НИЛОТИНИБ

Состав

действующее вещество: нилотиниб;

1 капсула содержит 150 мг или 200 мг нилотиниба;

другие составляющие:

лактозы моногидрат, кросповидон, сепитрап 80, стеарат магния, кремния диоксид коллоидный;

150 мг: состав твердой желатиновой капсулы (размер «1»): желатин, титана диоксид (Е 171), железо оксид желтый (Е 172), железо оксид красный (Е 172), вода очищенная;

состав чернил (Black Чернила): шеллак, спирт безводный, спирт изопропиловый, бутанол, пропиленгликоль, аммиака раствор концентрированный, железа оксид черный (Е 172), гидроксид калия, вода очищенная.

200 мг: состав твердой желатиновой капсулы (размер «0»): желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), ), железа оксид красный (Е 172), вода очищенная;

состав чернил (Red Чернила): шеллак, спирт безводный, спирт изопропиловый, бутанол, пропиленгликоль, гидроксид натрия, диоксид титана, повидон, FD&C красный 40.

Лекарственная форма

Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства:

капсулы по 150 мг – красные непрозрачные капсулы с надписью черными чернилами «SML» на крышечке и «26» – на теле, содержащие гранулированный порошок от белого до серого цвета;

капсулы по 200 мг – светло-желтые непрозрачные капсулы с надписью красными чернилами «SML» на крышечке и «27» – на теле, содержащие гранулированный порошок от белого до серого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL.

Код АТХ L01E A03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм деяния.

Нилотиниб – мощный и селективный ингибитор активности тирозинкиназы Abl онкопротеина Bcr-Abl, действующий в клеточных линиях и в первичных положительных по филадельфийской хромосоме лейкемических клетках. Препарат прочно связывается в области связывания АТФ, формируя таким образом мощный ингибитор дикого типа Bcr-Abl, и сохраняет активность против 32 из 33 резистентных к иматинибу мутирующих форм Bcr-Abl. В результате такой биохимической активности нилотиниб избирательно ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз в клеточных линиях и первичных положительных по филадельфийской хромосоме лейкемических клетках, полученных у пациентов с хронической миелоидной лейкемией (ХМЛ). На модели ХМЛ у мышей после перорального введения только нилотиниба наблюдалось уменьшение опухолевой массы и удлинение продолжительности жизни.

Фармакодинамические эффекты.

Нилотиниб влияет несколько или не влияет на большинство других исследованных протеинкиназ, включая серинпротеинкиназу (Src), за исключением тромбоцитарного фактора роста (PDGF), рецептора тирозинкиназной активности (Kit CSF-1R, DDR) и ефринрецепторных киназ, которые препарат после перорального использования в терапевтических дозах, рекомендованных для лечения ХМЛ (см. таблицу ниже).

Киназный профиль нилотиниба (фосфорилирование IC50 нМ)

Фармакокинетика.

Абсорбция.

После перорального применения нилотиниба пиковая концентрация достигается в течение 3 часов; абсорбция составляет примерно 30%. При применении вместе с пищей Сmax и площадь под кривой зависимости концентрации нилотиниба в сыворотке крови от времени (AUC) по сравнению с таковыми при применении натощак увеличивается на 112% и 82% соответственно. При применении нилотиниба через 30 минут или 2 ч после еды биодоступность нилотиниба увеличивается на 29% и 15% соответственно. Абсорбция нилотиниба (относительная биодоступность) может снижаться приблизительно на 48% и на 22% у пациентов, перенесших соответственно тотальную гастрэктомию или частичную резекцию желудка.

Деление.

Соотношение нилотиниба в крови/плазме составляет 0,71. Связывание с белками плазмы крови исходя из данных, полученных в экспериментах in vitro, составляет примерно 98%.

Биотрансформация.

Основными путями метаболизма является окисление и гидроксилирование. Основной циркулирующий в сыворотке крови компонент представлен нилотинибом. Ни один из метаболитов не играет важную роль в фармакологической активности нилотиниба. Нилотиниб главным образом метаболизируется CYP3A4, возможно, частично CYP2C8.

Вывод.

После разового применения здоровым добровольцам нилотиниба, меченного радиоактивным изотопом, более 90% дозы выводилось в течение 7 дней, преимущественно с калом (94% дозы). Начальный препарат составил 69% дозы.

Воображаемый период полувыведения, рассчитываемый для фармакокинетики многократной дозы при ежедневном применении, составлял около 17 часов. Выраженность вариабельности фармакокинетики нилотиниба у разных пациентов колеблется от умеренной до высокой.

Линейность/нелинейность.

Экспозиция нилотиниба в равновесном состоянии дозозависима с менее чем дозопропорциональным повышением системной экспозиции при дозировке, превышающей 400 мг один раз в сутки. Суточная сывороточная экспозиция нилотиниба при применении в дозе 400 мг дважды в равновесном состоянии была на 35% выше, чем при применении 800 мг один раз в сутки. Системная экспозиция (AUC) нилотиниба в равновесном состоянии при дозировке 400 мг дважды в сутки была примерно на 13,4% выше, чем при применении 300 мг дважды в сутки. Средняя остаточная и максимальная концентрация нилотиниба в течение 12 месяцев была примерно на 15,7% и на 14,8% выше после применения 400 мг дважды в сутки по сравнению с таковыми при применении 300 мг дважды в сутки. Значительного увеличения экспозиции нилотиниба при повышении дозы с 400 мг 2 раза в сутки до 600 мг 2 раза в сутки не отмечалось.

Равновесное состояние достигалось преимущественно на 8-й день. Повышение плазменной экспозиции нилотиниба между первой дозой и равновесным состоянием было примерно двукратным при применении 1 раз в сутки и 3,8-кратным при применении препарата 2 раза в сутки.

Исследование биодоступности/биоэквивалентности

Доказано, что однократная доза 400 мг нилотиниба, 2 капсулы по 200 мг при условии, что содержание каждой капсулы было высыпано в одну чайную ложку яблочного пюре, была биоэквивалентной однократной дозе двух закрытых капсул по 200 мг.

Показания

Лечение впервые диагностированной хронической фазы хронической миелоидной лейкемии (Ph+ ХМЛ) у взрослых пациентов с филадельфийской хромосомой.

Лечение хронической и учащенной фазы (ФА) хронической миелоидной лейкемии (Ph+ ХМЛ) у взрослых пациентов с филадельфийской хромосомой при резистентности или непереносимости предыдущей терапии, включая терапию иматинибом.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к нилотинибу и другим компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Нилотиниб можно применять по клиническим показателям в комбинации с гематопоэтическими факторами роста, такими как эритропоэтин или колониестимулирующий фактор гранулоцитов.

(G-CFS). При клинической необходимости его можно применять с гидроксимочевиной или анагрелидом.

Нилотиниб преимущественно метаболизируется в печени и ожидается, что CYP3A4 выступает основным фактором окислительного метаболизма. Нилотиниб является субстратом для эфлюксного насоса многих препаратов, Р-гликопротеина (Pgp). Следовательно, на абсорбцию и последующее выведение системно абсорбированного нилотиниба могут оказывать влияние препараты, ингибирующие CYР3A4 и/или Pgp.

Препараты, которые могут повышать концентрацию нилотиниба в сыворотке крови.

Одновременное применение нилотиниба с иматинибом (субстрат и модератор Pgp и CYP3A4 оказывало слабое ингибирующее действие на CYP3A4 и/или Pgp. При одновременном применении обоих препаратов AUC иматиниба увеличивалось на 18-39%, а AUC нилотина.

Биодоступность нилотиниба у здоровых добровольцев повышалась в 3 раза при одновременном применении с сильным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом. Таким образом, следует избегать сопутствующего лечения с применением сильных ингибиторов CYP3A4 (включая кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин, но не ограничиваясь только ими). Следует рассмотреть возможность применения альтернативного сопутствующего лечения с минимальным ингибирующим действием на CYP3A4 или отсутствием такого действия.

Препараты, которые могут снижать концентрацию нилотиниба в сыворотке крови.

Рифампицин, мощный индуктор CYP3A4, повышает на 64% Смакс и сокращает на 80% AUC нилотиниба. Рифампицин и нилотиниб не следует применять одновременно.

Одновременное применение индукторов CYP3A4 (например, фенитоина, рифампицина, карбамазепина, фенобарбитала и зверобоя) может уменьшить экспозицию нилотиниба. Если пациентам показаны индукторы CYP3A4, следует рассмотреть возможность применения альтернативных средств с менее выраженной способностью индуцировать ферменты.

Нилотинибу свойственна рН-зависимая растворимость с более низкой растворимостью при более высоком рН. У здоровых добровольцев при применении 40 мг эзомепразола в сутки в течение 5 дней желудочный рН был значительно повышен, но абсорбция нилотиниба только умеренно уменьшилась (снижение на 27% Сmax и на 34% AUC0-∞). В случае необходимости нилотиниб можно применять одновременно с эзомепразолом или другими ингибиторами протонной помпы.

В ходе проведения исследований у здоровых добровольцев не наблюдалось значительных изменений в фармакокинетике нилотиниба, если дозу 400 мг нилотиниба однократно принимали через 10 ч после фамотидина или за 2 ч до него. Таким образом, когда необходимо одновременное применение Н2 блокатора, последний можно принимать примерно за 10 часов до применения нилотиниба или через 2 часа после этого.

В ходе подобных исследований при применении антацидных средств (алюминия гидроксид/гидроксид магния/симетикон) за 2 ч до или после применения дозы 400 мг однократно не наблюдалось значительных изменений в фармакокинетике нилотиниба. Таким образом, когда необходимо одновременное применение антацидов, последние можно принимать примерно за 2 ч до применения нилотиниба или через 2 ч после этого.

Препараты, на системную концентрацию которых может влиять нилотиниб.

Нилотиниб определен как конкурентный ингибитор CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 и UGT1A1 in vitro, с наиболее низким значением Ki для CYP2C9 (Ki = 0,13 микром).

В ходе исследования взаимодействия лекарственных средств с однократным введением с участием здоровых добровольцев применение 25 мг варфарина, чувствительного субстрата CYP2C9, и 800 мг нилотиниба не привело к каким-либо изменениям фармакокинетики или фармакодинамики варфарина при измерении протромбинового. ). Данные в равновесном состоянии отсутствуют. Данные этого исследования свидетельствуют о том, что клинически значимое лекарственное взаимодействие между нилотинибом и варфарином менее вероятно при дозах варфарина до 25 мг. В связи с отсутствием данных в равновесном состоянии рекомендуется проводить контроль фармакодинамических показателей варфарина (INR или PT) после начала лечения нилотинибом (по крайней мере, в течение первых 2 недель).

У пациентов с ХМЛ нилотиниб, применявшийся в дозе 400 мг дважды в сутки в течение 12 дней, повышал экспозицию мидазолама (субстрата CYP3A4), применявшийся перорально, в 2,6 раза и 2 раза соответственно. Нилотиниб является умеренным ингибитором CYP3A4. Как результат, экспозиция других препаратов, метаболизирующихся CYP3A4 (например, определенные ингибиторы ГМГ-СоА редуктазы), может быть повышена при совместном применении с нилотинибом. При совместном применении с нилотинибом препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 и имеющих низкий терапевтический индекс (например, алфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, сиролимус, такролимус), может потребоваться надлежащий мониторинг и корректировка.

Комбинация нилотиниба со статинами, в основном элиминируемыми благодаря CYP3A4, может увеличить потенциал статин-индуцированной миопатии, включая рабдомиолиз.

Антиаритмические препараты и другие лекарственные средства, способные пролонгировать интервал QT

Следует избегать одновременного применения антиаритмических препаратов (включая амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол), а также других лекарственных средств, способных вызывать удлинение интервала QT (включая хлорохин, халофантрин, кларитримицин, галоперидив, галоперидол, методон). применение»).

Взаимодействие с едой

При применении вместе с пищей абсорбция и биодоступность нилотиниба повышаются, что приводит к более высокой концентрации в сыворотке крови.

В любое время следует избегать употребления сока грейпфрута и других продуктов с известной способностью ингибировать CYP3A4.

Особенности применения

Миелосупрессия.

Лечение с применением нилотиниба часто сопровождается тромбоцитопенией, нейтропенией и анемией (3 и 4 степень согласно общим критериям токсичности Национального института рака [NCI CTC]). Частота таких случаев выше у пациентов с ХМЛ при наличии резистентности или непереносимости иматиниба, в частности у пациентов с ХМЛ-ФА. Развернутый анализ крови следует проводить каждые две недели в течение первых 2 месяцев и затем ежемесячно или по клиническим показаниям. В большинстве случаев миелосупрессия обратима и регулируется временным прекращением применения нилотиниба или снижением дозы (см. «Способ применения и дозы»).

Удлинение интервала QT.

Полученные данные свидетельствуют о том, что нилотиниб может удлинять фазу реполяризации желудочков сердца (интервал QT на ЭКГ) в зависимости от концентрации.

В ходе исследования фазы ІІІ с участием пациентов с впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе изменение среднего значения по времени интервала QTcF в стадии равновесия, которое наблюдалось в группе нилотиниба (300 мг дважды в сутки), составляло 6 мсек. Ни у одного из пациентов не зафиксировано абсолютное значение QTsF, превышающее 480 мсек. Явления двунаправленной желудочковой тахикардии не наблюдалось.

В ходе исследования фазы II у пациентов с ХМЛ при наличии резистентности или непереносимости иматиниба в хронической фазе и фазе акселерации при применении нилотиниба в дозе 400 мг 2 раза в сутки изменение среднего значения по времени интервала QTcF в равновесном состоянии составляло соответственно. Значение QTcF, превышающее 500 мсек, зафиксировано у 4 пациентов

(

В ходе исследования с участием здоровых добровольцев при экспозиции, сравнимой с экспозицией у больных, среднее по времени значение изменения QTcF, за исключением плацебо, составляло 7 мсек. (ДИ ±4 мсек). Ни у одного участника длина QTcF не превышала 450 мсек. Кроме того, во время проведения исследования не зафиксированы случаи клинически значимой аритмии. В частности, не наблюдалось эпизодов двунаправленной желудочковой тахикардии (временной или стойкой).

Возможно значительное удлинение интервала QT в случаях, когда нилотиниб применяют неправильно вместе с пищей и/или сильными ингибиторами CYP3A4 и/или лекарственными препаратами с известной способностью пролонгировать QT (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Наличие гипокалиемии и гипомагниемии может дополнительно усиливать этот эффект. Удлинение интервала QT может приводить к летальному исходу.

Нилотиниб следует применять с осторожностью пациентам с пролонгированным QT или с высоким риском возникновения удлинения QT, а именно:

- пациентам с врожденным синдромом пролонгации QT;

- пациентам с неконтролируемыми или тяжелыми заболеваниями сердца, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически значимую брадикардию;

- принимающим антиаритмические лекарственные средства или другие вещества, приводящие к удлинению QT.

Рекомендуется проводить тщательный контроль за влиянием на интервал QTc, а также целесообразно сделать базовую ЭКГ до начала лечения нилотинибом и в дальнейшем по клиническим показаниям. Гипокалиемия или гипомагниемия нуждаются в коррекции до назначения нилотиниба и периодического контроля в течение лечения.

Внезапное летальное последствие.

В ходе клинических исследований получено сообщение о нечастых случаях (от 0,1 до 1%) внезапного летального исхода пациентов с ХМЛ в хронической фазе или фазе акселерации при наличии резистентности или непереносимости иматиниба, которые применяли нилотиниб и имели в анамнезе заболевания сердца или существенные развития сердечных заболеваний Часто отмечались сопутствующие заболевания, включая злокачественные новообразования, требующие одновременного медикаментозного лечения. Нарушения реполяризации желудочков также могли являться благоприятными факторами. Не было сообщений о случаях внезапного летального исхода в ходе исследования фазы III при впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе.

Задержка жидкости и отеки.

Тяжелые формы задержки жидкости, такие как плевральный выпот, отек легких и перикардиальный выпот, наблюдались нечасто (от 0,1 до 1%) в исследовании III фазы пациентов с впервые диагностированной ХМЛ. Подобные явления наблюдались в постмаркетинговый период. Следует тщательно исследовать непредвиденное быстрое увеличение массы тела. При появлении признаков значительной задержки жидкости при лечении нилотинибом необходимо оценить причину этого явления и назначить пациенту соответствующую терапию (см. раздел «Способ применения и дозы», рекомендации по устранению негематологической токсичности).

Сердечно-сосудистые явления.

Сердечно-сосудистые явления были зарегистрированы в рандомизированном исследовании нилотиниба фазы III у пациентов с впервые диагностированной ХМЛ и наблюдались в постмаркетинговых отчетах. При средней продолжительности терапии 60,5 месяца в клинических исследованиях случаи сердечно-сосудистых явлений 3/4 степени включали окклюзионные заболевания периферических артерий (1,4% и 1,1% при применении 300 мг и 400 мг два раза в сутки соответственно), ишемическую болезнь сердца (2,2% и

6,1% при применении 300 мг и 400 мг два раза в сутки соответственно и ишемические сосудистые явления (1,1% и 2,2% при применении 300 мг и 400 мг два раза в сутки соответственно). Если возникают острые признаки или симптомы сердечно-сосудистых явлений, пациентам следует немедленно обратиться к врачу. Состояние сердечно-сосудистой системы пациентов должно быть оценено, и факторы риска со стороны сердечно-сосудистой системы следует наблюдать и контролировать во время терапии нилотинибом в соответствии со стандартами лечения. Соответствующую терапию следует назначать для устранения сердечно-сосудистых факторов риска (см. «Способ применения и дозы», рекомендации по устранению негематологической токсичности).

Реактивация гепатита B.

Реактивация гепатита B у пациентов, являющихся хроническими носителями этого вируса, происходила после того, как эти пациенты получали ингибиторы BCR-ABL-тирокиназы. В некоторых случаях это вызывало острую печеночную недостаточность или гепатит с фульминантным течением, что приводило к трансплантации печени или летальным исходам. Перед началом лечения нилотинибом пациентов необходимо обследовать наличие HBV-инфекции.

Перед началом лечения пациентов с положительной серологической реакцией на гепатит B (включая пациентов с болезнью в активной фазе) и пациентов, у которых определено наличие НВV-инфекции, следует направить на консультацию инфекционистов и гепатологов, имеющих опыт лечения гепатита В. Носителей вируса гепатита B, которые нуждаются в лечении с помощью нилотиниба, следует тщательно проверять на предмет наличия симптомов активной инфекции гепатита B во время лечения и в течение нескольких месяцев после окончания терапии (см. «Побочные реакции»).

Специальный мониторинг пациентов с хронической Ph+ ХМЛ, достигших длительного глубокого молекулярного ответа.

Критерии прекращения лечения.

Можно учитывать возможность прекращения лечения для пациентов, демонстрирующих экспрессию типичных транскриптов BCR-ABL, e13a2/b2a2 или e14a2/b3a2. У пациентов должны быть типичные транскрипты BCR-ABL, которые позволяют провести количественное определение BCR-ABL, оценку глубины молекулярного ответа и анализ возможной потери молекулярной ремиссии после прекращения применения нилотиниба.

Мониторинг пациентов, прекративших лечение.

Частый мониторинг уровней транскриптов BCR-ABL у пациентов, подходящих кандидатов для прекращения лечения, должен осуществляться с использованием количественного диагностического теста, валидированного для измерения уровней молекулярного ответа, с чувствительностью по меньшей мере MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,002 IS). Необходимо оценивать уровни транскриптов BCR-ABL до и после прекращения лечения (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).

Потеря большого молекулярного ответа (MMR=BCR-ABL/ABL ≤ 0,1% IS) у больных ХМЛ, получавших нилотиниб в качестве терапии первой или второй линии, или подтвержденная потеря MR4 (по результатам двух последовательных сеансов измерения с интервалом не менее 4 недель) , указывающие на потерю MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤ 0,01% IS) у больных ХМЛ, получавших нилотиниб как терапию второй линии, является основанием для восстановления лечения в течение 4 недель после того, как стало известно о потере ремиссии Во время фазы без лечения возможен молекулярный рецидив, следовательно, долгосрочные результаты пока отсутствуют. Способ применения и дозы.») Для пациентов, которые не могут достичь MMR после трех месяцев повторного лечения, следует провести тестирование на мутацию домена киназы BCR-ABL.

Лабораторные испытания и мониторинг.

Липидный профиль крови.

В исследовании фазы ІІІ у пациентов с впервые диагностированной ХМЛ у 1,1% пациентов, получавших 400 мг нилотиниба дважды в сутки, установлено повышение уровня холестерина

3-4 степени; однако в группе пациентов, получавших 300 мг нилотиниба дважды в сутки, повышение уровня холестерина 3-4 степени не отмечено. Рекомендуется определять профиль липидов до начала терапии нилотинибом и проводить мониторинг через 3 и 6 мес после начала лечения и по меньшей мере ежегодно при длительном лечении. При возникновении необходимости лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (липидоснижающими средствами) перед началом лечения следует ознакомиться с особенностями взаимодействия данных средств, поскольку определенные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы метаболизируются тем же путем, что и CYP3A4.

Глюкоза крови.

В исследовании фазы ІІІ у пациентов с впервые диагностированной ХМЛ у 6,9% пациентов, получавших 400 мг нилотиниба дважды в сутки, и в группе пациентов (7,2%), получавших 300 мг нилотиниба дважды в сутки, установлено повышение уровня глюкозы 3–4 степени. Рекомендуется проводить оценку уровня глюкозы до начала терапии нилотинибом, в течение лечения и по соответствующим клиническим показаниям. При возникновении необходимости лечения следует применять стандартные схемы лечения.

Взаимодействие с лекарственными средствами.

Следует избегать назначения нилотиниба вместе с сильными ингибиторами CYP3A4 и препаратами, которые могут удлинять интервал QT, такими как антиаритмические средства (включая кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир), но не ограничиваясь. Если необходимо лечение с применением одного из этих средств, рекомендуется по возможности прервать терапию нилотинибом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если временное прерывание применения нилотиниба невозможно, показано тщательное наблюдение за состоянием пациента для выявления удлинения интервала QT (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика»).

Одновременное применение нилотиниба с препаратами, являющимися мощными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, рифампицином, карбамазепином, фенобарбиталом и зверобоем), вероятно, приведет к клинически значимому снижению экспозиции нилотиниба. Таким образом, для одновременного применения пациентам, применяющим нилотиниб, следует выбирать альтернативные терапевтические средства с менее выраженной способностью индуцировать CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Воздействие пищи.

Пища повышает биодоступность нилотиниба. Нилотиниб нельзя принимать вместе с едой.

Препарат следует применять через 2 ч после еды. Еду не следует принимать по крайней мере в течение 1 ч после приема дозы. Употребление грейпфрутового сока и других пищевых продуктов с известной способностью ингибировать CYP3A4 следует избегать в любое время.

Пациенты, которые не могут проглотить капсулу, могут высыпать содержимое капсулы в одну чайную ложку яблочного пюре и сразу принять. Не следует использовать более одной ложки яблочного пюре или другого продукта.

Нарушение функции печени.

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику нилотиниба незначительно. Применение разовой дозы нилотиниба 200 мг приводило к увеличению AUC соответственно на 35, 35 и 19% у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению с контрольной группой пациентов с нормальной функцией печени. Прогнозируемая в равновесном состоянии Сmax нилотиниба показала повышение на 29%, 18% и 22% соответственно. Из клинических исследований исключали пациентов с уровнем аланинаминотрансферазы и/или аспартатаминотрансферазы, более чем в 2,5 раза (или более чем в 5 раз, при наличии заболевания) превышают верхний предел нормы и/или уровнем общего билирубина, более чем в 1, 5 раза превышает верхний предел нормы. Метаболизм нилотиниба происходит преимущественно в печени, поэтому пациенты с нарушением функции печени могут иметь повышенную экспозицию нилотиниба. Следовательно, рекомендуется с осторожностью применять препарат пациентам с печеночной недостаточностью (см. Способ применения и дозы).

Сывороточная липаза.

Наблюдалось повышение уровня сывороточной липазы. Рекомендуется с осторожностью применять препарат пациентам с панкреатитом в анамнезе. В случаях, когда повышение уровня липазы сопровождается абдоминальными симптомами, следует прекратить применение препарата и провести соответствующие диагностические меры по исключению панкреатита.

Тотальная гастрэктомия.

Биодоступность нилотиниба может быть снижена у пациентов, перенесших тотальную гастрэктомию. Следует рассмотреть вопрос о более частых наблюдениях состояния таких пациентов.

Синдром лизиса опухоли.

В связи с возможным возникновением синдрома лизиса опухоли (TLS) рекомендуется проведение коррекции клинически значимого обезвоживания и лечения высокого уровня мочевой кислоты до начала лечения нилотинибом (см. «Побочные реакции»).

Лактоза.

Поскольку капсулы содержат лактозу, нилотиниб не рекомендуется пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями как непереносимость галактозы, тяжелый дефицит лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Нет соответствующих данных по применению нилотиниба беременным женщинам. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Не следует применять нилотиниб в период беременности, за исключением случаев необходимости. Если препарат применяют в период беременности, пациентка должна быть проинформирована о возможном риске для плода.

Если женщина, получающая нилотиниб, планирует беременность, возможность прекращения лечения может рассматриваться на основании критериев приемлемости для прекращения лечения, описанных в разделах «Способ применения и дозы» и «Особенности применения». Данные по беременности у пациенток, пытающихся достичь ремиссии без лечения (TFR), ограничены. Если беременность запланирована на этапе TFR, пациентка должна быть проинформирована о возможной необходимости восстановления лечения нилотинибом в период беременности.

Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать эффективные противозачаточные средства при применении нилотиниба и в течение двух недель после завершения терапии.

Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли нилотиниб в грудное молоко человека. Исследования на животных показывают, что препарат экскретируется в молоко. Поскольку риск новорожденных/младенцев не может быть исключен, женщинам не следует кормить грудью во время лечения нилотинибом и в течение 2 недель после последней дозы.

фертильность. В исследованиях на животных не было выявлено влияния на фертильность самцов и крыс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Нилотиниб не оказывает никакого влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Однако пациентам, чувствующим головокружение, утомляемость, ухудшение зрения или другие побочные реакции, потенциально влияющие на способность безопасно управлять автотранспортом или другими механизмами, рекомендуется воздержаться от этих видов деятельности до тех пор, пока такие явления продолжаются (см. раздел «Побочные реакции») .

Способ применения и дозы

Терапию должен назначать врач, имеющий опыт диагностики и лечения пациентов с ХМЛ.

Дозировка.

Терапию необходимо продолжать, пока пациент будет извлекать пользу или до развития неприемлемой токсичности.

Если пациент пропустил прием дозы, не следует принимать дополнительную дозу, а принять следующую дозу согласно назначению.

Дозировка для взрослых пациентов с ХМЛ с положительной филадельфийской хромосомой.

Рекомендуемая доза составляет:

- 300 мг дважды в сутки для пациентов с впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе.

- 400 мг дважды в сутки для пациентов с ХМЛ в хронической фазе и ускоренной фазе с резистентностью или непереносимостью предыдущих терапий.

Пациенты с хронической фазой ХМЛ, положительной по филадельфийской хромосоме, получавшие нилотиниб как терапию первой линии и достигшие длительного глубокого молекулярного ответа (MR4.5).

Следует учесть возможность прекращения лечения у пациентов с хронической ХМЛ, положительной по филадельфийской хромосоме (Ph+), получавших лечение нилотинибом в дозе 300 мг дважды в сутки в течение по меньшей мере 3 лет, в случае глубокого молекулярного ответа в течение по меньшей мере одного года. Прекращение применения нилотиниба должно быть инициировано врачом, имеющим опыт в лечении пациентов с ХМЛ (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Пациенты, прекратившие лечение нилотинибом, должны проходить дифференциальный мониторинг уровней транскриптов BCR-ABL и общий анализ крови ежемесячно в течение первого года, каждые 6 недель в течение второго года, далее – каждые 12 недель. Мониторинг уровней транскриптов BCR-ABL должен осуществляться с использованием количественного диагностического теста, валидированного для измерения уровней молекулярного ответа по международной шкале (IS) с чувствительностью по меньшей мере MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032% IS).

Пациенты, которые во время фазы без лечения потеряли MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤ 0,01% IS), но не потеряли MMR (MMR=BCR-ABL/ABL ≤ 0,1% IS) должны проходить мониторинг уровней. транскриптов BCR-ABL каждые 2 недели до возврата уровней BCR-ABL в диапазон от MR4 до MR4.5. Пациенты, у которых уровни BCR-ABL варьируются между MMR и MR4 в течение по меньшей мере

4 последовательных сеанса обследования, могут вернуться к начальному графику мониторинга.

Пациенты, потерявшие MMR, должны повторно начать лечение в течение 4 недель после того, как стало известно о потере ремиссии. Применение нилотиниба следует восстановить в дозе 300 мг дважды в сутки или в уменьшенной дозе 400 мг раз в сутки, если до прекращения терапии пациент получал средство в уменьшенной дозе. Пациенты, повторно начавшие лечение нилотинибом, должны проходить мониторинг уровней транскриптов BCR-ABL ежемесячно до возврата MMR, далее – каждые 12 недель (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с хронической фазой ХМЛ, положительной по филадельфийской хромосоме, достигшие длительного глубокого молекулярного ответа (MR 4.5) на фоне терапии нилотинибом после предварительной терапии иматинибом.

Следует учесть возможность прекращения лечения у пациентов с хронической ХМЛ, положительной по филадельфийской хромосоме (Ph+), получавших лечение нилотинибом в дозе 300 мг в течение по меньшей мере 3 лет, в случае глубокого молекулярного ответа в течение по меньшей мере одного года непосредственно до прекращения лечения. Прекращение применения нилотиниба должно быть инициировано врачом, имеющим опыт в лечении пациентов с ХМЛ (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Пациенты, прекратившие лечение нилотинибом, должны проходить дифференциальный мониторинг уровней транскриптов BCR-ABL и общий анализ крови ежемесячно в течение первого года, каждые 6 недель в течение второго года, далее – каждые 12 недель. Мониторинг уровней транскриптов BCR-ABL должен осуществляться с использованием количественного диагностического теста, валидированного для измерения уровней молекулярного ответа по международной шкале (IS) с чувствительностью по меньшей мере MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032% IS).

Пациенты с подтвержденной потерей MR4 (MR4= BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS) во время фазы без лечения (два последовательных измерения с интервалом не менее 4 недель показали потерю MR4) или потерей основного молекулярного ответа (MMR=BCR-ABL/ ABL ≤0,1% IS) должны возобновить лечение в течение 4 недель с момента сообщения о потере ремиссии. Следует восстановить лечение нилотинибом в дозе 300 мг или 400 мг дважды в день. Пациенты, возобновившие лечение нилотинибом, должны проходить мониторинг уровней транскриптов BCR-ABL ежемесячно до возврата основного молекулярного ответа или уровня MR4, в дальнейшем – каждые 12 недель (см. раздел «Особенности применения»).

Коррекция или модификация дозы

Может возникнуть необходимость временного прекращения применения нилотиниба и/или уменьшения дозы препарата при проявлениях гематологической токсичности (нейтропения и тромбоцитопения), не связанной с лейкемией.

Коррекция дозы при нейтропении и тромбоцитопении.

1АКН – абсолютное количество нейтрофилов.

Если возникает клинически значимая умеренная или тяжелая негематологическая токсичность, лечение препаратом следует прекратить. Следует обследовать пациента и назначить соответствующее лечение. Если предварительная доза составляла 300 мг дважды в сутки у пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе или 400 мг дважды в сутки у пациентов с ХМЛ в хронической фазе или ускоренной фазе с резистентностью или непереносимостью иматиниба, то после нормализации состояния возможно восстановление приема 400 мг 1 раз в день. Если предварительная доза составляла 400 мг 1 раз в сутки, лечение следует прекратить. Если целесообразно с клинической точки зрения, следует попытаться снова увеличить дозу до 300 мг (впервые диагностированную Рh+ ХМЛ-ХФ) или до 400 мг (Ph+ ХМЛ-ХФ или ХМЛ-ФА с резистентностью к иматинибу или непереносимостью лечения) дважды в сутки.

Повышенный уровень сывороточной липазы. При повышении уровня липазы до 3-4 степени следует снизить дозу до 400 мг один раз в сутки или прекратить применение препарата. Уровень сывороточной липазы следует контролировать ежемесячно или по клиническим показаниям (см. раздел «Особенности применения»).

Повышенный уровень билирубина и печеночных трансаминаз. При повышении уровня билирубина или печеночных трансаминаз до 3-4 степени следует снизить дозу до 400 мг один раз в сутки или прекратить применение препарата. Уровень билирубина и печеночных трансаминаз следует контролировать ежемесячно или по клиническим показаниям.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста.

Возраст приблизительно 12% участников клинических исследований фазы III, проводившихся с участием пациентов с впервые выявленным ХМЛ в хронической фазе, и примерно 30% участников клинических исследований фазы II, проводившихся с участием пациентов с ХМЛ в хронической фазе и фазе акселерации при наличии резистентности к иматинибу или его непереносимости, составлял от 65 лет. Существенных отличий эффективности и безопасности применения препарата у пациентов в возрасте ≥65 лет по сравнению со взрослыми пациентами в возрасте от 18 до 65 лет не наблюдалось.

Пациенты с нарушением функции почек.

Клинические исследования с участием пациентов с нарушением функции почек не проводились. Из клинических исследований исключали пациентов с концентрацией креатинина в сыворотке крови, которая более чем в 1,5 раза превышала верхний предел нормы.

Поскольку нилотиниб и его метаболиты не выводятся почками, нет оснований ожидать снижения общего клиренса у пациентов с нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени.

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику нилотиниба незначительно. Считается, что необходимость коррекции дозы для пациентов с нарушением функции печени отсутствует, однако лечение таких пациентов следует проводить с осторожностью.

Заболевание сердца.

Из клинических исследований исключали пациентов с неконтролируемыми или тяжелыми заболеваниями сердца, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически значимую брадикардию. Следует с осторожностью применять препарат пациентам с серьезными заболеваниями сердца (см. раздел «Особенности применения»).

Были сообщения о повышении уровня холестерина в сыворотке крови при лечении нилотинибом (см. раздел «Особенности применения»). Липидные профили следует определить до начала терапии нилотинибом, оценивая через 3 и 6 месяцев после начала терапии и по крайней мере 1 раз в год во время длительной терапии.

Во время терапии нилотинибом было зарегистрировано повышение уровня глюкозы в крови (см. раздел «Особенности применения»). Уровень глюкозы в крови следует оценивать до начала терапии нилотинибом и контролировать в течение курса лечения.

Способ применения

Нилотиниб следует применять дважды в сутки с интервалом около 12 часов; Препарат не следует принимать во время еды. Капсулы следует проглатывать целиком, запивая водой. Нельзя есть по крайней мере за 2 ч до приема препарата и по меньшей мере в течение 1 ч после приема препарата.

Для пациентов, которые не могут проглотить капсулу, содержимое одной капсулы можно высыпать в одну чайную ложку яблочного пюре и сразу принять. Не следует использовать более одной ложки яблочного пюре или другой продукт (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата детям до 18 лет не установлены.

Передозировка

Получены отдельные сообщения о случаях преднамеренной передозировки нилотиниба, когда неуточненное количество капсул нилотиниба принимали в сочетании с алкоголем и другими лекарственными препаратами. Реакции, наблюдавшиеся в этих случаях, включали нейтропению, рвоту и сонливость. Об изменениях на ЭКГ или проявлениях гепатотоксичности не сообщалось. Реакции, которые наблюдались при передозировке, были обратимы.

При передозировке следует обследовать пациента и назначить соответствующее поддерживающее лечение.

Побочные реакции

Профиль безопасности определен на основании объединенных данных 3422 пациентов, которые получали нилотиниб в рамках 13 клинических исследований по зарегистрированным показаниям: взрослые пациенты с филадельфийской хромосомой с впервые диагностированной хронической фазой хронической миелоидной лейкемии (4 х пациентов взрослые пациенты с филадельфийской хромосомой из ХМЛ в хронической и ускоренной фазе с резистентностью к предыдущей терапии или ее непереносимостью, включая терапию иматинибом (6 клинических исследований с участием 939 пациентов).

Самыми частыми нежелательными реакциями (частота развития ≥ 15 %) согласно объединенным данным по безопасности были: сыпь (26,4 %), инфекции верхних дыхательных путей (включая фарингит, назофарингит, ринит) (24,8 %) головная боль (21 ,9%), гипербилирубинемия (включая повышение уровня билирубина в крови) (18,6%), артралгия (15,8%), утомляемость (15,4%), тошнота (16,8%), зуд (16,7%) %) и тромбоцитопения (16,4%).

Список нежелательных реакций в виде таблицы

Нежелательные реакции, выявленные в клинических исследованиях и в период послерегистрационного применения (см. таблицу «Побочные реакции на препарат»), приведены по классам систем органов в соответствии с классификацией Медицинского словаря по нормативно-правовой деятельности (MedDRA) и частотой. Частота побочных реакций определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до

Побочные реакции на препарат

Описание отдельных побочных реакций.

Внезапное летальное последствие.

В ходе клинических исследований нилотиниба были получены сообщения о редких случаях (от 0,1 до 1%) внезапного летального исхода пациентов с ХМЛ в хронической фазе или ХМЛ в ускоренной фазе при наличии резистентности к иматинибу или его непереносимости, которые имели в анамнезе заболевания сердца или существенные факторы риска развития сердечных заболеваний.

Реактивация гепатита В.

Сообщается о реактивации гепатита В у пациентов после приема ингибитора BCR-ABL-тирозинкиназы (ИТК). В некоторых случаях это вызывало острую печеночную недостаточность или гепатит с фульминантным течением, что приводит к необходимости трансплантации печени или летальным исходам.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ° С в недоступном для детей месте.

Упаковка

№56 (8х7): по 7 капсул в блистере, по 8 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Шилпа Медикеа Лимитед/Shilpa Medicare Limited.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Юнит 4, Фармасьютикал Формулейшинс СЭЗ, Участок от S-20 до S-26, Фарма СЭЗ, TSIIC, Грин Индастриал Парк, Полепалли, Джадчерла, Махбубнагар, Телангана, 509301, Индия/

Блок-4, ОЭЗ фармацевтических составов, участки № от S-20 до S-26, ОЭЗ Фармацевтика, TSIIC, Зеленый промышленный парк, Полепалли, Джадчерла, Махабубнагар, Телангана, 509301, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины