХМЛ, положительной по филадельфийской хромосоме, получавшие нилотиниб как терапию первой линии и достигшие длительного глубокого молекулярного ответа (MR 4.5)

Следует учесть возможность прекращения лечения у пациентов с хронической ХМЛ, положительной по филадельфийской хромосоме (Ph+), получавших лечение нилотинибом в дозе 300 мг дважды в сутки в течение по меньшей мере 3 лет, в случае глубокого молекулярного ответа в течение по меньшей мере одного года. Прекращение применения нилотиниба должно быть инициировано врачом, имеющим опыт в лечении пациентов с ХМЛ (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»). Пациенты, прекратившие лечение нилотинибом, должны проходить дифференциальный мониторинг уровня транскриптов BCR-ABL и общий анализ крови ежемесячно в течение первого года, каждые 6 недель в течение второго года, далее – каждые 12 недель. Мониторинг уровня транскриптов BCR-ABL должен осуществляться с использованием количественного диагностического теста, валидированного для измерения уровня молекулярного ответа по международной шкале (IS) с чувствительностью по меньшей мере MR 4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032% IS).

Пациенты, которые во время фазы без лечения потеряли MR 4 (MR 4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01% IS), но не потеряли MMR (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1% IS) должны проходить. мониторинг уровня транскриптов BCR-ABL каждые 2 недели до возврата уровня BCR-ABL в диапазон от MR 4 до MR 4.5 Пациенты, у которых уровень BCR-ABL варьируется между MMR и MR 4 в течение по меньшей мере 4 последовательных сеансов обследования, могут вернуться к начальному графику мониторинга.

Пациенты, потерявшие MMR, должны повторно начать лечение в течение 4 недель после того, как стало известно о потере ремиссии. Применение нилотиниба следует восстановить в дозе 300 мг дважды в сутки или в уменьшенной дозе 400 мг один раз в сутки, если до прекращения терапии пациент получал лекарственное средство в уменьшенной дозе. Пациенты, повторно начавшие лечение нилотинибом, должны проходить мониторинг уровня транскриптов BCR-ABL ежемесячно до возврата MMR, в дальнейшем – каждые 12 недель (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с хронической фазой ХМЛ, положительной по филадельфийской хромосоме, достигшие длительного глубокого молекулярного ответа (MR 4.5) на фоне терапии нилотинибом после предварительной терапии иматинибом.

Следует учесть возможность прекращения лечения у пациентов с хронической ХМЛ, положительной по филадельфийской хромосоме (Ph+), получавших лечение нилотинибом в дозе 300 мг в течение по меньшей мере 3 лет, в случае глубокого молекулярного ответа в течение по меньшей мере одного года непосредственно до прекращения лечения. Прекращение применения нилотиниба должно быть инициировано врачом, имеющим опыт в лечении пациентов с ХМЛ (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»). Пациенты, прекратившие лечение нилотинибом, должны проходить дифференциальный мониторинг уровня транскриптов BCR-ABL и общий анализ крови ежемесячно в течение первого года, каждые 6 недель в течение второго года, далее – каждые 12 недель. Мониторинг уровня транскриптов BCR-ABL должен осуществляться с использованием количественного диагностического теста, валидированного для измерения уровня молекулярного ответа по международной шкале (IS) с чувствительностью по меньшей мере MR 4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032% IS).

Пациенты с подтвержденной потерей MR 4 (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01% IS) во время фазы без лечения (два последовательных измерения с интервалом не менее 4 недель показали потерю MR4) или потерей основного молекулярного ответа (MMR = BCR-ABL /ABL ≤ 0,1 % IS) должны возобновить лечение в течение 4 недель с момента сообщения о потере ремиссии Следует возобновить лечение нилотинибом в дозе 300 мг или 400 мг дважды в сутки. недель (см. раздел "Особенности применения").

Коррекция или модификация дозы

Может возникнуть необходимость временного прекращения применения нилотиниба и/или уменьшения дозы лекарственного средства при проявлениях гематологической токсичности (нейтропения и тромбоцитопения), не связанной с лейкемией.

Коррекция дозы при нейтропении и тромбоцитопении

1АКН – абсолютное количество нейтрофилов.

Если развивается клинически значимая умеренная или тяжелая негематологическая токсичность, прием лекарственного средства следует прекратить, а за пациентами следует наблюдать. с резистентным к иматинибу или непереносимым ХМЛ в хронической или учащенной фазе, или 230 мг/м2 дважды в сутки у детей дозировку можно восстановить с дозы 400 мг один раз в сутки для взрослых пациентов и с 230 мг/м один раз в сутки для детей после исчезновения токсичности. Если предварительная доза составляла 400 мг 1 раз в сутки для взрослых пациентов или 230 мг/м раз в сутки для детей, лечение следует прекратить. При клинической целесообразности повторное повышение дозы до начальной дозы 300 мг дважды в сутки у взрослых пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе или до 400 мг дважды в сутки у взрослых пациентов с резистентным к иматинибу или непереносимым ХМЛ в хронической или ускоренной фазе /м2 дважды в день у педиатрических пациентов.

Повышенный уровень сывороточной липазы

При повышении уровня липазы в сыворотке крови 3-4 степени дозу для взрослых пациентов следует снизить до 400 мг один раз в сутки или прекратить прием. У педиатрических пациентов лечение необходимо прекратить, пока явление не вернется к степени ≤ 1. После этого, если предварительная доза составляла 230 мг/м2 дважды в сутки лечение можно восстановить с дозы 230 мг/м2 один раз в день. Если предварительная доза составляла 230 мг/м2 один раз в сутки лечение следует прекратить. Уровень липазы в сыворотке крови следует проверять ежемесячно или по клиническим показаниям (см. раздел «Особенности применения»).

Повышенный уровень билирубина и печеночных трансаминаз

При повышении уровня билирубина и печеночных трансаминаз 3-4 степени у взрослых пациентов дозу следует снизить до 400 мг один раз в сутки или прекратить прием. При повышении билирубина ≥ 2 степени или печеночных трансаминаз ≥ 3 степени у педиатрических пациентов лечение следует прервать, пока уровень не вернутся к уровню ≤ 1. После этого, если предварительная доза составляла 230 мг/м2 дважды в сутки лечение можно восстановить с дозы 230 мг/м2 один раз в день. Если предварительная доза составляла 230 мг/м2 один раз в сутки, а восстановление до степени ≤1 занимает более 28 дней, лечение следует прекратить. Уровень билирубина и печеночных трансаминаз следует проверять ежемесячно или по клиническим показаниям.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Возраст приблизительно 12% участников клинических исследований фазы III, проводившихся с участием пациентов с впервые выявленным ХМЛ в хронической фазе, и примерно 30% участников клинических исследований фазы II, проводившихся с участием пациентов с ХМЛ в хронической фазе и фазе акселерации при наличии резистентности к иматинибу или его непереносимости, составлял 65 лет или больше. Существенных отличий эффективности и безопасности применения лекарственного средства у пациентов в возрасте ≥ 65 лет по сравнению со взрослыми пациентами в возрасте от 18 до 65 лет не наблюдалось.

Пациенты с нарушениями функции почек

Клинических исследований с участием пациентов с нарушениями функции почек не проводилось. Из клинических исследований исключали пациентов с концентрацией креатинина в сыворотке крови, которая более чем в 1,5 раза превышала верхний предел нормы.

Поскольку нилотиниб и его метаболиты не выводятся почками, нет оснований ожидать снижения общего клиренса у пациентов с нарушением функции почек.

Пациенты с нарушениями функции печени

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику нилотиниба незначительно. Считается, что необходимость коррекции дозы для пациентов с нарушениями функции печени отсутствует, однако лечение таких пациентов следует проводить с осторожностью.

Заболевание сердца

Из клинических исследований исключали пациентов с неконтролируемыми или тяжелыми заболеваниями сердца, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически значимую брадикардию. Следует с осторожностью применять лекарство пациентам с серьезными заболеваниями сердца (см. раздел «Особенности применения»).

Были сообщения о повышении уровня холестерина в сыворотке крови при лечении нилотинибом (см. раздел «Особенности применения»). Липидный профиль следует определить до начала терапии нилотинибом, оценивая через 3 и 6 месяцев после начала терапии и по крайней мере 1 раз в год во время длительной терапии.

Во время терапии нилотинибом было зарегистрировано повышение уровня глюкозы в крови (см. раздел «Особенности применения»). Уровень глюкозы в крови следует оценивать до начала терапии нилотинибом и контролировать в течение курса лечения.

Способ применения

Лекарственное средство следует применять дважды в день с интервалом примерно 12 часов; лекарственное средство не следует принимать во время еды. Капсулы глотать целиком, запивая водой. Нельзя есть по крайней мере за 2 ч до приема лекарственного средства и по меньшей мере в течение одного часа после приема лекарственного средства.

Для пациентов, которые не могут проглотить капсулу, содержимое одной капсулы можно высыпать в одну чайную ложку яблочного пюре и сразу принять. Не следует использовать более одной ложки яблочного пюре или другой продукт (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).

Дети.

Установлена безопасность и эффективность применения нилотиниба у детей от 2 до 18 лет с ХМЛ с положительной филадельфийской хромосомой в хронической фазе. Нет опыта применения педиатрических пациентов до 2 лет или педиатрических пациентов с положительной филадельфийской хромосомой ХМЛ в фазе ускорения или бластного криза.

Нет данных относительно впервые установленных (острых фаз) диагнозов у детей в возрасте до 10 лет и ограничены данные относительно резистентных или не переносящих иматиниб детей в возрасте до 6 лет.

Лекарственные препараты применяют детям согласно разделу «Способ применения и дозы».

Передозировка

Симптомы. Получены отдельные сообщения о случаях преднамеренной передозировки нилотиниба, когда неуточненное количество капсул нилотиниба принимали в сочетании с алкоголем и другими лекарственными средствами. Реакции, наблюдавшиеся в этих случаях, включали нейтропению, рвоту и сонливость. Об изменениях на ЭКГ или проявлениях гепатотоксичности не сообщалось. О результатах случаев сообщено как о выздоровлении.

Лечение. При передозировке следует обследовать пациента и назначить соответствующее поддерживающее лечение.

Побочные реакции

Профиль безопасности определен на основании объединенных данных 3422 пациентов, получавших нилотиниб в рамках 13 клинических исследований по зарегистрированным показаниям: взрослые и педиатрические пациенты с филадельфийской хромосомой с впервые диагностированной хронической фазой хронической миелоидной лейке 2414 пациентов), взрослые и педиатрические пациенты с филадельфийской хромосомой из ХМЛ в хронической и ускоренной фазе с резистентностью к предыдущей терапии или ее непереносимостью, включая терапию иматинибом (6 клинических исследований с участием 939 пациентов). Наиболее частыми нежелательными реакциями (частота развития ≥ 15%) согласно объединенным данным по безопасности были: сыпь (26,4%), инфекции верхних дыхательных путей (включая фарингит, назофарингит, ринит) (24,8%), головные боли ( 21,9%), гипербилирубинемия (включая повышение уровня билирубина в крови) (18,6%), артралгия (15,8%), утомляемость (15,4%), тошнота (16,8%), зуд (16,7%) и тромбоцитопения (16,4%).

Список побочных реакций (см. таблицу ниже)

Побочные реакции, выявленные в клинических исследованиях и в период послерегистрационного применения (см. ниже таблицу «Побочные реакции на лекарственное средство»), приведены по классам систем органов в соответствии с классификацией Медицинского словаря по нормативно-правовой деятельности (MedDRA) и частотой. Частота побочных реакций определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до

Побочные реакции на лекарственное средство

Примечание. В педиатрических исследованиях наблюдались не все побочные реакции на нилотиниб.

Описание отдельных побочных реакций

Внезапная смерть

В процессе клинических исследований нилотиниба были получены сообщения о редких случаях (от 0,1 до 1%) внезапной смерти пациентов с ХМЛ в хронической фазе или ХМЛ в ускоренной фазе при наличии резистентности к иматинибу или его непереносимости, которые имели в анамнезе заболевания сердца или существенные факторы риска развития сердечных заболеваний

Реактивация гепатита В

Сообщается о реактивации гепатита В у пациентов после приема ингибитора BCR-ABL-тирозинкиназы (ИТК). В некоторых случаях это вызывало острую печеночную недостаточность или гепатит с фульминантным течением, что приводит к необходимости трансплантации печени или летального исхода.

Педиатрические пациенты

Безопасность нилотиниба у педиатрических пациентов (возраст от 2 до Задержка роста в педиатрической популяции

В исследовании, проведенном в педиатрической популяции больных ХМЛ, с медианой экспозиции 51,9 месяца у впервые диагностированных пациентов и 59,9 месяца у больных с Ph+ ХМЛ-ХП, резистентными к иматинибу/дазатинибу или непереносимым иматинибом, замедлением основных процентных линий от исходного уровня) наблюдалось у 8 пациентов: 5 (8,6%) пересекли две главные процентные линии от исходного уровня, а трое (5,2%) пересекли три основные процентильные линии от исходного уровня. У 3 пациентов (5,2%) были зарегистрированы события, связанные с задержкой роста. Рекомендуется тщательный мониторинг роста педиатрических пациентов, принимающих нилотиниб (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 7 капсул в блистере, по 4 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

ФАРОС МТ Лимитед.

Фарос Фармацевтикал Ориент Сервисес Лтд.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Нf62х, Промышленная зона Гал Фар, Гал Фар, Бирзеббуга, BBG 3000, Мальта.

Лесви Стрит Энд, Чеси Логгос Промышленная Зона, Метаморфосси, 144 52, Греция.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины