РУПАФИН

Состав

рупатадина фумарат;

1 мл раствора содержит рупатадина фумарата 1,28 мг, что соответствует 1 мг рупатадина;

другие составляющие: пропиленгликоль, кислота лимонная безводная, динатрия фосфат безводный, натрия сахарин, сахароза, метилпарагидроксибензоат (Е 218), хинолиновый желтый (Е 104), банановый ароматизатор, вода очищенная.

Лекарственная форма

Раствор оральный.

Основные физико-химические свойства: желтый прозрачный раствор с запахом и вкусом банана.

Фармакотерапевтическая группа

Средства, действующие на респираторную систему. Прочие антигистаминные препараты для системного применения. Рупатадин. Код ATX R06A X28.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Рупатадин относится к антигистаминным препаратам второго поколения и является антагонистом гистамина длительного действия с выборочной периферической антагонистической активностью Н1-рецепторов. Некоторые из его метаболитов (дезлоратадин и его гидроксилированные метаболиты) сохраняют антигистаминную активность и могут частично вносить свой вклад в общую эффективность препарата.

Исследования рупатадина in vitro в высокой концентрации показали торможение дегрануляции тучных клеток, вызванное иммунологическими и неиммунологическими раздражителями, а также выход цитокинов, в частности TNFa, из тучных клеток и моноцитов человека. Клиническое значение наблюдаемых экспериментальных данных еще только предстоит подтвердить.

Рупатадин, оральный раствор, имел подобный фармакокинетический профиль у детей в возрасте 6–11 лет и у старших пациентов (> 12 лет): наблюдался фармакодинамический эффект (угнетение отека, антигистаминный эффект) после 4 недель лечения. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое подтвержденное исследование с участием детей с персистирующим аллергическим ринитом в возрасте от 6 до 11 лет показало, что рупатадин в форме раствора для перорального применения имел лучший профиль для уменьшения назальных симптомов (ринорея и зуд в носу, ), чем плацебо, у детей с персистирующим аллергическим ринитом после 4 и 6 недель лечения. Кроме того, на протяжении всего исследования наблюдалось значительное улучшение качества жизни по сравнению с таковым при применении плацебо.

Хроническая спонтанная крапивница изучалась как клиническая модель для оценки эффективности анти-H1 соединений при всех крапивницах, поскольку основная патофизиология подобна независимо от этиологии, и обычно пациентов с хроническими заболеваниями легче привлечь к клиническим исследованиям. Крапивница – это болезнь, вызванная тучными клетками, а гистамин и другие вещества (ФНО и цитокины) являются основными медиаторами развития всех поражений при крапивнице. Поскольку рупатадин способен блокировать высвобождение гистамина и других медиаторов воспаления, ожидается, что он будет эффективным средством для облегчения симптомов других крапивниц, кроме хронической спонтанной крапивницы, как это рекомендовано в клинических установках.

Эффективность перорального раствора рупатадина при хронической спонтанной крапивнице у детей 2–11 лет была продемонстрирована в многоцентровом рандомизированном исследовании с активным контролем и контролем с помощью плацебо. В общей сложности в исследование было включено 206 детей. Из них 113 детей от 2 до 5 лет и 93 ребенка в возрасте от 6 до 11 лет. Дети получали рупатадин (n=66), плацебо (n=69) или дезлоратадин (n=71). Доза рупатадина составляла 2,5 мг для детей с массой тела до 25 кг и 5 мг для детей с массой тела более 25 кг. Дозировка дезлоратадина составляла 1,25 мг для детей с массой тела до 25 кг и 2,5 мг для детей с массой тела более 25 кг. Статистически значимое улучшение по сравнению с плацебо было продемонстрировано в среднем изменении еженедельного показателя активности крапивницы (UAS7; включает крапивницу и зуд) – основной конечной точки, которая оценивалась через 6 недель лечения (рупатадин -11,77 против плацебо -5,55) ; р% при применении дезлоратадина и 22,7% при применении плацебо. Применение плацебо. При применении обоих активных препаратов (рупатадин и дезлоратадин) были достигнуты статистически значимые улучшения, чем при применении плацебо, относительно уменьшения количества случаев крапивницы и зуда, тогда как статистически значимых различий между активными препаратами относительно этих результатов не было. пациентов, ответивших более чем на 50% по еженедельной шкале активности крапивницы (шкала UAS7; крапивница и зуд), составила 61% в группе применения рупатадина по сравнению с 36% в группе плацебо и 54% в группе приема дезлорат.

Во время клинических исследований применения рупатадина в дозе от 2 до 100 мг у добровольцев (n = 393) и пациентов (n = 2650) с аллергическим ринитом и хронической идиопатической крапивницей не было выявлено значительного влияния препарата на результаты электрокардиографического исследования.

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства подавать результаты исследований препарата Рупафин, орального раствора, во всех подгруппах детской популяции при аллергическом рините и хронической крапивнице (см. раздел «Показания»).

Фармакокинетика.

Детская популяция

У детей 2–5 и 6–11 лет рупатадин быстро всасывался, а среднее значение Cmax составляло соответственно 1,9 и 2,5 нг/мл после многократного перорального приема. Что касается экспозиции, то среднее значение общей площади под кривой (AUC) составляло 10,4 нг/час/мл у детей 2–5 лет и 10,7 нг/час/мл у детей 6–11 лет. Все эти значения подобны тем, что были получены у взрослых и детей в возрасте от 12 лет.

Средний период полувыведения рупатадина у детей 2–5 лет составлял 15,9 ч, а у детей 6–11 лет – 12,3 ч, что дольше, чем у взрослых и детей от 12 лет в случае применения рупатадина во врачебной форме таблеток.

Воздействие приема пищи

Исследование взаимодействия с пищей при применении перорального раствора рупатадина не проводилось. Влияние пищи исследовали у взрослых и детей от 12 лет при приеме таблеток рупатадина по 10 мг. Прием пищи увеличивал системную экспозицию (AUC) рупатадина примерно на 23%. На максимальную концентрацию в плазме крови (Cmax) прием пищи не влиял. Эти отличия не имели клинического значения.

Метаболизм и выведение

В течение 7-дневного исследования экскреции у человека (40 мг 14С-рупатадина) было обнаружено, что 34,6% введенной с препаратом радиоактивности выводилось с мочой, а 60,9% – с калом. Рупатадин подвергается значительному пресистемному метаболизму при пероральном применении. Неизмененная активная субстанция обнаруживалась в моче и фекалиях только в незначительном количестве. Это означает, что рупатадин почти полностью метаболизируется. Активный метаболит дезлоратадин и другие гидроксилированные производные достигали приблизительно 27% и 48% от общей системной экспозиции действующего вещества. Исследования метаболизма in vitro в микросомах печени человека указывают, что рупатадин метаболизируется преимущественно цитохромом Р450 (CYP3A4).

На основе исследований in vitro ингибирующий потенциал рупатадина относительно CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, UGT1A1 и UGT2B7 маловероятен. Не ожидается, что рупатадин будет ингибировать транспортеры в системной циркуляции: OATP1B1, OATP1B3 и BCRP (белок резистентности к раку молочной железы) – печеночный и кишечный. Кроме того, было обнаружено умеренное подавление кишечного P-gp (P-гликопротеина).

По данным исследования индукции CYP in vitro, риск индукции CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4 в печени in vivo под влиянием рупатадина считается маловероятным. По данным исследования in vivo, рупатадин действует как слабый ингибитор CYP3A4.

Доклинические данные по безопасности

Данные доклинических исследований не указывают на существование особого риска для человеческого организма на основании стандартных исследований фармакологической токсичности при повторном применении, генотоксичности и канцерогении.

Дозы рупатадина, которые в 100 раз превышали рекомендованную клиническую дозу (10 мг), не влияли на интервалы QTc и QRS и не вызывали симптомов аритмии у разных видов животных, например у крыс, морских свинок и собак. Рупатадин и его основной метаболит 3-гидроксидезлоратадин, проявляющийся в организме человека, не влияют на потенциал действия сердечной мышцы в волокнах Пуркинье у собак при концентрациях, что минимум в 2000 раз выше максимальной концентрации в плазме человека при применении 10 мг препарата. Во время исследования влияния рупатадина на клонированный ген специфического калиевого канала сердца он подавлял этот канал в концентрации, которая была в 1685 раз выше максимальной концентрации в плазме, достигавшейся при применении 10 мг препарата. Дезлоратадин, метаболит с высокой активностью, не оказывает никакого влияния при концентрации 10 мкМоль/л. Исследования распределения в тканях крыс радиоактивно меченого рупатадина показали, что он не скапливается в тканях сердца.

Наблюдалось значительное снижение фертильности как самцов, так и крыс при применении дозы 120 мг/кг/сут, когда максимальная концентрация в 268 раз выше Cmax в организме человека, которая достигается при применении терапевтической дозы (10 мг/сут). Сообщалось о токсическом влиянии на плод (задержка развития, неполное образование костного вещества, незначительные отклонения развития скелета) у крыс при токсичных для самок дозах (25 и 120 мг/кг/сут). Во время исследований на кролях токсическое влияние на развитие наблюдалось при применении доз до 100 мг/кг. Уровень, не оказывающий вредного действия, для крыс составляет 5 мг/кг/сутки, а для кроликов – 100 мг/кг/сутки, при этом Cmax соответственно в 45 и 116 раз выше концентрации, достигаемой при применении терапевтической дозы у человека (10 мг/сут).

Показания

Для симптоматического лечения:

- аллергического ринита (включая персистирующий аллергический ринит) у детей от 2 до 11 лет (см. раздел «Фармакологические свойства»);

- крапивницы у детей от 2 до 11 лет (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследование взаимодействия Рупафина, орального раствора, с участием детей не проводили.

Исследования взаимодействия рупатадина в лекарственной форме таблеток по 10 мг проводились с участием только взрослых и детей от 12 лет.

Влияние других лекарственных средств на рупатадин

Следует избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как итраконазол, кетоконазол, вориконазол, посаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, нефазодон) и с осторожностью применять сопутствующее лечение умеренными ингибиторами CYP3A4 (CYP3A4).

Сопутствующий прием рупатадина 20 мг и кетоконазола или эритромицина увеличивает системную экспозицию рупатадина соответственно в 10 раз и в 2–3 раза. Эти изменения не были связаны с влиянием на интервал QT или увеличением побочных реакций по сравнению с таковыми при отдельном применении препаратов.

Взаимодействие с грейпфрутом

Сопутствующий прием грейпфрутового сока увеличивал в 3,5 раза системную экспозицию рупатадина в лекарственной форме таблеток по 10 мг. Это происходит потому, что грейпфрут содержит одно или несколько соединений, которые ингибируют CYP3A4 и могут повышать плазменные концентрации лекарственных средств, метаболизирующихся посредством этого CYP3A4, таких как рупатадин. Кроме того, предполагается, что грейпфрут может влиять на транспортеры лекарственных средств в желудочно-кишечном тракте, в частности на P-гликопротеин. Грейпфрутовый сок не следует принимать одновременно с рупатадином.

Воздействие рупатадина на другие лекарственные средства

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении рупатадина с другими препаратами с узким терапевтическим индексом, поскольку данные о влиянии рупатадина на другие лекарственные средства ограничены.

Взаимодействие с алкоголем

Рупатадин в дозе 10 мг, применявшийся после приема алкоголя, незначительно влиял на результаты некоторых психомоторных тестов – они существенно не отличались от полученных после приема только алкоголя. Доза 20 мг усугубляла нарушения, вызванные приемом алкоголя.

Взаимодействие с депрессантами ЦНС

Как и для других антигистаминных препаратов нельзя исключить взаимодействия с депрессантами ЦНС.

Взаимодействие со статинами

В клинических исследованиях рупатадина редко сообщалось о бессимптомном повышении креатинфосфокиназы. Риск взаимодействия со статинами, некоторые из которых также метаболизируются изоферментом цитохрома P450 CYP3A4, неизвестен. По этим причинам рупатадин следует с осторожностью применять одновременно со статинами.

Взаимодействие с мидазоламом

После применения 10 мг рупатадина в комбинации с 7,5 мг мидазолама наблюдалось незначительное повышение экспозиции (Cmax и AUC) мидазолама. Следовательно, рупатадин действует как слабый ингибитор CYP3A4.

Особенности применения

Безопасность применения Рупафина, орального раствора, детям до 2 лет не установлена.

Следует избегать комбинации рупатадина с сильными ингибиторами CYP3A4, а с умеренными ингибиторами CYP3A4 следует назначать с осторожностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Может возникнуть потребность в коррекции дозы чувствительных субстратов CYP3A4 (например, симвастатина, ловастатина) и субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например циклоспорина, такролимуса, сиролимуса, эверолимуса, цизаприда), поскольку рупатадин может подвергаться концентрации в этих препаратах. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»).

Не рекомендуется принимать рупатадин с грейпфрутовым соком (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Кардиальная безопасность применения рупатадина в лекарственной форме таблеток по 10 мг оценивалась в тщательном исследовании QT/QTc у взрослых. Рупатадин в дозах, в 10 раз превышающих терапевтическую, не влияет на ЭКГ и, следовательно, не демонстрирует негативного влияния на сердце.

Однако рупатадин следует с осторожностью применять пациентам с известным удлинением интервала QT, пациентам с некорректированной гипокалиемией, пациентам с текущими проаритмическими состояниями, такими как клинически значимая брадикардия, острая ишемия миокарда.

Повышение уровня креатинофосфокиназы, аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы в крови, а также отклонения от нормы показателей функции печени являются редкими побочными реакциями, о которых сообщалось при применении рупатадина в лекарственной форме таблеток по 10 мг, у взрослых.

Это лекарственное средство содержит сахарозу, поэтому может оказаться вредным для зубов. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы, мальабсорбции глюкозы/галактозы или недостаточности сахаразы-изомальтазы не следует принимать это лекарственное средство.

Это лекарственное средство содержит метилпарагидроксибензоат, что может вызвать аллергические реакции (возможно, замедленные).

Это лекарственное средство содержит 200 мг пропиленгликоля на 1 мл. Может вызвать симптомы, схожие с возникающими при употреблении алкоголя.

Одновременное применение с любым субстратом для алкогольдегидрогеназы, таким как этанол, может вызвать нежелательные эффекты у детей младше 5 лет.

Хотя не было доказано, что пропиленгликоль влечет за собой репродуктивную токсичность или вредно влияет на развитие у животных или людей, он может проникать в организм плода и был обнаружен в грудном молоке. Как следствие, применение пропиленгликоля беременным или кормящим грудью следует рассматривать в каждом конкретном случае отдельно.

Пациентам с нарушениями функций почек или печени необходимо медицинское наблюдение, поскольку сообщалось о различных нежелательных явлениях, связанных с пропиленгликолем, таких как нарушения функции почек (острый тубулярный некроз), ОПН и нарушения функции печени.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на 1 мл, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Существуют ограниченные данные по применению рупатадина беременным женщинам. Исследования на животных не свидетельствуют о непосредственном или опосредованном вредном влиянии на эмбрион/плод, пери- и постнатальное развитие (см. раздел «Фармакологические свойства»). В качестве меры предосторожности следует избегать приема рупатадина во время беременности.

Кормление грудью

Рупатадин выделяется в молоко животных. Неизвестно, проникает ли рупатадин из организма кормящей грудью женщины в молоко. Следует принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении/отказе от применения рупатадина с учетом пользы от грудного вскармливания для ребенка и пользы от терапии для женщины.

Фертильность

Клинические данные о влиянии на фертильность отсутствуют. Исследования на животных свидетельствуют о значительном снижении фертильности при концентрациях выше максимальных терапевтических концентраций у человека (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние рупатадина в дозе 10 мг на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами незначительно. Однако следует быть осторожным при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами, пока реакция организма на рупатадин не определена.

Способ применения и дозы

Дети от 2 до 11 лет

Дозировка для детей с массой тела от 25 кг: 5 мл (5 мг рупатадина) раствора для перорального применения 1 раз в сутки, с едой или без еды.

Дозировка для детей с массой тела от 10 до 25 кг: 2,5 мл (2,5 мг рупатадина) раствора для перорального применения 1 раз в сутки, с пищей или без пищи.

Дети до 2 лет

Не рекомендуется назначать препарат детям младше 2 лет из-за отсутствия данных о применении этой популяции пациентов (см. раздел «Особенности применения»).

Взрослые и дети от 12 лет

Взрослым и детям старше 12 лет более целесообразно применение рупатадина в лекарственной форме таблеток по 10 мг.

Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью

Поскольку нет клинического опыта применения препарата пациентам с нарушениями функций почек или печени, применение рупатадина таким пациентам пока не рекомендуется.

Продолжительность лечения определяет врач.

Способ применения

Для перорального применения.

Инструкция по применению:

- Для открытия флакона нажмите на колпачок и поверните его против часовой стрелки.

- Возьмите шприц, вставьте его в перфорированную пробку и переверните флакон вверх дном.

– Наберите в шприц назначенную дозу.

- Вводите препарат в полость рта непосредственно из шприца-дозатора.

- Вымойте шприц после использования.

Дети.

Данное лекарственное средство не рекомендуется назначать детям до 2 лет из-за недостаточности данных о безопасности и эффективности.

Передозировка

Не сообщалось о случаях передозировки препаратом. В ходе исследования клинической безопасности рупатадин хорошо переносился в суточной дозе 100 мг в течение 6 дней. Наиболее распространенной побочной реакцией является сонливость. При случайном приеме внутрь очень высоких доз рекомендуется симптоматическая и поддерживающая терапия.

Побочные реакции

В клинических исследованиях перорального раствора рупатадина приняли участие 626 детей от 2 до 11 лет. Из них 147 пациентов получали рупатадин в дозе 2,5 мг, 159 пациентов – в дозе 5 мг, 249 пациентов получали плацебо и 71 – дезлоратадин.

Частота побочных реакций распределена следующим образом:

- часто (от ≥ 1/100 до

- нечасто (от ≥ 1/1 000 до

Побочные реакции, о которых сообщалось у пациентов, получавших пероральный раствор рупатадина во время клинических исследований

Системы органов	Срок класса		Рупатадин 2,5 мг		Рупатадин 5 мг	Платебо
Частота	Предпочтительный термин		(п = 147)		(п = 159)	(п = 249)
Инфекции и инвазии
Нечасто		Грипп		1 (0,63 %)
		Назофарингит		1 (0,68%)
		Инфекция верхних дыхательных путей		1 (0,68 %)
Заболевание крови и лимфатической системы
Нечасто		Эозинофилия		1 (0,63 %)
		Нейтропения		1 (0,63 %)
Со стороны нервной системы
Часто		головная боль		2 (1,36 %)	4 (2,52 %)	4 (1,61 %)
		Сонливость		2 (1,26 %)
Нечасто		Головокружение		1 (0,63 %)	1 (0,40 %)
Желудочно-кишечные расстройства
Нечасто		Тошнота		1 (0,63 %)	2 (0,80 %)
Заболевание кожи и подкожной клетчатки
Нечасто		Экзема		1 (0,63 %)	1 (0,40 %)
		Ночная потливость		1 (0,63 %)
Общие нарушения
Нечасто		Усталость	1 (0,63 %)

Отчет о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

30 месяцев.

Условия хранения

Не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 120 мл в бутылке.

По 1 бутылке объемом 125 мл с крышечкой с перфорированной пробкой и неподвижным колпачком

вместе со шприцем объемом 5 мл в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Італфармако, С.А.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Калле Де Сан Рафаэль, 3, Индустриальный район, Алькобендас, Алькобендас, 28108, Испания.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины