ЭТОПОЗИД-МИЛЫ

Состав

Действующее вещество : etoposide;

1 мл раствора содержит 20 мг этопозида;

Вспомогательные вещества: спирт бензиловый*, полиэтиленгликоль 300, лимонная кислота, безводная; полисорбат 80, этанол 96%**.

*содержание спирта бензилового в препарате составляет 30 мг.

**содержание этанола в препарате составляет 30,5% по объему.

Лекарственная форма

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или желтоватый раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Производные подофилотоксина.

Код ATX L01C B01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Этопозид является полусинтетическим производным подофилотоксина. Он оказывает выраженное цитотоксическое действие, которое в значительной степени зависит от доз и схемы лечения. Этопозид влияет на функцию топоизомеразы II (разрезающий ДНК фермент) и ингибирует синтез ДНК в терминальной фазе. В результате образуются однониточные и двухниточные разрывы в ДНК. Цитотоксическое действие зависит от концентрации и длительности экспозиции этопозида. Препарат блокирует митоз, приводя к гибели клеток в S-фазе и ранней G2-фазе клеточного цикла. В отличие от других известных подофилотоксинов, он не влечет за собой накопление клеток в стадии метафазы.

Фармакокинетика

Наблюдается значительная межсубъектная вариабельность фармакокинетических показателей. Этопозид быстро распределяется в организме. Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 94%. Фармакокинетика этопозида при внутривенном введении соответствует биэкспоненциальной двухкамерной модели. Период полураспределения в первой фазе составляет примерно 1,5 часа, а период полувыведения в терминальной фазе от 4 до 11 часов. Этопозид относительно плохо проникает в цереброспинальную жидкость. Приблизительно 45% дозы выводится с мочой, две трети этого количества экскретируется в течение 72 часов в виде неизмененного исходного соединения. Фенилбутазон, натрия салицилата и салициловая кислота могут вытеснять этопозид, связанный с белками плазмы крови.

Показания

- мелкоклеточный рак легких.

- Несеминомная карцинома яичка.

- острый миеломоноцитарный и миелоцитарный лейкоз (ГМЛ, подтипы M4 или M5 по классификации FAB) в составе комбинированной терапии при неэффективности индукционной терапии.

- паллиативная терапия немелкоклеточного рака легких, реиндукционная терапия болезни Ходжкина, индукционная терапия неходжкинской лимфомы и острого миелоцитарного лейкоза, а также индукционная и реиндукционная терапия хориокарцином.

Противопоказания

· Повышенная чувствительность к этопозиду или другим компонентам препарата.

· тяжелые нарушения функции печени.

· тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина

· Выраженное угнетение функции костного мозга.

· Этопозид нельзя вводить внутриартериально или внутриполостно (в плевральную, брюшную или другие полости).

· острые инфекции.

· применение вакцины от желтой лихорадки или других живых вакцин в период лечения препаратом для пациентов с иммуносупрессией.

Особые меры безопасности

При работе с препаратом необходимо соблюдать общие правила безопасности при обращении с цитотоксическими веществами.

Готовить растворы для инфузий следует в изолированном боксе или в вытяжном шкафу для работы с цитостатическими препаратами. При этом необходимо пользоваться защитной одеждой (одноразовыми перчатками, масками, очками, халатами и шапочками или комбинезонами). Необходимо принимать меры по предотвращению попадания растворов этопозида на кожу и слизистые. Если препарат все же попал на кожу или слизистые, пораженный участок немедленно промывать большим количеством воды.

Беременному медицинскому персоналу нельзя работать с препаратом.

Неиспользованные остатки препарата, а также все инструменты и материалы, которые использовались при приготовлении растворов для инфузий и их введении, следует уничтожать в соответствии с утвержденной процедурой утилизации цитотоксических отходов.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Этопозид может потенцировать цитотоксическое и миелосупрессивное действие других препаратов (в частности циклоспорина). При сопутствующей терапии высокими дозами циклоспорина наблюдается повышение экспозиции и снижение клиренса этопозида.

Сопутствующая лучевая терапия или химиотерапия препаратами с миелосупрессивным действием может усиливать угнетение функции костного мозга, вызванное этопозидом.

Этопозид может потенцировать действие пероральных антикоагулянтов.

Фенилбутазон, натрия салицилата и салициловая кислота могут уменьшать связывание этопозида с белками плазмы крови.

Экспериментально было установлено наличие перекрестной резистентности между антрациклинами и этопозидом.

Информация о применении этопозида в сочетании с препаратами, ингибирующими активность фосфатазы (например, левамизола гидрохлоридом), отсутствует.

Комбинированная терапия с цисплатином связана с уменьшением общего клиренса этопозида. Применение вместе с фенитоином, напротив, связано с увеличением общего клиренса этопозида и уменьшением его эффективности.

Сопутствующая терапия Варфарином может вызвать увеличение международного нормализованного соотношения (МЧС). Рекомендуется тщательное отслеживание протромбинового времени.

Вакцинация живыми вакцинами пациентов с ослабленным иммунитетом после химиотерапии может вызвать развитие тяжелых и летальных инфекций.

Потенциально благоприятные взаимодействия

При применении этопозида в сочетании с другими цитотоксическими препаратами (в частности, метотрексатом и цисплатином) наблюдается синергический терапевтический эффект.

Особенности применения

Концентрат для раствора для инфузий Этопозид-Мили нельзя вводить неразбавленным.

Этопозид-Мили можно разводить только 5% раствором глюкозы или 0,9% раствором натрия хлорида. Концентрация этопозида в растворе для инфузий не должна превышать 0,4 мг/мл из-за риска образования осадка.

Можно вводить только прозрачные растворы для инфузий, практически не содержащие механических включений.

Лечение этопозидом осуществляют под наблюдением врача-онколога.

Если до терапии этопозидом проводилась лучевая и/или химиотерапия, лечение этопозидом нельзя приступать к восстановлению нормальной функции костного мозга.

При применении могут возникать реакции в месте инъекции. Когда этопозид применяют внутривенно, следует быть осторожными во избежание экстравазации. Рекомендуется внимательно наблюдать место введения на предмет возможной инфильтрации во время применения препарата. Пока неизвестно специфическое лечение реакций экстравазации.

Препарат этопозид не рекомендуется применять пациентам с количеством нейтрофилов 500/мм ³ (1,5×10 ⁹ /л) или с количеством тромбоцитов 000/мм ³ (100 × 10 ⁹ /л), если это снижение не обусловлено злокачественным образованием. Следует провести модификацию дозирования после применения начальной дозы, если количество нейтрофилов меньше 500/мм ³ (0,5 × 10 ⁹ /л) в течение 5 и более дней или снижение связано с лихорадкой или инфекцией, если количество тромбоцитов меньше 25 000/мм ³ (25 × 10 ⁹ /л), если возникают другие признаки токсичности степеней тяжести 3 или 4, а также если скорость почечного клиренса меньше 50 мл/мин.

Развитие острой лейкемии, которая может сопровождаться миелодиспластическим синдромом, было зарегистрировано у пациентов, проходивших химиотерапию с применением этопозидосодержащих препаратов.

Может возникнуть тяжелая миелосупрессия с последующим развитием инфекций или возникновением кровотечений. Были зарегистрированы случаи развития миелосупрессии с летальным исходом после введения препарата этопозид. Пациентов, проходящих терапию препаратом этопозид, необходимо регулярно и тщательно проверять наличие миелосупрессии, как во время, так и после терапии.

Необходимо контролировать количество форменных элементов в периферической крови и проводить функциональные тесты печени. При снижении количества лейкоцитов до уровня менее 2000/мм ³ , а тромбоцитов - менее 50000/мм ³ лечение необходимо приостанавливать до нормализации гематологических показателей (количества лейкоцитов > 4000/мм ³ , тромбоцитов > ¹⁰⁰⁰⁰ ). Время, необходимое для восстановления функции костного мозга зависит от того, применяется этопозид в виде монотерапии или в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами. Обычно гематологические характеристики нормализуются в течение 21 дня.

Бактериальные инфекции необходимо вылечить до начала терапии этопозидом.

При введении этопозида возможны анафилактические реакции (приливы, тахикардия, бронхоспазм, артериальная гипотензия).

Тошнота и рвота отмечаются у 30-40% пациентов. Применение антиэметиков позволяет снизить интенсивность этих побочных реакций.

Этопозид следует с осторожностью назначать пациентам с сердечными аритмиями, инфарктом миокарда в анамнезе, нарушениями функции печени или почек, периферической нейропатией, нарушениями мочеиспускания, эпилепсией или повреждениями головного мозга, воспалением слизистой оболочки ротовой полости, а также больным.

В единичных случаях у пациентов, лечившихся этопозидом в сочетании с другими антинеопластическими препаратами, может развиться острый лейкоз (с предлейкозной фазой или без нее). Риск развития вторичного острого нелимфобластного лейкоза возрастает при кумулятивной дозе этопозида > 2000 мг/м ² поверхности тела.

Кумулятивный риск или факторы, способствующие развитию вторичной лейкемии, пока неизвестны. Роль обеих схем лечения и накопления препарата этопозид были отмечены, но не описаны четко. В некоторых случаях вторичной лейкемии у пациентов, проходивших терапию эпиподофилотоксинами, наблюдалась аномалия хромосомы 11q23. Эта аномалия также наблюдалась у пациентов с вторичной лейкемией после химиотерапии с применением схем лечения, не включавших препаратов-эпиподофилотоксинов, и с лейкемией, развивавшейся de novo . Другим фактором, связанным с вторичной лейкемией среди пациентов, проходивших терапию эпиподофилотоксинами, был короткий латентный период - медианное время развития лейкемии было примерно 32 мес.

Врачи должны учитывать возможное возникновение анафилактических реакций на препарат этопозид, симптомами которых являются озноб, лихорадка, тахикардия, остановка дыхания и снижение давления, которые могут привести к летальному исходу. Лечение является симптоматическим. Необходимо сразу прекратить инфузию препарата, ввести вазопрессорные препараты, кортикостероиды, антигистамины или плазмозаменители, по выбору врача. Введение препарата этопозид должно происходить только путем медленных внутривенных инфузий (обычно в течение 30-60 мин), поскольку гипотензия является возможным побочным эффектом быстрых внутривенных инъекций. Во всех случаях, когда применение препарата этопозид выбрано для химиотерапии, врач должен оценить потребность и пользу препарата по сравнению с риском нежелательных реакций. Большинство таких реакций подвергаются коррекции, если их обнаружить вовремя. Если возникают тяжелые реакции, следует уменьшить дозу препарата или прекратить его прием, а также применить корректирующие меры в соответствии с клинической оценкой врача. Повторное назначение препарата следует проводить осторожно, с оценкой дальнейшей потребности в приеме препарата, а также с учетом возможного повторного возникновения токсичности. Пациенты с низким уровнем сывороточного альбумина имеют повышенный риск возникновения токсичности, связанной с приемом препарата этопозид. У пациентов с печеночной и почечной недостаточностью необходимо регулярно проводить диагностику функций указанных органов из-за риска накопления.

В 1 мл препарата Этопозид-Мили содержится 260,6 мг этанола. При дозе 120 мг/м ² пациент с площадью тела 1,6 м ² получает 2,5 г этанола. Это следует учитывать, назначая препарат пациентам с алкогольной зависимостью в анамнезе или принимающим дисульфирам. Также этот факт следует принимать во внимание при лечении беременных и кормящих грудью, детей, пациентов с особым риском, таких как пациенты с заболеванием печени или эпилепсией. Инъекции препарата этопозид содержат полисорбат 80. В группе недоношенных детей применение инъекционного продукта витамина Е, также содержащего полисорбат 80, вызывало такие опасные для жизни явления, как синдром печеночной и почечной недостаточности, нарушение функций легких, тромбоцитопения и асцит.

Поскольку в состав препарата входит бензиловый спирт, его не следует назначать детям до 6 месяцев из-за риска развития метаболического ацидоза. Также бензиловый спирт может вызвать токсические и аллергические реакции у детей до 3 лет.

Этопозид является мутагенным и канцерогенным. Это следует учитывать при продолжительной терапии.

Поскольку этопозид может оказывать генотоксическое действие, мужчинам не рекомендуется начинать детей в процессе лечения и в течение 6 месяцев после окончания терапии этопозидом.

Учитывая возможность развития необратимого бесплодия, пациентам-мужчинам рекомендуется прибегнуть к криоконсервации их спермы до начала терапии этопозидом.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Есть основания полагать, что при применении в период беременности этопозид может вызвать серьезные пороки развития плода, поэтому препарат не следует назначать в период беременности, кроме как по жизненным показаниям.

Во время лечения пациенткам репродуктивного возраста необходимо пользоваться эффективными контрацептивными средствами для предотвращения беременности. Если беременность установлена, следует тщательно оценить целесообразность продолжения терапии с учетом потенциальной пользы матери и возможного риска для плода.

До сих пор неизвестно, экскретируется ли этопозид в грудное молоко, поэтому нельзя исключить развитие нежелательных эффектов у кормящих грудью детей. Во время лечения этопозидом кормление грудью необходимо прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Исследования влияния этопозида на скорость реакции при управлении автотранспортом и другими механизмами не проводилось.

Поскольку этопозид может вызвать повышенную утомляемость и транзиторную слепоту, пациентам не рекомендуется управлять автотранспортом или другими механизмами после введения препарата.

Способ применения и дозы

Этопозид-Мили следует вводить только путем медленной внутривенной инфузии (обычно в течение 30-60 минут), поскольку при быстрых внутривенных инфузиях может возникнуть гипотензия.

Непосредственно перед применением необходимое количество препарата разводят 5% раствором глюкозы или 0,9% раствором хлорида натрия до концентрации этопозида 0,2-0,4 мг/мл (обычно не более 0,25 мг/мл). Затем разбавленный раствор вводят путем внутривенной инфузии продолжительностью не менее 30 минут.

Необходимо принимать меры по предотвращению экстравазации.

Этопозид-Мили рекомендуется вводить в дозе 60-120 мг/м ² поверхности тела в сутки в течение.

5 дней подряд. Поскольку этопозид ингибирует функцию костного мозга, курсы лечения повторяют с интервалами не менее 10-20 дней.

При лечении негематологических онкологических заболеваний интервалы между курсами должны быть не менее 21 дня. Начать следующий курс терапии этопозидом можно только после нормализации количества форменных элементов крови.

Дозировку препарата этопозид следует модифицировать в соответствии с миелосупрессивными эффектами других препаратов в комбинации или результатами предварительной лучевой терапии или химиотерапии, что может уменьшать резерв костного мозга.

Следует начинать новый курс терапии препаратом этопозид только если количество нейтрофилов не меньше 1500/мм ³ (1,5 × 10 ⁹ /л), а количество тромбоцитов - 100 000/мм ³ (100 × 10 ⁹ /л), кроме случаев, когда падение показателей вызвано новообразованиями.

Модификацию дозирования после применения начальной дозы следует проводить, если количество нейтрофилов меньше 500/мм ³ (0,5 × 10 ⁹ /л) в течение 5 и более дней или снижение связано с лихорадкой или инфекцией, если количество тромбоцитов меньше 25 000/мм ³ (25 × 10 ⁹ /л), если возникают другие признаки токсичности степеней тяжести 3 или 4, а также если скорость почечного клиренса меньше 50 мл/мин.

Лечение пациентов пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста коррекция доз не требуется.

Лечение пациентов с нарушениями функции почек

Пациентам с нарушениями функции почек, но нормальной функцией печени следует назначать более низкие дозы и тщательно контролировать главные гематологические показатели и функции почек. Коррекция доз этопозида в зависимости от клиренса креатинина осуществляется в соответствии с приведенными ниже рекомендациями.

Клиренс креатинина	Процент стандартной дозы
> 50 мл/мин	100%
15―50 мл/мин	75 %
Лечение этопозидом противопоказано

В дальнейшем дозировка должна основываться на переносимости пациента и клиническом эффекте. Пока нет данных по оптимальной дозировке в группе пациентов с уровнем клиренса креатинина

Дети .

Безопасность и эффективность использования препарата детям достаточно не изучены.

Учитывая ограниченный опыт применения детям, следует тщательно оценить целесообразность применения этопозида с учетом потенциальной пользы и возможного риска.

Передозировка

Внутривенное введение этопозида в общей дозе 2,4-3,5 г/м ² поверхности тела в течение трех дней привело к тяжелому мукозиту и угнетению функции костного мозга. Сообщалось о тяжелых гепатотоксических эффектах и развитии метаболического ацидоза у пациентов, получавших этопозид в дозах выше рекомендованных. Специфический антидот этопозида неизвестен. При передозировке назначают симптоматическое и поддерживающее лечение.

Побочные реакции

Частота и тяжесть нежелательных реакций зависит от дозы этопозида и интервалов между введениями. Дозолимитирующими нежелательными реакциями являются лейкопения и тромбоцитопения.

При комбинированной химиотерапии частота и тяжесть побочных эффектов возрастает.

Инфекции и инвазии: лихорадка, сепсис, насморк.

Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы): вторичный острый лейкоз (с предлейкозной или без нее фазы) у пациентов, лечившихся этопозидом в сочетании с другими антинеопластическими препаратами.

У некоторых пациентов с вторичным лейкозом после терапии эпиподофилотоксинами была обнаружена аномалия хромосомы 11q23. Продолжительность латентного периода вторичного лейкоза у пациентов, получавших эпиподофилотоксины, была короткой (в среднем 32 месяца).

Изменения со стороны крови и лимфатической системы: миелосупрессия (с летальным исходом), лейкопения и тромбоцитопения, нейтропения, анемия. Количество лейкоцитов обычно снижается до минимума через 5-15 дней после введения препарата (гранулоцитов через 7-14 дней). Лейкопения (в том числе III или IV степени по классификации ВОЗ) отмечается чаще, чем тромбоцитопения. Нормализация гематологических показателей обычно происходит в течение 24-28 дней после введения последней дозы. Кумулятивная токсичность при монотерапии этопозидом не отмечается. Снижение уровня гемоглобина (приблизительно на 40%), анемия, инфекции и кровотечения вследствие тяжелой миелосупрессии.

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции (с такими проявлениями как недомогание, озноб, лихорадка, приливы крови к лицу, тахикардия, одышка, апноэ, бронхоспазм, артериальная гипотензия), ангионевротический отек (отек Квинке), анафилактический шок. Анафилактические реакции чаще отмечались у детей, которым вводили растворы для инфузий с концентрацией этопозида выше рекомендованной. Зависимость анафилактических реакций от концентрации растворов для инфузий или скорости введения препарата не установлена. При развитии анафилактических реакций препарат отменяют и назначают симптоматическое лечение вазопрессорными агентами (например, адреналином), кортикостероидами, антигистаминными препаратами и, при необходимости, плазмозаменителями.

В редких случаях реакции гиперчувствительности может вызвать бензиловый спирт, входящий в состав препарата.

Метаболические расстройства: гиперурикемия, метаболический ацидоз, синдром лизиса опухоли (часто с летальным исходом).

Неврологические расстройства: периферическая нейропатия, судороги (эпизодически связанные с аллергическими реакциями), симптомы нейротоксичности (в т. ч. сонливость, повышенная утомляемость), спутанность сознания, гиперкинезия, акинезия, головокружение, изменения вкуса, транзии головная боль.

Изменения со стороны органов зрения : неврит зрительного нерва, слезотечение.

Кардиальные расстройства: инфаркт миокарда, сердечные аритмии, боли в области сердца, патологические изменения в электрокардиограмме.

Сосудистые расстройства: неустойчивая систолическая гипотензия, сопровождающая быстрое введение (при снижении скорости инфузии кровяное давление нормализуется); артериальная гипертензия и приливы крови к лицу (артериальное давление обычно нормализуется в течение нескольких часов после окончания введения препарата); флебит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: апноэ со спонтанным восстановлением дыхания после окончания лечения этопозидом; кашель, ларингоспазм, цианоз; интерстициальный пневмонит/легочный фиброз, пневмония, одышка, внезапные летальные реакции, связанные с бронхоспазмом, заложенность носа.

Желудочно-кишечные расстройства: тошнота, рвота, диарея, анорексия; воспаление слизистых оболочек полости рта (включая стоматит и эзофагит); боли в области живота, запор, дисфагия, дисгевзия.

Гепатобилиарные расстройства: поскольку в печени достигаются высокие концентрации этопозида, он может нарушать функцию печени вследствие кумуляции, повышение уровней печеночных ферментов, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия.

Изменения со стороны кожи и подкожных тканей: обратимая алопеция (иногда полное выпадение волос), отек лица и языка, усиленное потоотделение, кожная сыпь, крапивница, изменения пигментации кожи, зуд, синдром Стивенса - Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, ало, дерматит, гиперемия, включая гиперемию лица, возвращение симптомов лучевого дерматита

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нарушение функции почек, повышение уровня азота мочевины и креатинина, боль в пояснице.

Репродуктивные расстройства: аменорея, ановуляторные циклы, понижение фертильности, гипоменорея, азооспермия.

Системные расстройства и местные реакции: астения, общее недомогание, экстравазация (с токсичностью прилегающих мягких тканей, отеком, болью, воспалением соединительной ткани и некрозом кожи), флебиты.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 ºС в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Этопозид-Мили не следует разводить буферными растворами с рН >8, поскольку при этом может образовываться осадок.

Этопозид-Мили нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами в одном инфузионном мешке или флаконе.

Сообщалось о растрескивании деталей шприцев и инфузионных систем, изготовленных из акриловых полимеров или акрилнитрил-бутадиен-стирола (АБС), при контакте с неразбавленным концентратом для инфузий Этопозид-Мили 20 мг/мл. С разбавленными растворами для инфузий этот эффект не наблюдается.

Упаковка

Концентрат для раствора для инфузий в стеклянных флаконах по 50 мг/2,5 мл; 100 мг/5 мл; 200 мг/10 мл в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Венус Ремедис Лимитед.

Адрес:

Хилл Топ Индустриал Эстейт, Джармаджари, ЭРИР Фазе-1 (Экстен.), Батоли Калан, Бадди, Дист. Солан, Химачал Прадеш, 173205, Индия.

Заявитель

Мили Хелскере Лимитед.

Местонахождение заявителя.

Фаирфакс Хаус 15, Фалвуд Плейс, Лондон, WC1V 6AY, Великобритания.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины