КЛАРИТРОМИЦИН

Состав

Действующее вещество: clarithromycin;

1 таблетка содержит кларитромицина, в пересчете на 100% вещество – 250 мг или 500 мг;

Другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая; натрия крахмалгликолят (тип А); натрия лаурилсульфат; гипромелоза; кальция стеарат; смесь для покрытия «Opadry II Yellow» (содержит: триацетин; гипромелозу; лактозу, моногидрат; титана диоксид (Е 171); полиэтиленгликоль; железа оксид желтый (Е 172)).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, с выпуклой поверхностью, с риской с одной стороны таблетки и тиснением «КМП» с другой стороны. На поперечном срезе заметно ядро белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противомикробные средства для системного применения. Макролиды. Код ATX J01F A09.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Кларитромицин – полусинтетический антибиотик группы макролидов. Антибактериальное действие кларитромицина определяется его связыванием с 50S-рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и угнетением биосинтеза белка. Препарат проявляет высокую эффективность in vitro по широкому спектру аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе госпитальных штаммов. Минимальные угнетающие концентрации (МПК) кларитромицина обычно в два раза ниже МПК эритромицина.

Кларитромицин in vitro высокоэффективен в отношении Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumonie. Действует бактерицидно в отношении H. Pylori , активность кларитромицина при нейтральном pH выше, чем при кислом pH. Данные in vitro и in vivo свидетельствуют о высокой эффективности кларитромицина в отношении клинически значимых штаммов микобактерий. Исследования in vitro показали , что штаммы Enterobacteriaceae и Pseudomonas, как и грамотрицательные бактерии, не продуцирующие лактозу, не чувствительны к кларитромицину.

Микробиология.

Кларитромицин активен in vitro и в клинической практике по большинству штаммов таких микроорганизмов:

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhаlis, Neisseria gonorrhоeae, Legionella pneumophila.

Другие микроорганизмы: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR).

Микобактерии: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium сомплекс (MAC), включающие Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

Бета-лактамазы микроорганизмов не влияют на эффективность кларитромицина.

Большинство метициллин- и оксациллинрезистентных штаммов стафилококков не чувствительны к кларитромицину.

Helicobacter: H. pylori.

Кларитромицин активен in vitro по большинству штаммов таких микроорганизмов, однако клиническая эффективность и безопасность его применения не установлены:

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus agalactiae, Streptococci (группы C, F, G), Viridans group streptococci.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Анаэробные грамположительные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bacteriodes melaninogenicus.

Спирохеты: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Кампилобактерии: Campylobacter jejuni.

Кларитромицин оказывает бактерицидное действие в отношении нескольких штаммов бактерий: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoea .

Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный 14-гидроксикларитромицин (14-ОН-кларитромицин). Для большинства микроорганизмов микробиологическая активность метаболита равна или в 1-2 раза слабее материнской субстанции, за исключением H. influenzae , относительно которого эффективность метаболита в 2 раза выше. В условиях in vitro и in vivo материнская субстанция и ее основной метаболит оказывают либо аддитивный, либо синергический эффект в отношении H. influenzae в зависимости от штамма микроорганизма.

Тесты на чувствительность

Количественные методы, требующие измерения диаметра зоны, дают более точную оценку чувствительности бактерий к противомикробным препаратам. В одной из рекомендуемых процедур для тестирования чувствительности используют диски, импрегнированные 15 мкг кларитромицина (диффузионный тест Кирби-Бауэра); при интерпретации соотносят диаметр зоны угнетения для этого диска со значениями МПК для кларитромицина. МПК определяется методом разведения в бульоне или агаре.

При проведении этих процедур вывод лаборатории «чувствительность» указывает на то, что инфицирующий микроорганизм скорее всего ответит на терапию. Вывод «резистентный» указывает на то, что инфицирующий микроорганизм, вероятнее всего, не ответит на терапию. Вывод «промежуточная чувствительность» говорит о том, что терапевтический эффект данного препарата может быть сомнительным или микроорганизм будет чувствительным, если применять более высокие дозы (о промежуточной чувствительности говорят также как об умеренной чувствительности).

Необходимо принимать во внимание специфические для страны или региона сведения по абсолютным границам диапазона чувствительности, резистентности и промежуточной чувствительности.

Фармакокинетика

Кларитромицин быстро и хорошо абсорбируется в желудочно-кишечном тракте после перорального применения препарата в форме таблеток. Микробиологически активный метаболит 14-гидроксикларитромицина образуется путем метаболизма первого прохождения. Кларитромицин можно применять независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на биодоступность таблеток кларитромицина. Пища незначительно задерживает начало абсорбции кларитромицина и образование 14-гидроксиметаболита. Фармакокинетика кларитромицина нелинейна, однако равновесная концентрация достигается в пределах 2 дней применения препарата. При применении 250 мг 2 раза в сутки 15–20% неизмененного препарата выводится с мочой. При дозе 500 мг 2 раза в сутки выведение препарата с мочой более интенсивно (примерно 36%). 14-гидроксикларитромицин является основным метаболитом, который выводится с мочой в количестве 10-15% дозы. Большая часть остатка дозы выводится с калом, преимущественно с желчью. 5-10% исходного соединения находится в фекалиях.

При применении 500 мг кларитромицина 3 раза в сутки концентрации кларитромицина в плазме крови повышаются по сравнению с таковыми при применении дозы 500 мг 2 раза в сутки.

Концентрация кларитромицина в тканях в несколько раз превышает концентрацию препарата в крови. Повышенные концентрации были обнаружены как в тонзиллярной, так и в легочной тканях. Кларитромицин при терапевтических дозах на 80% связывается с белками плазмы крови.

Кларитромицин проникает в слизистую желудка. Содержание кларитромицина в слизистой оболочке и ткани желудка выше при применении кларитромицина вместе с омепразолом, чем при монотерапии кларитромицина.

Показания

Лечение инфекций, вызванных чувствительными к кларитромицину микроорганизмами:

· инфекции верхних дыхательных путей, то есть носоглотки (тонзиллит, фарингит), и инфекции придаточных пазух носа.

· Инфекции нижних дыхательных путей (бронхит, острая крупозная пневмония и первичная атипичная пневмония) (см. разделы «Фармакологические свойства. Фармакодинамика» и «Особенности применения» по тестированию на чувствительность).

· Инфекции кожи и мягких тканей (импетиго, фолликулит, эризипелоид, фурункулез, инфицированные раны) (см. разделы «Фармакологические свойства. Фармакодинамика» и «Особенности применения» по тестированию на чувствительность).

· острые и хронические одонтогенные инфекции.

· Диссеминированные или локализованные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare. Локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum или Mycobacterium kansasii.

· Эрадикация H. pylori у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки при угнетении секреции соляной кислоты (активность кларитромицина в отношении H. pylori при нейтральном pH выше, чем при кислом pH).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к макролидным антибиотикам и другим компонентам препарата.

Одновременное применение кларитромицина и любого из нижеперечисленных препаратов: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин (поскольку это может привести к удлинению интервала QT и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, например желудок точков и фибрилляцию желудочков ). дигидроэрготамин (поскольку это может привести к эрготоксичности), ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), которые в значительной степени метаболизируются CYP3A4 (ловастатин или симвастатин), из-за повышенного риска возникновения миопатии, включая рабдомиолиз (см. разделы «Взаимодействие» другие виды взаимодействий», «Особенности применения»).

Одновременное применение кларитромицина и перорального мидазолама (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Врожденное или установленное удлинение интервала QT или желудочковые сердечные аритмии в анамнезе, включая torsades de pointes (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения»).

Кларитромицин не следует назначать пациентам с электролитными нарушениями (гипокалиемия или гипомагниемия, обусловленная риском удлинения интервала QT).

Тяжелая печеночная недостаточность в комбинации с почечной недостаточностью.

Одновременное применение кларитромицина и других сильных ингибиторов CYP3A4 с колхицином (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения»).

Одновременное применение кларитромицина с тикагрелором или ранолазином.

Одновременное применение кларитромицина с ломитапидом противопоказано (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Кларитромицин не взаимодействует с пероральными контрацептивами.

Применение нижеперечисленных препаратов строго противопоказано из-за возможного развития тяжелых последствий взаимодействия.

Цизаприд, пимозид, астемизол, терфенадин.

Повышение уровня цизаприда в сыворотке крови отмечено у пациентов, получавших кларитромицин и цизаприд одновременно. Это может привести к удлинению интервала QT и появлению аритмий, в том числе желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и torsades de pointes . Подобные эффекты отмечались у пациентов, принимавших кларитромицин и пимозид одновременно (см. раздел «Противопоказания»).

Сообщалось о способности макролидов изменять метаболизм терфенадина, приводя к повышению уровня терфенадина в сыворотке крови, что иногда ассоциировалось с аритмиями, такими как удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и torsades de pointes . В ходе исследования у 14 добровольцев при одновременном применении кларитромицина и терфенадина наблюдалось повышение уровня кислотного метаболита терфенадина в 2-3 раза и удлинение интервала QT, что не привело ни к какому клинически видимому эффекту. Подобные эффекты отмечались при одновременном применении астемизола и других макролидов.

Алкалоиды спорыньи.

Постмаркетинговые сообщения свидетельствуют, что одновременное применение кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина ассоциировалось с появлением признаков острого эрготизма, что характеризовалось вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему (ЦНС). Одновременное назначение кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пероральный мидазол.

При применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) мидазолама увеличивалась в 7 раз после перорального применения мидазолама. Одновременное применение перорального мидазолама и кларитромицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Ингибиторы Гмг-КоА-редуктазы (статины).

Одновременное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), поскольку эти статины в значительной степени метаболизируются CYP3A4, одновременное применение с кларитромицином повышает их концентрацию в плазме крови, что, со своей стороны, повышает риск возникновения. Зафиксировано развитие рабдомиолиза у пациентов при одновременном применении кларитромицина и этих статинов. Если лечение кларитромицина невозможно избежать, терапию ловастатином или симвастатином необходимо прекратить во время курса лечения.

Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. В ситуациях, когда одновременное применение кларитромицина со статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статина. Возможно применение статина, не зависящего от метаболизма CYP3A (например, флувастатина). Необходим мониторинг состояния пациентов по выявлению признаков и симптомов миопатии.

Воздействие других лекарственных средств на кларитромицин

Лекарственные средства, являющиеся индукторами CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя) могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина и снижению его эффективности. Кроме того, может быть необходим мониторинг плазменных уровней индуктора CYP3A, которые могут быть повышены из-за ингибирования CYP3A кларитромицина (см. также инструкцию по медицинскому применению соответствующего индуктора CYP3A4). Одновременное применение рифабутина и кларитромицина приводило к повышению уровня рифабутина и снижению уровня кларитромицина в сыворотке крови с одновременным повышением риска появления увеита.

Ниже указаны лекарственные средства, влияние которых на концентрацию кларитромицина в крови известно или допускается, поэтому может потребоваться изменение дозы кларитромицина или применение альтернативной терапии.

Эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин.

Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина, уменьшая его концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-ОН-кларитромицина – микробиологически. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина различна в отношении разных бактерий, ожидаемый терапевтический эффект может быть не достигнут из-за одновременного применения кларитромицина и индукторов ферментов цитохрома Р450.

Этравирин.

Действие кларитромицина ослаблялось этравирином, однако концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина повышались. Поскольку 14-ОН-кларитромицин обладает пониженной активностью в отношении Mycobacterium avium complex (MAC), общая активность в отношении этого патогена может быть изменена. Поэтому для лечения МАС следует рассмотреть применение альтернативных кларитромицина лекарственных средств.

Флуконазол.

Одновременное применение флуконазола 200 мг/сут и кларитромицина 500 мг 2 раза в сутки у 21 здорового добровольца приводило к повышению равновесной Cmin кларитромицина на 33% и AUC – на 18%. Равновесные концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина значительно не изменялись при одновременном применении флуконазола. Изменение дозы кларитромицина не требуется.

Ритонавир.

Фармакокинетическое исследование показало, что одновременное применение ритонавира 200 мг каждые 8 часов и кларитромицина 500 мг каждые 12 часов приводило к значительному угнетению метаболизма кларитромицина. Cmax кларитромицина повышалась на 31%, Cmin – на 182% и AUC – на 77% при одновременном применении ритонавира. Отмечалось полное угнетение образования 14-ОН-кларитромицина. Из-за широкого терапевтического диапазона уменьшение дозы кларитромицина для пациентов с нормальной функцией почек не требуется. Однако для пациентов с почечной недостаточностью необходима корректировка дозы: для пациентов с CLCR 30–60 мл/мин дозу кларитромицина необходимо снизить на 50%. Для пациентов с CLCR кларитромицина необходимо снизить на 75%. Дозы кларитромицина, превышающие 1 г/сут, не следует применять вместе с ритонавиром.

Такую же корректировку дозы следует проводить для пациентов с нарушениями функции почек при применении ритонавира как фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир (см. ниже «Двусторонне направленные лекарственные взаимодействия»).

Воздействие кларитромицина на другие лекарственные средства

Антиаритмические средства.

Существуют постмаркетинговые сообщения о развитии torsades de pointes , возникших при одновременном применении кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется проводить ЭКГ-мониторинг для своевременного выявления удлинения интервала QT при одновременном применении кларитромицина с этими препаратами. Во время терапии кларитромицина следует следить за концентрацией этих препаратов в сыворотке крови.

При постмаркетинговом применении были сообщения о гипогликемии при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида, поэтому необходим мониторинг уровня глюкозы крови при одновременном применении этих средств.

Пероральные гипогликемические средства/инсулин.

При одновременном применении с определенными гипогликемическими средствами, такими как натеглинид и репаглинид, кларитромицин может ингибировать энзим СYP3A, что может вызвать гипогликемию. Рекомендован тщательный мониторинг уровня глюкозы.

CYP3A-связанные взаимодействия.

Одновременное применение кларитромицина, известного как ингибитор фермента CYP3A, и препарата, главным образом метаболизирующегося CYP3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что, со своей стороны, может усилить или продлить его терапевтический эффект и побочные эффекты. Следует соблюдать осторожность при применении кларитромицина пациентам, получающим терапию лекарственными средствами – субстратами CYP3A, особенно если CYP3A-субстрат имеет узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепин) и/или экстенсивно метаболизируется этим энзимом. Может потребоваться изменение дозы и, если возможно, тщательный мониторинг сывороточных концентраций лекарственного средства, главным образом метаболизируемого CYP3A, для пациентов, одновременно применяющих кларитромицин.

Известно (или предполагается), что такие лекарственные средства или группы препаратов метаболизируются одним и тем же CYP3A-изоферментом: альпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, ловастатин, метилпреднизолон, метилпредзол например, варфарин), атипичные антипсихотические средства (например, кветиапин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин, но этот список не является полным. Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина, теофиллина и вальпроата, метаболизирующихся другими изоферментами системы цитохрома Р450.

Омепразол.

Кларитромицин (500 мг каждые 8 ч) применяли в комбинации с омепразолом (40 мг/сут) у взрослых здоровых добровольцев. Равновесные концентрации омепразола в плазме крови повышались (Cmax, AUC0-24 и t1/2 повышались на 30%, 89% и 34% соответственно). При применении только омепразола среднее значение рН желудочного сока при измерении в течение 24 часов составляло 5,2, при одновременном применении омепразола с кларитромицина – 5,7.

Силденафил, тадалафил и варденафил.

Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется (по крайней мере, частично) с участием CYP3A, а CYP3A может ингибироваться одновременно принятым кларитромицином. Одновременный прием кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом может приводить к увеличению экспозиции ингибитора фосфодиэстеразы, поэтому следует рассматривать вопрос о снижении дозы силденафила, тадалафила или варденафила.

Теофиллин, карбамазепин.

Результаты клинических исследований показали, что существует незначительное, но статистически значимое (p≤0,05) увеличение концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме крови при их одновременном применении с кларитромицином.

Толтеродин.

Толтеродин в основном метаболизируется 2D6-изоформой цитохрома Р450 (CYP2D6). Однако в популяции пациентов без CYP2D6 метаболизм происходит через CYP3A. В этой популяции подавление CYP3A приводит к значительному повышению плазменных концентраций толтеродина. У таких пациентов снижение дозы толтеродина может потребоваться при его применении с ингибиторами CYP3A, такими как кларитромицин.

Триазолбензодиазепины (например, альпразолам, мидазолам, триазолам).

При применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) AUC мидазолама увеличивалась в 2,7 раза после введения мидазолама. При в/в применении мидазолама с кларитромицином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента для своевременной коррекции дозы. При оромукозном пути введения мидазолама, при котором пресистемная элиминация препарата может исключаться, скорее всего, будет наблюдаться взаимодействие вроде наблюдаемого при внутривенном введении мидазолама, а не при пероральном. Следует соблюдать такие же меры предосторожности при применении других бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP3A, включая триазолы и альпразолы. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с кларитромицином маловероятно.

Имеются постмаркетинговые сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны ЦНС (таких как сонливость и спутанность сознания) при одновременном применении кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать за пациентом с учетом возможного увеличения фармакологических эффектов со стороны ЦНС.

Другие виды взаимодействий

Колхицын.

Колхицин является субстратом CYP3A и эфлюксного переносчика – P-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды могут ингибировать CYP3A и Pgp. При одновременном применении кларитромицина и колхицина угнетение Pgp и/или CYP3A кларитромицина может привести к повышению экспозиции колхицина. Одновременное применение кларитромицина и колхицина противопоказано (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Дигоксин.

Дигоксин считается субстратом эфлюксного переносчика – Pgp. Известно, что кларитромицин может подавлять Pgp. При одновременном применении кларитромицина и дигоксина угнетение Pgp кларитромицина может привести к повышению экспозиции дигоксина. Во время постмаркетингового наблюдения сообщалось о повышении концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов, применявших кларитромицин вместе с дигоксином. У некоторых пациентов развились признаки дигиталисной токсичности, в том числе потенциально летальные аритмии. Следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови пациентов при одновременном применении с кларитромицином.

Зидовудин.

Одновременное пероральное применение таблеток кларитромицина и зидовудина у ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов может вызвать снижение равновесных концентраций зидовудина в сыворотке крови. Поскольку кларитромицин может препятствовать абсорбции перорального зидовудина при одновременном приеме, этого в значительной степени можно избежать путем соблюдения 4-часового интервала между приемами кларитромицина и зидовудина. О таком взаимодействии при применении суспензии кларитромицина и зидовудина или диданозина ВИЧ-инфицированным детям не сообщали. Такое взаимодействие маловероятно при применении кларитромицина в виде внутривенной инфузии.

Фенитоин и вальпроат.

Были спонтанны или опубликованы сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые не считаются метаболизируемыми CYP3A (например, фенитоин и вальпроат). Рекомендуется определение уровней этих лекарственных средств в сыворотке крови при одновременном назначении их с кларитромицина. Сообщалось о повышении их уровней в сыворотке крови.

Двусторонне направленные лекарственные взаимодействия

Атазанавир.

Одновременное применение кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с атазанавиром (400 мг 1 раз в сутки), являющимися субстратами и ингибиторами CYP3A, приводило к увеличению экспозиции кларитромицина в 2 раза и уменьшению экспозиции 14-ОН-кларитромицина. AUC атазанавира на 28%. Поскольку кларитромицин имеет широкий терапевтический диапазон, нет необходимости в снижении дозы для пациентов с нормальной почечной функцией. Дозу кларитромицина необходимо уменьшить на 50% для пациентов с CLCR 30–60 мл/мин и на 75% для пациентов с CLCR кларитромицина. Дозы кларитромицина выше 1000 мг/сут не следует применять вместе с ингибиторами протеазы.

Блокираторы кальциевых каналов.

Из-за риска артериальной гипотензии с осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, метаболизирующихся CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем). При взаимодействии могут повышаться концентрации в плазме как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов. У пациентов, получавших кларитромицин и верапамил одновременно, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмия и лактоацидоз.

Итроконазол.

Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, поэтому кларитромицин может повышать уровень итраконазола в плазме крови и наоборот. При применении итраконазола одновременно с кларитромицином пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков или симптомов усиленного или пролонгированного фармакологического эффекта.

Саквиновир.

Одновременное применение кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) и саквинавира (мягкие желатиновые капсулы, 1200 мг 3 раза в сутки), являющихся субстратами и ингибиторами CYP3A, у 12 здоровых добровольцев приводило к увеличению AUC равновесного состояния и Сmax. % и 187 % соответственно по сравнению с теми же показателями, которые наблюдались при применении только саквинавира. При этом AUC и Сmax кларитромицина увеличивались примерно на 40% по сравнению с применением только кларитромицина. Нет необходимости в корректировке доз, если оба лекарства применяют одновременно в течение ограниченного промежутка времени в исследованных дозах/лекарственных формах. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением мягких желатиновых капсул могут не соответствовать эффектам, которые наблюдаются при применении саквинавира в форме твердых желатиновых капсул. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением только саквинавира могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при терапии саквинавиром/ритонавиром. Когда саквинавир применяют вместе с ритонавиром, необходимо учитывать возможные эффекты ритонавира на кларитромицин (см. выше).

Пероральные антикоагулянты прямого действия (DOACs) (ривароксабан, апиксабан)

Дабигатран является субстратом для транспортера эффлюкса P-gp.

Ривароксабан и апиксабан метаболизируются через CYP3A4, а также являются субстратом для P-gp.

Необходимо осторожно применять кларитромицин одновременно с этими препаратами, особенно у пациентов с высоким риском кровотечения.

Ломитапид

При одновременном применении кларитромицина с ломитапидом возможно повышение уровня трансаминаз (см. раздел «Противопоказания»).

Особенности применения

Препарат содержит лактозу в качестве вспомогательного вещества, поэтому препарат не следует применять пациентам с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы/галактозы.

Применение любой антимикробной терапии, в том числе кларитромицина, для лечения инфекции H. pylori может привести к возникновению микробной резистентности.

Кларитромицин не следует назначать беременным без тщательной оценки соотношения польза/риск, особенно в I триместре беременности.

Длительное применение кларитромицина, как и других антибиотиков, может вызвать чрезмерный рост нечувствительных бактерий и грибов.

При возникновении суперинфекции следует начать соответствующую терапию.

Поскольку кларитромицин метаболизируется в печени и выводится главным образом через печень и почками, следует с особой осторожностью применять препарат пациентам с нарушениями функции печени, умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек и пациентам пожилого возраста (возраст от 65 лет).

С осторожностью следует применять препарат пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. «Способ применения и дозы»).

Во время применения кларитромицина сообщали о нарушении функции печени, включая повышенный уровень печеночных ферментов, и о гепатоцеллюлярном и/или холестатическом гепатите с желтухой или без нее. Это нарушение функции печени может быть тяжелой степени, обычно оно обратимо. В некоторых случаях сообщали о печеночной недостаточности с летальным исходом, которая преимущественно была ассоциирована с серьезными основными заболеваниями и/или сопутствующим медикаментозным лечением. Необходимо немедленно прекратить применение кларитромицина при возникновении таких признаков и симптомов гепатита, как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или чувствительность в области живота.

О развитии псевдомембранозного колита от умеренной до угрожающей жизни степени тяжести сообщалось при применении почти всех антибактериальных препаратов, в том числе макролидов. О развитии диареи, вызванной Clostridium difficile (CDAD ) , от легкой степени тяжести до колита с летальным исходом, сообщали при применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе кларитромицина. Терапия антибактериальными препаратами нарушает нормальную микрофлору кишечника, что может привести к чрезмерному росту C. difficile . Следует всегда помнить о возможности развития диареи, вызванной C. difficile , у всех пациентов с диареей после применения антибиотиков. Необходимо тщательно собрать анамнез, поскольку о развитии диареи, вызванной C.difficile , сообщалось через 2 месяца после применения антибактериальных препаратов. В случае возникновения псевдомембранозного колита необходимо прекратить лечение кларитромицина независимо от показаний, по которым он был назначен. Необходимо провести микробиологическое исследование и приступить к необходимому лечению. Следует избегать препаратов, подавляющих перистальтику.

Колхицын

Зафиксировано развитие колхициновой токсичности при одновременном применении кларитромицина и колхицина, особенно у пациентов пожилого возраста, в том числе на фоне почечной недостаточности. Сообщалось о летальных исходах у некоторых из этих пациентов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение кларитромицина с колхицином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

С осторожностью следует применять одновременно кларитромицин и триазолбензодиазепины, такие как триазолам, внутривенный или оромукозный мидазолам (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Сердечно-сосудистые осложнения

Удлинение сердечной реполяризации и интервала QT, что свидетельствует о риске развития сердечной аритмии и torsades de pointes , наблюдалось при лечении макролидами, включая кларитромицин (см. раздел «Побочные реакции»). Учитывая, что нижеперечисленные ситуации могут привести к повышенному риску желудочковых аритмий (включая torsades de pointes ), кларитромицин следует с осторожностью применять нижеследующим группам пациентов:

· пациентам с ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или клинически значимой брадикардией.

· Пациентам, одновременно принимающим другие препараты, ассоциирующиеся с удлинением интервала QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение кларитромицина с астемизолом, цизапридом, пимозидом и терфенадином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Кларитромицин нельзя применять пациентам с врожденным или установленным удлинением интервала QT или с желудочковой аритмией в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»).

Эпидемиологические исследования, изучающие риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых последствий при применении макролидов, показали изменяющиеся результаты. В ходе некоторых наблюдательных исследований выявлен жидкий краткосрочный риск развития аритмии, инфаркта миокарда и смертности от сердечно-сосудистых запахов, связанный с применением макролидов, включая кларитромицин. Учет этих результатов следует сопоставлять с преимуществами лечения при назначении кларитромицина.

Пневмония

Учитывая, что развивается резистентность Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тест на чувствительность при назначении кларитромицина для лечения негоспитальной пневмонии. При госпитальной пневмонии кларитромицин следует применять в комбинации с другими соответствующими антибиотиками.

Инфекции кожи и мягких тканей от легкой до умеренной степени.

Эти инфекции чаще всего вызваны микроорганизмами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes , каждый из которых может быть резистентным к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность. В случае, когда невозможно применить бета-лактамные антибиотики (например, при аллергии), в качестве препаратов первого выбора можно применять другие антибиотики, например клиндамицин. До сих пор макролиды играют роль только в лечении некоторых инфекций кожи и мягких тканей (например, инфекций, вызванных Corynebacterium minutissimum , acne vulgaris , рожистого воспаления) и в ситуациях, когда нельзя применять пенициллины.

При развитии тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, тяжелые кожные побочные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, DRESS), болезнь Шенлейна-Генохатина при терапии соответствующее лечение.

Кларитромицин следует с осторожностью применять при одновременном назначении с индукторами фермента цитохрома СYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует обратить внимание на перекрестную резистентность между кларитромицином и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Одновременное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. «Противопоказания»). Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при одновременном применении кларитромицина и статинов. Необходим мониторинг состояния пациентов по выявлению признаков и симптомов миопатии.

В ситуациях, когда одновременное применение кларитромицина со статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статина. Возможно применение статина, не зависящего от метаболизма CYP3A (например, флувастатина) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пероральные гипогликемические средства/инсулин

Одновременное применение кларитромицина и пероральных гипогликемических средств (таких как производные сульфонилмочевины) и/или инсулина может вызвать выраженную гипогликемию. Рекомендован тщательный мониторинг уровня глюкозы.

Пероральные антикоагулянты

При одновременном применении кларитромицина с варфарином существует риск серьезного кровотечения, значительного повышения показателя МЧС (международное нормализованное соотношение) и протромбинового времени. Пока пациенты получают одновременно кларитромицин и пероральные антикоагулянты, необходимо часто контролировать показатель МЧС и протромбиновое время.

Следует соблюдать осторожность при совместном применении кларитромицина с пероральными антикоагулянтами прямого действия, такими как дабигатран, ривароксабан и апиксабан, особенно пациентам с высоким риском кровотечений (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Применение в период беременности и кормлении грудью

Безопасность применения кларитромицина в период беременности и кормления грудью не установлена. Основываясь на переменных результатах, полученных в результате исследований на животных и опыте применения на людях, нельзя исключать возможность негативного влияния на развитие эмбриона. В некоторых исследованиях, которые оценивали влияние кларитромицина в течение первого и второго триместра беременности, сообщалось о повышенном риске выкидыша по сравнению с контрольной группой пациентов, не принимавших антибиотиков или применявших антибиотики других групп.

Имеются эпидемиологические исследования риска развития у младенцев врожденных пороков развития при применении макролидов, включая кларитромицин во время беременности. Хотя данные результаты противоречивы, все же кларитромицин не следует применять в период беременности без тщательной оценки соотношения польза/риск.

Кларитромицина выделяется в грудное молоко в небольших количествах. Было подсчитано, что находящийся исключительно на грудном вскармливании младенец будет получать около 1,7% дозы кларитромицина с поправкой на вес матери.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Данные о влиянии отсутствуют. Однако при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует учитывать возможное возникновение побочных реакций со стороны нервной системы, таких как судороги, головокружение, вертиго, галлюцинации, спутанность сознания, дезориентация.

Способ применения и дозы

Рекомендованная доза кларитромицина для взрослых и детей от 12 лет составляет 250 мг каждые 12 часов, при более тяжелых инфекциях дозу можно увеличить до 500 мг каждые 12 часов. Обычная продолжительность лечения зависит от степени инфицирования и составляет от 6 до 14 дней.

Кларитромицин можно применять независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на биодоступность кларитромицина.

Лечение одонтогенных инфекций. Рекомендуемая доза составляет 250 мг каждые 12 ч в течение 5 дней.

Применение пациентам с микобактериальной инфекцией. Начальная доза для взрослых составляет 500 мг 2 раза в день. Если в течение 3–4 нед лечения не наблюдается улучшение клинических признаков или бактериологических показателей, доза кларитромицина может быть повышена до 1000 мг 2 раза в сутки.

Лечение диссеминированных инфекций, вызванных МАК, у больных СПИДом продолжается столько, сколько длится клиническая и микробиологическая эффективность препарата, имеющего медицинское подтверждение. Кларитромицин можно использовать в комплексе с другими антимикобактериальными средствами.

Эрадикация H. pylori у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки (взрослые).

Тройная терапия (7-10 дней). Кларитромицин (500 мг) 2 раза в сутки следует применять вместе с амоксициллином 1000 мг 2 раза в сутки и омепразолом 20 мг/сут в течение 7-10 дней.

Тройная терапия (10 дней). Кларитромицин (500 мг) 2 раза в сутки, ланзопразол 30 мг 2 раза в сутки и амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней.

Двойная терапия (14 дней). Кларитромицин (500 мг) 3 раза в сутки вместе с омепразолом 40 мг 1 раз в сутки внутрь в течение 14 дней, далее - омепразол 20 мг или 40 мг 1 раз в сутки в течение следующих 14 дней.

Двойная терапия (14 дней). Кларитромицин (500 мг) 3 раза в сутки вместе с ланзопразолом 60 мг 1 раз в сутки внутрь в течение 14 дней. Может потребоваться дальнейшее подавление секреции соляной кислоты для уменьшения проявлений язвы.

Кларитромицин также применяли в следующих терапевтических схемах:

Кларитромицин+тинидазол и омепразол или ланзопразол; кларитромицин + метронидазол и омепразол или ланзопразол; кларитромицин + тетрациклин, висмута субсалицилата и ранитидина; кларитромицин + амоксициллин и ланзопразол; кларитромицин + ранитидин висмута цитрат.

Применение для пожилых людей: как для взрослых.

Применение пациентам с почечной недостаточностью: для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина)

Дети.

Детям младше 12 лет следует применять препарат в форме суспензии, поскольку применение таблеток кларитромицина детям этого возраста не изучалось.

Передозировка

Симптомы. Существующие сообщения указывают на то, что передозировка кларитромицина может повлечь за собой появление симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта. Есть данные об одном случае развития изменений умственного состояния, параноидного поведения, гипокалиемии и гипоксемии у пациента с биполярным психозом в анамнезе, который принял 8 г кларитромицина.

Лечение. Побочные реакции, сопровождающие передозировку, следует лечить с помощью промывания желудка и симптоматической терапии. Как и в случае с другими макролидами, маловероятно, чтобы гемодиализ или перитонеальный диализ оказывали существенное влияние на содержание кларитромицина в сыворотке крови.

Побочные реакции

Наиболее частыми и распространенными побочными реакциями при лечении кларитромицина взрослых и детей являются боль в животе, диарея, тошнота, рвота и искажение вкуса. Эти побочные реакции обычно незначительно выражены и согласуются с известным профилем безопасности макролидных антибиотиков. Во время клинических исследований кларитромицина не было выявлено существенного различия в частоте этих побочных реакций со стороны пищеварительной системы между группами пациентов, у которых имелись или отсутствовали микобактериальные инфекции.

Ниже представлены побочные реакции, возникшие во время клинических исследований и постмаркетинговом применении различных лекарственных форм и дозировок кларитромицина, в том числе таблеток немедленного высвобождения. Побочные реакции, по крайней мере возможно связанные с кларитромицином, распределены по системам органов и по частоте возникновения: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 до ˂1/10), редкие (≥1/1000 к ˂1/100) и с неизвестной частотой* (побочные реакции по постмаркетинговому наблюдению; частоту определить невозможно из имеющихся данных). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести проявлений, если тяжесть удалось оценить.

Инфекции и инвазии: нечастые - целлюлит ¹ , кандидоз, гастроэнтерит ² , инфекция ³ , вагинальная инфекция; с неизвестной частотой – псевдомембранозный колит, рожистое воспаление.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечастые – лейкопения, нейтропения ⁴ , тромбоцитемия ³ , эозинофилия ⁴ ; с неизвестной частотой – агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечастые – анафилактоидные реакции ¹ , гиперчувствительность; с неизвестной частотой – анафилактические реакции, ангионевротический отек.

Со стороны метаболизма и питания: редкие – анорексия, снижение аппетита; с неизвестной частотой – гипогликемия.

Со стороны психики: частые – бессонница; нечастые – тревожность, нервозность ³ ; с неизвестной частотой – психозы, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмарные сновидения, мания.

Со стороны ЦНС: частые – дисгевзия (нарушение вкусовой чувствительности), головная боль; нечастые – потеря сознания ¹ , дискинезия ¹ , головокружение, сонливость, тремор; с неизвестной частотой – судороги, агевзия (потеря вкусовой чувствительности), паросмия, аносмия, парестезия.

Со стороны органов слуха и лабиринта: редкие – вертиго, ухудшение слуха, звон в ушах; с неизвестной частотой – потеря слуха.

Кардиальные нарушения: нечастые – остановка сердца ¹ , фибрилляция предсердий ¹ , удлинение интервала QT, экстрасистолы ¹ , сердцебиение; с неизвестной частотой – torsades de pointes, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков.

Сосудистые нарушения: частые – вазодилатация ¹ ; с неизвестной частотой – кровоизлияние.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : нечастые – астма ¹ , носовое кровотечение ² , эмболия сосудов легких ¹ .

Со стороны пищеварительной системы: частые – диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боли в животе; нечастые – эзофагит ¹ , гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь ² , гастрит, прокталгия ² , стоматит, глоссит, вздутие живота ⁴ , запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм; с неизвестной частотой – острый панкреатит, изменение цвета языка, изменение цвета зубов.

Со стороны гепатобилиарной системы: частые отклонения от нормы функциональных тестов печени; нечастые – холестаз ⁴ , гепатит ⁴ , повышение уровня АЛТ, АСТ, ГГТ ⁴ ; с неизвестной частотой – печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярная желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: частые – сыпь, гипергидроз; нечастые – буллезный дерматит ¹ , зуд, крапивница, макуло-папулезная сыпь ³ ; с неизвестной частотой - тяжелые кожные побочные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS)), акне.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: нечастые – мышечные спазмы ³ , скелетно-мышечная ригидность ¹ , миалгия ² ; с неизвестной частотой – рабдомиолиз ^2** , миопатия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечастые – повышение креатинина крови ¹ , повышение мочевины крови ¹ ; с неизвестной частотой – почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень частые – флебит в месте введения ¹ ; частые – боль в месте введения ¹ , воспаление в месте введения ¹ ; нечастые – недомогание ⁴ , лихорадка ³ , астения, боль в груди ⁴ , озноб ⁴ , усталость ⁴ .

Лабораторные исследования: нечастые – изменение соотношения альбумин-глобулин ¹ , повышение уровня щелочной фосфатазы в крови ⁴ , повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови ⁴ ; с неизвестной частотой – повышение МЧС, увеличение протромбинового времени, изменение цвета мочи.

* Поскольку об этих реакциях сообщали добровольно и величина популяции пациентов не установлена, не всегда можно точно установить их частоту или причинную связь с приемом препарата. Общий опыт применения кларитромицина составляет более 1 миллиарда пациенто-дней.

** В некоторых сообщениях о рабдомиолизе указано, что кларитромицин назначали одновременно с другими лекарственными средствами, о которых известно, что они ассоциируются с рабдомиолизом (например, статины, фибраты, колхицин или аллопуринол).

^1,2,3,4 Об этих побочных реакциях сообщали только при применении препаратов кларитромицина в форме: 1 – лиофилизированного порошка для приготовления раствора для инфузий, 2 – таблеток пролонгированного действия, 3 – суспензии, 4 – таблеток немедленного высвобождения.

Ожидается, что частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей будут такими же, как у взрослых.

Пациенты с нарушениями иммунной системы.

У больных СПИДом и другими пациентами с нарушениями иммунной системы, которые применяли высокие дозы кларитромицина в течение длительного времени для лечения микобактериальных инфекций, не всегда можно отличить побочные реакции, связанные с применением препарата, и симптомы основного или сопутствующих заболеваний.

У взрослых пациентов, получавших кларитромицин в суточной дозе 1000 мг, наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, рвота, искажение вкуса, боль в животе, диарея, сыпь, вздутие живота, головная боль, запор, нарушение слуха, повышение содержания АЛТ и АСТ крови. Нечасто возникали диспноэ, бессонница и сухость во рту.

У этих пациентов с нарушениями иммунной системы проводили оценку лабораторных показателей, анализируя те показатели, которые выходят за пределы значительного аномального уровня (т. е. крайнего верхнего или нижнего предела) для определенного теста. По этому критерию у 2–3% этих пациентов, принимавших 1000 мг кларитромицина в сутки, наблюдалось значительное аномальное повышение уровней АЛТ и АСТ и аномальное снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови. У меньшего процента пациентов наблюдалось повышение уровня азота мочевины в крови.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере, 1 блистер в пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ПАО "Киевмедпрепарат".

Адрес

Украина, 01032, г. Киев, ул. Саксаганского, 139.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины