ЭУФИЛИН

Состав

действующее вещество: теофиллин;

1 мл раствора содержит теофиллина 20 мг;

другие составляющие: натрия ацетат тригидрат, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: бесцветная прозрачная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа

Средства для системного применения при обструктивных заболеваниях дыхательных путей. Ксантины. Теофиллин. Код ATX R03D A04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм деяния. Механизм действия теофиллина до конца не изучен. Ингибирование фосфодиэстеразы с повышением внутриклеточного цАМФ приводит только к части концентраций на верхнем пределе терапевтического диапазона.

Другие возможные механизмы, подвергшиеся сомнению, - это антагонизм аденозиновых рецепторов, антагонизм простагландинов и внутриклеточная транслокация кальция. Эти эффекты также наблюдаются при применении высоких доз теофиллина.

Фармакодинамические эффекты.

Широкий спектр действия включает:

Воздействие на дыхательную систему

- расслабление гладкой мускулатуры бронхов и легочных сосудов;

- улучшение мукоцилиарного клиренса;

- угнетение высвобождения медиаторов из тучных клеток и других воспалительных клеток;

- ослабление бронхоконстрикции;

- ослабление немедленной и замедленной астматической реакции;

- усиление сокращения диафрагмы.

Внелегочные эффекты

- уменьшение чувствительности к одышке;

- вазодилатация (расширение сосудов);

- расслабление гладкой мускулатуры (например, желчного пузыря, желудочно-кишечного тракта);

- угнетение сократительной способности матки;

- положительное инотропное и хронотропное действие на сердце;

- стимуляция скелетных мышц;

- увеличение диуреза;

- стимуляция эндокринной и экзокринной функции (например, увеличение секреции соляной кислоты в желудке, увеличение секреции катехоламинов надпочечниками).

Фармакокинетика.

Всасывание

После парентерального введения эффект проявляется через несколько минут, когда уровень теофиллина в сыворотке крови достигает примерно 5 мг/л.

Распределение

Бронхолитическое (бронходиляторное) действие теофиллина прямо пропорционально его концентрации в плазме крови; при концентрациях в плазме 5-20 мг/л достигается оптимальный терапевтический эффект с небольшим приемлемым риском развития побочных эффектов (см. способ применения и дозы). Следует избегать концентраций выше 20 мг/л для уменьшения риска побочных реакций).

Связывание теофиллина с белками плазмы крови составляет примерно 40-60%, но это связывание снижается у новорожденных и взрослых с заболеваниями печени.

С током крови он распределяется по всем органам, кроме жировой ткани.

Метаболизм или биотрансформация

Основными метаболитами теофиллина являются 1,3-диметилмочевая кислота (приблизительно 40%), 3-метилксантин (приблизительно 36%) и 1-метилмочевая кислота (приблизительно 17%). Из них 3-метилксантин является фармакологически активным, хотя и в меньшей степени, чем теофиллин.

Вывод (элиминация)

Теофиллин выводится путем почечной экскреции и биотрансформации в печени. У взрослых 7-13% вещества выводится в неизмененном виде с мочой. У новорожденных, напротив, 50% выводится в неизмененном виде вместе со значительным количеством в виде кофеина.

Скорость метаболизма теофиллина в печени значительно отличается у разных пациентов и, как следствие, приводит к подобным изменениям клиренса, концентрации в сыворотке крови и периоду полувыведения.

Важнейшими факторами, влияющими на клиренс теофиллина, являются возраст, масса тела, питание, курение (метаболизм теофиллина значительно быстрее у курильщиков), применение некоторых лекарственных средств, заболевания и/или другие функциональные нарушения сердца, легких или печени, вирусные инфекции.

У некоторых пациентов с нарушением функции почек может происходить накопление метаболитов теофиллина (фармакологически активных в некоторых случаях). Кроме того, клиренс теофиллина снижается при физической нагрузке и выраженном гипотиреозе, а также повышается при тяжелом псориазе.

Скорость клиренса в начале зависит от концентрации, но при концентрациях в сыворотке крови на верхней границе терапевтического диапазона клиренс испытывает эффект насыщения, соответственно даже незначительное увеличение дозы может привести к непропорциональному увеличению концентрации теофиллина.

Особые группы населения

Период полувыведения теофиллина из плазмы крови также значительно варьирует: 7-9 часов у некурящих взрослых астматиков, без других сопутствующих патологий; 4-5 часов у курильщиков; 3-5 часов у детей и более 24 часов у недоношенных младенцев и у пациентов с заболеваниями легких, сердца и печени.

Объем распределения теофиллина может повышаться с увеличением срока беременности, тем самым уменьшая связывание с белками плазмы крови и клиренс теофиллина, что может потребовать снижения дозы для предотвращения побочных эффектов.

Теофиллин проникает через плацентарный барьер и грудное молоко.

Некоторые клинические исследования сообщают о соотношении молоко/плазма 0,6-0,89, что в зависимости от скорости клиренса у младенца и концентрации в плазме крови матери может быть достаточным для накопления теофиллина у младенцев.

Показания

Лечение острых приступов бронхиальной астмы и обратимых бронхоспастических состояний, связанных с хроническим бронхитом или эмфиземой.

Теофиллин не следует использовать в качестве терапии первой линии для лечения астмы у детей.

В комплексном лечении пароксизмальной одышки, острого отека лёгких и других проявлений сердечной недостаточности.

Противопоказания

Повышенная индивидуальная чувствительность к любому из компонентов лекарственного средства, острая тахиаритмия, недавно перенесенный инфаркт миокарда, дети до 3 лет.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Во время лечения не следует употреблять алкогольные напитки, большое количество пищи и напитков, содержащих метилксантин (кофе, чай, какао, шоколад, кока-кола и подобные тонизирующие напитки), родственные теофилину лекарственные средства (кофеин, теобромин, пентоксифиллин), α - и β-адренергические агонисты (селективные и неселективные), глюкагон, так как эти вещества могут усилить стимулирующее действие теофиллина на ЦНС.

Теофиллин может ослабить действие карбоната лития и бета-блокаторов при их одновременном применении.

Бета-блокаторы и теофиллин могут иметь антагонистические фармакологические эффекты. Кроме того, бета-блокаторы снижают элиминацию теофиллина.

Уровень теофиллина в сыворотке крови может повышаться (с высоким риском передозировки и возникновения побочных эффектов) из-за снижения скорости выведения при одновременном применении: оральных контрацептивов, макролидных антибиотиков (эритромицина, тролеандромицина, кларитромицина, джозамицина и спирамицина) ципрофлоксацин, эноксацин и пефлоксацин (см. ниже)), имипенем (особенно побочные эффекты со стороны ЦНС, такие как судороги), изониазид, тиабендазол, антагонисты кальция (например, верапамил и дилтиазем), пропранолол, мексилетин, пропа , ранитидин, аллопуринол, фебуксосат, флувоксамин, интерферон альфа, пегинтерферон альфа-2, зафирлукаст, вакцины против гриппа, этинтидин, идроциламид, зелеутон. В этих случаях может потребоваться снижение дозы теофиллина. Пациенты, принимающие эти препараты одновременно с теофиллином, должны находиться под тщательным наблюдением, чтобы предотвратить возможную передозировку.

При одновременном применении теофиллина с ципрофлоксацином дозу теофиллина следует снизить не более чем до 60% от рекомендуемой дозы, а при одновременном применении теофиллина с эноксацином дозу теофиллина следует снизить до не более 30% от рекомендуемой дозы. Другие хинолоны (например, перфлоксацин и пипемидовая кислота) также могут потенцировать действие препаратов, содержащих теофиллин. Поэтому следует тщательно и часто контролировать уровни теофиллина при одновременном лечении хинолонами.

Распад теофиллина может ускоряться и/или снижаться его биодоступность и эффективность при одновременном применении следующих лекарственных средств: барбитураты, особенно фенобарбитал, пентобарбитал и примидон; карбамазепин, фенитоин и фосфенитоин, рифампицин и рифапентин, сульфинпиразон, препараты зверобоя, а также у курящих пациентов. Поэтому в этих случаях может возникнуть необходимость в увеличении дозы теофиллина.

Поскольку взаимодействие не может быть достоверно исключено, следует тщательно контролировать уровень теофиллина у пациентов, одновременно лечащихся ранитидином и теофиллином.

Теофиллин может усилить токсичность наперстянки.

С резерпином может вызывать тахикардию.

У пациентов с курением увеличивается печеночная элиминация теофиллина, поэтому для достижения одинаковых уровней в плазме крови этим пациентам могут потребоваться дозы на 50-100% выше, чем для некурящих.

При одновременном применении с теофиллином могут усиливаться действие и риск побочных эффектов следующих лекарственных средств: диуретики, например фуросемид. Калийсберегающий эффект теофиллина и фуросемида может быть аддитивным.

Введение галотана пациентам, получающим теофиллин, может вызвать тяжелые нарушения сердечного ритма.

Особенности применения

Перед введением раствор нужно нагреть до температуры тела.

Теофиллин следует применять с осторожностью и только по строгим показаниям при наличии нестабильной стенокардии, склонности к тахиаритмии, тяжелой артериальной гипертензии, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, гипертиреоза, эпилепсии, язвы желудка и/или двенадцатиперстной.

Теофиллин также следует применять с осторожностью и индивидуально подбирая дозу (см. Способ применения и дозы) при печеночной и почечной недостаточности.

Применение теофиллина пациентам пожилого возраста, пациентам с несколькими патологиями/заболеваниями, тяжелобольным и/или пациентам, находящимся на интенсивной терапии, связано с повышенным риском интоксикации, поэтому его следует контролировать с помощью терапевтического медикаментозного мониторинга (см. раздел «Способ применения» дозы»).

Лихорадка снижает клиренс теофиллина. Может возникнуть необходимость снизить дозу, чтобы избежать интоксикации.

В случае недостаточного эффекта при применении рекомендуемой дозы и возникновении побочных реакций следует контролировать концентрацию теофиллина в плазме крови.

Появление желудочно-кишечных симптомов (тошнота, рвота и др.) или нервных симптомов (раздражение, бессонница) не является достоверным свидетельством передозировки. Самым безопасным средством мониторинга является измерение уровня теофиллина в плазме крови. Дозы, плохо переносимые пациентом, не следует поддерживать.

Важное значение имеет адекватное соблюдение режима дозировки, особенно в интервале между приемами.

Следует учитывать, что у пациентов с печеночной недостаточностью, застойной сердечной недостаточностью и у пациентов старше 65 лет теофиллин выводится медленнее, чем в норме, поэтому следует применять более низкие терапевтические дозы.

Курящие пациенты имеют повышенную печеночную элиминацию теофиллина, поэтому таким пациентам могут потребоваться более высокие дозы препарата и/или более короткие интервалы между приемами.

Внутривенную инъекцию следует вводить пациенту в положении лежа и особенно медленно (примерно 5 минут).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Поскольку опыт применения теофиллина в I триместре беременности еще недостаточно изучен, следует избегать применения теофиллина в этот период.

Применение препарата в течение II и III триместра беременности следует проводить только в тех случаях, когда ожидаемая польза от применения превышает возможный риск для плода, и только под тщательным контролем, поскольку теофиллин проникает через плаценту и может вызывать симпатомиметические эффекты у плода.

В период беременности связывание с белками плазмы крови и клиренс теофиллина могут снижаться, и во избежание побочных эффектов может потребоваться снижение дозы.

У пациенток на поздних сроках беременности, которые лечатся теофиллином, сокращение матки может подавляться. Следует тщательно наблюдать за влиянием теофиллина на новорожденных, претерпевших пренатальное влияние препарата.

Кормление грудью

Теофиллин проникает в грудное молоко, поэтому концентрации в сыворотке крови младенца могут достигать терапевтических уровней. По этой причине терапевтическую дозу теофиллина для пациенток, кормящих грудью, следует поддерживать на более низком уровне и, если возможно, кормление грудью следует проводить непосредственно перед приемом препарата.

Необходимо тщательно контролировать влияние теофиллина на младенца. При необходимости применения более высоких доз теофиллина для роженицы кормления грудью следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Учитывая, что даже при применении доз в соответствии с инструкцией по медицинскому применению теофиллин может снижать скорость реакции, поэтому в период применения лекарственного средства следует воздержаться от управления транспортными средствами, другими механизмами и выполнения других работ, требующих концентрации внимания.

Способ применения и дозы

Дозировка

Лекарственное средство вводить внутривенно.

Дозу лекарственного средства следует подбирать индивидуально с учетом различного индивидуального метаболизма теофиллина и терапевтической дозы и контролировать уровень теофиллина в плазме крови.

У взрослых терапевтический диапазон составляет 8-20 мг/л; у детей – 5-12 мг/л.

В некоторых случаях для достижения эффективности может потребоваться достижение концентрации в плазме крови до 20 мг/л. Следует избегать концентраций выше 20 мг/л, чтобы уменьшить риск побочных реакций. Концентрацию теофиллина в сыворотке крови также следует контролировать при снижении эффективности или возникновении побочных эффектов. Теофиллин следует контролировать с помощью всех методов титрования теофиллина в биологических жидкостях (хроматографический, иммунологический, ферментативный), обычно используемых в клинических лабораториях.

При определении начальной дозы (см. ниже) следует учитывать наличие предварительного лечения теофиллином или его компонентами с целью уменьшения дозы.

Для уменьшения риска побочных эффектов при в/в введении теофиллина не следует вводить дозу выше 16,5 мг/мин.

Дозу теофиллина следует рассчитывать на основе идеальной массы тела, поскольку теофиллин не диффундирует в жировую ткань.

Особые группы пациентов

Из-за более быстрого выведения теофиллина курильщики нуждаются в более высоких дозах теофиллина на единицу массы тела, чем пациенты, которые не курят. Однако у людей пожилого возраста (от 60 лет) выведение теофиллина удлиняется. Дозировку для пациентов, прекративших курить, следует тщательно подбирать из-за повышения концентрации теофиллина.

Выведение теофиллина очень часто удлиняется у пациентов с сердечной недостаточностью, тяжелой кислородной недостаточностью, нарушениями функции печени, пневмонией или вирусными инфекциями (особенно гриппом), у пациентов пожилого возраста и при одновременном лечении другими лекарственными средствами (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При тяжелых нарушениях функции почек метаболиты теофиллина могут накапливаться. В таких случаях требуются более низкие дозы, а повышать дозу следует с особой осторожностью. Кроме того, сообщали о снижении выведения теофиллина после вакцинации против туберкулеза и гриппа, поэтому во время сопутствующего лечения может потребоваться снижение дозы.

Дети

Высокие дозы для детей. Внутривенно: разовая – 3 мг/кг массы тела.

Детям от 14 лет: внутривенно капельно в дозе 2–3 мг/кг массы тела. Максимальная суточная доза для детей от 14 лет – 3 мг/кг массы тела

От 16 лет: доза такая же, как и для взрослых.

Рекомендуемые дозы

Начальная доза

Доза/кг массы тела в/в
Без предварительного лечения теофиллином	4,0–5,0 мг в течение 20–30 мин в/в
С предварительным лечением теофиллином или лечение не может быть окончательно исключено	2,00–2,5 мг в течение 20–30 мин в/в

В экстренных случаях, когда предварительное лечение теофиллином неизвестно и концентрация теофиллина в плазме крови недоступна, начальная доза 2,0-2,5 мг теофиллина на кг массы тела может быть введена внутривенно в течение 20-30 минут с относительно низким риском передозировки.

Поддерживающая доза

Доза теофиллина мг/час внутривенно/кг массы тела		Доза теофиллина мг/сут внутривенно/ кг массы тела
1-12 часов	с 13 часов
Дети:
· 3 года – 9 лет	1,00	0,80	19
· 9 лет – 16 лет	0,80	0,65	15
Взрослые:
· курильщики	0,80	0,65	15
· некурящие	0,55	0,40	9,5
· в возрасте от 60 лет с/без легочно-сердечных заболеваний	0,50	0,25	5,5
· с обструктивной кардиомиопатией или тяжелым нарушением функции печени	0,40	0,10–0,15	2–4

Способ применения

Обычно содержимое одной ампулы следует вводить внутривенно 1-3 раза в день. В случае необходимости лекарственное средство Эуфиллин также можно вводить в виде внутривенной инфузии или – в особых случаях – принимать перорально.

При острой одышке можно использовать 1-2 ампулы продукта. Между двумя последовательными дозами должен быть интервал не менее 8 часов.

Внутривенную инъекцию вводить особенно медленно (в течение примерно 5 минут) пациенту в положении лежа.

При инфузионном введении содержимое ампулы можно развести совместимым с препаратом раствором (например, физраствором, раствором электролита или раствором глюкозы).

При неотложной помощи пациент может принять перорально разведенное содержание 1-2 ампул лекарственного средства Эуфиллин. Между двумя последовательными приёмами должен быть интервал не менее 8 часов.

Следует обращать внимание на рН смешивающих растворов.

После инъекции или инфузии пациент должен отдохнуть в течение короткого времени под наблюдением.

Если известно о предварительном лечении лекарственными средствами, содержащими метилксантины, или его невозможно исключить, инфузию или инъекцию следует проводить под тщательным наблюдением врача и прекратить, если появляются какие-либо симптомы непереносимости.

Дети.

Лекарственное средство не применять для введения детям в возрасте до 3 лет.

Детям от 3 лет применение лекарственного средства возможно по жизненным показаниям, но не дольше 14 дней.

Передозировка

Симптомы интоксикации: при терапевтических концентрациях теофиллина в плазме крови до 20 мг/л известны такие побочные эффекты как желудочно-кишечные расстройства (тошнота, боль в желудке, рвота, диарея), возбуждение ЦНС (беспокойство, головная боль, бессонница, головокружение) расстройства (нарушение сердечного ритма). Они, как правило, легкие или умеренные, в зависимости от индивидуальной переносимости.

При терапевтических концентрациях теофиллина в плазме крови выше 20 мг/л обычно наблюдаются те же симптомы, но с большей интенсивностью. При концентрации выше 25 мг/л могут возникать тяжелые нарушения со стороны сердца и ЦНС, такие как судороги, тяжелые нарушения сердечного ритма и останов сердца. Таким реакциям не обязательно предшествует появление более легких побочных эффектов. Передозировка может привести к рабдомиолизу.

Пациенты с высокой индивидуальной чувствительностью к теофиллину могут испытывать тяжелые симптомы передозировки даже при указанных выше концентрациях в плазме крови.

Лечение.

При слабых симптомах передозировки:

применение препарата необходимо прекратить и определить концентрацию теофиллина в плазме крови. Если лечение будет восстановлено, дозу следует соответствующим образом снизить.

Замедленное высвобождение теофиллина из медикаментов с замедленным высвобождением означает, что следует также учитывать возможность длительного проявления симптомов интоксикации и возможного дальнейшего повышения концентрации теофиллина в плазме крови. Поэтому следующие меры заслуживают особого внимания у пациентов, которые лечатся препаратами с контролируемым высвобождением.

При возникновении реакций со стороны ЦНС (таких как беспокойство и судороги):

- диазепам в/в 0,1-0,3 мг/кг массы тела до 15 мг. Применение барбитуратов нецелесообразно.

В случае угрозы жизни пациента:

мониторинг жизненно важных функций; обеспечение проходимости дыхательных путей (интубация); подача кислорода (вентиляция лёгких); при необходимости – в/в замещение объема плазмы крови с помощью плазмозаменителей; контроль и, при необходимости, коррекция водно-электролитного баланса; гемоперфузия (см. ниже).

В случае опасных для жизни нарушений сердечного ритма:

в/в введение пропранолола неастматикам (1 мг взрослым, 0,02 мг/кг массы тела детям); эту дозу можно повторять каждые 5-10 минут до нормализации сердечного ритма до максимальной дозы 0,1 мг/кг.

ПредостережениеПропранолол может вызывать тяжелый бронхоспазм у больных астмой, поэтому в таких случаях следует применять верапамил. Дальнейшее лечение зависит от степени передозировки и течения интоксикации, а также от имеющихся симптомов.

В особо тяжелых случаях отравления, не поддающиеся адекватному лечению, а также у пациентов с очень высокой концентрацией теофиллина в плазме крови, быстрая и полная детоксикация может быть достигнута с помощью гемоперфузии или гемодиализа. В большинстве случаев в этом нет необходимости, поскольку метаболизм теофиллина достаточно быстр.

Другие варианты лечения интоксикации теофиллином могут рассматриваться в зависимости от степени тяжести, клинического течения и симптомов пациента.

Побочные реакции

Побочные реакции приведены по классам систем органов и классифицируются по частоте: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100,

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто – тахикардия, аритмии, сердцебиение, гипотензия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто тошнота, рвота, диарея, слабость мышечного тонуса нижнего пищеводного сфинктера, что может усиливать имеющийся ночной гастроэзофагеальный рефлюкс.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна – реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень часто – гипокалиемия, гиперкальциемия, гиперурикемия, гипергликемия, нарушение кислотно-щелочного равновесия крови.

Со стороны нервной системы: очень часто – возбуждение, головная боль, тремор, нервозность, бессонница; частота неизвестна – судороги.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень часто повышение диуреза, повышение уровня креатинина в сыворотке крови.

Побочные эффекты могут быть более выраженными при повышенной чувствительности к теофиллину или передозировке (концентрация теофиллина в плазме крови выше 20 мг/л).

В частности, уровень теофиллина в плазме крови более 25 мг/л может вызывать токсические побочные эффекты, такие как судороги, внезапное снижение АД, желудочковые аритмии и тяжелые желудочно-кишечные эффекты (например, желудочно-кишечное кровотечение).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Не применять в одном шприце с другими инъекционными лекарственными средствами, за исключением 0,9% раствора хлорида натрия, в связи с фармацевтической несовместимостью. Лекарственное средство нельзя использовать с растворами глюкозы, фруктозы и левулозы.

Следует учитывать рН растворов, применяемых вместе с теофиллином: фармацевтически лекарственное средство несовместимо с растворами кислот.

Упаковка

по 5 мл в ампуле; по 10 ампул в пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ТОВ «ФАРМАСЕЛ».

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Украина, 07408, Киевская обл., Броварской р-н, с. Квитневое, ул. Прорезная, 3.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины