КАЛЬЦИЯ ФОЛИНАТ-ВИСТА

Состав

действующее вещество: кальция фолинат;

1 мл раствора содержит кальция фолината 10,8 мг, что соответствует 10 мг фолиновой кислоты;

другие составляющие: трометамол, 5 N кислота хлористоводородная, 5 N натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный желтоватый раствор, практически свободный от частиц.

Фармакотерапевтическая группа

Средства, применяемые для устранения токсических эффектов противоопухолевой терапии. Кальция фолинат. Код ATX V03A F03.

Фармакологические свойства

Механизм действия

Кальция фолинат является кальциевой солью 5-формилтетрагидрофолиевой кислоты. Он является активным метаболитом фолиевой кислоты и важным коферментом, необходимым для синтеза нуклеиновых кислот при цитостатической терапии.

Фармакодинамика.

Кальция фолинат часто применяется для снижения токсического эффекта или нейтрализации действия фолатов антагонистов (например, метотрексата).

Кальция фолинат и антагонисты фолатов используют один и тот же мембранный транспортер и конкурируют за транспортировку к клеткам, благодаря чему стимулируется отток антагонистов фолиевой кислоты. Кальция фолинат также защищает клетки от действия фолатов антагонистов, пополняя пониженный резерв фолатов. Он является источником восстановленного H4-фолата. Благодаря этому он может обходить блокаду фолатов антагонистов и быть источником различных коферментных форм фолиевой кислоты.

Кальция фолинат также часто применяется как биохимический модулятор для повышения цитотоксической активности 5-фторурацила (5-ФУ). 5-ФУ ингибирует тимидилатсинтазу (ТС) – ключевой фермент, участвующий в биосинтезе пиримидина, а кальция фолинат усиливает угнетение ТС благодаря увеличению внутриклеточного резерва фолатов, стабилизирует комплекс 5-ФУ-ТС и повышает его активность.

Также внутривенное введение фолината кальция предотвращает недостаток фолатов и восстанавливает их запас, если это нельзя сделать, применяя фолиевую кислоту перорально. Такая процедура применяется при полном парентеральном питании и тяжелых случаях мальабсорбции. Внутривенное введение фолината кальция назначается также для лечения мегалобластной анемии, вызванной недостатком фолиевой кислоты, если пероральное применение невозможно.

Фармакокинетика.

Абсорбция

При внутримышечном введении водного раствора системная биодоступность фолината кальция сравнима с биодоступностью при внутривенном введении, однако максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) при этом ниже.

Распределение

Объем распределения фолиновой кислоты неизвестен.

Биотрансформация

Фолинат кальция является рацематом, где L-форма (L-5-формилтетрагидрофолат, L-5-формил-THF) является активным энантиомером. Основным метаболическим продуктом фолиевой кислоты является

5-метилтетрагидрофолиевая кислота (5-метил-ТГФ), которая предпочтительно образуется в печени и слизистой кишечника.

Пиковые уровни исходного вещества (D/L-5-формилтетрагидрофолиевой кислоты, фолиевой кислоты) в сыворотке крови достигаются через 10 минут после введения. После введения дозы 25 мг площадь под фармакокинетической кривой (AUC)

L-5-формилтетрагидрофолата и 5-метилтетрагидрофолата составляет соответственно 28,4±3,5 мг/мин/л и 129±112 мг/мин/л. Неактивный D-изомер присутствует в более высокой концентрации, чем L-5-формилтетрагидрофолат.

Элиминация

Период полувыведения активной L-формы составляет 32-35 минут, а неактивной D-формы – 352-485 минут.

Общий конечный период полувыведения активных метаболитов составляет около 6 часов (после внутривенного или внутримышечного применения).

Экскреция

До 80-90% выводится с мочой (в виде 5- и 10-формилтетрагидрофолата и неактивных метаболитов), 5-8% дозы выводится с калом.

Показания

• Для уменьшения токсичности и противодействия антагонистам фолиевой кислоты, таким как метотрексат, в цитотоксической терапии и при передозировке у взрослых и детей. В цитотоксической терапии эта процедура широко известна как «кальциумфолинатная защита».
• в составе комбинированной цитотоксической терапии с 5-фторурацилом.

Противопоказания

Подтверждена гиперчувствительность к кальцию фолинату или к любому из вспомогательных веществ.

Пернициозная анемия и другие мегалостные анемии, вызванные дефицитом витамина В12.

Особые меры безопасности

Кальцию фолинат следует вводить только путем внутримышечной или внутривенной инъекции. Запрещается интратекальное применение препарата.

Перед использованием необходимо визуально проверить внешний вид препарата. Раствор для инъекций должен быть прозрачным, желтоватого цвета. Если раствор мутный или в нем есть видимые частицы, использовать такой препарат запрещено.

Раствор Кальция фолинат-виста и 5-фторурацил не следует смешивать в одном шприце из-за возможности образования осадка.

Раствор Кальция фолинат-Виста предназначен только для одноразового использования. После открытия флакона необходимо утилизировать любое неиспользованное количество препарата в соответствии с требованиями местного законодательства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Если фолинат кальция применять вместе с антагонистом фолиевой кислоты (например, котримоксазолом, пириметамином), эффективность антагониста фолиевой кислоты может быть снижена или полностью нейтрализована.

Кальция фолинат может снижать эффективность противоэпилептических препаратов (фенобарбитала, фенитоина, примидона, сукцинамидов), в результате чего может увеличиваться частота эпилептических приступов (поскольку фолаты являются одним из кофакторов, интенсифицирующих печеночный метаболизм, уровни ферментных индукторов).

Одновременное применение фолината кальция и 5-фторурацила повышает эффективность и токсичность 5-фторурацила.

Особенности применения

Кальция фолинат следует вводить только в виде внутримышечной или внутривенной инъекции. Запрещается интратекальное применение препарата. Сообщалось о летальном случае после интратекального введения фолиевой кислоты вследствие предварительной интратекальной передозировки метотрексатом.

Кальцию фолинат следует применять с метотрексатом или 5-фторурацилом только под непосредственным наблюдением врача, имеющего опыт применения химиотерапевтических средств против рака.

Кальция фолинат может маскировать симптомы пернициозной анемии и других анемий, обусловленных дефицитом витамина В12.

Многие цитотоксические препараты, являющиеся прямыми или косвенными ингибиторами синтеза ДНК, вызывают макроцитоз (в частности гидроксикарбамид, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин). Такой макроцитоз не следует лечить фолиевой кислотой.

У больных эпилепсией, принимающих фенобарбитал, фенитоин, примидон и сукцинамиды, во время терапии кальция фолинатом может повышаться частота эпилептических приступов вследствие снижения концентрации противоэпилептических препаратов в плазме крови. Поэтому в таких случаях требуется тщательное клиническое наблюдение, а также, при необходимости, мониторинг концентрации противоэпилептических препаратов в плазме крови и коррекция их доз в период лечения кальция фолинатом и после его отмены.

Кальция фолинат/5-фторурацил

Кальция фолинат может усиливать токсическое действие 5-фторурацила, особенно у пациентов пожилого возраста и пациентов с низкой физической работоспособностью.

Наиболее частыми признаками, которые могут ограничивать дозу, являются лейкопения, мукозит, стоматит и диарея. Если необходимо уменьшить дозы из-за токсических эффектов при комбинированном применении 5-фторурацила и кальция фолината, дозы 5-фторурацила следует уменьшать больше, чем при монотерапии 5-фторурацилом.

Комбинированное лечение 5-фторурацилом в сочетании с фолинатом кальция не следует начинать или продолжать до полного исчезновения симптомов желудочно-кишечной токсичности независимо от их тяжести.

Поскольку диарея может являться признаком желудочно-кишечной токсичности, которая может привести к быстрому клиническому ухудшению состояния пациента с возможным летальным исходом, пациенты с диареей должны находиться под наблюдением до полного исчезновения симптомов. В случае диареи и/или стоматита рекомендуется уменьшить дозу 5-фторурацила до полного исчезновения симптомов.

Особая осторожность необходима при лечении ослабленных больных и пожилых пациентов. Данная категория пациентов особенно подвержена повышенному риску возникновения токсичности.

Рекомендуется назначать более низкие начальные дозы 5-фторурацила пациентам пожилого возраста и тем, кто раньше получал лучевую терапию.

Не следует смешивать кальция фолинат с 5-фторурацилом в одной внутривенной инъекции или инфузии.

При комбинированной терапии 5-фторурацилом и фолинатом кальция следует контролировать уровень кальция и, если необходимо, назначать препараты кальция.

Кальция фолинат/метотрексат

Для получения подробной информации о снижении токсичности метотрексата следует обратиться к инструкции по медицинскому применению метотрексата.

Кальция фолинат не влияет на негематологическую токсичность метотрексата, например на нефротоксичность, вызванную преципитацией метотрексата и/или метаболитов в почках. 

У пациентов, у которых наблюдается задержка раннего выведения метотрексата, вероятно, разовьются обратимая почечная недостаточность и все токсические эффекты, связанные с метотрексатом.

Почечная недостаточность (развившаяся в процессе терапии метотрексатом или имеющаяся до начала лечения) ассоциируется с задержкой экскреции метотрексата, поэтому в таких случаях может потребоваться применение фолината кальция в повышенных дозах или в течение длительного времени.

Следует избегать чрезмерных доз фолината кальция, поскольку это может ухудшить противоопухолевое действие метотрексата, особенно при опухолях ЦНС, где кальция фолинат накапливается после многократных циклов лечения.

Устойчивость к метотрексату вследствие снижения мембранного транспорта означает также резистентность к фолиевой кислоте, поскольку оба лекарственных средства имеют одинаковую транспортную систему.

При случайной передозировке антагонистом фолиевой кислоты, таким как метотрексат, следует рассматривать неотложную медицинскую помощь. С увеличением интервала времени между введением метотрексата и фолината кальция эффективность последнего, как антидота, снижается.

При выявлении отклонений лабораторных показателей или клинических симптомов токсического действия необходимо всегда проверять, не принимает ли пациент другие лекарственные средства, взаимодействующие с метотрексатом (например, влияют на элиминацию метотрексата или его связывание с белками плазмы крови).

Вспомогательные вещества

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль/дозу (8,25 мг/мл) натрия, то есть практически свободно от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Нет никаких надлежащих тщательно контролируемых клинических исследований кальция фолината, проведенных на беременных женщинах или кормящих грудью. Не были проведены исследования токсического действия кальция фолината на репродуктивную систему животных.

Однако нет признаков того, что фолиевая кислота вызывает вредные эффекты, если ее принимать в период беременности. Во время беременности метотрексат следует назначать только по строгим показаниям, при этом следует учесть пользу препарата для матери и потенциальный риск для плода. Если лечение метотрексатом или другими антагонистами фолиевой кислоты проводится, несмотря на беременность или лактацию, нет ограничений использования кальция фолината для уменьшения токсичности или для противодействия побочным реакциям.

Применение 5-фторурацила противопоказано в период беременности и кормления грудью. Это также касается комбинированного применения кальция фолината из

5-фторурацилом.

Для детальной информации нужно использовать инструкции по медицинскому применению метотрексата, 5-фторурацила и других лекарственных средств, содержащих антагонисты фолиевой кислоты.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли кальция фолинат в грудное молоко. Кальцию фолинат можно применять в период кормления грудью, если это будет необходимо по терапевтическим показаниям.

Фертильность

Кальция фолинат является промежуточным продуктом в метаболизме фолиевой кислоты и естественным образом образуется в организме. Исследование фертильности фолината кальция на животных не проводили.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Нет сведений о способности фолината кальция влиять на управление автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Кальция фолинат необходимо вводить только внутривенно или внутримышечно. При внутривенном введении следует вводить не более 160 мг раствора в минуту из-за содержания кальция в растворе.

Раствор Кальция фолинат-Виста необходимо развести перед внутривенной инфузией раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы.

Кальциумфолинатная защита при терапии метотрексатом

Поскольку режим дозировки фолината кальция в значительной степени зависит от дозирования и способа введения средних или высоких доз метотрексата, за соответствующей информацией относительно дозировки целесообразно обращаться к протоколу лечения метотрексатом.

Ниже приведены ориентировочные рекомендации по применению фолината кальция взрослым, пациентам пожилого возраста и детям.

Введение фолината кальция следует проводить парентерально пациентам с синдромом мальабсорбции или другими желудочно-кишечными расстройствами, когда кишечная абсорбция не гарантирована. Дозы выше 25-50 мг следует вводить парентерально из-за насыщения всасывания фолината кальция в желудочно-кишечном тракте.

Кальциумфолинатная защита необходима, если введенная доза метотрексата превышает

500 мг/м2 поверхности тела и целесообразным при дозах метотрексата от 100 до 500 мг/м2 поверхности тела.

Дозировка и продолжительность применения фолината кальция зависят главным образом от схемы и дозы метотрексата, возникновения симптомов токсичности и индивидуальных показателей экскреции метотрексата. Как правило, начальную дозу фолината кальция 15 мг.

(6-12 мг/м2 поверхности тела) следует вводить через 12-24 часа (не позднее чем через 24 часа) после начала инфузии метотрексата. Затем такие же дозы фолината кальция вводить каждые

6 часов в течение 72 часов. После приема нескольких парентеральных доз лечения можно заменить пероральным приемом.

Дополнительно к терапии кальция фолинатом необходимо принимать меры по ускорению экскреции метотрексата (поддержание высокого диуреза, подщелачивания мочи), а также ежедневно определять уровень креатинина в сыворотке крови для контроля функции почек.

Через 48 ч после начала инфузии метотрексата следует измерять остаточную концентрацию метотрексата в крови. Если остаточное содержание метотрексата составляет

> 0,5 мкмоль/л, дозу кальция фолината следует изменить в соответствии с нижеприведенной таблицей.

Остаточный уровень метотрексата в крови через 48 часов после начала приема метотрексата:	Раствор кальция фолината вводить дополнительно каждые 6 часов в течение 48 часов или пока уровень метотрексата не упадет ниже 0,05 мкмоль/л:
≥0,5 мкмоль/л	15 мг/м2 поверхности тела
≥1,0 мкмоль/л	100 мг/м2 поверхности тела
≥2,0 мкмоль/л	200 мг/м2 поверхности тела

В комбинации с 5-фторурацилом при цитотоксической терапии

Применять различные схемы терапии 5-фторурацилом в сочетании с кальция фолинатом, однако преимущество какой-либо из них до сих пор не доказано. Ниже описаны некоторые схемы лечения взрослых и пожилых пациентов с распространенным или метастатическим колоректальным раком. Данные о применении этих комбинаций для лечения детей отсутствуют.

Схема с повторением курсов каждые две недели

Раствор фолината кальция 200 мг/м2 поверхности тела вводить в виде внутривенной инфузии в течение двух часов с последующим введением 400 мг/м2 поверхности тела 5-фторурацила в виде внутривенной болюсной инъекции и 5-фторурацил в дозе 600 мг/м2 поверхности тела путем 22-часовой внутривенной инфузии в течение следующих 2 дней, каждые две недели в 1-й и 2-й день.

Схема с повторением курсов еженедельно

Раствор кальция фолинат вводить в дозе 20 мг/м2 поверхности тела путем внутривенной болюсной инъекции или в дозе 200–500 мг/м2 поверхности тела путем двухчасовой внутривенной инфузии; 5-фторурацил в дозе 500 мг/м2 поверхности тела следует вводить путем внутривенной болюсной инъекции внутри или в конце инфузии кальция фолината.

Схема с повторением курсов ежемесячно

Раствор кальция фолината вводить в дозе 20 мг/м2 площади поверхности тела путём внутривенной болюсной инъекции или внутривенной инфузии в дозе 200-500 мг/м2 поверхности тела в течение 2 часов, после чего вводить 5-фторурацил в дозе 425 или 370 мг/м2 площади поверхности тела путём внутривенной болюсной инъекции в течение пяти последовательных дней.

При комбинированной терапии 5-фторурацилом и фолинатом кальция может возникать необходимость в коррекции доз 5-фторурацила и интервалов между его введениями в зависимости от состояния пациента, клинической реакции на терапию и дозолимитирующих токсических эффектов. Соответствующие рекомендации приведены в инструкции по медицинскому применению 5-фторурацила. Снижение доз кальция фолината не требуется.

Необходимое количество курсов терапии определяет врач.

Применение фолината кальция как антидота антагонистов фолиевой кислоты триметрексата, триметоприма и пириметамина.

Токсичность триметрексата

Профилактика: раствор кальция фолината следует применять ежедневно во время лечения триметрексатом и еще в течение 72 часов после введения последней дозы триметрексата. Кальцию фолинат-виста можно вводить внутривенно в дозе 20 мг/м.2 площади поверхности тела в течение 5-10 минут каждые 6 часов до достижения общей суточной дозы 80 мг/м2 площади поверхности тела или использовать перорально в четыре приема в сутки по 20 мг/м2 площади поверхности тела через равные промежутки времени. Суточные дозы фолината кальция следует определять в зависимости от гематологической токсичности триметрексата.

Передозировка (в результате введения триметрексата более 90 мг/м2 площади поверхности тела без сопутствующего применения фолината кальция): после прекращения применения триметрексата необходимо ввести внутривенно 40 мг/м2 площади поверхности тела раствора фолината кальция каждые 6 часов в течение трех дней.

Токсичность триметоприма

После отмены триметоприма следует применять раствор фолината кальция в дозе 3-10 мг/сут до нормализации показателей крови.

Токсичность пиреметамина

При терапии высокими дозами пиреметамина или длительном лечении низкими дозами пиреметамина следует одновременно назначать раствор кальция фолинат в дозе от 5 до 50 мг/сут в зависимости от показателей периферической крови.

Дети.

Кальция фолинат показана для применения детям как защитное средство для профилактики токсического действия метотрексата, а также как антидот при передозировке и интоксикации метотрексатом и другими антагонистами фолиевой кислоты.

Передозировка

При применении кальция фолината в дозах, значительно выше рекомендованных, негативных последствий у пациентов не отмечалось. Чрезмерное количество фолината кальция может нейтрализовать химиотерапевтическое действие антагонистов фолиевой кислоты. При передозировке

5-фторурацила в сочетании с кальция фолинатом необходимо принимать меры, рекомендованные при передозировке 5-фторурацила.

Побочные реакции

Побочные реакции приведены по системам органов и частоте очень частые (≥1/10); частые (≥1/100,

При применении по всем показаниям

Класс системы органов	Нечастые	Редкие	Очень редки	Частота неизвестна
Со стороны иммунной системы	Анафилактоидные реакции, анафилактические реакции, крапивница
Со стороны психики	Бессонница, беспокойство, депрессияа
Со стороны нервной системы	Увеличение частоты эпилептических приступов
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Желудочно-кишечные нарушения после введения высоких доз
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН)б
Общие расстройства и реакции в месте введения	Гипертермияс

a: Побочные реакции наблюдались после применения высоких доз фолината кальция.

b: у пациентов, получавших кальция фолинат в сочетании с другими средствами, которые, как известно, связаны с этими заболеваниями; некоторые случаи летальны. Нельзя исключить, что кальция фолинат способствовал возникновению ССД/ТЭН.

c: Наблюдалось после введения фолината кальция в виде раствора для инъекций.

Комбинированная терапия с 5-фторурацилом

В общем, профиль безопасности зависит от схемы лечения 5-фторурацилом, поскольку при комбинированном применении усиливается токсичность 5-фторурацила.

Класс системы органов	Очень часты	Части	Частота неизвестна
Со стороны крови и лимфатической системы	Недостаточность костного мозга, включая летальные случаи
Со стороны обмена веществ и метаболизма	Гиперамониемия
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Синдром ладонно-подошовной эритродизестезии
Общие расстройства и реакции в месте введения	Воспаление слизистых, включая стоматит и хейлит. Были летальные случаи в результате воспаления слизистых.

Летальные случаи происходили из-за желудочно-кишечной токсичности (преимущественно мукозит и диарея) и миелосупрессии. У пациентов с диареей может наблюдаться быстрое клиническое ухудшение, что приводит к летальному исходу.

Побочные эффекты при схеме лечения с ежемесячным введением препаратов:

Класс системы органов	Очень часты
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Тошнота, рвота, диарея

Кальция фолинат не усиливает другие токсические эффекты 5-фторурацила (например, нейротоксичность).

Побочные эффекты при схеме лечения с еженедельным введением препаратов:

Класс системы органов	Очень часты
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Тяжелая диарея и дегидратация, требующие госпитализации пациента, в единичных случаях даже с летальным исходом.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре от 2°С до 8°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Была обнаружена несовместимость (выпадение осадка) при смешивании растворов фолината кальция с растворами дроперидола, фторурацила, фоскарнета и метотрексата.

Дроперидол

- При непосредственном смешивании 1,25 мг/0,5 мл дроперидола и 5 мг/0,5 мл фолината кальция в шприце в течение 5 минут при температуре 25 °C с последующим центрифугированием в течение 8 минут наблюдалось образование осадка.

- При смешивании 2,5 мг/0,5 мл дроперидола с 10 мг/0,5 мл кальция фолината наблюдалось образование осадка сразу после последовательного введения препаратов в V-образный разветвитель, без промывания бокового отвода V-образного разветвления между инъекциями.

Фторурацил

Кальция фолинат и 5-фторурацил следует вводить отдельно, поскольку при их смешивании может образовываться осадок. Была обнаружена несовместимость 5-фторурацила в дозе 50 мг/мл и кальция фолината в дозе 20 мг/мл с или без 5% раствора декстрозы в воде при смешивании в различных количествах и при хранении в контейнерах из поливинилхлорида при температуре 4 °C, 23 ºC или 32 ºС.

Фоскарне

При смешивании раствора фоскарнета 24 мг/мл с раствором фолината кальция 20 мг/мл наблюдалось появление мутной желтой окраски раствора.

Упаковка

По 5 мл (50 мг) или 20 мл (200 мг), или 50 мл (500 мг), или 100 мл (1000 мг) во флаконе, по 1 флакону в пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Бендолис ГмбХ.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Кельтенринг 17, Обергахинг, Бавария, 82041, Германия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины