ДИМЕТИЛФУМАРАТ-МИЛИ-240

Состав

действующее вещество: диметилфумарат;

1 капсула с модифицированным высвобождением содержит 120 мг или 240 мг диметилфумарата;

другие составляющие:

ядро минитаблетки: микрокристаллическая целлюлоза (Avicel PH 102), натрия кроскармелоза (Ac-Di-Sol), кремния диоксид коллоидный (Cab O sil M-5P), магния стеарат (Hyqual);

оболочка минитаблетки (12% масс/масс дисперсия): сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата (Eudragit L100), триэтилцитрат, тальк, спирт изопропиловый, вода очищенная;

кишечнорастворимая оболочка минитаблетки (15% масс/масс дисперсия): сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата (Eudragit L30 D-55), триэтилцитрат, тальк, вода очищенная;

состав твердой желатиновой капсулы (размер «0»): желатин, очищенная вода, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), бриллиантовый синий FCF (E 133), натрия лаурилсульфат;

состав чернил (TekPrint™SW-9008 Black Ink): шеллак, спирт безводный, спирт изопропиловый, бутанол, пропиленгликоль, аммиака раствор концентрированный, железа оксид черный (Е 172), гидроксид калия, вода очищенная.

Лекарственная форма

Капсулы с модифицированным высвобождением.

Основные физико-химические свойства:

120 мг: капсулы с модифицированным высвобождением с непрозрачным корпусом белого цвета с надписью «8» черными чернилами и непрозрачной крышечкой зеленого цвета с надписью «SML». Содержимое капсулы – белые минитаблетки, покрытые оболочкой.

240 мг: капсулы с модифицированным высвобождением с непрозрачным корпусом зеленого цвета с надписью «9» черными чернилами и непрозрачной крышечкой зеленого цвета с надписью «SML». Содержимое капсулы – белые минитаблетки, покрытые оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические и иммуномодулирующие агенты.

Код АТН L04A X07.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм терапевтического действия диметилфумарата при рассеянном склерозе до конца не изучен. В доклинических исследованиях было показано, что фармакодинамическое действие диметилфумарата в основном обусловлено активацией транскрипции ядерного фактора (эритроидного деривата 2 [Nrf2]). Установлено, что диметилфумарат активирует Nrf2-зависимые антиоксидантные гены пациентов (например, NAD(P)H-дегидрогеназа, хинон 1 [NQO1]).

Воздействие на иммунную систему

В доклинических и клинических исследованиях диметилфумарат продемонстрировал противовоспалительное и иммуномодулирующее действие. Также доказано, что диметилфумарат и его основной метаболит монометилфумарат значительно снижают активацию иммунных клеток и последующее высвобождение провоспалительных цитокинов в ответ на воспалительные раздражители. В клинических исследованиях среди пациентов с псориазом диметилфумарат оказывал влияние на фенотип лимфоцитов за счет угнетения профилей провоспалительных цитокинов (TH1, TH17) и смещался в сторону противовоспалительного производства (TH2). Диметилфумарат продемонстрировал терапевтическую активность на нескольких моделях воспалительных и нейровоспалительных повреждений. В III фазе исследования у пациентов с рассеянным склерозом после лечения диметилфумаратом наблюдалось снижение среднего количества лимфоцитов (в среднем примерно на 30% от их начального значения в течение первого года с последующим достижением плато). В этих исследованиях у пациентов, прекративших терапию диметилфумаратом, когда количество лимфоцитов было ниже нижней границы нормы (НМН) 910 клеток/мм.3, проводился мониторинг восстановления количества лимфоцитов

Фармакокинетика.

Фармакокинетику диметилфумарата изучали у пациентов с рассеянным склерозом и здоровых добровольцев. Диметилфумарат после приема внутрь подвергается быстрому пресистемному гидролизу под действием эстераза и превращается в основной метаболит монометилфумарат, также имеющий фармакологическую активность. В связи с тем, что диметилфумарат не выявляется в плазме крови после приема внутрь, все фармакокинетические параметры определяются для его активного метаболита монометилфумарата.

Абсорбция

Время достижения максимальной концентрации (Tmax) монометилфумарата составляет 2–2,5 часа. Поскольку кишечнорастворимые твердые капсулы лекарственного средства содержат минитаблетки, защищенные энтеросолюбильным покрытием, всасывание происходит только после эвакуации из желудка (обычно в течение менее 1 часа). После применения препарата в дозе 240 мг 2 раза в сутки при еде средний пик концентрации (Cmax) у пациентов с рассеянным склерозом составлял 1,72 мг/л, а общая площадь под кривой (AUC) — 8,02 ч×мг/ л. В общем, Cmax и AUC увеличивались примерно пропорционально дозе в исследованном диапазоне доз (от 120 до 360 мг). Прием пациентами с рассеянным склерозом двух доз препарата 240 мг с интервалом 4 часа в рамках приема препарата 3 раза в сутки сопровождался минимальной кумуляцией монометилфумарата в крови и не влиял на профиль безопасности препарата (увеличение медианы Сmах составило 12% по сравнению с приемом препарата 2 : 1,72 мг/л и 1,93 мг/л соответственно при двух- и трехкратном приеме).

Применение препарата во время еды не влияет на концентрацию диметилфумарата в крови. Диметилфумарат следует применять во время еды из-за лучшей переносимости побочных реакций (приливов или нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта) (см. Способ применения и дозировка).

Распределение

Кажущийся объем распределения после перорального применения 240 мг диметилфумарата колеблется от 60 до 90 л. Связывание монометилфумарата с белками плазмы человека обычно составляет от 27 до 40%.

Биотрансформация

У человека диметилфумарат интенсивно метаболизируется, причем менее 0,1% дозы выделяется в виде неизмененного диметилфумарата с мочой. Вначале он метаболизируется эстеразами в желудочно-кишечном тракте, крови и тканях, прежде чем достигнет системного кровообращения. Последующий метаболизм происходит через цикл трикарбоновых кислот без участия системы цитохрома P450 (CYP). В одном исследовании с применением дозы 240 мг 14C-диметилфумарата было установлено, что глюкоза является его основным метаболитом в плазме крови человека. Другими циркулирующими метаболитами являются фумаровая кислота, лимонная кислота и монометилфумарат. Последующий метаболизм фумаровой кислоты происходит через цикл трикарбоновых кислот с высвобождением CO2 как основного пути выведения.

Экскреция

Выдыхание СО2 является основным путем элиминации диметилфумарата, что составляет 60% дозы. Элиминация почками и фекалиями является вторичным путем элиминации и составляет 15,5% и 0,9% дозы соответственно.

Период полувыведения (Т½) монометилфумарата короткий (приблизительно 1 ч), и через 24 ч в крови большинства пациентов препарат не обнаруживается. Накопление неизмененного диметилфумарата или монометилфумарата не происходит при многократном применении диметилфумарата в терапевтическом режиме.

Линейность

Концентрация диметилфумарата возрастает примерно пропорционально дозе в диапазоне от 120 до 360 мг, как при однократном, так и при многократном применении.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

По результатам дисперсионного анализа (ANOVA), масса тела является основной ковариатой влияния (по Cmax и AUC) у пациентов с рецидивно-ремитивным рассеянным склерозом, но не влияет на показатели безопасности и эффективности, которые оценивались в клинических исследованиях.

Возраст и пол не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику диметилфумарата. Фармакокинетика у пациентов в возрасте от 65 лет не исследована.

Дети

Фармакокинетический профиль диметилфумарата при приеме в дозе 240 мг 2 раза в сутки оценивался в небольшом открытом неконтролируемом исследовании у пациентов с рецидивно-ремитивным рассеянным склерозом в возрасте от 13 до 17 лет (n = 21). Фармакокинетика диметилфумарата у пациентов подросткового возраста была такой же, как у взрослых (Cmax: 2,00 ± 1,29 мг/л; AUC0–12 ч: 3,62 ± 1,16 ч×мг/л, что соответствует общей суточной AUC ( 7,24 ч×мг/л).

Почечная недостаточность

Поскольку выведение почками является вторичным путем выведения диметилфумарата и составляет менее 16% введенной дозы, оценка фармакокинетики у больных с почечной недостаточностью не проводилась.

Нарушение функции печени

Поскольку диметилфумарат и монометилфумарат метаболизируются эстеразами без участия системы CYP450, оценка фармакокинетики у лиц с нарушением функции печени не проводилась.

Показания

Лекарственное средство показано для лечения взрослых пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза, в том числе с клинически изолированным синдромом, рецидивно-ремитивной болезнью и активной вторично-прогрессирующей болезнью.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ лекарственного средства.

Подозреваемая или подтвержденная прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Не проводилось исследований применения диметилфумарата в комбинации с противоопухолевыми или иммуносупрессивными препаратами, поэтому при их одновременном применении следует проявлять осторожность. Сопутствующее кратковременное введение кортикостероидов для профилактики рецидивов рассеянного склероза в процессе клинических исследований диметилфумарата не сопровождалось клинически значимым увеличением частоты развития инфекций.

Одновременное введение неодушевленных вакцин в соответствии с национальными схемами вакцинации может быть рассмотрено во время терапии диметилфумаратом. В клиническом исследовании (участвовал в общей сложности 71 пациент с рецидивирующим рассеянным склерозом) у пациентов, получавших 240 мг диметилфумарата 2 раза в сутки в течение по крайней мере 6 месяцев (n = 38) или непегилированный интерферон в течение по крайней мере 3 месяцев (n = 33) сравнительный иммунный ответ (определяется как по меньшей мере 2-кратное повышение от титра до предварительной прививки) на анатоксин столбняка (сенсибилизирующий антиген) и конъюгированную полисахаридную вакцину против менингококка С (неоантиген), тогда как иммунный ответ на различные серотипы неконъюгированной 2 Пневмококковая полисахаридная вакцина (Т-клеточный независимый антиген) различалась в различных группах лечения. Положительный иммунный ответ, определенный как увеличение уровня титра антител до трех вакцин в 4 раза, был достигнут у меньшего количества пациентов в обеих группах лечения. Небольшие количественные отличия в ответ на анатоксин столбняка и полисахарид пневмококкового серотипа 3 отмечались в пользу непегилированного интерферона.

Нет клинических данных по безопасности и эффективности введения живых аттенуированных вакцин пациентам, применяющим диметилфумарат. Живые вакцины могут повышать риск инфекционных заболеваний, поэтому не должны применяться пациентам, получающим диметилфумарат, за исключением случаев, когда потенциальная польза вакцинации превышает риск ее проведения.

При применении препарата следует избегать одновременного применения других производных фумаровой кислоты (для наружного или системного применения).

У человека диметилфумарат интенсивно метаболизируется эстеразами до того, как он достигает системного кровообращения, последующий метаболизм происходит через цикл трикарбоновых кислот без участия системы цитохрома P450 (CYP). В исследованиях in vitro не было выявлено потенциального риска угнетения и индукции ферментов системы цитохрома Р450, равно как при оценке влияния Р-гликопротеина и изучении связывания диметилфумарата и монометилфумарата (основного метаболита диметилфумарата) с белками плазмы крови.

В клинических исследованиях установлено, что лекарственные средства, применяемые для лечения рассеянного склероза (внутримышечный интерферон бета-1а и глатирамера ацетат), не вступали во взаимодействие с диметилфумаратом и не изменяли его фармакокинетический профиль.

Данные исследований с участием здоровых добровольцев позволяют предположить, что приливы, связанные с диметилфумаратом, опосредованы простагландином. В двух исследованиях с участием здоровых добровольцев прием ацетилсалициловой кислоты в дозе 325 мг (или эквивалента) в лекарственной форме без покрытия энтеросолюбильной оболочкой за 30 минут до применения диметилфумарата более 4 дней и более 4 недель соответственно не изменял фармакокинетический профиль диметил. Потенциальные риски, связанные с терапией ацетилсалициловой кислотой, должны рассматриваться до одновременного применения с диметилфумаратом для пациентов с рецидивно-ремитивным рассеянным склерозом. Длительное (> 4 недели) непрерывное применение ацетилсалициловой кислоты не изучалось (см. раздел «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Одновременная терапия диметилфумарата с нефротоксическими лекарственными средствами (такими как аминогликозиды, диуретики, нестероидные противовоспалительные средства или литий) может увеличить потенциал побочных реакций со стороны почек и мочевыделительной системы (например, протеинурии, см. раздел «Побочные реакции») у пациентов, которые см. подраздел «Кровь/лабораторные анализы» в разделе «Особенности применения»).

Потребление умеренного количества алкоголя не влияло на экспозицию диметилфумарата и не связано с увеличением количества побочных реакций. Потребление большого количества крепких алкогольных напитков (более 30% алкоголя по объему) следует избегать в течение часа после применения лекарственного средства, поскольку алкоголь может привести к увеличению частоты желудочно-кишечных побочных реакций.

Исследование in vitro возможной индукции ферментов системы цитохрома Р450 не выявило взаимодействия между диметилфумаратом и пероральными контрацептивами. В исследовании in vivo при одновременном применении диметилфумарата с комбинированными пероральными контрацептивами (норгестимат и этинилэстрадиол) не выявили никаких значимых изменений в экспозиции перорального контрацептива. Исследований взаимодействия с пероральными контрацептивами, содержащими другие прогестагены, не проводилось; однако влияние диметилфумарата на экспозицию не ожидается.

Дети

Исследования взаимодействий проводились только у взрослых.

Особенности применения

Кровь / лабораторные анализы

Изменения отдельных показателей функции почек наблюдались в клинических исследованиях у пациентов, принимавших диметилфумарат (см. «Побочные реакции»). Клиническое значение этих изменений не известно. Рекомендуется проводить оценку функции почек (уровня креатинина, азота, мочевины крови и общего анализа мочи) до начала лечения, через 3 и 6 месяцев лечения, каждые 6–12 месяцев согласно клиническим показаниям.

Применение диметилфумарата может вызвать повреждение печени, включая повышение уровня ферментов печени (≥3×ВМН [верхний предел нормы]) и повышение общего уровня билирубина (≥2×ВМН). Нарушение функции печени может возникать сразу после применения препарата через несколько недель или позже. Исчезновение побочных реакций наблюдалось после прекращения лечения диметилфумаратом. Рекомендуется проводить оценку уровней сывороточных аминотрансфераз (например, аланинаминотрансферазы [АЛТ], аспартатаминотрансферазы [АСТ]) и уровня общего билирубина до начала лечения диметилфумаратом и во время лечения согласно клиническим показаниям.

У пациентов, получающих диметилфумарат, может развиться тяжелая длительная лимфопения (см. «Побочные реакции»). Перед началом лечения диметилфумаратом следует провести полный анализ крови, включая количество лимфоцитов.

Влияние диметилфумарата не изучалось у пациентов, которые до начала применения препарата имели пониженное количество лимфоцитов, поэтому при лечении этих пациентов следует соблюдать осторожность. Лекарственное средство не следует назначать пациентам с тяжелой лимфопенией (количество лимфоцитов 9/л).

После начала терапии каждые 3 месяца должен производиться общий анализ крови, включая количество лимфоцитов.

Следует внимательно наблюдать за пациентами с лимфопенией из-за повышенного риска прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) и следовать следующим рекомендациям:

• Лекарственное средство следует отменить пациентам с длительной тяжелой лимфопенией (количество лимфоцитов 9/л), сохраняющейся более 6 месяцев.
• У пациентов с устойчивым умеренным снижением абсолютного количества лимфоцитов ≥0,5 x 109/л и 9/л более шести месяцев следует повторно оценить пользу/риск лечения диметилфумаратом.

Пациентам с количеством лимфоцитов меньше нижней границы нормы (НМН), определенной местными лабораторными референтными показателями, рекомендуется регулярный мониторинг абсолютного количества лимфоцитов. Следует учитывать факторы, способные дополнительно повысить индивидуальный риск ПМЛ (см. подраздел «Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)» ниже).

Необходимо контролировать количество лимфоцитов до нормализации показателя. После нормализации показателя количества лимфоцитов и при отсутствии альтернативных вариантов лечения решения о том, следует ли восстанавливать применение диметилфумарата после прекращения лечения, должны основываться на клинической оценке.

Магнитно-резонансная томография (МРТ)

До начала применения лекарственного средства должна быть выполнена МРТ (обычно в течение 3 мес), которая может использоваться для сравнения. Необходимость дальнейшего проведения МРТ следует рассматривать в соответствии с национальными и местными рекомендациями. МРТ можно рассматривать как часть усиленного наблюдения для пациентов с повышенным риском прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). При клиническом подозрении на ПМЛ следует немедленно провести МРТ с диагностической целью.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Случаи ПМЛ имели место при применении диметилфумарата (см. «Побочные реакции»). ПМЛ — оппортунистическая инфекция, вызванная вирусом Джона Каннингема (JCV), которая может привести к тяжелой инвалидности или к летальному исходу.

Случаи ПМЛ наблюдались при применении диметилфумарата и других лекарственных средств, содержащих фумарат, при длительной лимфопении (количество лимфоцитов меньше НМН). Длительная лимфопения средней и тяжелой степени повышает риск развития ПМЛ при применении диметилфумарата, однако этот риск нельзя исключить у пациентов с легкой лимфопенией.

Дополнительными факторами повышения риска ПМЛ на фоне лимфопении являются:

– большая продолжительность терапии диметилфумаратом. Случаи ПМЛ случались приблизительно через 1–5 лет лечения, хотя точная связь с продолжительностью лечения неизвестна;

- значительное снижение количества CD4+ и особенно CD8+ Т-клеток, которые важны для иммунологической защиты (см. раздел «Побочные реакции»);

- предварительная иммуносупрессивная или иммуномодулирующая терапия (см. ниже).

Врачи должны обследовать своих пациентов, чтобы определить, указывают ли симптомы на неврологическую дисфункцию, и если так, являются ли симптомы типичными для РС или, возможно, свидетельствуют о ПМЛ.

При первых признаках или симптомах, указывающих на ПМЛ, применение лекарственного средства следует прекратить и провести соответствующие диагностические исследования, в том числе определение ДНК JCV в спиномозговой жидкости (СМР) методом количественной полимеразной цепной реакции (ПЦР). Симптомы ПМЛ могут походить на симптомы рецидива рассеянного склероза. Типичные симптомы ПМЛ разнообразны, нарастают в течение нескольких дней или недель и включают в себя прогрессирующую слабость в одной стороне тела или скованность конечностей, нечеткость зрения, изменения в мышлении, нарушение памяти и ориентации, что приводит к спутанности сознания и изменению личности.

Врачи должны быть особенно внимательны к симптомам, указывающим на ПМЛ, которые пациент может не заметить. Пациентам также следует рекомендовать информировать своего партнера или опекунов о своем лечении, поскольку они могут заметить симптомы, о которых пациент не знает.

ПМЛ может возникнуть только при наличии инфекции JCV. Следует учитывать, что влияние лимфопении на точность теста на антитела к JCV в сыворотке крови у пациентов, получавших диметилфумарат, не изучалось. Негативный тест на антитела к JCV (при наличии нормального количества лимфоцитов) не исключает возможности дальнейшей инфекции JCV.

Если у пациента развивается ПМЛ, прием диметилфумарата необходимо прекратить.

Предварительное лечение иммуносупрессивными или иммуномодулирующими препаратами

Не были проведены исследования, оценивающие эффективность и безопасность применения препарата при изменении терапии других лекарственных средств на диметилфумарат. Возможно влияние предварительной иммуносупрессивной терапии на развитие ПМЛ у пациентов, получающих диметилфумарат.

Случаи ПМЛ возникали у пациентов, ранее получавших лечение натализумабом и у которых ПМЛ является установленным риском. Врачи должны знать, что случаи ПМЛ, возникающие после недавнего прекращения натализумаба, могут быть без лимфопении.

Кроме того, большинство подтвержденных случаев ПМЛ при применении диметилфумарата возникали у пациентов, получавших предварительное иммуномодулирующее лечение.

При изменении терапии, модифицирующей заболевание, диметилфумарат следует учитывать Т½ и механизм действия других препаратов во избежание аддитивного иммунного эффекта, в то же время снижая риск реактивации рассеянного склероза. Рекомендуется производить полный анализ крови перед началом терапии диметилфумаратом и регулярно во время лечения (см. подраздел «Кровь / лабораторные анализы» выше).

Тяжелая почечная и печеночная недостаточность

Действие диметилфумарата не исследовалось у пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью, поэтому следует осторожно применять лекарственное средство этой группе пациентов (см. «Способ применения и дозировка»).

Заболевание желудочно-кишечного тракта в период выраженного обострения

Действие диметилфумарата не исследовалось у пациентов с заболеваниями желудочно-кишечного тракта в период выраженного обострения, поэтому следует осторожно применять лекарственное средство в этой группе пациентов.

Приливы

При клинических исследованиях у 34% пациентов, применявших диметилфумарат, наблюдались приливы. В большинстве случаев интенсивность приливов оценивалась как легкая или умеренно тяжелая. Из данных исследований следует, что приливы, связанные с диметилфумаратом, вероятно, опосредованы простагландином. Краткий курс лечения 75 мг ацетилсалициловой кислоты без энтеросолюбильного покрытия может быть полезен пациентам, страдающим приливами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В двух исследованиях с участием здоровых добровольцев частота и выраженность приливов снижались в течение периода лечения.

Во время клинических исследований у 3 из 2560 пациентов, применявших диметилфумарат, наблюдались серьезные симптомы приливов, которые были результатом возможной гиперчувствительности или анафилактоидных реакций. Эти побочные реакции не опасны для жизни, но требовали к госпитализации пациентов. Врачи и пациенты должны быть осведомлены о возможной причине развития у пациентов выраженных симптомов приливов (см. раздел «Способ применения и дозировки», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Анафилактические реакции

Сообщалось о случаях анафилаксии/анафилактоидной реакции при лечении диметилфумаратом в послерегистрационных наблюдениях. Симптомы могут включать одышку, гипоксию, гипотензию, ангионевротический отек, сыпь или крапивницу. Механизм анафилаксии, вызванной диметилфумаратом, неизвестен. Реакции обычно возникают после первой дозы, но могут возникнуть также в любое время в период лечения, они могут быть серьезными и опасными для жизни. Пациентам следует прекратить применение диметилфумарата и обратиться за немедленной медицинской помощью, если они испытывают признаки или симптомы анафилаксии. Лечение не следует восстанавливать (см. раздел «Побочные реакции»).

Инфекции

В III фазе плацебоконтролированных исследований было выявлено, что частота случаев инфекций (60% по сравнению с 58%) и случаев серьезных инфекций (2% по сравнению с 2%) была схожа у пациентов, применявших диметилфумарат и плацебо соответственно. Если у пациента развилась серьезная инфекция, следует прекратить применение препарата. Для решения вопроса о возобновлении лечения следует оценить соотношение пользы и риска для пациента.

Пациенты, применяющие диметилфумарат, должны сообщать врачу о симптомах инфекции. Пациенты с серьезными инфекциями не должны начинать лечение диметилфумаратом, пока инфекции не будут излечены.

У пациентов с количеством лимфоцитов 9/л или 9/л не наблюдалось увеличение частоты серьезных инфекций (см. раздел «Побочные реакции»).

Если терапия продолжается при длительной средней или тяжелой лимфопении, нельзя исключать риск развития оппортунистической инфекции, включая ПМЛ (см. подраздел «Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)» выше).

Инфекции герпеса зостер

При применении диметилфумарата зафиксированы случаи инфекций герпеса зостер. Большинство случаев были несерьезными, однако сообщалось о серьезных случаях, включая диссеминированный опоясывающий герпес, опоясывающий герпес с поражением глаз, опоясывающий герпес с поражением ушей, неврологические герпесвирусные инфекции, менингоэнцефалит герпесновирусный и мне. Эти побочные реакции могут возникать в любое время в период лечения. Необходимо наблюдать признаки и симптомы опоясывающего герпеса, особенно при наличии лимфоцитопении у пациентов, принимающих диметилфумарат. Если возникает опоясывающий герпес, следует назначить соответствующее лечение. Необходимо рассмотреть возможность прекращения применения препарата пациентам с серьезными инфекциями до их выздоровления (см. «Побочные реакции»).

Начало лечения

Лечение диметилфумаратом следует начинать постепенно, чтобы уменьшить риск возникновения притоков и побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (см. «Способ применения и дозировка»).

Синдром Фанкони

Сообщалось о случаях синдрома Фанкони при применении диметилфумарата в сочетании с другими эфирами фумаровой кислоты. Ранняя диагностика синдрома Фанкони и прекращение лечения диметилфумаратом важны для предотвращения возникновения нарушений функции почек и остеомаляции, поскольку синдром обычно обратим. Важнейшие признаки: протеинурия, глюкозурия (при нормальном уровне сахара в крови), гипераминоацидурия и фосфатурия (возможно одновременно с гипофосфатемией). Прогрессирование может включать такие симптомы, как полиурия, полидипсия и слабость проксимальной мышцы. В редких случаях может наблюдаться гипофосфатемическая остеомаляция с нелокализованной болью в костях, повышенной щелочной фосфатазой в сыворотке крови и стрессовыми переломами. Важно, что синдром Фанкони может возникать без повышенного уровня креатинина или низкой скорости клубочковой фильтрации. При возникновении непонятных симптомов следует рассмотреть синдром Фанкони и провести соответствующие обследования.

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность педиатрической популяции не установлена.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Данные о применении диметилфумарата беременным женщинам отсутствуют. В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность. Диметилфумарат не рекомендуется применять беременным женщинам, а также женщинам детородного возраста, которые не применяют соответствующую контрацепцию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). польза для матери превышает возможный риск для плода.

Кормление грудью

Неизвестно, попадают ли диметилфумарат или его метаболиты в материнское молоко, поэтому нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении терапии диметилфумаратом должно быть принято после тщательной оценки соотношения пользы матери и риска для ребенка.

Фертильность

Нет данных о влиянии диметилфумарата на фертильность человека. Данные доклинических исследований не дают оснований предположить, что диметилфумарат повышает риск снижения фертильности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Диметилфумарат не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Хотя специальные исследования по способности управлять автотранспортом или другими механизмами не проводились, в клинических исследованиях не было выявлено потенциального влияния диметилфумарата на эту способность.

Способ применения и дозы

Применение лекарственного средства следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза.

Способ применения

Для перорального применения.

Капсулу следует глотать целиком. Капсулу или ее содержимое не следует измельчать, разделять, растворять, сосать или жевать, поскольку энтеросолюбильное покрытие минитаблеток предотвращает раздражение кишечника.

Дозировка

Начальная дозировка лекарственного средства составляет 120 мг 2 раза в сутки. Через 7 дней дозу следует увеличить до рекомендуемой поддерживающей дозы 240 мг 2 раза в сутки (см. раздел «Особенности применения»).

Если пациент пропускает прием дозы, двойную дозу принимать не следует. Пациент может принять пропущенную дозу, только если интервал между дозами составляет 4 часа. В противном случае пациент должен дождаться времени приема следующей дозы.

Временное снижение дозы до 120 мг 2 раза в сутки уменьшает вероятность притоков и побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. В течение 1 месяца следует восстановить рекомендованную поддерживающую дозу 240 мг 2 раза в день.

Диметилфумарат следует принимать при еде (см. раздел «Фармакологические свойства»). Для пациентов, которые могут испытывать приливы или побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, прием диметилфумарата с пищей может улучшить переносимость (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). ).

Особые популяции

Пациенты пожилого возраста

В клинических исследованиях диметилфумарата участвовало ограниченное число пациентов в возрасте от 55 лет и не было включено достаточное количество пациентов в возрасте от 65 лет для того, чтобы сделать выводы о различиях в переносимости препарата пожилыми и молодыми пациентами (см. раздел «Фармакологические свойства»). Учитывая механизм действия действующего вещества, с теоретической точки зрения нет достаточных оснований для изменения дозы препарата при применении его пожилым пациентам.

Почечная и печеночная недостаточность

Действие диметилфумарата не исследовалось у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью. Учитывая данные клинических фармакологических исследований, корректировка дозы для этой категории пациентов не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»). Лечение пациентов с тяжелой почечной и печеночной недостаточностью следует проводить с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Безопасность и эффективность педиатрической популяции не установлена.

Передозировка

Сообщалось о случаях передозировки диметилфумарата. Симптомы, описанные в этих случаях, соответствовали известному профилю побочных реакций диметилфумарата. Нет известных терапевтических мер по усилению выведения диметилфумарата, не существует известных антидотов. При передозировке рекомендуется начать симптоматическое поддерживающее лечение в соответствии с клиническими показаниями.

Побочные реакции

Краткое описание профиля безопасности

У пациентов, получавших лечение диметилфумаратом, чаще (у > 10% пациентов) возникали такие побочные реакции, как приливы и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, боль в животе, боль в верхней части живота). Приливы и побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта чаще развиваются в начале терапии (в основном в течение первого месяца). У пациентов эти симптомы могут периодически возникать и в течение всего периода лечения. Частыми побочными реакциями, которые приводили к отмене лечения (частота >1%) у пациентов, применявших диметилфумарат, были приливы (3%) и побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (4%).

Побочные реакции, возникавшие во время клинических исследований, послерегистрационных исследований безопасности и спонтанных сообщений, представлены в таблице ниже.

Частота побочных реакций указана в соответствии с следующими категориями: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100,

Описание отдельных побочных реакций

Приливы

В плацебо-контролируемых исследованиях наблюдалось увеличение частоты возникновения эпизодов приливов (34% по сравнению с 4%) и ощущение жара (7% по сравнению с 2%) у пациентов, получавших диметилфумарат, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Ощущение приливов обычно описывается как приток крови или приток жара, однако может включать в себя другие явления (например, чувство тепла, покраснение, зуд и жжение). Приливы обычно начинаются в начале лечения диметилфумаратом (в основном в течение первого месяца), эти явления могут проявляться периодически во время терапии. У большинства пациентов случаи приливов были легкой или средней степени тяжести. В общей сложности, 3% пациентов, применявших диметилфумарат, прекратили лечение из-за приливов. Тяжелые случаи приливов, которые характеризовались генерализованной эритемой, сыпью и/или зудом, наблюдались менее чем у 1% пациентов, применявших диметилфумарат (см. раздел «Способ применения и дозировка», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и « Особенности применения»).

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Частота явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (например, диарея [14% по сравнению с 10%], тошнота [12% по сравнению с 9%], боль в верхней части живота [10% по сравнению с 6%], боль в животе [9] % по сравнению с 4%], рвота [8% по сравнению с 5%] и диспепсия [5% по сравнению с 3%]) была выше у пациентов, применявших диметилфумарат по сравнению с плацебо. Со стороны желудочно-кишечного тракта обычно возникают в начале лечения диметилфумаратом (в основном в течение первого месяца) и могут проявляться периодически во время терапии. В большинстве случаев интенсивность симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта была легкая или умеренная. 4% пациентов, применявших диметилфумарат, прекратили лечение из-за побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта. Серьезные побочные явления со стороны желудочно-кишечного тракта, включая гастроэнтерит и гастрит, наблюдались у 1% пациентов, применявших диметилфумарат (см. «Способ применения и дозировка»).

Функция печени

По данным плацебоконтролированных исследований, у большинства пациентов повышение уровня печеночных трансаминаз не превышало верхний предел нормы более чем в 3 раза. Увеличение частоты случаев повышения уровня печеночных трансаминаз у пациентов, применявших диметилфумарат по сравнению с плацебо, наблюдалось в основном в течение первых 6 месяцев лечения. Повышение активности AЛT и ACT в 3 и более раза по сравнению с верхним пределом нормы зафиксировано соответственно у 5% и 2% пациентов, получавших плацебо, и у 6% и 2% пациентов, получавших диметилфумарат. Лечение диметилфумаратом из-за повышения печеночных трансаминаз прекращали в

Случаев одновременного повышения активности печеночных трансаминаз в 3 и более раза и общего билирубина в 2 и более раза от верхнего предела нормы не наблюдалось.

При применении диметилфумарата в послерегистрационный период было зафиксировано увеличение уровня печеночных трансаминаз и медикаментозное повреждение печени (повышение уровня трансаминаз в 3 раза и сопутствующее увеличение общего билирубина в 2 раза), что исчезло после прекращения лечения.

Лимфопения

В плацебоконтролированных исследованиях большинство пациентов (>98%) имели нормальные значения лимфоцитов до начала лечения. После применения диметилфумарата наблюдалось уменьшение среднего количества лимфоцитов в течение первого года с последующим достижением плато. В среднем количество лимфоцитов уменьшалось примерно на 30% от начального значения. Среднее и медианное количество лимфоцитов оставалось в пределах нормы. Количество лимфоцитов 9/л наблюдалось менее чем у 1% пациентов, получавших плацебо, и у 6% пациентов, применявших диметилфумарат. Количество лимфоцитов 9/л наблюдалось у 1 пациента, применявшего диметилфумарат, но не наблюдалось у пациентов, принимавших плацебо.

В клинических исследованиях (как контролируемых, так и неконтролируемых) 41% пациентов, получавших диметилфумарат, имели лимфопению (определена в этих исследованиях как 9/л). Легкая лимфопения (число от ≥ 0,8×109/л до 9/л) наблюдалось у 28% пациентов; умеренная лимфопения (число от ≥ 0,5 × 109/л до 9/л), которая сохранялась в течение не менее шести месяцев, наблюдалась у 11% пациентов; тяжелая лимфопения (количество 9/л), сохранявшаяся в течение не менее шести месяцев, наблюдалась у 2% пациентов. У большинства пациентов с тяжелой лимфопенией количество лимфоцитов оставалось на уровне 9/л при продолжении терапии.

Кроме того, в неконтролируемом проспективном постмаркетинговом исследовании на 48 неделе лечения диметифумаратом (n = 185) снижение количества CD4+ Т-клеток было умеренным (количество от ≥ 0,2 × 109/л до ×109/л) или значительным (9/л) у 37% и 6% пациентов соответственно, тогда как количество CD8+ Т-клеток снизилось у 59% пациентов до 9/л и у 25% пациентов - до 9/л.

Инфекции, в том числе ПМЛ и оппортунистические инфекции

Сообщалось о случаях инфекций вируса Джона Каннингема (JCV), приводящих к прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), при применении диметилфумарата (см. раздел «Особенности применения»). ПМЛ может быть смертельной или привести к тяжелой инвалидности. В одном из клинических исследований у одного пациента, принимавшего диметилфумарат, развилась ПМЛ на фоне длительной тяжелой лимфопении (количество лимфоцитов преимущественно 9/л в течение 3,5 лет) с летальным исходом. В постмаркетинговый период ПМЛ также возникала при наличии умеренной и легкой лимфопении (от 9/л до

В нескольких случаях ПМЛ с определением подгруппы Т-клеток при диагностике ПМЛ было обнаружено, что количество CD8+ Т-клеток уменьшилось до 9/л, тогда как снижение количества CD4+ Т-клеток было переменным (в пределах от 0,05 до 0,5 × 109/л) и более коррелировало с общей тяжестью лимфопении (от 9/л до НМН). Следовательно, соотношение CD4+/CD8+ у этих пациентов было увеличено.

Длительную умеренную или тяжелую лимфопению связывают с повышенным риском ПМЛ при применении диметилфумарата, однако ПМЛ также возникала у пациентов с легкой лимфопенией. Кроме того, большинство случаев ПМЛ в постмаркетинговый период возникало у пациентов старше 50 лет.

Сообщалось о случаях заражения опоясывающим герпесом при применении диметилфумарата. В течение длительного исследования 1736 больных с рассеянным склерозом, получавших лечение диметилфумаратом, примерно 5% имели один или несколько случаев опоясывающего герпеса, большинство из которых были тяжелыми или средней тяжести. У большинства больных, в том числе и тех, кто перенес серьезную инфекцию опоясывающего герпеса, количество лимфоцитов превышало нижний предел нормы. Лимфопения 2-й и 3-й степени преобладала у больных с одновременной лимфоцитопенией. В постмаркетинговых наблюдениях большинство случаев заражения опоясывающим герпесом были несерьезными и подвергались лечению. Данные постмаркетинговых наблюдений об абсолютном числе лимфоцитов (АЧЛ) у пациентов с опоясывающим герпесом ограничены, однако у большинства пациентов наблюдалась лимфопения 2-й степени (от 9/л до 0,5×10).9/л) или 3-й степени (от 9/л до 0,2×109/л) (см. раздел «Особенности применения»).

Отклонение лабораторных показателей

В плацебоконтролированных исследованиях показатели мочевых кетонов (1+ или выше) были выше у пациентов, применявших диметилфумарат (45%) по сравнению с плацебо (10%). Не наблюдалось никаких неблагоприятных клинических последствий этого явления.

Уровень 1,25-дигидроксивитамина D снизился у пациентов, применявших диметилфумарат, по сравнению с плацебо (медиана процентного снижения от начального уровня через 2 года составила 25% по сравнению с 15% соответственно), а уровень гормона паращитовидной железы увеличился у пациентов, применявших диметилфумарат. , по сравнению с плацебо (средний процент увеличения от начального уровня через 2 года составил 29% против 15% соответственно). Средние значения обоих параметров остались в пределах нормы.

В течение первых 2-х месяцев терапии наблюдалось временное увеличение среднего количества эозинофилов.

Дети

Безопасность и эффективность педиатрической популяции не установлена.

В небольшом открытом 24-недельном неконтролируемом исследовании у педиатрических пациентов с рассеянным склерозом в возрасте от 13 до 17 лет (120 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, а затем 240 мг 2 раза в сутки до конца лечения; популяция для оценки безопасности n = 2). ) с последующим 96-недельным продолжением исследования (240 мг 2 раза в сутки; популяция для оценки безопасности n 20) профиль безопасности оказался аналогичным тому, который наблюдался у взрослых пациентов.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 С в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 14 капсул во флаконе, по 1 флакону в картонной коробке (для дозировки 120 мг).

По 60 капсул во флаконе, по 1 флакону в картонной коробке (для дозировки 240 мг).

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Шилпа Медикеа Лимитед /

Шилпа Медикэр Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Юнит 4, Фармасьютикал Формулейшинс СЭЗ, Участок от S-20 до S-26, Фарма СЭЗ, TSIIC, Грин Индастриал Парк, Полепалли, Джадчерла, Махбубнагар, Телангана, 509301, Индия /

Блок-4, ОЭЗ фармацевтических составов, участки № от S-20 до S-26, ОЭЗ Фарма, TSIIC, Зеленый промышленный парк, Полепалли, Джадчерла, Махабубнагар, Телангана, 509301, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины