ЭВРИСДИ®

Состав

Действующее вещество: рисдиплам (risdiplam);

1 бутылка содержит 60 мг рисдиплама;

1 мл восстановленного раствора содержит 0,75 мг рисдиплама;

Другие составляющие: маннит (E 421); изомальт (Е 953); клубничный ароматизатор; кислота виновата; натрия бензоат (E 211); полиэтиленгликоль 6000; сахаралоза; кислота аскорбиновая; динатрия эдетат, дигидрат.

Лекарственная форма

Порошок для орального раствора.

Основные физико-химические свойства: порошок или порошок с комочками или порошковая масса светло-желтого или желтого, или серовато-желтого, или зеленовато-желтого или светло-зеленого цвета. Восстановленный раствор от зеленовато-желтого до желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Средства, воздействующие на опорно-двигательный аппарат. Другие средства, применяемые при патологии опорно-двигательного аппарата.

Код ATX M09A X10.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Рисдиплам является модификатором cплайсинга предшественника матричной РНК (пре-мРНК) гена выживаемости мотонейронов 2 (SMN2), разработанным для лечения СМА, вызванной мутациями хромосомы 5q, приводящими к дефициту белка SMN. Функциональный дефицит белка SMN является патофизиологическим механизмом всех типов СMA. Рисдиплам корректирует сплайсинг SMN2, изменяя баланс по выключению экзона 7 на включение экзона 7 в транскрипт мРНК, в результате чего увеличивается выработка функционального и стабильного белка SMN. Таким образом, рисдиплам лечит СМА благодаря повышению и удержанию функционального уровня белка SMN.

Рисдиплам равномерно распределяется по всем частям тела, в том числе в ЦНС, проникая через гематоэнцефалический барьер, и таким образом увеличивая уровень белка SMN в ЦНС и всем организме. Концентрация рисдиплама в плазме крови и белка SMN в крови отражает распределение и фармакодинамические эффекты рисдиплама в таких тканях, как мозг и мышцы.

Во всех клинических исследованиях рисдиплам приводил к последовательному и длительному увеличению определенного в крови уровня белка SMN с изменением медианы более чем вдвое от исходного уровня в течение 4 недель после начала лечения. Такое увеличение уровня белка SMN сохранялось на протяжении всего лечения в течение периода до 2 лет у пациентов с инфантильным началом СМА и у пациентов с поздним началом СМА (см. раздел «Клиническая эффективность»).

Клиническая эффективность

Эффективность Эврисди в лечении пациентов с инфантильной формой СМА и с СМА с поздним началом была оценена в 2 базовых клинических исследованиях, FIREFISH и SUNFISH, и подтверждена дополнительными данными из исследования JEWELFISH.

В клинических исследованиях была продемонстрирована долгосрочная эффективность в период до 2 лет лечения. Существуют ограниченные данные применения Эврисди в течение более 2 лет.

Инфантильная форма СMA

Исследование BP39056 (FIREFISH) – открытое исследование, состоящее из 2 частей, по изучению эффективности, безопасности, фармакокинетики и фармакодинамики препарата Eврисди с участием пациентов с СМА 1 типа и имеющимися симптомами (все пациенты имели генетически подтвержденное заболевание с имеющимися 2 копиями гена) . Часть 1 исследования FIREFISH была разработана как часть исследования по поиску дозы. В подтверждающей части 2 исследования FIREFISH оценивалась эффективность препарата Эврисди в терапевтических дозах, выбранных на основании результатов, полученных в части 1 (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациенты из части 1 не участвовали в части 2.

В частях 1 и 2 ключевой конечной точкой эффективности была способность сидеть без поддержки в течение по меньшей мере 5 секунд, как определено в пункте 22 шкалы развития младенцев и детей раннего возраста Бейли – III издания (BSID-III) для оценки общей моторики, через 12 месяцев лечения препаратом Эврисди.

FIREFISH, часть 2

В часть 2 исследования FIREFISH включали 41 пациента с СMA 1 типа. Медиана возраста возникновения клинических признаков и симптомов СМА 1 типа составляла 1,5 месяца (1–3 месяца); 54 % были женского пола; 54% европеоидной расы и 34% – азиатами. Медиана возраста на момент включения в исследование составляла 5,3 месяца (2,2–6,9 месяца) и медиана времени между появлением симптомов и приемом первой дозы составляла 3,4 месяца (1–6 месяцев). В начале исследования медианный показатель CHOP-INTEND составлял 22 балла (8,0–37) и медианный показатель HINE-2 составил 1 (0–5).

Первичной конечной точкой была доля пациентов, способных сидеть без поддержки в течение по меньшей мере 5 секунд, как определено в пункте 22 шкалы BSID-III для оценки общей моторики, через 12 месяцев лечения. Конечные точки эффективности сравнивались у пациентов, получавших лечение Эврисди, и у подобных когорт нелеченных пациентов с естественным течением заболевания (определены как критерии эффективности). таблицу 1

Таблица 1

Резюме ключевых результатов эффективности через 12 месяцев (FIREFISH, часть 2)

CHOP-INTEND – тест детской больницы Филадельфии для оценки двигательных функций при нейромышечных заболеваниях у младенцев; HINE-2 – модуль 2 неврологического обследования младенцев по Хаммерсмиту.

^a Значение p для выживаемости и выживаемости без происходящего основывается на Z-критерии; значение p для всех других конечных точек (BSID-III, CHOP-INTEND, HINE-2) основывается на точном биноминальном критерии. Показатель выживаемости вычислен с помощью методики Каплана – Meйера.

^b Согласно HINE-2: ответ в этом анализе определен как увеличение ≥ 2 балла (или наибольший возможный показатель) способности сукать ножками ИЛИ увеличение ≥ 1 балл таких этапов развития моторной функции, как контроль удержания головы, переворачивание, сидение, ползание, стояние или походка, ТА улучшение в большем числе категорий развития моторной функции, чем ухудшение.

^c Явление, соответствующее конечной точке постоянной вентиляции, определенное как трахеостомия или ≥ 16 часов неинвазивной вентиляции легких в день, или интубация в течение > 21 дня последовательно при отсутствии или после снятия острого обратимого явления. Три пациента отвечали критериям конечной точки постоянной вентиляции до 12 месяцев. Все три пациента достигли увеличения данного показателя по меньшей мере на 4 балла по шкале CHOP-INTEND по сравнению с исходным уровнем.

^d Включая пациентов, получавших пероральное питание (в общей сложности 28 пациентов), и тех пациентов, которые получали пероральное питание в комбинации с зондом для искусственного кормления (в общей сложности 6 пациентов) через 12 месяцев.

После 12 месяцев лечения Эврисди 29% пациентов (12/41) соответствовали критериям сидения без поддержки (BSID-III, пункт 22), 93% пациентов (38/41) были живы и 85% пациентов (35/41) были живы и не имели событий (без постоянной вентиляции). Эти результаты свидетельствуют о клинически значимом отклонении от природного течения заболевания у нелеченных пациентов с инфантильным началом СМА. Нелеченные пациенты с инфантильным началом СМА никогда не смогут сидеть без поддержки и только 25% выживут без постоянной вентиляции старше 14 месяцев.

FIREFISH, часть 1

Эффективность Эврисди у пациентов с СМА 1 типа также поддерживается результатами части 1 исследования FIREFISH. У 21 пациента из части 1 исходные характеристики были аналогичны таковым у пациентов с СМА 1 типа и имеющимися симптомами. Медиана возраста на момент включения в исследование составляла 6,7 месяца (3,3–6,9 месяца) и медиана времени между появлением симптомов и приемом первой дозы составляла 4 месяца (2–5,8 месяца).

В общей сложности 17 пациентов получили терапевтическую дозу Эврисди (доза, выбранная для части 2). Через 12 месяцев лечения 41% этих пациентов (7/17) могли сидеть самостоятельно в течение не менее 5 секунд (BSID-III, пункт 22). Через 24 месяца лечения еще 3 пациента, получавшие терапевтическую дозу, смогли сидеть самостоятельно в течение минимум 5 секунд и суммарно 10 пациентов (59%) достигли этого этапа развития моторной функции.

Через 12 месяцев лечения 90% пациентов (19/21) были живы, не имели событий (без постоянной вентиляции) и достигли возраста 15 месяцев или больше. Спустя минимум 24 месяца лечения 81% пациентов (17/21) были живы, не имели событий и достигли возраста 28 месяцев или более (медиана возраста 32 месяца, диапазон от 28 до 45 месяцев), см. Рисунок 1. Три пациента умерли во время лечения и один пациент умер через 3,5 месяца после прекращения лечения.

СMA с поздним течением

Исследование BP39055 (SUNFISH) – многоцентровое исследование, состоящее из 2 частей, по изучению эффективности, безопасности, фармакокинетики и фармакодинамики препарата Eврисди у пациентов с диагнозом СMA 2 или 3 типа в возрасте от 2 до 25 лет. Часть 1 была исследовательской частью определения дозы и часть 2 – рандомизированной вдвойне слепой плацебо-контролируемой подтверждающей частью. Пациенты из части 1 не участвовали в части 2.

Первоначальная конечная точка оценивалась как изменение показателя двигательной функции (MFM32) к 12 месяцам по сравнению с исходным уровнем. MFM32 может оценить широкий диапазон двигательных функций для широкого круга пациентов с СМА. Общий показатель MFM32 выражается в процентах (диапазон: от 0 до 100) максимального возможного показателя, при этом более высокий показатель свидетельствует о большей двигательной функции. MFM32 определяет способность к двигательной функции, относящейся к важным ежедневным функциям. Незначительные изменения двигательной функции могут привести к значительному улучшению или потере ежедневной функции.

SUNFISH, часть 2

Часть 2 SUNFISH – это рандомизированная двойная слепая плацебо-контролируемая часть исследования с участием 180 пациентов, не способных ходить, с СМА 2 (71%) или 3 типа (29%). Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения препарата Эврисди в терапевтической дозе (см. способ применения и дозы) или плацебо. Рандомизация была стратифицирована в зависимости от возраста (от 2 до 5 лет, от 6 до 11 лет, от 12 до 17 лет, от 18 до 25 лет).

Средний возраст пациентов к моменту начала лечения составлял 9 лет (диапазон 2–25 лет), медиана времени от появления симптомов СМА до первого лечения составляла 102,6 (1–275) месяца. Среди участников исследования 51% пациентов были женского пола, 67% - европеоидной расы, 19% - азиатского происхождения. К моменту начала исследования 67% пациентов имели сколиоз (32% из них имели тяжелый сколиоз). Пациенты имели средний исходный показатель МFM32 46,1 и показатель RULM 20,1. В целом исходные демографические характеристики были хорошо сбалансированы между группами приема Эврисди и плацебо, за исключением несоответствия количества пациентов со сколиозом (63,3% пациентов в группе Эврисди и 73,3% пациентов в группе плацебо-контроля).

Результаты первичного анализа части 2 исследования SUNFISH по изменению исходного общего показателя MFM32 через 12 месяцев продемонстрировали клинически значимую и статистически достоверную разницу между группами пациентов, получавших лечение Эврисди и плацебо. Результаты первичного анализа и основные вторичные конечные точки представлены в таблице 2 и на рисунке 1.

Таблица 2

Резюме результатов эффективности у пациентов с СМА с поздним началом через 12 месяцев лечения (часть 2 исследования SUNFISH)

¹ На основании правила отсутствующих данных по MFM32 6 пациентов были исключены из анализа (Eрисди, n = 115; группа плацебо-контроля, n = 59).

² Данные проанализированы с помощью смешанной модели с повторным измерением с исходным общим показателем, лечением, визитом, возрастной группой, эффектом фактора лечения в зависимости от визита и исходным в зависимости от визита.

³ Данные анализировались с помощью логистической регрессии для исходного общего показателя, группы лечения и возрастной группы.

⁴ Скорректированное значение p получено для конечных точек, включенных в иерархическое тестирование, и вычислено на основании всех значений р для конечных точек в порядке иерархии до текущей конечной точки. Нескорректированное значение p тестировалось с 5% уровнем значимости.

⁵ На основании правила отсутствующих данных по RULM 3 пациенты были исключены из анализа (Evrisdi, n = 119; группа плацебо-контроля, n = 58).

После 12 месяцев лечения 117 пациентов продолжили получать препарат Эврисди. К моменту проведения анализа через 24 месяца пациенты, получавшие лечение в течение 24 месяцев, достигли дальнейшего улучшения моторной функции в период между 12 и 24 месяцами терапии. Среднее изменение исходного показателя MFM32 по сравнению с исходным уровнем составило 1,83 (ДИ: 0,74–2,92), а RULM – 2,79 (ДИ: 1,94–3,64).

Эврисди Плацебо

* Планка погрешностей означает 95% доверительный интервал.

† Общий показатель МFM был вычислен с помощью руководства пользователя, выраженный как процент максимального возможного показателя для шкалы (т. е. сумму баллов для 32 пунктов делили на 96 и умножали на 100).

Рис. 1. Среднее изменение (LS) общего показателя MFM32 от исходного уровня через 12 месяцев в части 2 исследования SUNFISH.

SUNFISH, часть 1

Эффективность Эврисди у пациентов с СМА с поздним началом также подтверждается результатами части 1 исследования SUNFISH по определению дозы. В часть 1 был включен 51 пациент с СMA 2 и 3 типа (в том числе 7 пациентов, способных ходить) в возрасте 2–25 лет. Через один год лечения терапевтической дозой (дозой, выбранной для части 2) наблюдалось клинически значимое улучшение моторной функции по результатам MFM32 со средним изменением от исходного уровня 2,7 балла (95% ДИ: 1,5; 3,8). Улучшение MFM32 поддерживалось в течение периода до 2 лет лечения Эврисди (средняя смена 2,7 балла (95% ДИ: 1,2; 4,2)).

В поисковом анализе двигательная функция, оцененная с помощью MFM, сравнивалась в части 1 SUNFISH и историческом контроле с естественным прогрессированием заболевания (взвешенным на основе основных прогностических факторов). Изменение общего показателя MFM по сравнению с исходным уровнем через 1 и 2 года было большим у пациентов, получавших Эврисди, по сравнению с когортой естественного течения (через 1 год: разница в 2,7 балла; p;

Применение ранее леченных пациентов с СМА

Исследование BP39054 (JEWELFISH) – одногрупповое открытое исследование безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики с участием пациентов с СМА в возрасте от 6 месяцев до 60 лет, получавших лечение по поводу СМА (в том числе нусинерсен и онасемноген абепарвовек). На 31 июля 2020 года 173 пациента получили препарат Эврисди, 76 пациентов получали предварительное лечение нусинерсеном (9 пациентов с СMA 1 типа, 43 пациента с СМА 2 типа и 24 пациента с СMA 3 типа) и 14 пациентов ранее получали лечение онасемногеном абепарово. с СМА 1 типа и 10 пациентов с СМА 2 типа).

У пациентов наблюдалось увеличение уровня белка SMN в среднем в 2 раза по сравнению с исходным уровнем после 4 недель лечения.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры рисдиплама были охарактеризованы у здоровых взрослых и у пациентов с СMA.

После приема орального раствора Эврисди в дозах от 0,6 до 18 мг фармакокинетика рисдиплама была примерно линейной. Фармакокинетика рисдиплама была лучше описана с помощью популяционной ФК модели с всасыванием с трехкамерным транзитом, двухкамерным распределением и выводом первого порядка. Было обнаружено, что масса тела и возраст пациента оказывают существенное влияние на фармакокинетику препарата. Расчетная экспозиция (средняя AUC0-24h) у пациентов с инфантильной формой СМА (в возрасте 2–7 месяцев на момент включения в исследование) при рекомендованной дозе 0,2 мг/кг один раз в сутки составляла 1930 нг/ч/мл. Расчетная экспозиция у пациентов с формой СМА с поздним началом (возрастом 2–25 лет на момент включения в исследование) в исследовании SUNFISH (часть 2) при терапевтической дозе (0,25 мг/кг один раз в сутки пациентам с массой тела 20 кг); 5 мг один раз в день пациентам с массой тела ≥ 20 кг) составляла 2010 нг/ч/мл. Максимальная наблюдаемая концентрация (средняя Cmax) составляла 194 нг/мл при дозировке 0,2 мг/кг в исследовании FIREFISH и 120 нг/мл в части 2 исследования SUNFISH.

Всасывание

Рисдиплам быстро всасывался при пероральном приеме натощак, при этом tmax в плазме крови варьировал от 1 до 4 часов. В клинических исследованиях рисдиплам применяли утром с приемом пищи или после кормления грудью.

Распределение

Рассчитанные популяционные фармакокинетические показатели составляли: 98 л – очевидный центральный объем распределения, 93 л – периферический объем и 0,68 л/час – межкомпартментный клиренс.

Рисдиплам в основном связывается с альбуминами сыворотки крови, не связываясь с альфа-1 кислыми гликопротеинами, при этом свободная фракция составляет 11%.

Meтоболизм

Рисдиплам в основном метаболизируется с помощью флавин-монооксигеназы 1 и 3 (FMO1 и FMO3), а также изоферментами CYP 1A1, 2J2, 3A4 и 3A7. Исходное лекарственное средство было основным компонентом, обнаруженным в плазме крови, и составляло в кровообращении 83% вещества, связанного с лекарственным средством. Фармакологически неактивный метаболит M1 был идентифицирован в качестве основного циркулирующего метаболита.

Вывод

Популяционный фармакокинетический показатель клиренса (CL/F) рисдиплама составлял 2,6 л/час. Эффективный период полувыведения рисдиплама составил около 50 часов у пациентов с СМА.

Приблизительно 53% дозы (14% в форме неизмененного рисдиплама) выводилось с калом и 28% с мочой (8% в форме неизмененного рисдиплама).

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени

Нарушение функции печени легкой и умеренной степени не влияло на ФК рисдиплама. После приема 5 мг рисдиплама средние соотношения Cmax и AUC составляли 0,95 и 0,80 у лиц с легким (n = 8) и 1,20 и 1,08 у пациентов с умеренным нарушением функции печени (n = 8) по сравнению с соответствующими. показателями у пациентов с нормальной функцией печени (контрольная группа, n=10). Безопасность и ФК у пациентов с тяжелым нарушением функции печени на сегодняшний день не изучались.

Нарушение функции почек

Исследования ФК рисдиплама у пациентов с нарушением функции почек не проводились. Выведение рисдиплама в виде неизмененного вещества почками незначительно (8%).

Пациенты пожилого возраста

Специальные исследования фармакокинетики Эврисди у пациентов с СМА старше 60 лет не проводились. Пациенты с СМА до 60 лет были включены в исследование JEWELFISH. Пациенты без СМА в возрасте до 69 лет были включены в клинические исследования ФК.

Дети

Масса тела и возраст пациента были идентифицированы как ковариаты в популяционном анализе ФК. Поэтому дозу корректируют в зависимости от возраста (менее 2 лет) и массы тела (до 20 кг) с целью получения подобной экспозиции в разных возрастных группах и весовых категориях. Относительно пациентов в возрасте до 2 месяцев данные отсутствуют.

Этническая принадлежность

Фармакокинетика рисдиплама не отличается у японцев и у пациентов европеоидной расы.

Показания

Лечение 5q-ассоциированной спинальной мышечной атрофии (СMA) у пациентов в возрасте от 2 месяцев.

Противопоказания

Известна повышенная чувствительность к рисдипламу или любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Влияние Эврисди на другие лекарственные средства

In vitro рисдиплам и его основной циркулирующий метаболит M1 не индуцировали CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 и 3A4. In vitro рисдиплам и M1 не подавляли (обратимое или зависимое от времени угнетения) какой-либо из исследовавшихся ферментов CYP (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6), за исключением CYP3A.

Эврисди является слабым ингибитором CYP3A. У здоровых взрослых прием Эврисди один раз в сутки в течение 2 недель несколько повышал экспозицию мидазолама, высокочувствительного субстрата CYP3A (AUC 11%; Cmax 16%). Такое взаимодействие не считается клинически значимым, поэтому коррекция дозы субстратов CYP3A не требуется.

Учитывая результаты применения фармакокинетической модели на основе физиологии (PBPK), подобный эффект ожидается у детей и младенцев от 2 месяцев.

Исследования in vitro продемонстрировали, что рисдиплам и его основной метаболит не являются существенными ингибиторами MDR1 человека, полипептида-транспортера органических анионов (OATP)1B1, OATP1B3, транспортера органических анионов 1 и 3 (OAT 1 и 3). Однако рисдиплам и его метаболит in vitro являются ингибиторами полипептида транспортера органических катионов 2 (OCT2) человека и транспортеров белков множественной резистентности и выведения токсинов (MATE)1 и транспортеров MATE2-K. При применении в терапевтических концентрациях взаимодействие лекарственного средства с субстратами OCT2 не ожидается. Влияние сопутствующего применения рисдиплама на фармакокинетику субстратов MATE1 и MATE2-K у человека неизвестно. На основании данных in vitro препарат Эврисди может увеличивать плазменную концентрацию лекарственных средств, которые выводятся с помощью MATE1 или MATE2-K, например метформина (см. раздел «Фармакокинетика»). Если невозможно избежать сопутствующего применения, следует осуществлять мониторинг связанной с лекарственным средством токсичности и рассмотреть вопрос об уменьшении дозы другого одновременно применяемого препарата в случае необходимости.

Влияние других лекарственных средств на Эврисди

Рисдиплам метаболизируется в основном с участием флавин-монооксигеназы 1 и 3 (FMO1 и 3), а также посредством CYPs 1A1, 2J2, 3A4 и 3A7. Рисдиплам не является субстратом белка множественной резистентности 1 человека (MDR1).

При одновременном применении сильного ингибитора CYP3A итраконазола в дозе 200 мг дважды в сутки и рисдиплама в дозе 6 мг однократно перорально не наблюдалось клинически значимого влияния на фармакокинетику (ФК) рисдиплама (увеличение AUC на 11%, снижение). При одновременном применении с ингибитором CYP3A коррекция дозы Эврисди не требуется.

Не ожидается взаимодействия с другими лекарственными средствами через FMO1- и FMO3-опосредованные пути передачи сигнала.

Особенности применения

Общие

В исследованиях на животных наблюдались изменения со стороны сетчатки, эпителия, особенно кожи и желудочно-кишечного тракта, и признаки токсичности со стороны костного мозга (изменения в клиническом анализе крови). На сегодняшний день риск таких изменений у людей нельзя окончательно оценить из-за ограниченных долгосрочных данных о безопасности.

Эмбриофетальная токсичность

В исследованиях на животных наблюдалась эмбриофетальная токсичность. Пациентам репродуктивного возраста следует проинформировать о рисках. Необходимо применять высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и по меньшей мере в течение 1 месяца после приема последней дозы Эврисди женщинами и в течение 4 месяцев после приема последней дозы Эврисди мужчинами (см. «Способ применения и дозы»).

Потенциальное влияние на фертильность мужчин

Учитывая обратимые эффекты Эврисди на мужскую фертильность, которые наблюдались в исследованиях на животных, пациентам-мужчинам не следует быть донорами спермы во время лечения и в течение 4 месяцев после приема последней дозы Эврисди (см. раздел «Фармакокинетика»).

Следует избегать контакта порошка и восстановленного орального раствора с кожей. При попадании лекарственного средства (порошка или раствора) на кожу пораженного участка необходимо промыть водой с мылом.

Вспомогательные вещества.

Это лекарственное средство содержит 0,38 мг бензоата натрия в 1 мл. Этот препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в дозу, то есть считается свободным от натрия.

Это лекарственное средство содержит изомальт. Пациентам с редкой врожденной непереносимостью фруктозы не следует применять это лекарственное средство.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Учитывая результаты доклинических исследований, фертильность мужчин может нарушаться при лечении препаратом Эврисди. В репродуктивных органах крыс и обезьян наблюдались дегенерация спермы и уменьшение количества сперматозоидов.

С пациентами мужского пола перед началом лечения Эврисди необходимо обсудить стратегии сохранения фертильности. Пациенты мужского пола могут рассмотреть возможность сохранения спермы до начала лечения или после периода без лечения не менее 4 месяцев (см. раздел «Особенности применения»).

Учитывая результаты доклинических исследований, влияния препарата Эврисди на фертильность женщин не ожидается.

Женщин репродуктивного возраста следует обследовать по поводу беременности до начала лечения препаратом Эврисди.

Пациентам мужского и женского пола репродуктивного возраста следует соблюдать следующие требования по контрацепции:

• Пациентам мужского пола и их партнерам репродуктивного возраста следует применять высокоэффективную контрацепцию во время лечения Эврисди и в течение не менее 4 месяцев после приема последней дозы препарата.

• Пациентам женского пола репродуктивного возраста следует применять высокоэффективную контрацепцию при лечении препаратом Эврисди и не менее 1 месяца после приема последней дозы препарата.

Беременность

Отсутствуют клинические данные по применению препарата Эврисди беременным. Рисдиплам продемонстрировал эмбриофетотоксическое и тератогенное действие у животных. Учитывая данные, полученные в исследованиях на животных, рисдиплам проникает через плацентарный барьер и может вызвать поражение плода.

Препарат Эврисди не следует применять во время беременности, если в этом нет четкой необходимости. Если беременная женщина нуждается в лечении препаратом Эврисди, ей необходимо четко объяснить потенциальный риск для плода.

Кормление грудью

Неизвестно, экскретируется ли препарат Эврисди в грудное молоко человека. Исследования на крысах показали, что рисдиплам экскретируется в грудное молоко. Поскольку потенциал нанесения вреда младенцу, находящемуся на грудном вскармливании, неизвестен, лечащий врач должен принять решение о дальнейшей терапии пациента. Во время лечения Эврисди кормление грудью не рекомендуется.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Влияние Эврисди на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не изучалось в соответствующих исследованиях.

Способ применения и дозы

Оральный раствор Эврисди должен готовить медицинский специалист (т. е. врач или фармацевт) перед отпуском пациенту.

Медицинскому работнику необходимо перед применением первой дозы обсудить с пациентом или лицом, ухаживающим за пациентом, как приготовить и принять назначенную суточную дозу (см. ниже «Инструкции по поведению»).

Начинать и контролировать лечение Эврисди должны врачи, имеющие опыт диагностики и лечения пациентов со спинальной мышечной атрофией.

Программа клинической разработки не включает пациентов с СМА IV типа.

Рекомендуемая дозировка

Лекарственное средство Эврисди принимают перорально один раз в сутки, примерно в одно и то же время ежедневно, используя шприцы для приема орального повторного использования, предоставляемые в упаковке. Рекомендуемая доза Эврисди для лечения СМА определяется в зависимости от возраста и массы тела пациента (см. таблицу 3).

Таблица 3

Режим дозировки в зависимости от возраста и массы тела

Смену дозы необходимо производить под наблюдением медицинского работника. Лечение суточной дозой выше 5 мг до сих пор не изучалось. Нет данных о применении младенцам младше 2 месяцев.

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с легким или умеренным нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. Не изучалось применение препарата Еврисди пациентам с тяжелым нарушением функции печени (см. раздел Фармакокинетика).

Пациенты с нарушением функции почек

Безопасность и эффективность применения Эврисди пациентам с нарушением функции почек не изучались. Не ожидается необходимость коррекции дозы пациентам с нарушением функции почек (см. раздел Фармакокинетика).

Пациенты пожилого возраста

Клинические исследования Эврисди не включали пациентов в возрасте от 65 лет, поэтому не было установлено различия между их ответом на лечение и ответом младших пациентов.

Дети

Безопасность и эффективность применения Эврисди детям до 2 месяцев не установлены (см. раздел «Фармакокинетика»).

Отложенный прием

Лекарственное средство Эврисди принимают перорально один раз в сутки примерно в одно и то же время каждый день. Если прием дозы Эврисди пропущен, препарат Эврисди следует принять как можно скорее, если задержка составляет не более 6 часов от запланированного приема, и обычный режим дозировки можно восстановить на следующий день. В противном случае не следует принимать пропущенную дозу и принять следующую дозу в запланированное время следующего дня.

Если доза не проглотилась полностью или возникла рвота после приема Эврисди, не следует принимать другую дозу, чтобы компенсировать утраченную дозу. Следует подождать следующий день для приема следующей дозы в запланированное время.

Способ применения и дозы

Для приема суточной дозы Эврисди необходимо использовать оральный шприц для многократного применения, предоставляемого в картонной упаковке вместе с лекарственным средством (см. таблицу 4).

Таблица 4

Выбор соответствующего орального шприца для многократного применения для приема назначенной суточной дозы Эврисди

Для расчета объема дозировки также необходимо учесть цену деления шприца. Округляйте объем дозы в сторону увеличения или уменьшения до ближайшей цены деления, обозначенной на выбранном оральном шприце (например, с 6,3 мл до 6,4 мл, с 3,03 мл до 3 мл и с 1,05 до 1, 1 мл).

Лекарственное средство Эврисди в виде раствора необходимо принять сразу после его набора в оральный шприц для многократного использования. Если содержимое шприца не принято в течение 5 минут, следует освободить оральный шприц от препарата (см. ниже «Утилизация неиспользованного лекарственного средства/лекарства, срок годности которого истек») и приготовить новую дозу.

Лекарственное средство Эврисди необходимо принимать после еды. Пациенту необходимо выпить воду после приема Эврисди, чтобы убедиться, что препарат полностью проглотился. Если пациент не может проглатывать и ему установлен назогастральный зонд или гастростомическую трубку, Эврисди можно вводить через зонд/трубку. После введения препарата зонд/трубку следует промыть водой (см. ниже «Инструкции по поведению»).

Инструкции по обращению

Инструкции, которые необходимо соблюдать до, во время и после приготовления орального раствора:

• Раствор всегда должен готовить медицинский специалист (т. е. врач или фармацевт).

• Следует избегать вдыхания порошка Эврисди. Обратите внимание на местные нормы и используйте подходящее оборудование для приготовления раствора Эврисди.

• Надевайте перчатки.

• Не используйте порошок, если срок годности истек. Срок годности порошка напечатан на бутылочной этикетке и картонной коробке.

• Не выдавайте восстановленный раствор, если срок годности готового орального раствора – дата, указанная на этикетке бутылки и картонной коробке, – превышает начальный срок годности порошка.

• Избегайте контакта с кожей. Если лекарство (порошок или раствор) попадает на кожу, промойте участок водой с мылом.

• Не используйте лекарственное средство, если содержимое упаковки повреждено или отсутствует.

• Для приготовления раствора используйте чистую воду или воду для инъекций.

• Не используйте оральные шприцы, кроме вложенных в картонную коробку вместе с лекарственным средством.

• Не смешивайте Эврисди с пищей или жидкостями (например, молоком или молочной смесью).

• Не смешивайте Eврисди из новой бутылки с препаратом из бутылки, которую вы сейчас используете.

Пациент или лицо, ухаживающее за пациентом, должны быть проинструктированы медицинским работником, как следует готовить и принимать назначенную суточную дозу перед доставкой приготовленного раствора.

Приготовление орального раствора

Наливают 79 мл очищенной воды или воды для инъекций в бутылку с лекарственным средством.

Вставляют вжимной адаптер для бутылки в бутылочное отверстие, протискивая его вниз.

После полного закрытия бутылки встряхивайте в течение 15 секунд.

Через 10 минут должен быть получен прозрачный раствор. Если раствор не стал прозрачным, его следует встряхнуть еще в течение 15 секунд.

Необходимо рассчитать 64 дня после приготовления раствора. День приготовления раствора считается днем 0. Рассчитанную дату следует отметить на этикетке бутылки и картонной коробке в поле: Восстановленный оральный раствор.

Утилизация неиспользованного лекарственного средства / лекарственного средства, срок годности которого истек

Попадание лекарственных средств в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Нельзя утилизировать лекарственные средства из-за сточных вод, а также следует избегать утилизации с бытовыми отходами.

Неиспользованный препарат/препарат с истекшим сроком действия должен быть утилизирован профессионально в месте выдачи лекарственного средства (врачом или фармацевтом).

Инструкция по приготовлению раствора (только для медицинских работников, в частности врачей или фармацевтов)

Оральный раствор Эврисди должен быть приготовлен медицинским работником перед отпуском пациенту.

Важная информация о препарате Эврисди

• Раствор всегда должен готовиться медицинским работником (врачом или фармацевтом).

• Избегать вдыхания порошка Эврисди. Соблюдать локальные требования и использовать соответствующее оборудование для приготовления раствора Эврисди.

• Носить перчатки.

• Не использовать этот препарат по истечении срока годности. Дата истечения срока годности указана на этикетке бутылки и картонной коробке.

• Избегать контакта с кожей. Если таковой контакт произошел (с порошком либо раствором), нужно вымыть участок контакта водой с мылом.

• Не использовать этот препарат, если какой-либо компонент упаковки поврежден или отсутствует.

• Для приготовления раствора используйте очищенную воду или воду для инъекций.

• Не использовать оральные шприцы для многократного использования, кроме тех, которые предоставляются в упаковке.

• Не отпускайте приготовленный раствор, если срок годности готового к употреблению орального раствора – дата, указанная на этикетке бутылки и картонной коробке, – превышает дату истечения срока годности порошка.

• Перед отпуском приготовленного раствора медицинскому работнику необходимо проинструктировать пациента или опекуна, как приготовить и принимать суточную дозу.

Как сохранять препарат Эврисди

● Хранить в картонной коробке при комнатной температуре не выше 25 °C с целью защиты от света и влаги.

● Хранить раствор (лекарственное средство, приготовленное как раствор) в вертикальном положении в холодильнике при температуре 2–8 °C в картонной коробке для защиты содержимого от света.

● Хранить оральный раствор в оригинальной бутылке в вертикальном положении и плотно закрытой крышкой.

Приготовление раствора

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ОРАЛЬНОГО РАСТВОРА

Необходимо прочитать и понять инструкцию по медицинскому применению перед началом приема Эврисди. Она содержит информацию о том, как приготовить и ввести дозу Эврисди с помощью многократного орального шприца через рот, гастростомичный зонд (зонд ПЭГ) или назогастральный зонд (желудочный зонд). Если у вас возникли вопросы об использовании Eврисди, обратитесь к врачу или фармацевту. Перед отпуском оральный раствор Еврисди должен приготовить медицинский работник, такой как врач или фармацевт.

Вы должны получить препарат Еврисди в виде жидкости в бутылке. Не используйте, если лекарство во флаконе – это порошок, и обратитесь к своему врачу или фармацевту, если это так.

Прежде чем принимать/давать первую дозу, медицинский работник должен проинструктировать вас, как именно готовить и принимать/давать суточную дозу.

• Попросите врача или фармацевта показать вам, какой по размеру оральный шприц, содержащийся в упаковке, следует использовать для введения и как определить суточную дозу.

• Два шприца каждого размера предоставляются на случай, если один потеряется или повредится. Обратитесь к врачу или фармацевту, если оба шприца потеряны или повреждены. Он посоветует вам, как продолжать прием препарата.

• Для измерения суточной дозы всегда используйте шприц правильного размера, который можно использовать повторно.

• Описание подходящего для вас повторно используемого шприца также содержится в таблице 4: «Выбор соответствующего орального шприца для многократного применения для приема назначенной суточной дозы Эврисди». Попросите врача или фармацевта, если у вас есть вопросы о том, как правильно выбрать шприц.

• Если адаптер для бутылки отсутствует в бутылке, не используйте Eврисди и обратитесь к врачу или фармацевту.

• Не используйте Eврисди после даты «Восстановленный оральный раствор ВЫБРОСТЬ ПОСЛЕ: (день/месяц/год)», указанной на этикетке бутылки и картонной коробке. Если на этикетке бутылки или картонной коробке нет дать «Восстановленный оральный раствор ВЫКИНУТЬ ПОСЛЕ: (день/месяц/год)», спросите дату у врача или фармацевта.

• Не смешивайте Eврисди с пищей или жидкостями (например, молоком или молочной смесью).

• Не используйте Eврисди, если бутылка или оральный шприц повреждены.

• Избегайте контакта Eврисди с кожей. Если еврисди попадает на вашу кожу, промойте участок водой с мылом.

• Если вы пролили Эврисди, протрите место сухой бумажной салфеткой и очистите ее водой с мылом. Выбросьте бумажное полотенце в отходы и хорошо вымойте руки водой с мылом.

• Если в бутылке недостаточно препарата Эврисди для установленной дозы, следует вернуть бутылку и использованные оральные шприцы в место выдачи (врача или фармацевта) для надлежащей утилизации. Используйте новую бутылку Эврисди для выбора назначенной дозы. Не смешивайте Эврисди из новой бутылки с препаратом из бутылки, которой вы раньше пользовались.

Каждая коробка препарата Эврисди содержит (см. рисунок A):

Рисунок A

A) Приготовление и набор правильного объема дозировки

Как выбрать подходящий оральный шприц для назначенной дозы Эврисди

Как приготовить вашу дозу препарата Эврисди

Если вы принимаете дозу Эврисди перорально, следуйте инструкциям в разделе «B) Как принимать дозу Эврисди перорально».

Если вы принимаете дозу Эврисди через гастростомическую трубку, следуйте инструкциям в разделе « C) Как вводить дозу препарата Эврисди через гастростомическую трубку ».

Если вы принимаете дозу Эврисди через назогастральный зонд, следуйте инструкциям в разделе « D) Как вводить дозу Эврисди через назогастральный зонд ».

B) Как принимать дозу Эврисди перорально

Будьте в вертикальном положении (желательно сидя), принимая дозу Эврисди через рот.

C) Как вводить дозу Эврисди через гастростомическую трубку

Если вы вводите препарат Эврисди через гастростомическую трубку, попросите вашего врача показать вам, как осматривать гастростомическую трубку перед введением препарата Эврисди.

D) Как вводить дозу Эврисди через назогастральный зонд

Если вы вводите препарат Эврисди через назогастральный зонд, попросите вашего врача показать вам, как осматривать назогастральный зонд перед введением препарата Эврисди.

Е) Как очистить шприц для перорального введения после применения

Дети.

Безопасность и эффективность Эврисди у пациентов в возрасте до 2 месяцев не установлены (см. раздел «Фармакокинетика»).

Передозировка

Отсутствует опыт передозировки Эврисди в клинических исследованиях. Отсутствует известный антидот при передозировке препаратом Эврисди. При передозировке следует тщательно наблюдать состояние пациента и начать поддерживающую терапию.

Побочные реакции

Классификация частоты побочных реакций лекарственного средства: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до

Краткая характеристика профиля безопасности

У пациентов с СМА с инфантильным началом наиболее распространенными побочными реакциями, которые наблюдались в клинических исследованиях Эврисди, были повышение температуры тела (48,4%), сыпь (27,4%) и диарея (16,1%). У пациентов с СМА с более поздним началом наиболее распространенными побочными реакциями, которые наблюдались в клинических исследованиях Эврисди, были повышение температуры тела (21,7%), диарея (16,7%) и сыпь (16,7%).

Указанные выше побочные реакции возникали без идентифицированных клинических особенностей или характера связи со временем и вообще исчезали без прекращения лечения у пациентов с СМА с инфантильным началом и поздним началом.

Таблица 3

Резюме побочных реакций у пациентов с СМА с инфантильным началом и поздним началом, которые наблюдались в клинических исследованиях Эврисди

¹ Включает сыпь, макулопапулезную сыпь, эритему, дерматит, аллергический дерматит, папулезную сыпь, фолликулит.

² У пациентов с СМА с инфантильным началом (FIREFISH, части 1 и 2) побочные реакции определены как явления, которые произошли у 2% пациентов или более и причинная связь которых с препаратом Эврисди возможна.

³ У пациентов с СМА с поздним началом (SUNFISH, часть 2) побочные реакции определены как явления, которые произошли по меньшей мере на 2% чаще у пациентов, получавших лечение препаратом Эврисди, по сравнению с таковыми в группе плацебо во время двойно контролируемого слепого периода и причинный связь которых с препаратом Эврисди возможна.

Имеющиеся данные по безопасности ограничены в отношении числа пациентов, получавших Эврисди, и длительности экспозиции. Могут наблюдаться потенциальные относительно редкие и потенциально серьезные побочные реакции (ПР), не обнаруженные во время программы исследования.

Профиль безопасности у пациентов, ранее получавших лечение по поводу СМА

Профиль безопасности препарата Эврисди у ранее леченных пациентов в исследовании JEWELFISH совпадает с профилем безопасности при лечении ранее не леченных пациентов с СМА, получавших препарат Эврисди в исследовании FIREFISH (части 1 и 2) и SUNFISH (части 1 и 2). В исследование JEWELFISH были включены 76 пациентов, ранее получавших лечение нусинерсеном, и 14 пациентов, ранее получавших лечение онасемногеном обепервовком (см. подраздел «Клиническая эффективность»).

Доклинические эффекты

Доклинические эффекты относительно структуры сетчатки, эпителиальной ткани и гематологических параметров, описанные в разделе «Доклинические данные», на сегодняшний день не наблюдались в клинических исследованиях препарата Эврисди при СМА.

Удлинение QT

Анализ фармакокинетики/фармакодинамики показал отсутствие признаков удлинения QTc в результате применения Эврисди с экспозицией в терапевтическом диапазоне, однако нет соответствующих данных при применении Эврисди при экспозиции, превышающей терапевтические уровни.

Срок годности

2 года.

После восстановления готовый к использованию оральный раствор стабилен в течение 64 дней при хранении в холодильнике при температуре 2–8 ºС.

Условия хранения

Хранить порошок для орального раствора при температуре не выше 25 ºС в оригинальной упаковке для защиты от света и влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Хранить готовый оральный раствор в холодильнике при температуре 2–8 ºС в оригинальной упаковке с целью защиты от света. Держать бутылку плотно закрытой и всегда хранить в вертикальном положении.

Несовместимость

Не наблюдалось несовместимости между препаратом Эврисди и рекомендованными шприцами для многократного использования для орального введения препарата.

Упаковка

Стеклянная бутылка объемом 100 мл янтарного цвета (класс III в соответствии с Фарм. США и Евр. Фарм.) с крышкой белого цвета с функцией защиты от раскрытия детьми (наружная оболочка из полиэтилена высокой плотности; внутренняя оболочка из гомополимера полипропилена) первого раскрытия и вкладкой из полиэтилена и поливинилиденхлорида в комплекте с 1 вжимным адаптером для бутылки, 2 оральными шприцами для многократного использования объемом 6 мл (каждый в полиэтиленовом пакетике) и 2 оральными шприцами для многоразового использования объемом 12 мл. пакетику), помещенных в полиэтиленовый пакет. По 1 бутылке и 1 комплекту в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Адрес

Вурмисвег, 4303 Кайсераугст, Швейцария

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины