КЕНГРЕКСАЛ

Состав

действующее вещество: кангрелор;

1 флакон содержит конгрелора тетранатрия, что эквивалентно 50 мг кангрелора. После восстановления 1 мл концентрата содержит 10 мг конгреллера. После разбавления 1 мл раствора содержит 200 мкг кангрелора;

другие составляющие: маннитол, сорбитол, гидроксид натрия (для корректировки pH).

Лекарственная форма

Порошок для концентрата для раствора для инъекций/инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Ингибиторы агрегации тромбоцитов (за исключением гепарина). Код ATX B01A C25.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Кенгрексал содержит кангрелор, прямой антагонист тромбоцитарного рецептора P2Y12, блокирующий активацию и агрегацию тромбоцитов, индуцированную аденозиндифосфатом (АДФ), в условиях in vitro да ex vivo. Кангрелор избирательно и обратимо связывается с рецептором P2Y12 для предотвращения дальнейшей передачи сигнала и активации тромбоцитов.

Фармакодинамические эффекты

Кангрелор ингибирует активацию и агрегацию тромбоцитов, что доказано агрегометрией (светопропускание и сопротивление), количественным определением на месте предоставления медицинских услуг, таким как тест VerifyNow P2Y12, VASP-P и цитометрия протока. Начало ингибирования P2Y12 происходит быстро после введения конгреллера.

После болюсного введения препарата в дозе 30 мкг/кг, затем в дозе 4 мкг/кг/мин путем инфузии наблюдается ингибирование тромбоцитов в течение двух минут. Фармакокинетический/фармакодинамический (ФК/ФД) эффект конгрелора остается постоянным в течение проведения инфузии.

Независимо от дозы после прекращения инфузии уровень кангрелора в крови быстро снижается и функция тромбоцитов нормализуется в течение одного часа.

Клиническая эффективность и безопасность

Первичные клинические данные эффективности конгрелора получены в CHAMPION PHOENIX, рандомизированном двойном слепом исследовании сравнения конгрелора (n = 5472) с клопидогрелем (n = 5470) при применении обоих препаратов в комбинации с аспирином и другой стандартной терапией, в частности бивалирудином (23%), низкомолекулярным гепарином (14%) или фондапаринуксом (2,7%). Средняя продолжительность инфузии конгреллера составила 129 минут. Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa были разрешены только для немедленного применения и использовались у 2,9% пациентов. В исследование были включены пациенты с коронарным атеросклерозом, нуждавшиеся в выполнении чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) по поводу стабильной стенокардии (58%), острого коронарного синдрома без элевации сегмента ST (NSTE-ACS) (26%) или инфаркта миокарда с элевацией.

Данные, полученные от объединенной популяции CHAMPION (более 25 000 пациентов, прошедших ЧКВ), подтверждают клиническую безопасность препарата.

В исследовании CHAMPION PHOENIX конгрелор существенно снизил (снижение относительного риска на 22%; снижение абсолютного риска на 1,2%) по основному комбинированному критерию оценку общей смертности, инфаркта миокарда (ИМ), реваскуляризации по поводу ишемии (РПИ), тропи за 48 часов (таблица 1).

Таблица 1: Тромботические явления, возникавшие в течение 48 ч после применения препарата в исследовании CHAMPION PHOENIX (популяция mITT)

а Первичная конечная точка на основе логистической регрессии скорректирована на ударную дозу и состояние пациента. p-величины для вторичных конечных точек базируются на критерии согласованности Пирсона.

ВШ – отношение шансов; ДИ – доверительный интервал; РПИ – реваскуляризация по поводу ишемии; ИМ – инфаркт миокарда; mITT – модифицированная ITT-популяция; ТС – тромбоз стента.

Значительное снижение частоты смертности/ИМ/РПИ/ТС и ТС, которые наблюдались в группе конгрелора через 48 ч после применения препарата, сохранялось в течение 30 дней (таблица 2).

Таблица 2: Тромботические явления, наблюдавшиеся в течение 30 дней после применения препарата в исследовании CHAMPION PHOENIX (популяция mITT)

а p-величина базируется на критерии согласованности Пирсона.

ВШ – отношение шансов; ДИ – доверительный интервал; РПИ – реваскуляризация по поводу ишемии; ИМ – инфаркт миокарда; mITT – модифицированная ITT-популяция; ТС – тромбоз стента.

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство подавать результаты исследований Кенгрексалу в одной или нескольких подгруппах детей относительно профилактики нелокализованной эмболии и тромбоза, лечения тромбоза у детей, проходящих диагностику и/или терапевтические подкожные хирургические операции на сосудах. Для информации о применении препарата детям см. См. раздел «Способ применения и дозы».

В проспективном открытом многоцентровом исследовании фазы I с одной группой кангрелор оценивали в двух дозировках – 0,5 и 0,25 мкг/кг/мин – у 15 новорожденных в возрасте 28 дней жизни или менее с врожденными пороками сердца, требующими системно-легочного шунтирования или легочного шунтирования. протоки (см. «Способ применения и дозы»). Ингибирование агрегации тромбоцитов оценивали с помощью световой трансмиссионной агрегометрии (LTA) в ответ на стимуляцию 20 и 5 мкМ АДФ. Процент угнетения максимальной агрегации через 45 минут после инфузии конгрелора и количество испытуемых, достигших > 90% максимального угнетения агрегации тромбоцитов, подведены в таблице 3.

Таблица 3: Угнетение агрегации тромбоцитов

Фармакокинетика.

Абсорбция

Биодоступность конгрелора является полной и быстрой. Кангрелор быстро распределяется, достигнув Cmax в течение двух минут после введения в/в болюса с последующей инфузией. Средняя концентрация кангрелора в равновесном состоянии в течение постоянной внутривенной инфузии в дозе 4 мкг/кг/мин составляет 488 нг/мл.

Распределение

Объем распределения конгреллера составляет 3,9 л. Связывание конгрелора с белками плазмы крови составляет 97-98%.

Биотрансформация

Кангрелор быстро деактивируется в плазме путем дефосфорилирования до его первичного метаболита — нуклеозида. Метаболизм кангрелора не зависит от функции органов и не препятствует другим препаратам метаболизироваться печеночными ферментами.

Вывод

Период полувыведения Кенгрексала составляет от трех до шести минут независимо от дозы. После введения в дозе 2 мкг/кг/мин инфузии [3H] конгрелора здоровым мужчинам-добровольцам восстанавливалось 93% общей радиоактивности. 58% восстановленных веществ обнаруживали в моче, а остальные 35% обнаруживали в фекалиях, очевидно, после экскреции с желчью. Первичная экскреция была быстрой, примерно 50% введенной радиоактивности было восстановлено в течение первых 24 часов и 75% было восстановлено в течение 48 часов. Средний клиренс составил около 43,2 л/кг.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетические свойства конгрелора были оценены и признаны линейными у пациентов и здоровых добровольцев.

Фармакокинетическая/фармакодинамическая взаимосвязь(-ы)

Особые группы пациентов

Фармакокинетика конгрелора не зависит от пола, возраста, функции почек или печени пациента. Для этих групп больных корректировка дозы не требуется.

Дети

Инфузию конгрелора оценивали у новорожденных пациентов (возраст от рождения до 28 дней) в дозе 0,25 и 0,5 мкг/кг/мин. Максимальные концентрации составляли 19 нг/мл и 60 нг/мл соответственно, и наблюдались примерно через 45 минут после начала инфузии. У новорожденных кангреллор быстро метаболизируется в свой первичный метаболит AR-C69712XX. Через 5–10 минут после инфузии выявленные уровни конгрелора были очень низкие или не подлежащие выявлению, также были обнаружены относительно высокие уровни первичного метаболита.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные не выявляют особых рисков для здоровья человека, учитывая результаты исследований фармакологии, мутагенного и кластогенного потенциала.

Исследования канцерогенности не проводились.

Первичные побочные реакции на применение кангрелора у крыс и собак проявлялись в верхних отделах мочевыводящих путей и включали поражение почечных канальцев, почечной лоханки и мочеточников. Анатомические изменения коррелируют с повышенной концентрацией креатинина в плазме и моче, а также с повышенной концентрацией альбумина и клеточных элементов крови в моче. Поражения мочевыводящих путей были обратимы после прекращения применения в поисковом исследовании на крысах.

Репродуктивная токсичность

Кангрелор приводил к дозозависимой задержке роста плода, которая характеризовалась повышением частоты недостаточной оссификации и незакостенением плюсневых костей задних конечностей у крыс. У кроликов применение кангрелора было связано с повышенной частотой выкидышей и внутриутробной потери плода, а также с задержкой роста плода при более высоких дозах, что может быть вторичным относительно токсического воздействия на материнский организм. В исследованиях репродуктивной функции на крысах или кролях кангрелор не вызывал врожденных пороков развития.

Снижение фертильности

Влияние на фертильность, способность оплодотворить партнерш-самок, морфологию сперматозоидов и подвижность сперматозоидов наблюдали в исследовании фертильности у крыс самцов, при применении конгрелора в дозах, эквивалентных дозам для человека, равных 1,8 К рекомендованной дозы. Эти эффекты не были очевидны при более низких дозах и обратимы после прекращения применения препарата. В этом исследовании спермограмму выполняли через 8 недель непрерывного лечения.

Воздействия на фертильность самок не было обнаружено при какой-либо дозе.

Показания

Кенгрексал, применяемый вместе с ацетилсалициловой кислотой (АСК), показан для уменьшения частоты тромботических сердечно-сосудистых явлений у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца, проходящих черезкожное коронарное вмешательство (ЧКВ), не принимавших перорально ингибитор P2Y1 ингибиторами P2Y12 не является целесообразным или предпочтительным.

Противопоказания

• Острое кровотечение или повышенный риск возникновения кровотечения из-за нарушения гемостаза и/или необратимых расстройств коагуляции или из-за недавно перенесенных серьезных операций/травмы, или неконтролируемой тяжелой гипертензии.
• наличие в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки (ТИА).
• гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Особые меры безопасности

Инструкция по приготовлению препарата к применению

Приготовление препарата Кенгрексал следует проводить в асептических условиях.

Содержимое флакона следует восстановить непосредственно перед разведением и использованием. Восстановление препарата во флаконах по 50 мг производят путем добавления 5 мл стерильной воды для инъекций во флакон. Осторожно поворачивайте флакон до полного растворения содержимого флакона. Избегайте энергичного перемешивания. Подождите, пока исчезнет образовавшаяся пена. Убедитесь, что содержимое флакона полностью растворено, а восстановленный материал – это прозрачный, бесцветный или со слегка желтоватым оттенком раствор.

Не использовать без разбавления. Перед применением следует набрать 5 мл восстановленного содержимого одного флакона и развести в 250 мл раствора для инъекций натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) или раствора для инъекций глюкозы (5%). Содержимое пакета тщательно перемешать.

Лекарственное средство после обновления следует визуально проверять на наличие частиц.

Кенгрексал применяют по схеме в расчете на массу тела человека, сначала препарат вводят в/в болюсно, после чего – путем в/в инфузии. Оба введения следует производить инфузионным раствором.

С помощью описанного выше разбавления получают концентрацию 200 мкг/мл, которая необходима для двухчасового введения раствора. Пациентам с массой тела 100 кг и более необходимо введение минимум двух пакетов.

Утилизация

Любое неиспользованное лекарственное средство или расходные материалы следует утилизировать в соответствии с требованиями местного законодательства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Пероральные препараты P2Y12 (клопидогрель, прасугрель, тикагрелор)

Когда клопидогрель применяют во время инфузии кангрелора, ожидаемое ингибирующее влияние клопидогреля на тромбоциты не достигается. Применение клопидогреля в дозе 600 мг сразу после прекращения инфузии конгрелора приводит к предполагаемому полному фармакодинамическому эффекту. Не наблюдалось клинически значимого прерывания ингибирования P2Y12 в исследованиях фазы III, когда клопидогрель в дозе 600 мг применяли сразу после прекращения инфузии кангрелора.

Проводилось исследование фармакодинамического взаимодействия кангрелора и прасугреля, показавшее, что кангрелор и прасугрель можно применять одновременно. Пациентов можно перевести с кангрелора на прасугрель при применении прасугреля непосредственно после прекращения инфузии кангрелора или на один час раньше, оптимально за 30 минут до завершения инфузии конгрелора, – для ограничения восстановления реактивности тромбоцитов.

Исследования фармакодинамического взаимодействия также проводились с кангрелором и тикагрелором. Никакого взаимодействия с кангрелором не наблюдалось. Пациентов можно перевести с конгрелора на тикагрелор без потери антитромбоцитарного эффекта.

Фармакодинамические эффекты

Кангрелор ингибирует активацию и агрегацию тромбоцитов, что доказано агрегометрией (светопропускание и сопротивление), проведением анализов на месте предоставления медицинских услуг, таким как тест VerifyNow P2Y12, VASP-P и цитометрия протока.

После болюсного введения препарата в дозе 30 мкг/кг, затем в дозе 4 мкг/кг/мин путем инфузии (доза для ЧКВ) наблюдается ингибирование тромбоцитов в течение двух минут. Фармакокинетический/фармакодинамический (ФК/ФД) эффект конгрелора остается постоянным в течение проведения инфузии.

Независимо от дозы после прекращения инфузии уровень кангрелора в крови быстро снижается и функция тромбоцитов нормализуется в течение одного часа.

Ацетилсалициловая кислота, гепарин, нитроглицерин

В исследовании взаимодействия с аспирином, гепарином или нитроглицерином не наблюдалось фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия с кангрелором.

Бивалирудин, низкомолекулярный гепарин, фондапаринукс и ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa

В клинических исследованиях кангрелор применялся вместе с бивалирудином, низкомолекулярным гепарином, фондапаринуксом и ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa (абциксимаб, эптифибатид, тирофибан), что существенно не влияло на фармакокинетику или фармакодинамику.

Цитохром P450 (CYP)

Метаболизм кангрелора не зависит от CYP, а изоферменты CYP не ингибируются терапевтическими концентрациями конгрелора или его основных метаболитов.

Белок резистентности рака молочной железы (BCRP)

Наблюдалось in vitro ингибирование BCRP метаболитом ARC-69712XX при клинически значимых концентрациях. Возможные последствия живой не были исследованы, но следует соблюдать осторожность при комбинированном применении конгрелора с субстратом BCRP.

Особенности применения

Риск кровотечения

Лечение препаратом Кенгрексал может увеличить риск кровотечения.

В базовых исследованиях с участием пациентов, прошедших ЧКВ, умеренные и легкие кровотечения по шкале GUSTO (Глобальные стратегии для открытия закупоренных коронарных артерий) чаще проявлялись у пациентов, лечившихся кангрелором, чем у пациентов, лечившихся клопидогрелем (см. раздел «Побочные».

Хотя большинство кровотечений, связанных с применением кангрелора, происходят в месте перфорации артерии, кровоизлияния могут возникать в любом месте. Любое снижение АД или гематокрита неизвестной этиологии должно быть основанием для серьезного рассмотрения возможности геморрагических событий и прекращения применения конгрелора. Кангрелор следует применять с осторожностью пациентам с заболеваниями, связанными с повышенным риском кровотечения. Кангрелор следует применять с осторожностью у пациентов, принимающих лекарственные средства, которые могут увеличивать риск развития кровотечения.

Период полувыведения конгрелора составляет от трех до шести минут. Функция тромбоцитов восстанавливается в течение 60 мин после прекращения инфузии.

Внутричерепное кровоизлияние

Лечение препаратом Кенгрексал может увеличить риск внутричерепного кровоизлияния. клопидогрели были смертельными.

Тампонада сердца

Лечение препаратом Кенгрексал может увеличить риск тампонады сердца. В базовых исследованиях с участием пациентов, прошедших ЧКВ, через 30 дней применение кангрелора регистрировали большую частоту тампонады сердца (0,12%), чем при применении клопидогреля (0,02%) (см. раздел «Побочные»).

Воздействие на функцию почек

В базовых исследованиях с участием пациентов, прошедших ЧКВ, сообщалось о случаях возникновения ОПН (0,1%), почечной недостаточности (0,1%) и повышении уровня креатинина в сыворотке крови (0,2%) после применения конгрелора в клинических исследованиях (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина 15–30 мл/мин) в группе кангрелора наблюдалась более высокая частота ухудшения функции почек (3,2%) по сравнению с группой клопидогреля (1,4%). Кроме того, в группе конгрелора наблюдалась более высокая частота умеренного кровотечения по шкале GUSTO (6,7%) по сравнению с группой клопидогреля (1,4%). Таким пациентам кангрелор следует применять с осторожностью.

Гиперчувствительность

После лечения Кенгрексалом могут возникать реакции гиперчувствительности. Частота серьезных случаев гиперчувствительности была выше для конгрелора (0,05%), чем для контрольного препарата (0,007%). К ним относятся случаи анафилактических реакций/шока и ангионевротического отека (см. «Побочные реакции»).

Риск возникновения одышки

Лечение Кенгрексалом может увеличить риск возникновения одышки. В базовых исследованиях с участием пациентов, прошедших ЧКВ, одышка (включая одышку при физической нагрузке) чаще проявлялась у пациентов, лечившихся кангрелором (1,3%), чем клопидогрелем (0,4%). Большинство случаев одышки было легкой или умеренной степени тяжести, а медиана длительности одышки у пациентов, принимавших кангрелор, составляла два часа (см. раздел «Побочные реакции»).

Непереносимость фруктозы

Кенгрексал содержит сорбит (1 флакон содержит 52,2 мг сорбитола). Пациентам с редкими наследственными нарушениями непереносимости фруктозы не следует принимать это лекарственное средство.

Натрий

Кенгрексал содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на флаконе, т.е. практически свободен от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Данные по применению Кенгрексала беременным женщинам отсутствуют или ограничены. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Кенгрексал не следует использовать во время беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, попадает ли Кенгрексал в грудное молоко. Невозможно исключить риск для новорожденного.

Фертильность

В исследованиях на животных не наблюдалось никакого влияния препарата Кенгрексал на параметры фертильности самок. Преходящее влияние на фертильность наблюдалось у самцов крыс, которым вводили Кенгрексал (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Кенгрексал не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Кенгрексал должен вводить врач с опытом лечения больных с острой коронарной недостаточностью или проведение процедур коронарного вмешательства; препарат предназначен для специализированного применения при неотложных условиях и стационаре.

Дози

Рекомендованная доза Кенгрексала для пациентов с ЧКВ составляет 30 мкг/кг внутривенно болюсно, после чего препарат следует немедленно вводить в дозе 4 мкг/кг/мин путем внутривенной инфузии. Болюсное введение и инфузию следует начинать до процедуры и продолжать в течение минимум двух часов или в течение проведения процедуры, в зависимости от того, что из них дольше. По усмотрению врача, общая продолжительность инфузии может составлять четыре часа (см. раздел «Фармакодинамика»).

При длительном лечении пациентов следует перевести на пероральную терапию P2Y12. Для перевода ударной дозы пероральной терапии P2Y12 (клопидогрель, тикагрелор или прасугрель) следует принять немедленно после прекращения инфузии кангрелора. Альтернативно, ударную дозу тикагрелора или прасугреля, но не клопидогреля можно принять за 30 минут до окончания инфузии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение с другими антикоагулянтами

Для пациентов с ЧКВ следует использовать стандартную процедурную вспомогательную терапию (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациенты пожилого возраста

Корректировка дозы не требуется для пациентов пожилого возраста (≥ 75 лет).

Нарушение функции почек

Корректировка дозы не требуется для пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Нарушение функции печени

Корректировка дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения

Кенгрексал предназначен для внутривенного применения только после восстановления и разведения.

Кенгрексал следует вводить через катетер. Объем болюса следует вводить быстро (менее 1 минуты) из пакета с разбавленным раствором внутривенно струйно вручную или с помощью насоса. Убедитесь, что болюс введен полностью перед началом ЧКВ. Приступайте к инфузии сразу после введения болюса.

Инструкцию по восстановлению и разведению лекарственного средства перед введением см. в разделе «Особые меры предосторожности».

Дети.

Безопасность и эффективность применения конгрелора детям (до 18 лет) до сих пор не установлена. Доступные на сегодняшний день данные описаны в разделе «Фармакологические свойства», но рекомендаций по дозировке сделать нельзя.

Передозировка

В клинических исследованиях здоровые добровольцы получали вдвое больше предложенной суточной дозы.

Кровотечение – это наиболее вероятный фармакологический эффект передозировки. При появлении кровотечения следует принять соответствующие поддерживающие меры, которые могут включать прекращение применения лекарственного средства с целью восстановления функции тромбоцитов.

Антидоты Кенгрексала неизвестны, однако фармакокинетический период полувыведения Кенгрексала составляет от трех до шести минут. Тромбоцитарная функция восстанавливается в течение 60 мин после прекращения инфузии.

Побочные реакции

Резюме профиля безопасности

Самые распространенные побочные реакции конгрелора включают легкое и умеренное кровотечение и одышку.

Список побочных реакций в виде таблицы

В таблице 4 указаны побочные реакции, обнаруженные на основе объединения сводных данных всех исследований CHAMPION. Побочные реакции классифицируются в соответствии с частотой и принадлежностью к определенному классу систем органов. Частота развития побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до

Таблица 4: Побочные реакции при применении конгрелора, возникающие в течение 48 ч после введения препарата (на основе объединенных данных исследований CHAMPION)

Несколько связанных между собой побочных реакций были сгруппированы в таблице 4 и включают следующие медицинские термины:

а Кровоизлияние в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, кровотечение из полости рта, кровоточивость десен, кровотечение из пищевода, кровотечение из язвы двенадцатиперстной кишки, гематемезис, кровоизлияние в нижних отделах желудочно-кишечного тракта, ректальное кровоизлияние, ректальное кровоизлияние.

б Кровотечение в месте введения, кровотечение или гематома в месте установки катетера, кровотечение или гематома в месте инфузии.

с Отклонение от нормы времени коагуляции, продление протромбинового времени.

д Внутримозговое кровоизлияние, острое нарушение мозгового кровообращения.

и Гематурия, наличие крови в моче, кровотечение из уретры.

ж Эритема, эритематозная сыпь, зудящая сыпь.

* Включая случаи с летальным исходом

** Переливание было нечасто: 101/12565 (0,8%).

Описание отдельных побочных реакций

Классификацию кровотечений по шкале GUSTO использовали в клинических исследованиях CHAMPION (PHOENIX, PLATFORM и PCI). Анализ кровотечений, не связанных с аортокоронарным шунтированием, приведен в таблице 5.

При применении во время ЧКВ кангрелор ассоциировался с большей частотой легкого кровотечения по шкале GUSTO по сравнению с клопидогрелем. [0,1%] сравнимы с 9 [0,1%]).

Исходные демографические характеристики пациентов не влияли на риск кровотечения при применении кангрелора.

Таблица 5: Кровотечения, не связанные с АКШ

АКШ – аортокоронарное шунтирование; GUSTO – глобальные стратегии для открытия закупоренных коронарных артерий.

а В анализе объединенных данных исследований CHAMPION легкие кровотечения по шкале GUSTO были определены как другие кровотечения, не требующие переливания крови или вызывающие нарушение гемодинамики.

б В исследовании CHAMPION PHOENIX легкие кровотечения по шкале GUSTO были определены как другие кровотечения, требующие дополнительного вмешательства, но не требующие переливания крови или не вызывающих нарушения гемодинамики.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

3 года.

Порошок должен быть восстановлен непосредственно перед разведением и использованием. Не охлаждать.

С микробиологической точки зрения, если метод восстановления/разведения не исключает риск микробиологического загрязнения, лекарственное средство должно быть использовано немедленно. Если лекарство не было использовано немедленно, пользователь несет ответственность за продолжительность и условия хранения.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 50 мг во флаконе; по 10 флаконов в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Діафарм ГмбХ & Ко. КГ / Diapharm GmbH & Co. KG.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Ам Миттелхафен 56, 48155 Мюнстер, Германия / Am Mittelhafen 56, 48155 Мюнстер, Германия.

Заявитель

Кьези Фармасьютикелз ГмбХ / Chiesi Pharmaceuticals GmbH.

Местонахождение заявителя.

ул. Гонзагагассе, 16/16, 1010 Вена, Австрия / Gonzagagasse 16/16, 1010 Wien, Austria.

Склад:

діюча речовина: кангрелор;

1 флакон містить кангрелору тетранатрій, що еквівалентно 50 мг кангрелору. Після відновлення 1 мл концентрату містить 10 мг кангрелору. Після розведення 1 мл розчину містить 200 мкг кангрелору;

допоміжні речовини: манітол, сорбітол, гідроксид натрію (для коригування pH).

Лікарська форма. Порошок для концентрату для розчину для ін’єкцій / інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізований порошок від білого до майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група.

Інгібітори агрегації тромбоцитів (за виключенням гепарину). Код АТХ B01A C25.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Кенгрексал містить кангрелор, прямий антагоніст тромбоцитарного рецептора P2Y12, який блокує активацію та агрегацію тромбоцитів, індуковану аденозиндифосфатом (АДФ), в умовах in vitro та ex vivo. Кангрелор вибірково та оборотно зв’язується з рецептором P2Y12 для запобігання подальшій передачі сигналу та активації тромбоцитів.

Фармакодинамічні ефекти

Кангрелор інгібує активацію та агрегацію тромбоцитів, що доведено агрегометрією (світлопропускання та опір), кількісним визначенням на місці надання медичних послуг, таким як тест VerifyNow P2Y12, VASP-P та протокова цитометрія. Початок інгібування P2Y12 відбувається швидко після введення кангрелору.

Після болюсного введення препарату в дозі 30 мкг/кг, а потім у дозі 4 мкг/кг/хв шляхом інфузії спостерігається інгібування тромбоцитів протягом двох хвилин. Фармакокінетичний/ фармакодинамічний (ФК/ФД) ефект кангрелору залишається постійним протягом проведення інфузії.

Незалежно від дози, після припинення інфузії рівень кангрелору в крові швидко знижується і функція тромбоцитів нормалізується протягом однієї години.

Клінічна ефективність та безпека

Первинні клінічні дані ефективності кангрелору отримані у CHAMPION PHOENIX, рандомізованому подвійному сліпому дослідженні порівняння кангрелору (n = 5472) з клопідогрелем (n = 5470) при застосуванні обох препаратів у комбінації з аспірином та іншою стандартною терапією, зокрема нефракціонованим гепарином (78 %), бівалірудином (23 %), низькомолекулярним гепарином (14 %) або фондапаринуксом (2,7 %). Середня тривалість інфузії кангрелору становила 129 хвилин. Інгібітори глікопротеїну IIb/IIIa були дозволені лише для невідкладного застосування і використовувались у 2,9 % пацієнтів. У дослідження були включені пацієнти з коронарним атеросклерозом, які потребували виконання черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ) з приводу стабільної стенокардії (58 %), гострого коронарного синдрому без елевації сегмента ST (NSTE-ACS) (26 %) або інфаркту міокарда з елевацією сегмента ST (STEMI) (16 %).

Дані, отримані від об’єднаної популяції CHAMPION (понад 25 000 пацієнтів, що пройшли ЧКВ), підтверджують клінічну безпеку препарату.

У дослідженні CHAMPION PHOENIX кангрелор суттєво знизив (зниження відносного ризику на 22 %; зниження абсолютного ризику на 1,2 %) за основним комбінованим критерієм оцінку загальної смертності, інфаркту міокарда (ІМ), реваскуляризації з приводу ішемії (РПІ), тромбозу стента (ТС), порівняно з клопідогрелем, за 48 годин (таблиця 1).

Таблиця 1: Тромботичні явища, що виникали протягом 48 годин після застосування препарату у дослідженні CHAMPION PHOENIX (популяція mITT)

^а Первинна кінцева точка на основі логістичної регресії, скоригована на ударну дозу та стан пацієнта. p-величини для вторинних кінцевих точок базуються на критерії узгодженості Пірсона.

ВШ – відношення шансів; ДІ – довірчий інтервал; РПІ – реваскуляризація з приводу ішемії; ІМ – інфаркт міокарда; mITT – модифікована ITT-популяція; ТС – тромбоз стента.

Значне зниження частоти смертності/ІМ/РПІ/ТС та ТС, що спостерігалися в групі кангрелору через 48 годин після застосування препарату, зберігалось протягом 30 днів (таблиця 2).

Таблиця 2: Тромботичні явища, що спостерігалися протягом 30 днів після застосування препарату у дослідженні CHAMPION PHOENIX (популяція mITT)

^а p-величина базується на критерії узгодженості Пірсона.

ВШ – відношення шансів; ДІ – довірчий інтервал; РПІ – реваскуляризація з приводу ішемії; ІМ – інфаркт міокарда; mITT – модифікована ITT-популяція; ТС – тромбоз стента.

Діти

Європейське агентство з лікарських засобів відклало зобов’язання подавати результати досліджень Кенгрексалу в одній або кількох підгрупах дітей стосовно профілактики нелокалізованої емболії та тромбозу, лікування тромбозу у дітей, які проходять діагностику та/або терапевтичні підшкірні хірургічні операції на судинах. Для інформації про застосування препарату дітям див. розділ «Спосіб застосування та дози».

У проспективному відкритому багатоцентровому дослідженні фази I з однією групою кангрелор оцінювали у двох дозуваннях – 0,5 і 0,25 мкг/кг/хв – у 15 новонароджених віком 28 днів життя або менше з вродженими вадами серця, які потребують системно-легеневого шунтування, легеневоправошлуночкового шунтування або стента артеріальної протоки (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Інгібування агрегації тромбоцитів оцінювали за допомогою світлової трансмісійної агрегометрії (LTA) у відповідь на стимуляцію 20 і 5 мкМ АДФ. Відсоток пригнічення максимальної агрегації через 45 хвилин після інфузії кангрелору та кількість піддослідних, які досягли > 90 % максимального пригнічення агрегації тромбоцитів, підсумовані в таблиці 3.

Таблиця 3: Пригнічення агрегації тромбоцитів

Фармакокінетика.

Абсорбція

Біодоступність кангрелору є повною та швидкою. Кангрелор швидко розподіляється, досягнувши Cmax протягом двох хвилин після введення внутрішньовенного болюсу з подальшою інфузією. Середня концентрація кангрелору у рівноважному стані протягом постійної внутрішньовенної інфузії у дозі 4 мкг/кг/хв становить 488 нг/мл.

Розподіл

Об’єм розподілу кангрелору становить 3,9 л. Зв’язування кангрелору з білками плазми крові становить 97–98 %.

Біотрансформація

Кангрелор швидко деактивується в плазмі шляхом дефосфорилювання до утворення його первинного метаболіту — нуклеозиду. Метаболізм кангрелору не залежить від функції органів і не перешкоджає іншим препаратам метаболізуватися печінковими ферментами.

Виведення

Період напіввиведення Кенгрексалу становить від трьох до шести хвилин, незалежно від дози. Після внутрішньовенного введення у дозі 2 мкг/кг/хв інфузії [³H] кангрелору здоровим чоловікам-добровольцям відновлювалось 93 % загальної радіоактивності. 58 % відновлених речовин виявляли в сечі, а решту 35 % виявляли в фекаліях, очевидно, після екскреції з жовчю. Первинна екскреція була швидкою, приблизно 50 % введеної радіоактивності було відновлено протягом перших 24 годин і 75 % було відновлено протягом 48 годин. Середній кліренс становив приблизно 43,2 л/кг.

Лінійність/нелінійність

Фармакокінетичні властивості кангрелору були оцінені та визнані лінійними у пацієнтів та здорових добровольців.

Фармакокінетичний/фармакодинамічний взаємозв’язок(-и)

Особливі групи пацієнтів

Фармакокінетика кангрелору не залежить від статі, віку, функції нирок або печінки пацієнта. Для цих груп хворих коригування дози не потрібне.

Діти

Інфузію кангрелору оцінювали у новонароджених пацієнтів (вік від народження до 28 днів) у дозі 0,25 та 0,5 мкг/кг/хв. Максимальні концентрації становили 19 нг/мл і 60 нг/мл відповідно і спостерігалися приблизно через 45 хвилин після початку інфузії. У новонароджених кангрелор швидко метаболізується у свій первинний метаболіт AR-C69712XX. Через 5­–10 хвилин після інфузії виявлені рівні кангрелору були дуже низькі або такі, що не підлягали виявленню, також були виявлені відносно високі рівні первинного метаболіту.

Доклінічні дані з безпеки

Доклінічні дані не виявляють особливих ризиків для здоров’я людини з огляду на результати досліджень фармакології, мутагенності та кластогенного потенціалу.

Дослідження канцерогенності не проводились.

Первинні побічні реакції на застосування кангрелору у щурів та собак проявлялись у верхніх відділах сечовивідних шляхів і включали ураження ниркових канальців, ниркової миски та сечоводів. Анатомічні зміни корелюють із підвищеною концентрацією креатиніну в плазмі крові і сечі, а також із підвищеною концентрацією альбуміну та клітинних елементів крові в сечі. Ураження сечовивідних шляхів були оборотними після припинення застосування в пошуковому дослідженні на щурах.

Репродуктивна токсичність

Кангрелор призводив до дозозалежної затримки росту плода, що характеризувалася підвищенням частоти недостатньої осифікації і незакостеніння плеснових кісток задніх кінцівок у щурів. У кролів застосування кангрелору було пов’язане з підвищеною частотою викиднів та внутрішньоутробної втрати плода, а також із затримкою росту плода при більш високих дозах, що може бути вторинним відносно токсичної дії на материнський організм. У дослідженнях репродуктивної функції на щурах або кролях кангрелор не спричиняв вроджених вад розвитку.

Зниження фертильності

Вплив на фертильність, здатність запліднити партнерок-самок, морфологію сперматозоїдів та рухливість сперматозоїдів спостерігали в дослідженні фертильності у самців щурів, при застосуванні кангрелору в дозах, еквівалентних дозам для людини, що дорівнювали 1,8 рекомендованої дози для ЧКВ. Ці ефекти не були очевидними при нижчих дозах та були оборотними після припинення застосування препарату. У цьому дослідженні спермограму виконували через 8 тижнів безперервного лікування.

Впливу на фертильність самок не було виявлено при будь-якій дозі.

Клінічні характеристики.

Показання.

Кенгрексал, що застосовується разом із ацетилсаліциловою кислотою (АСК), показаний для зменшення частоти тромботичних серцево-судинних явищ у дорослих пацієнтів із ішемічною хворобою серця, що проходять черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ), які не приймали перорально інгібітор P2Y12 до процедури ЧКВ та для яких пероральна терапія інгібіторами P2Y12 не є доцільною або бажаною.

Протипоказання.

· Гостра кровотеча або підвищений ризик виникнення кровотечі через порушення гемостазу та/або необоротні розлади коагуляції або через нещодавно перенесені серйозні операції/травми, або неконтрольовану тяжку гіпертензію.

· Наявність в анамнезі інсульту або транзиторної ішемічної атаки (ТІА).

· Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

Особливі заходи безпеки.

Інструкція з приготування препарату до застосування

Приготування препарату Кенгрексал слід здійснювати в асептичних умовах.

Вміст флакона слід відновити безпосередньо перед розведенням та використанням. Відновлення препарату у флаконах по 50 мг проводять шляхом додавання 5 мл стерильної води для ін’єкцій у флакон. Обережно обертайте флакон до повного розчинення вмісту флакона. Уникайте енергійного перемішування. Зачекайте, доки зникне утворена піна. Переконайтеся, що вміст флакона повністю розчинений, а відновлений матеріал ­– це прозорий, безбарвний або зі злегка жовтуватим відтінком розчин.

Не використовувати без розведення. Перед застосуванням слід набрати 5 мл відновленого вмісту одного флакона і далі розвести у 250 мл розчину для ін’єкцій натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) або розчину для ін’єкцій глюкози (5 %). Вміст пакета ретельно перемішати.

Лікарський засіб після відновлення слід візуально перевіряти на наявність частинок.

Кенгрексал застосовують за схемою з розрахунку на масу тіла людини, спочатку препарат вводять внутрішньовенно болюсно, після чого – шляхом внутрішньовенної інфузії. Обидва введення слід робити інфузійним розчином.

За допомогою описаного вище розведення отримують концентрацію 200 мкг/мл, яка потрібна для двогодинного введення розчину. Пацієнтам з масою тіла 100 кг і більше необхідне введення мінімум двох пакетів.

Утилізація

Будь-який невикористаний лікарський засіб або витратні матеріали слід утилізувати відповідно до вимог місцевого законодавства.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії проводилися лише за участю дорослих.

Пероральні препарати P2Y12 (клопідогрель, прасугрель, тикагрелор)

Коли клопідогрель застосовують під час інфузії кангрелору, очікуваний інгібуючий вплив клопідогрелю на тромбоцити не досягається. Застосування клопідогрелю у дозі 600 мг відразу після припинення інфузії кангрелору призводить до передбачуваного повного фармакодинамічного ефекту. Не спостерігалося клінічно значимого переривання інгібування P2Y12 в дослідженнях фази III, коли клопідогрель у дозі 600 мг застосовували одразу після припинення інфузії кангрелору.

Проводилось дослідження фармакодинамічної взаємодії кангрелору і прасугрелю, яке показало, що кангрелор і прасугрель можна застосовувати одночасно. Пацієнтів можна перевести з кангрелору на прасугрель при застосуванні прасугрелю безпосередньо після припинення інфузії кангрелору або однією годиною раніше, оптимально за 30 хвилин до завершення інфузії кангрелору, – для обмеження відновлення реактивності тромбоцитів.

Дослідження фармакодинамічної взаємодії також проводили з кангрелором і тикагрелором. Жодної взаємодії з кангрелором не спостерігалося. Пацієнтів можна перевести з кангрелору на тикагрелор без втрати антитромбоцитарного ефекту.

Фармакодинамічні ефекти

Кангрелор інгібує активацію та агрегацію тромбоцитів, що доведено агрегометрією (світлопропускання та опір), проведенням аналізів на місці надання медичних послуг, таким як тест VerifyNow P2Y12, VASP-P та протокова цитометрія.

Після болюсного введення препарату в дозі 30 мкг/кг, а потім у дозі 4 мкг/кг/хв шляхом інфузії (доза для ЧКВ) спостерігається інгібування тромбоцитів протягом двох хвилин. Фармакокінетичний/фармакодинамічний (ФК/ФД) ефект кангрелору залишається постійним протягом проведення інфузії.

Незалежно від дози, після припинення інфузії рівень кангрелору в крові швидко знижується і функція тромбоцитів нормалізується протягом однієї години.

Ацетилсаліцилова кислота, гепарин, нітрогліцерин

У дослідженні взаємодії з аспірином, гепарином або нітрогліцерином не спостерігалося фармакокінетичної чи фармакодинамічної взаємодії з кангрелором.

Бівалірудин, низькомолекулярний гепарин, фондапаринукс та інгібітори глікопротеїну IIb/IIIa

У клінічних дослідженнях кангрелор застосовувався разом із бівалірудином, низькомолекулярним гепарином, фондапаринуксом та інгібіторами глікопротеїну IIb/IIIa (абциксимаб, ептифібатид, тирофібан), що суттєво не впливало на фармакокінетику чи фармакодинаміку кангрелору.

Цитохром P450 (CYP)

Метаболізм кангрелору не залежить від CYP, а ізоферменти CYP не інгібуються терапевтичними концентраціями кангрелору або його основних метаболітів.

Білок резистентності раку молочної залози (BCRP)

Спостерігалося in vitro інгібування BCRP метаболітом ARC-69712XX при клінічно значущих концентраціях. Можливі наслідки in vivo не були досліджені, але слід дотримуватись обережності при комбінованому застосуванні кангрелору з субстратом BCRP.

Особливості застосування.

Ризик кровотечі

Лікування препаратом Кенгрексал може збільшити ризик кровотечі.

У базових дослідженнях за участю пацієнтів, які пройшли ЧКВ, помірні та легкі кровотечі за шкалою GUSTO (Глобальні стратегії для відкриття закупорених коронарних артерій) частіше проявлялися у пацієнтів, які лікувалися кангрелором, ніж у пацієнтів, які лікувалися клопідогрелем (див. розділ «Побічні реакції»).

Хоча більшість кровотеч, пов’язаних із застосуванням кангрелору, відбуваються в місці перфорації артерії, крововиливи можуть виникати в будь-якому місці. Будь-яке зниження артеріального тиску або гематокриту невідомої етіології повинно бути підставою для серйозного розгляду можливості геморагічних подій та припинення застосування кангрелору. Кангрелор слід застосовувати з обережністю пацієнтам із захворюваннями, пов’язаними з підвищеним ризиком кровотечі. Кангрелор слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які приймають лікарські засоби, що можуть збільшувати ризик розвитку кровотечі.

Період напіввиведення кангрелору становить від трьох до шести хвилин. Функція тромбоцитів відновлюється протягом 60 хвилин після припинення інфузії.

Внутрішньочерепний крововилив

Лікування препаратом Кенгрексал може збільшити ризик внутрішньочерепного крововиливу. У базових дослідженнях за участю пацієнтів, які пройшли ЧКВ, через 30 днів застосування кангрелору спостерігалося більше внутрішньочерепних крововиливів (0,07 %), ніж при застосуванні клопідогрелю (0,02 %), з яких 4 кровотечі після застосування кангрелору і 1 кровотеча після застосування клопідогрелю були смертельними. Кангрелор протипоказаний пацієнтам з наявністю в анамнезі інсульту або ТІА (див. розділи «Протипоказання» та «Побічні реакції»).

Тампонада серця

Лікування препаратом Кенгрексал може збільшити ризик тампонади серця. У базових дослідженнях за участю пацієнтів, які пройшли ЧКВ, через 30 днів застосування кангрелору реєстрували більшу частоту тампонади серця (0,12 %), ніж при застосуванні клопідогрелю (0,02 %) (див. розділ «Побічні реакції»).

Вплив на функцію нирок

У базових дослідженнях за участю пацієнтів, які пройшли ЧКВ, повідомлялося про випадки виникнення гострої ниркової недостатності (0,1 %), ниркової недостатності (0,1 %) та підвищення рівня креатиніну в сироватці крові (0,2 %) після застосування кангрелору у клінічних дослідженнях (див. розділ «Побічні реакції»). У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну 15–30 мл/хв) в групі кангрелору спостерігалася більш висока частота погіршення функції нирок (3,2 %) порівняно з групою клопідогрелю (1,4 %). Окрім того, у групі кангрелору спостерігалася більш висока частота помірної кровотечі за шкалою GUSTO (6,7 %) порівняно з групою клопідогрелю (1,4 %). Таким пацієнтам кангрелор слід застосовувати з обережністю.

Гіперчутливість

Після лікування Кенгрексалом можуть виникати реакції гіперчутливості. Частота серйозних випадків гіперчутливості була більш високою для кангрелору (0,05 %), аніж для контрольного препарату (0,007 %). До них належать випадки анафілактичних реакцій/шоку та ангіоневротичного набряку (див. розділ «Побічні реакції»).

Ризик виникнення задишки

Лікування Кенгрексалом може збільшити ризик виникнення задишки. У базових дослідженнях за участю пацієнтів, які пройшли ЧКВ, задишка (включаючи з задишку при фізичному навантаженні) частіше проявлялося у пацієнтів, які лікувалися кангрелором (1,3 %), аніж клопідогрелем (0,4 %). Більшість випадків задишки були легкого або помірного ступеня тяжкості, а медіана тривалості задишки у пацієнтів, які приймали кангрелор, становила дві години (див. розділ «Побічні реакції»).

Непереносимість фруктози

Кенгрексал містить сорбітол (1 флакон містить 52,2 мг сорбітолу). Пацієнтам з рідкісними спадковими порушеннями непереносимості фруктози не варто приймати цей лікарський засіб.

Натрій

Кенгрексал містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на флакон, тобто практично вільний від натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Дані щодо застосування Кенгрексалу вагітним жінкам відсутні або обмежені. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»).

Кенгрексал не слід застосовувати під час вагітності.

Годування груддю

Невідомо, чи потрапляє Кенгрексал у грудне молоко. Неможливо виключити ризик для немовляти.

Фертильність

У дослідженнях на тваринах не спостерігалося жодного впливу препарату Кенгрексал на параметри фертильності самок. Минущий вплив на фертильність спостерігався у самців щурів, яким вводили Кенгрексал (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Кенгрексал не впливає або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Кенгрексал має вводити лікар з досвідом лікування хворих із гострою коронарною недостатністю або проведення процедур коронарного втручання; препарат призначений для спеціалізованого застосування за невідкладних умов та в стаціонарі.

Дози

Рекомендована доза Кенгрексалу для пацієнтів, що проходять ЧКВ, становить 30 мкг/кг внутрішньовенно болюсно, після чого препарат слід негайно вводити у дозі 4 мкг/кг/хв шляхом внутрішньовенної інфузії. Болюсне введення та інфузію слід починати до процедури і продовжувати протягом як мінімум двох годин або протягом проведення процедури, залежно від того, що з них довше. На розсуд лікаря, загальна тривалість інфузії може становити чотири години (див. розділ «Фармакодинаміка»).

При тривалому лікуванні пацієнтів необхідно перевести на пероральну терапію P2Y12. Для переведення ударну дозу пероральної терапії P2Y12 (клопідогрель, тикагрелор або прасугрель) слід прийняти негайно після припинення інфузії кангрелору. Альтернативно, ударну дозу тикагрелору або прасугрелю, але не клопідогрелю можна прийняти за 30 хвилин до закінчення інфузії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування з іншими антикоагулянтами

Для пацієнтів, які проходять ЧКВ, слід використовувати стандартну процедурну допоміжну терапію (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Пацієнти літнього віку

Коригування дози не потрібне для пацієнтів літнього віку (≥ 75 років).

Порушення функції нирок

Коригування дози не потрібне для пацієнтів із нирковою недостатністю легкого, середнього або тяжкого ступеня (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).

Порушення функції печінки

Коригування дози не потрібне (див. розділ «Фармакокінетика»).

Спосіб застосування

Кенгрексал призначений для внутрішньовенного застосування лише після відновлення та розведення.

Кенгрексал слід вводити через внутрішньовенний катетер. Об’єм болюсу слід вводити швидко (менше 1 хвилини) з пакета із розведеним розчином внутрішньовенно струменево вручну або за допомогою насоса. Переконайтеся, що болюс введено повністю перед початком ЧКВ. Розпочинайте інфузію одразу після введення болюсу.

Інструкцію щодо відновлення та розведення лікарського засобу перед введенням див. у розділі «Особливі заходи безпеки».

Діти.

Безпеку та ефективність застосування кангрелору дітям (віком до 18 років) дотепер не встановлено. Доступні на сьогодні дані описано в розділі «Фармакологічні властивості», але рекомендацій щодо дозування зробити не можна.

Передозування.

У клінічних дослідженнях здорові добровольці отримували вдвічі більше запропонованої добової дози. У клінічних випробуваннях максимальне випадкове передозування виникало при введенні дози, яка у 10 разів (болюсне введення) або у 3,5 раза (введення шляхом інфузії) перевищувала дозу, що зазвичай використовується; побічною реакцією, яка спостерігалася найчастіше, була кровотеча.

Кровотеча – це найбільш ймовірний фармакологічний ефект передозування. При появі кровотечі слід вжити відповідних підтримуючих заходів, які можуть включати припинення застосування лікарського засобу з метою відновлення функції тромбоцитів.

Антидоти Кенгрексалу невідомі, однак фармакокінетичний період напіввиведення Кенгрексалу становить від трьох до шести хвилин. Тромбоцитарна функція відновлюється протягом 60 хвилин після припинення інфузії.

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

Найпоширеніші побічні реакції кангрелору включають легку і помірну кровотечу та задишку. Серйозні побічні реакції, пов’язані з кангрелором, у пацієнтів з ішемічною хворобою серця включають тяжкі/небезпечні для життя кровотечі та гіперчутливість.

Перелік побічних реакцій у вигляді таблиці

У таблиці 4 зазначено побічні реакції, що були виявлені на основі об’єднання зведених даних усіх досліджень CHAMPION. Побічні реакції класифікуються відповідно до частоти та належності до певного класу систем органів. Частота розвитку побічних реакцій визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до

Таблиця 4: Побічні реакції при застосуванні кангрелору, що виникають протягом 48 годин після введення препарату (на основі об’єднаних даних досліджень CHAMPION)

Декілька пов’язаних між собою побічних реакцій були згруповані у таблиці 4 та включають такі медичні терміни:

^a Крововилив у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту, кровотеча з ротової порожнини, кровоточивість ясен, кровотеча зі стравоходу, кровотеча з виразки дванадцятипалої кишки, гематемезис, крововилив у нижніх відділах шлунково-кишкового тракту, ректальний крововилив, гемороїдальний крововилив, гематохезія.

^b Кровотеча у місці введення, кровотеча або гематома у місці встановлення катетера, кровотеча або гематома у місці інфузії.

^c Відхилення від норми часу коагуляції, подовження протромбінового часу.

^d Внутрішньомозковий крововилив, гостре порушення мозкового кровообігу.

^e Гематурія, наявність крові у сечі, кровотеча із уретри.

^f Еритема, еритематозний висип, сверблячий висип.

^* Включаючи випадки з летальним наслідком

^** Переливання було нечасто: 101/12565 (0,8 %).

Опис окремих побічних реакцій

Класифікацію кровотеч за шкалою GUSTO використовували в клінічних дослідженнях CHAMPION (PHOENIX, PLATFORM та PCI). Аналіз кровотеч, не пов’язаних із аортокоронарним шунтуванням, наведено в таблиці 5.

При застосуванні під час ЧКВ кангрелор асоціювався з більшою частотою легкої кровотечі за шкалою GUSTO у порівнянні з клопідогрелем. Подальший аналіз легких кровотеч за шкалою GUSTO показав, що найчастіше спостерігались такі легкі кровотечі, як підшкірні крововиливи, дифузна кровоточивість та гематома  порівняно з тими, хто отримував клопідогрель (8 [0,1 %] порівнянні з 9 [0,1 %]).

Вихідні демографічні характеристики пацієнтів не впливали на відносний ризик кровотечі при застосуванні кангрелору.

Таблиця 5: Кровотечі, не пов’язані з АКШ

АКШ – аортокоронарне шунтування; GUSTO – Глобальні стратегії для відкриття закупорених коронарних артерій.

^а В аналізі об’єднаних даних досліджень CHAMPION легкі кровотечі за шкалою GUSTO були визначені як інші кровотечі, що не вимагають переливання крові або спричиняють порушення гемодинаміки.

^b У дослідженні CHAMPION PHOENIX легкі кровотечі за шкалою GUSTO були визначені як інші кровотечі, що вимагають додаткового втручання, але не вимагають переливання крові або не спричиняють порушення гемодинаміки.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності.

3 роки.

Порошок повинен бути відновлений безпосередньо перед розведенням та використанням. Не охолоджувати.

З мікробіологічної точки зору, якщо метод відновлення/розведення не виключає ризику мікробіологічного забруднення, лікарський засіб повинен бути використаний негайно. Якщо лікарський засіб не був використаний негайно, користувач несе відповідальність за тривалість і умови зберігання.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 50 мг у флаконі; по 10 флаконів в картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Діафарм ГмбХ & Ко. КГ / Diapharm GmbH & Co. KG.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Ам Міттелхафен 56, 48155 Мюнстер, Німеччина / Am Mittelhafen 56, 48155 Munster, Germany.

Заявник.

К'єзі Фармас'ютікелз ГмбХ / Chiesi Pharmaceuticals GmbH.

Місцезнаходження заявника.

вул. Гонзагагассе 16/16, 1010 Відень, Австрія / Gonzagagasse 16/16, 1010 Wien, Austria.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины