ФЛУДАРАБИН АККОРД

Состав

действующее вещество: флударабина фосфат;

1 мл концентрата содержит флударабина фосфата 25 мг;

флакон объемом 2 мл содержит 50 мг флударабина фосфата;

другие составляющие: маннит (Е 421), динатрия фосфат дигидрат, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для раствора для инъекций или инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или слегка коричнево-желтый раствор во флаконе из прозрачного стекла. Раствор должен быть практически свободным от частиц.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые лекарственные средства. Структурные аналоги пурина. Код ATХ L01B B05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Лекарственное средство Флударабин Аккорд содержит флударабина фосфат, водорастворимый фторированный нуклеотидный аналог противовирусного средства отарабину, 9-β-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), который относительно устойчив к дезаминированию аденозиндезаминазой.

Флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2Ф-ара-А, который поглощается клетками и затем внутри клеток фосфорилируется дезоксицитидинкиназой до активного трифосфата, 2Ф-ара-АТФ. Было показано, что этот метаболит ингибирует рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полимеразу, α-, δ- и ε-ДНК-примаз и ДНК-лигаза, ингибируя таким образом синтез ДНК. Кроме того, происходит частичное ингибирование РНК-полимеразы II и, как следствие, снижение синтеза белка.

Хотя некоторые аспекты механизма действия 2Ф-ара-АТФ все еще остаются невыясненными, считается, что действие на ДНК, РНК и синтез белка способствует ингибированию роста клеток и ингибированию синтеза ДНК является доминирующим фактором в этом процессе. Кроме того, исследования in vitro продемонстрировали, что действие 2Ф-ара-А на ХЛЛ-лимфоциты влечет за собой масштабную фрагментацию ДНК и увеличивает долю погибших из-за апоптоза клеток.

Клиническая эффективность и безопасность

В третьей фазе исследования, которое осуществлялось с привлечением пациентов с ранее не леченным В-клеточным хроническим лимфолейкозом, в котором сравнивалось лечение препаратом Флударабин Аккорд с лечением хлорамбуцилом (40 мг/м2 каждые 4 недели) у 195 и 199 пациентов соответственно был получен следующий результат: статистически значительно больший общий показатель реакции на лечение (эффективности терапии) и показатель полного ответа на лечение после осуществления терапии первого ряда препаратом Флударабин Аккорд по сравнению с лечением хлорамбуцилом (61,1 % против 37,6% и 14,9% против 3,4% соответственно); наблюдалась статистически значительно более длительная продолжительность ответа на лечение (19 против 12,2 месяца) и время до прогрессирования заболевания (17 против 13,2 месяца) в группе пациентов, которым применяли флударабин. Медиана выживаемости пациентов в обеих группах составляла 56,1 месяца для группы пациентов, которым применяли флударабин, и 55,1 месяца для группы пациентов, применявших хлорамбуцил; незначительная разница также была продемонстрирована относительно общего состояния пациентов. Процент пациентов, у которых наблюдалось развитие токсических реакций, сравним с таким у пациентов, которым применяли флударабин (89,7%), и у пациентов, которым применяли хлорамбуцил (89,9%). В то время как разница в общем проценте гематологической токсичности не была существенной между двумя группами, у значительно большего процента пациентов, применявших флударабин, возникла токсичность лейкоцитов (p = 0,0054) и лимфоцитов (p = 0,0240), по сравнению с группой пациентов, которым применяли хлорамбуцил. Процент пациентов, у которых возникли такие побочные реакции, как тошнота, рвота и диарея, был значительно ниже в группе пациентов, которым применяли флударабин (p ,0001, p ,0001 и p = 0,0489 соответственно), чем в группе пациентов, которым применяли хлорамбуцил. Сообщалось также о значительно меньшем проценте токсического поражения печени (p = 0,0487) в группе пациентов, которым применяли флударабину фосфат, по сравнению с группой пациентов, которым применяли хлорамбуцил.

У пациентов, которые с самого начала хорошо реагировали на лечение флударабином, возможна хорошая реакция на монотерапию препаратом Флударабин Аккорд в дальнейшем.

В процессе рандомизированного исследования флударабина по сравнению с циклофосфамидом, адриамицином и преднизоном (ЦАП) с вовлечением 208 пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) в стадии В или С по Binet в подгруппе из 103 пациентов, которым ранее осуществляли лечение, были получены следующие результаты реакции на лечение (эффективности терапии) и показатель полного ответа на лечение был выше при применении флударабина по сравнению с ЦАП (45% против 26% и 13% против 6% соответственно); продолжительность ответа на лечение и общий показатель выживаемости были сходными при применении флударабина и ЦАП. В пределах предусмотренного периода лечения, составлявшего 6 месяцев, количество летальных исходов составляло 9 (флударабин) против 4 (ЦАП).

Согласно анализу полученных результатов (post-hoc), в котором были использованы только данные через 6 месяцев после начала лечения, выявлена разница между кривыми выживания в группе с применением флударабина и в группе с применением ЦАП в пользу группы с применением ЦАП в подгруппе пациентов со стадией С по Binet, которые предварительно получали лечение.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические параметры флударабина (2Ф-ара-А) в плазме и моче

Фармакокинетика флударабина (2Ф-ара-А) изучалась после введения путем быстрой болюсной инъекции, кратковременной инфузии и последующей непрерывной инфузии, а также после перорального применения флударабина фосфата (флударабин, 2Ф-ара-АМФ).

Не установлена какая-либо четкая корреляция между фармакокинетикой 2Ф-ара-А и эффективностью лечения пациентов, больных раком.

Однако развитие нейтропении и изменения гематокрита указывают на зависимое от дозы угнетения гемопоэза из-за цитотоксичности флударабина фосфата.

Распределение и метаболизм

2Ф-ара-АМФ являются водорастворимыми пролекарствами флударабина (2Ф-ара-А), которые быстро и количественно дефосфорилируются в организме человека до нуклеозида флударабина (2Ф-ара-А).

Другой метаболит, 2Ф-ара-гипоксантин, являющийся основным метаболитом вещества у собак, наблюдался у людей только в незначительных количествах.

После осуществления инфузии однократной дозы 2Ф-ара-АМФ, составлявшей 25 мг/м2, пациентам с ХЛЛ, в течение 30 мин среднее значение максимальной концентрации 2Ф-ара-А в плазме крови составляло 3,5-3,7 мкМ в конце инфузии. Соответствующие уровни 2Ф-ара-А после пятой дозы продемонстрировали умеренную кумуляцию со средним значением максимальных уровней 4,4-4,8 мкМ в конце инфузии. В течение лечения по пятидневной схеме самый низкий уровень 2Ф-ара-А в плазме крови увеличивается примерно вдвое. Накопление 2Ф-ара-А через несколько циклов лечения не происходит. Постмаксимальный уровень снижается в течение трех фармакокинетических фаз с начальным периодом полувыведения, что составляет примерно 5 минут, промежуточным периодом полувыведения – 1-2 часа и конечным периодом полувыведения – примерно 20 часов.

Сравнение фармакокинетических данных 2Ф-ара-А, полученных в ходе различных исследований, позволило определить среднюю скорость общего клиренса из плазмы крови, составляющую 79±40 мл/мин/м2 (2,2±1,2 мл/мин/кг), и среднее значение объема распределения составляет 83±55 л/м2 (2,4±1,6 л/кг). Данные показывают высокую индивидуальную вариабельность. После в/в и перорального применения флударабина фосфата уровень 2Ф-ара-А в плазме крови и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) увеличиваются линейно вместе с дозой, тогда как период полувыведения, клиренс из плазмы крови и объем распределения остаются постоянными вне зависимости от дозы, что свидетельствует о линейном характере зависимости от дозы.

Вывод

Выведение 2Ф-ара-А из организма происходит преимущественно путем почечной экскреции. 40-60% введенной внутривенно дозы выводится вместе с мочой. Результаты исследований соотношения массы у лабораторных животных с помощью 3Н-2Ф-ара-АМФ указывают на полный вывод радиоактивно меченых веществ с мочой.

Особенности у некоторых пациентов

У лиц с нарушениями функции почек понижен общий клиренс в организме, что свидетельствует о необходимости уменьшения дозы. Результаты исследований белков плазмы человека in vitro не выявили внятной тенденции связывания 2Ф-ара-А с белками.

Фармакокинетические параметры флударабина трифосфата в клетке

2Ф-ара-А активно транспортируется в лейкозные клетки, где он рефосфорилируется в монофосфат, а затем в ди- и трифосфат. Трифосфат 2Ф-ара-АТФ является главным внутриклеточным метаболитом и единственным метаболитом, который, как известно, обладает цитотоксической активностью. Максимальный уровень 2Ф-ара-АТФ в лейкозных лимфоцитах ХЛЛ пациентов наблюдался в среднем через 4 часа и значительно отличался при средней пиковой концентрации, которая составляла примерно 20 мкМ. Уровень 2Ф-ара-АТФ в лейкозных клетках был всегда значительно выше, чем максимальный уровень 2Ф-ара-А в плазме крови, что указывает на кумуляцию в целевых участках. При инкубации лейкозных лимфоцитов in vitro наблюдалась линейная взаимосвязь между внеклеточным действием 2Ф-ара-А (в результате концентрации 2Ф-ара-А и длительности инкубации) и внутриклеточным обогащением 2Ф-ара-АТФ. Выведение 2Ф-ара-АТФ из клеток-мишеней происходит со средним периодом полувыведения, равным 15 и 23 часам.

Доклинические данные по безопасности

Системная токсичность

При проведении исследований острой токсичности применение однократных доз флударабина фосфата, вдвое превышающих терапевтическую дозу, приводило к появлению симптомов тяжелой интоксикации или летального исхода. Как и ожидалось при применении цитотоксического соединения, применение этого препарата оказывает негативное влияние на костный мозг, лимфоидные органы, слизистую желудочно-кишечного тракта, почки и половые железы мужчин. Побочные реакции тяжелой степени у пациентов наблюдались при применении дозы, приближающейся к рекомендуемой терапевтической дозе (фактор 3-4) и включали тяжелую нейротоксичность, в некоторых случаях с летальным исходом (см. раздел «Передозирование»).

Исследование системной токсичности после многократного применения флударабина фосфата также продемонстрировали ожидаемые реакции с быстрой пролиферацией тканей при применении дозы превышающей пороговую дозу. Тяжесть морфологических проявлений усиливалась при увеличении дозы и длительности применения; наблюдавшиеся изменения в целом рассматривались как обратимые. Опыт терапевтического применения флударабина указывает на подобный токсикологический профиль у людей, хотя у них наблюдались дополнительные побочные реакции, такие как нейротоксичность (см. раздел «Побочные реакции»).

Эмбриотоксичность

Результаты исследований эмбриотоксичности при внутривенном введении животным (крысам и кроликам) показали эмбриолетальное и тератогенное действие флударабина фосфата, которое проявлялось в мальформациях скелета, потере массы плода и послеимплантационной гибели зародыша (выкидыш). Ввиду небольшого предела безопасности между тератогенными дозами у животных и терапевтической дозой у людей, а также в соответствии с аналогией с другими антиметаболитами, которые, как считается, препятствуют процессу дифференциации, терапевтическое применение препарата Флударабин Аккорд связывается с релевантным риском тератогенных эффектов у людей ( см. раздел "Применение в период беременности или кормления грудью").

Генотоксическое действие, онкогенность

Было обнаружено, что флударабина фосфат приводит к ДНК-повреждению при исследовании сестринского хроматического обмена, вызывает хромосомные аберрации во время цитогенетического исследования in vitro и приводит к увеличению числа микроядер в микроядерном тесте in vivo на мышах. Мутагенное действие флударабина фосфата не проявилось в процессе исследований мутации генов, а также в тесте доминантных леталей у мышей-самцов. Таким образом, мутагенное действие было продемонстрировано в соматических клетках, но не обнаружено в половых клетках.

Известна активность флударабина фосфата на ДНК-уровне, а результаты исследований на мутагенность лежат в основе подозрения на онкогенность препарата. Никаких исследований на животных, непосредственно направленных на определение онкогенности препарата, не проводилось, поскольку подозрение относительно большего риска возникновения других опухолей вследствие терапии флударабина фосфата можно верифицировать (проверить) исключительно с помощью эпидемиологических данных.

Местная переносимость

Согласно результатам, полученным в процессе исследований на животных с внутривенным введением флударабина фосфата, никакого значительного раздражения в месте введения препарата не ожидается. Даже при несоответствующем введении никаких релевантных местных раздражений после паравенозного, внутриартериального и внутримышечного применения водного раствора, содержащего 7,5 мг флударабина фосфата/мл, не наблюдалось.

Сходство природы поражений, наблюдавшихся в желудочно-кишечном тракте после внутривенного или внутрижелудочного применения в процессе исследований на животных, позволяет предположить, что энтерит, вызванный флударабином фосфатом, является системным эффектом.

Показания

Лечение В-клеточного хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) у взрослых пациентов с достаточным резервом костного мозга.

Терапию первого ряда препаратом Флударабин Аккорд следует осуществлять только взрослым пациентам с прогрессирующим заболеванием, стадии III/IV по Райя (стадия С по Бине) или стадии I/II по Райя (стадия А/В по Бине), при которых пациент имеет симптомы, связанные с заболеванием, или признаки прогрессирующего заболевания.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из компонентов лекарственного средства.

Почечная недостаточность с клиренсом креатинина

Декомпенсированная гемолитическая анемия.

Период кормления грудью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

В процессе клинических исследований при применении флударабина вместе с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) наблюдался неприемлемо высокий процент летальной легочной токсичности. Ввиду этого не рекомендуется применять препарат Флударабин Аккорд в комбинации с пентостатином.

Терапевтическая эффективность флударабина может снижаться при применении дипиридамола и других ингибиторов поглощения аденозина.

Результаты клинических исследований и экспериментов in vitro показали, что применение флударабина в комбинации с цитарабином может увеличить внутриклеточную концентрацию и внутриклеточную экспозицию Ara-CTP (активного метаболита цитарабина) в лейкозных клетках. Влияния на концентрацию Ara-C в плазме крови и скорость элиминации Ara-CТР не отмечалось.

Особенности применения

Миелосупрессия

Сообщалось о миелосупрессии тяжелой степени, особенно анемии, тромбоцитопении и нейтропении, у пациентов, которых лечили флударабином. В первой фазе исследования внутривенного введения препарата взрослым пациентам с солидными опухолями средний период достижения низкого количества гранулоцитов составлял 13 дней (в пределах от 3 до 25 дней), тромбоцитов – 16 дней (в пределах от 2 до 32 дней). Большинство пациентов имели гематологические нарушения в начале лечения вследствие заболевания или в результате предварительного лечения, которое повлекло за собой миелосупрессию.

Может наблюдаться кумулятивная миелосупрессия. Хотя миелосупрессия, вызванная химиотерапией, часто обратима, применение флударабина фосфата требует тщательного мониторинга гематологических показателей.

Флударабина фосфат является сильнодействующим противоопухолевым средством с возможными выраженными токсическими побочными реакциями. Пациентов, лечащихся препаратом Флударабин Аккорд, необходимо тщательно обследовать для выявления признаков гематологической и негематологической токсичности.

Для выявления развития анемии, нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется периодически проводить общий анализ периферической крови.

Сообщалось о нескольких случаях трехлинейной гипоплазии или аплазии костного мозга у взрослых пациентов, что приводило к панцитопении, которая иногда приводила к летальному исходу. Продолжительность клинически значимых эпизодов цитопении в случаях, о которых сообщалось, составляла от 2 месяцев до 1 года. Такие эпизоды наблюдались как у пациентов, предварительно получавших лечение, так и у тех, кто раньше не лечился.

Как и при применении других цитотоксических препаратов следует внимательно подходить к вопросу о дальнейшем взятии образцов гематопоэтических стволовых клеток.

Аутоиммунные явления

Независимо от каких-либо аутоиммунных процессов в анамнезе или результата реакции Кумбса сообщалось о возникновении опасных для жизни, иногда с летальным исходом, аутоиммунных явлений (см. раздел «Побочные реакции») во время или после лечения препаратом Флударабин Аккорд. У большинства пациентов, у которых развилась гемолитическая анемия, после провокационной пробы препаратом Флударабин Аккорд наблюдался рецидив гемолитического процесса.

В случае обнаружения гемолиза рекомендуется прекратить применение флударабина фосфата. Наиболее распространенным лечением аутоиммунной гемолитической анемии является переливание крови (облученной, см. ниже) и применение адренокортикоидных препаратов.

Нарушение функции печени

Флударабина фосфат следует с осторожностью применять пациентам с нарушениями функции печени из-за риска гепатотоксичности. Флударабина фосфат следует применять только тогда, когда предполагаемая польза превышает любой потенциальный риск. Следует внимательно наблюдать за этими пациентами для выявления признаков повышенной токсичности и, если есть показания, изменить дозу или прекратить лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нейротоксичность

Влияние длительного применения флударабина фосфата на ЦНС неизвестно. Однако в некоторых исследованиях пациенты выдерживали рекомендованную дозу в течение относительно продолжительных периодов лечения (до 26 курсов терапии).

Пациентов нужно тщательно обследовать для выявления признаков неврологических эффектов.

При применении высоких доз во время исследований с введением различных доз у пациентов с острым лейкозом внутривенное введение флударабина сопровождалось серьезными неврологическими эффектами, включая слепоту, запятую и летальное последствие. Симптомы появлялись через 21-60 дней с момента введения последней дозы. Такое тяжелое токсическое поражение центральной нервной системы зафиксировано у 36% пациентов, которым вводили внутривенно дозы, примерно в четыре раза превышающие дозу (96 мг/м2/сут в течение 5-7 дней), рекомендованную для ХЛЛ. У пациентов, которым вводили дозы препарата, рекомендованные для лечения ХЛЛ, тяжелое токсическое поражение центральной нервной системы случалось редко (запятая, судороги и тревожное возбуждение) или нечасто (спутанность сознания) (см. раздел «Побочные реакции»).

Постмаркетинговый опыт применения флударабина свидетельствует о случаях нейротоксичности, которые происходили раньше или позже по сравнению со случаями, зарегистрированными в ходе клинических исследований.

Введение флударабина может быть связано с возникновением лейкоэнцефалопатии, острой токсической лейкоэнцефалопатией или синдромом обратимой задней лейкоэнцефалопатии.

Это может произойти:

– при соблюдении рекомендуемой дозы:

• когда флударабин вводят после или в комбинации с препаратами, которые, как известно, связаны с возникновением лейкоэнцефалопатии, с острой токсической лейкоэнцефалопатией или с синдромом обратимой задней лейкоэнцефалопатии;
• когда флударабин вводят пациентам с другими факторами риска, такими как облучение черепа или тела в целом, гемопоэтической клеточной трансплантации, болезни трансплантат против хозяина, почечной недостаточности или печеночной энцефалопатии;

– при дозах выше рекомендуемой дозы.

Симптомы лейкоэнцефалопатии, острой токсической лейкоэнцефалопатии или синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии могут включать головные боли, тошноту и рвоту, судороги, нарушения зрения, такие как потеря зрения, изменение сенсорной системы и очаговый неврологический дефицит. Дополнительные эффекты включают неврит зрительного нерва, спутанность сознания, сонливость, возбуждение, парапарез/квадрипарез, мышечную спастичность и недержание мочи.

Лейкоэнцефалопатия/острая токсическая лейкоэнцефалопатия/синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии могут быть необратимыми, опасными для жизни или летальными. При подозрении на возникновение этих заболеваний следует прекратить применение лекарственного средства Флударабин Аккорд.

Пациентов следует контролировать путем сканирования мозга преимущественно с использованием МРТ. Если диагноз подтвердится, терапию флударабином следует прекратить.

Синдром лизиса опухоли

Сообщалось о синдроме лизиса опухоли у ХЛЛ-пациентов с большой массой опухоли. Поскольку применение флударабина может вызвать такую реакцию уже на первой неделе лечения, необходимо принимать меры предосторожности при лечении пациентов с риском развития этого осложнения, а во время первого курса лечения таким пациентам можно рекомендовать госпитализацию.

Реакция "трансплантат против хозяина"

Реакция трансплантат против хозяина (реакция перелитых иммунокомпетентных лимфоцитов на организм хозяина) наблюдалась после переливания необлученной крови пациентам, которых лечили флударабином. Часто сообщалось о летальном исходе этой реакции. Учитывая это, с целью минимизации риска развития реакции «трансплантат против хозяина», пациентам, нуждающимся в переливании крови и проходящих или прошедших лечение флударабином, необходимо переливать только облученную кровь.

Рак кожи

Сообщалось об усилении или внезапном обострении уже существующих раковых поражений кожи, а также впервые обнаруженном раке кожи у некоторых пациентов во время или после лечения препаратом Флударабин Аккорд.

Ослабленное состояние здоровья

Пациентам с ослабленным состоянием здоровья необходимо назначать флударабин с осторожностью и после тщательной оценки соотношения риск/польза. Это особенно касается пациентов с серьезными нарушениями функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), иммунодефицитом или оппортунистической инфекцией в анамнезе.

Нарушение функции почек

Общий клиренс основного метаболита 2-Ф-ара-A из организма коррелирует с клиренсом креатинина, что свидетельствует о важности почечного пути экскреции для выведения этого соединения. У пациентов с пониженной функцией почек наблюдалось большее общее влияние на организм (AUC 2Ф-ара-A). Существует ограниченное количество клинических данных пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина

Пациентам с почечной недостаточностью необходимо с осторожностью применять флударабин. Пациентам с почечной недостаточностью умеренной степени тяжести (клиренс креатинина находится в пределах 30-70 мл/мин) дозу препарата следует снизить до 50% и проводить тщательный мониторинг состояния пациентов. Лечение препаратом Флударабин Аккорд противопоказано, если клиренс креатинина составляет

Пациенты пожилого возраста

Поскольку данные о применении флударабина пациентам пожилого возраста (>75 лет) ограничены, следует с осторожностью применять препарат этой категории пациентов.

У пациентов в возрасте от 65 лет необходимо измерять клиренс креатинина до начала лечения (см. раздел «Способ применения и дозы», подраздел «Пациенты с нарушением функции почек»).

Беременность

Флударабин не следует применять во время беременности, если его применение не необходимо (например, опасная для жизни ситуация, никакое альтернативное безопасное лечение невозможно без ущерба для терапевтической пользы, лечения нельзя избежать). Флударабин оказывает потенциальное негативное влияние препарата на плод (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Применять флударабин беременным можно только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Женщинам следует избегать беременности во время терапии флударабином.

Женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать о потенциальном негативном влиянии препарата на плод.

Контрацепция

Женщины и мужчины репродуктивного возраста должны обязательно применять эффективные методы контрацепции во время лечения и не менее 6 месяцев после его прекращения (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Прививка

Во время и после лечения флударабином следует избегать прививок живыми вакцинами.

Повторное лечение после начального лечения флударабином

Следует избегать перехода от начальной терапии препаратом Флударабин Аккорд на лечение хлорамбуцилом в случае отсутствия ответа на терапию флударабином, поскольку большинство пациентов, резистентных к лечению флударабином, продемонстрировали также резистентность к терапии хлорамбуцилом.

Вспомогательные вещества

Каждый флакон лекарственного средства Флударабин Аккорд содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть фактически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Репродуктивная функция

Пациентам репродуктивного возраста необходимо проинформировать о потенциальном негативном влиянии препарата на плод.

Женщины и мужчины репродуктивного возраста должны обязательно применять эффективные методы контрацепции во время лечения и не менее 6 месяцев после его прекращения (см. раздел «Особенности применения»).

Беременность

Данные доклинических исследований, которые проводились на крысах, продемонстрировали прохождение флударабина фосфата и метаболитов через плацентарный барьер.

Результаты исследований эмбриотоксичности при внутривенном применении у крыс и кроликов указывают на эмбриолетальное и тератогенное действие препарата при применении рекомендованных терапевтических доз (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Существуют очень ограниченные данные по применению флударабина беременным женщинам в I триместре беременности.

Флударабина фосфат не следует применять во время беременности, если его применение не необходимо (например, опасная для жизни ситуация, никакое альтернативное безопасное лечение невозможно без ущерба для терапевтической пользы, лечения нельзя избежать). Флударабин оказывает потенциальное негативное влияние препарата на плод (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Применять флударабин беременным можно только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли препарат или его метаболиты в грудное молоко.

Однако данные доклинических исследований свидетельствуют, что флударабина фосфат и его метаболиты проникают из материнской крови в грудное молоко.

Из-за возможности возникновения серьезных побочных реакций у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, флударабин противопоказан применению кормящим грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Флударабин может снижать способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами, поскольку при его применении наблюдались такие побочные явления, как усталость, слабость, нарушение зрения, спутанность сознания, тревожное возбуждение и судороги.

Способ применения и дозы

Дозировка

Рекомендуемая доза составляет 25 мг флударабина фосфата на 1 г.2 площади поверхности тела и внутривенно ежедневно в течение 5 дней подряд каждые 28 дней.

Необходимую дозу раствора (рассчитанную в соответствии с площадью поверхности тела пациента) набирают в шприц. Для в/в болюсного введения эту дозу затем разводят в 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида.

Альтернативно необходимую дозу для инфузий, набранную в шприц, разводят в 100 мл 0,9% раствора хлорида натрия и вводят в течение примерно 30 мин.

Продолжительность лечения зависит от эффективности лечения и переносимости препарата.

Пациентам с ХЛЛ препарат флударабин следует применять до достижения максимального ответа на лечение (полная или частичная ремиссия, обычно достигаемая через 6 курсов), после этого следует прекратить применение препарата.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек

При применении флударабина пациентам с почечной недостаточностью дозу следует корректировать. Если клиренс креатинина находится в пределах 30-70 мл/мин, дозу препарата необходимо снизить до 50%, а для оценки токсичности необходимо проводить тщательный мониторинг гематологических показателей (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение флударабином противопоказано, если клиренс креатинина составляет

Пациенты с нарушениями функции печени

Нет данных о применении препарата Флударабин Аккорд пациентам с нарушениями функции печени, поэтому следует с осторожностью применять препарат этой группе пациентов (см. также раздел «Особенности применения»).

Дети

Безопасность и эффективность флударабина детям младше 18 лет не установлены. Поэтому лекарственное средство Флударабин Акорд не рекомендуется применять детям.

Способ применения

Назначать флударабин должен квалифицированный врач, имеющий опыт проведения противоопухолевой терапии.

Настоятельно рекомендуется применять лекарственное средство Флударабин Аккорд только внутривенно.

О случаях, которые привели к тяжелым местным побочным реакциям при применении флударабина паравенозно, не сообщалось. Однако необходимо предотвращать случайное паравенозное введение препарата.

Меры предосторожности, которые необходимо принять перед работой с лекарственным средством

Разведение

Необходимую дозу (рассчитывают в соответствии с площадью тела пациента) набирают в шприц.

Для в/в болюсного введения эту дозу затем разводят в 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Альтернативно для инфузии необходимую дозу можно развести в 100 мл 0,9% раствора хлорида натрия и вводить в течение примерно 30 мин.

В процессе клинических исследований препарат разводили в 100 или 125 мл 5% раствора декстрозы или 0,9% раствора натрия хлорида.

Проверка перед применением

Разбавленный раствор прозрачный, бесцветный или слегка коричнево-желтый. Перед использованием его следует визуально осмотреть.

Следует использовать только прозрачный, бесцветный или слегка коричнево-желтый раствор без частиц.

Лекарственное средство Флударабин Аккорд не применять, если он хранился в поврежденном контейнере.

Обработка и утилизация

Флударабин не должен использоваться беременным персоналом.

Необходимо соблюдать процедуры надлежащего поведения в соответствии с местными требованиями относительно цитотоксических препаратов.

Следует соблюдать осторожность при работе и приготовлении раствора флударабина фосфата. Рекомендуется использовать латексные перчатки и защитные очки во избежание воздействия в случае разбиения флакона или другого случайного разлива. Если раствор попал на кожу или слизистые, это место следует тщательно промыть водой с мылом. При попадании в глаза тщательно промыть их большим количеством воды. Следует избегать воздействия при вдыхании.

Лекарственное средство предназначено только для одноразового применения. Любой неиспользованный продукт, разлитый раствор или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Безопасность и эффективность флударабина детям младше 18 лет не установлены. Поэтому лекарственное средство Флударабин Акорд не рекомендуется применять детям.

Передозировка

Применение больших доз лекарственного средства сопровождалось лейкоэнцефалопатией, острой токсической лейкоэнцефалопатией или обратимым синдромом задней лейкоэнцефалопатии. Симптомы могут включать головные боли, тошноту и рвоту, судороги, нарушения зрения, такие как потеря зрения, изменение сенсорной системы и фокальный неврологический дефицит. Дополнительные эффекты могут включать неврит зрительного нерва, папиллит, спутанность сознания, сонливость, агитацию, парапарез/квадрипарезис, спастичность мышц, недержание мочи.

Применение больших доз препарата флударабин сопровождалось необратимым токсическим поражением центральной нервной системы, что приводило к замедленной слепоте, кому и летальному исходу.

Большие дозы могут также приводить к появлению тяжелой тромбоцитопении и нейтропении, обусловленных поражением костного мозга.

Специфический антидот флударабина до сих пор неизвестен.

Лечение состоит в прекращении применения препарата и проведении поддерживающей терапии.

Побочные реакции

Краткое описание профиля безопасности

Учитывая опыт применения флударабина, наиболее распространенными побочными реакциями являются миелосупрессия (нейтропения, тромбоцитопения и анемия), инфекционные заболевания, включая пневмонию, кашель, лихорадку, утомляемость, слабость, тошноту, рвоту и диарею. Другими побочными реакциями, о которых часто сообщается, являются простуда, отеки, недомогание, периферическая невропатия, нарушение зрения, анорексия, мукозит, стоматит и сыпь на коже. У пациентов, леченных флударабином, были случаи серьезных оппортунистических инфекций. Сообщалось о летальных исходах при развитии серьезных побочных реакций.

Табличный список побочных реакций

Побочные реакции, описанные ниже в таблице, классифицированы по классам систем органов MedDRA (MedDRA SOC).

Частоты базируются на данных клинических исследований независимо от причинно-следственной связи с флударабином. Редкие побочные реакции в основном были обнаружены из постмаркетингового опыта.

Системы и органы	Очень часты (≥ 1/10)	Части (≥ 1/100 – )	Нечастые (≥ 1/1000 – )	Единичные (≥ 1/10000 – )	Частота неизвестна
Инфекционные и паразитарные заболевания	Инфекционные заболевания/оппортунистические инфекции (такие как реактивация латентных вирусов, например мультифокаль-на прогрессирующая лейкоэнцефа-лопатия, оперизирующий лишай (Herpes zoster), вирус Эпштейна – ягненок, пневмония	Лимфопролиферативные заболевания (ассоциированные с вирусом Эпштейна - ягненок)
Доброкачественные неоплазмы, злокачественные и неопределенные новообразова- ния (включая кисты и полипы)	Миелодис-пластический синдром и острый миелоидный лейкоз (главным образом ассоциирующийся с предварительной, сопутствующей или последующей терапией алкилирующими агентами, ингибиторами топоизомеразы или лучевой терапией)
Со стороны кровеносной и лимфатической систем	Нейтропения, анемия, тромбоцитопения	Миелосупрессия
Со стороны иммунной системы	Аутоиммунные заболевания (включая аутоиммунную гемолитическую анемию, синдром Эванса, тромбоцито-пеническую пурпуру, приобретенную гемофилию, пузырчатку)
Метаболические и алиментарные нарушения	Анорексия	Синдром лизиса опухоли (включая почечную недостаточность, метаболический ацидоз, гиперкалиемию, гиперурикемию, гипокальциемию, гематурию, уратную кристаллурию, гиперфосфатемию)
Со стороны нервной системы	Периферическая невропатия	Запутанность сознания	Кома, судороги, тревожное возбуждение	Кровоизлияние в мозг. Лейкоэнце-фалопатия, острая токсическая лейкоэнце-фалопатия, синдром обратимой задней лейкоэнце-фалопатии (см. раздел «Особенности применения»)
Со стороны органов зрения	Нарушение зрения	Слепота, неврит зрительного нерва, зрительная невропатия
Со стороны сердечно-сосудистой системы	Сердечная недостаточность, аритмия
Со стороны дыхательной системы, торакальные и медиастинальные нарушения.	Кашель	Легочная токсичность (включая легочный фиброз, пневмонит, диспноэ)	Легочное кровотечение
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Рвота, диарея, тошнота	Стоматит	Желудочно-кишечные кровотечения, изменения уровня ферментов поджелудочной железы
Со стороны печени и желчевывода. ных путей	Изменения уровня ферментов печени
Со стороны кожи и подкожных тканей.	Сыпь	Рак кожи, синдром Стивенса Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (типа Лайелла)
Расстройства общего характера и состояния, связанные с местом введения	Лихорадка, усталость, слабость	Отеки, мукозит, недомогание, простуда

Приведены наиболее подходящие термины MedDRA для описания определенного побочного действия. Синонимы или связанные условия не перечислены, но их также следует учитывать. Отображение терминов неблагоприятных реакций основано на MedDRA версии 16.1.

В каждой группе частоты побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

2 года.

Химическая и физическая стабильность при использовании раствора была продемонстрирована при 0,2 мг/мл и 6,0 мг/мл после разведения 0,9% раствором натрия хлорида в течение 7 дней при температуре 2-8 °C и 5 дней при температуре 20- 25 °C в не-ПВХ пакетах и стеклянных бутылках.

С микробиологической точки зрения препарат следует использовать сразу же после разведения. Если препарат не используется сразу после разведения, ответственность за условия и время хранения несет пользователь. Время хранения разведенного препарата не должно превышать 24 ч при температуре 2-8 °С, если только разведение не осуществлялось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Условия хранения

Хранить в холодильнике (2-8 ° С). Не замораживайтесь.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 2 мл (50 мг/2 мл) во флаконе, по 1 флакону в картонной пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Аккорд Хелскеа Полска Сп. с o.o. Склад Импортера/Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

ул. Лутомерская 50, Пабьянице, 95-200, Польша/ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Польша.

Заявитель

Аккорд Хельскеа Польша Sp. z o.o./ Accord Healthcare Polska Sp. зоопарк.

Обращения по вопросам ненадлежащего качества лекарственного средства, вопросов, касающихся безопасности применения и ненадлежащего применения лекарственного средства или рекламации, принимаются круглосуточно (24/7) по телефону: +380993100335 или по электронной почте по адресу: PVUkraine@accord-healthcare.com.

Местонахождение заявителя. улица Тасмова, дом 7, Варшава, 02-677, Польша/7 Tasmowa St., Warsaw, 02-677, Польша.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины