Фармакодинаміка
Механізм дії та фармакодинамічні ефекти
Фулвестрант є конкурентним антагоністом естрогенових рецепторів (ЕР), спорідненість до яких порівнянна з естрадіолом. Фулвестрант блокує трофічну дію естрогенів, не проявляючи часткової агоністичної (естрогеноподібної) активності. Механізм дії пов’язаний з негативною регуляцією рівня білків естрогенових рецепторів. Клінічні дослідження з участю жінок у постменопаузі з первинним раком молочної залози показали, що фулвестрант порівняно з плацебо значно зменшує рівень білків ЕР при пухлині з позитивними ЕР. Спостерігалося також значне зменшення експресії прогестеронових рецепторів, що узгоджується з відсутністю характерних агоністам естрогенів ефектів. Також було показано, що фулвестрант у дозі 500 мг більшою мірою, ніж фулвестрант у дозі 250 мг, пригнічує ЕР і маркер проліферації Ki67 у пухлинах молочної залози при неоад’ювантному лікуванні жінок у постменопаузі.
Клінічна безпека та ефективність застосування препарату на пізніх стадіях раку молочної залози
Клінічне дослідження фази ІІІ CONFIRM було проведено з участю 736 жінок у постменопаузі з пізніми стадіями раку молочної залози, які мали рецидив захворювання на тлі або після ад’ювантної ендокринної терапії або прогресування після ендокринної терапії з приводу пізніх стадій захворювання.
У дослідження було включено 423 пацієнтки, у яких хвороба прогресувала або відзначався рецидив на тлі антиестрогенної терапії (підгрупа АЕ), і 313 пацієнток, у яких хвороба прогресувала або рецидивувала на тлі лікування інгібітором ароматази (підгрупа АІ). Це дослідження порівнювало ефективність та безпеку застосування фулвестранту в дозі 500 мг (n = 362) із фулвестрантом у дозі 250 мг (n=374). Головною кінцевою точкою була виживаність без прогресування захворювання (ВБП); ключові вторинні кінцеві точки ефективності включали частоту об’єктивної відповіді (ЧОВ), частоту клінічної ефективності (ЧКЕ) і загальну виживаність (ЗВ). Результати ефективності для дослідження CONFIRM узагальнено нижче у Таблиці 1.
Таблиця 1
Узагальнення результатів аналізу головної кінцевої точки ефективності (ВБП) і ключових вторинних кінцевих точок ефективності у дослідженні CONFIRM
Перемінна | Тип оцінки; порівняння лікування | Фулвестрант 500 мг (n=362) | Фулвестрант 250 мг (n=374) | Порівняння між групами (фулвестрант 500 мг/фулвестрант 250 мг) |
Співвідношення ризиків | 95 % ДІ | p-значення |
ВБП | K-M медіана у місяцях; співвідношення ризиків |
Усі пацієнти | 6,5 | 5,5 | 0,80 | 0,68, 0,94 | 0,006 |
- підгрупа AE (n=423) | 8,6 | 5,8 | 0,76 | 0,62, 0,94 | 0,013 |
- підгрупа AI (n=313)a | 5,4 | 4,1 | 0,85 | 0,67, 1,08 | 0,195 |
ЗВb | K-M медіана у місяцях; співвідношення ризиків |
Усі пацієнти | 26,4 | 22,3 | 0,81 | 0,69, 0,96 | 0,016c |
- підгрупа AE (n=423) | 30,6 | 23,9 | 0,79 | 0,63, 0,99 | 0,038c |
- підгрупа AI (n=313)a | 24,1 | 20,8 | 0,86 | 0,67, 1,11 | 0,241c |
Перемінна | Тип оцінки; порівняння лікування | Фулвестрант 500 мг (n=362) | фулвестрант 250 мг (n=374) | Порівняння між групами (фулвестрант 500 мг/фулвестрант 250 мг) |
Абсолютна різниця у % | 95 % ДІ |
ЧОВ d | % пацієнтів з ОВ; абсолютна різниця у % |
Усі пацієнти | 13,8 | 14,6 | -0,8 | -5,8, 6,3 |
- підгрупа AE (n=296) | 18,1 | 19,1 | -1,0 | 8,2,
-9,3 |
- підгрупа AI (n=205)a | 7,3 | 8,3 | -1,0 | -5,5, 9,8 |
ЧКЕe | % пацієнтів із КЕ; абсолютна різниця у % |
Усі пацієнти | 45,6 | 39,6 | 6,0 | -1,1, 13,3 |
- підгрупа AE (n=423) | 52,4 | 45,1 | 7,3 | -2,2, 16,6 |
- підгрупа AI (n=313)a | 36,2 | 32,3 | 3,9 | -6,1, 15,2 |
а Фулвестрант показаний пацієнткам, чия хвороба рецидивувала або прогресувала на тлі антиестрогенної терапії. Результати у підгрупі АІ не є остаточними.
b Значення ЗВ представлене для остаточного аналізу виживаності при обробці 75 % даних.
с Номінальне р-значення без будь-яких коригувань, зроблених для повторюваності між первинними аналізами ЗВ при 50 % обробці та оновленими аналізами виживаності при обробці 75 % даних.
d ЧОВ була проаналізована у пацієнток, відповідь яких оцінювалася на вихідному рівні (тобто вони мали прояви захворювання, які можна було оцінити на вихідному рівні: 240 пацієнток у групі застосування фулвестранту в дозі 500 мг і 261 пацієнток у групі застосування фулвестранту в дозі 250 мг).
eПацієнти з кращою об’єктивною відповіддю повної відповіді, частковою відповіддю або стабілізацією захворювання впродовж ≥ 24 тижнів.
ВБП: виживаність без прогресування захворювання; ЧОВ: частота об’єктивної відповіді; ОВ: об’єктивна відповідь; ЧКЕ: частота клінічної ефективності; КЕ: клінічна ефективність; ЗВ: загальна виживаність; К-М: Каплан–Мейєр; ДІ: довірчий інтервал; AI: інгібітор ароматази; АЕ: антиестроген.
Було проведено рандомізоване подвійне сліпе з подвійним маскуванням мультицентрове дослідження Фази 3 із вивчення ефективності фулвестранту 500 мг порівняно з анастрозолом 1 мг у жінок у постменопаузі з місцевопоширеним або метастатичним раком молочної залози з позитивними естроген- і/або прогестерон-рецепторами, які раніше не отримували гормонотерапії. Загалом 462 пацієнтки були послідовно рандомізовані 1:1 у групу фулвестранту 500 мг або анастрозолу 1 мг.
Рандомізація була стратифікована за ознаками захворювання (місцевопоширений рак або метастатичний), попередньо проведеною хіміотерапією у випадку поширеного захворювання та клінічними проявами захворювання.
Первинною кінцевою точкою ефективності була ВБП, за оцінкою дослідника відповідно до RESIST1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Ключовими вторинними точками ефективності були прийняті ЗВ та ЧОВ.
Медіана віку пацієнток, залучених у це дослідження, становила 63 роки (у діапазоні від 39 до 90 років). У більшості пацієнток (87,0 %) спостерігалася метастатична форма захворювання на початку дослідження. 55 % пацієнток мали метастази у внутрішні органи на початку дослідження. Загалом 17,1 % пацієнток отримували хіміотерапію раніше у зв’язку з поширеним захворюванням, 84,2 % пацієнток мали вимірювані прояви захворювання.
Достовірні результати спостерігалися у більшості пацієнток із попередньо визначених підгруп. У підгрупі пацієнток із метастазами не у внутрішні органи (n=208), які отримували фулвестрант, ВР становило 0,592 (95 % ДІ = 0,419–0,837) порівняно з пацієнтками, які отримували анастрозол. У підгрупі пацієнток із метастазами у внутрішні органи (n=254), які отримували фулвестрант 500 мг, ВР становило 0,993 (95 % ДІ = 0,740–1,331), порівняно з пацієнтками, які отримували анастрозол. Результати ефективності дослідження FALCON наведені в таблиці 2 та на графіку 1.
Таблиця 2.
Узагальнення результатів аналізу головної кінцевої точки ефективності (ВБП) і ключових вторинних кінцевих точок ефективності у дослідженні FALCON (оцінювання дослідником, вибірка «усі рандомізовані пацієнти відповідно до призначеного лікування»)
Фулвестрант
500 мг
(n=230) | Анастрозол
1мг
(n=232) |
ВБП |
Кількість випадків ВБП (%) | 143 (62,2 %) | 166 (71,6 %) |
ВБП ВР (95 % ДІ) та р-значення | ВР = 0,797(0,637–0,999)
р = 0,0486 |
ВБП у середньому [місяць (95 % ДІ)] | 16,6 (13,8, 21,0) | 13,8 (12,0, 16,6) |
Кількість випадків ЗВ* | 67 (29,1 %) | 75 (32,3 %) |
ЗВ ВР (95% ДІ)
та р-значення | ВР = 0,875 (0,629–1,217)
р = 0,4277 |
ЧОВ** | 89 (46,1 %) | 88(44,9 %) |
ЧОВ ВР (95 % ДІ)
та р-значення | ВР = 1,074 (0,716–1,614)
р = 0,7290 |
Медіана тривалості відповіді (місяців) | 20,0 | 13,2 |
ЧКЕ | 180 (78,3 %) | 172 (74,1 %) |
ЧКЕ ВР (95 % ДІ)
та p-значення | ВР = 1,253 (0,815–1,932)
р = 0,3045 |
*(31 % обробка) – не фінальний аналіз ЗВ.
**Для пацієнток із вимірюваними проявами хвороби.
Графік 1.
Крива ВБП за Капланом–Мейєром (оцінка дослідника, вибірка «усі рандомізовані пацієнти відповідно до призначеного лікування») – дослідження FALCON.
Імовірність ВБП | Час від рандомізації (місяці) |
Лікування: фулвестрант 500 мг (n = 230) … анастрозол 1 мг (n = 232) |
Кількість пацієнтів із ризиками
Фул500 230 187 171 150 124 110 96 81 63 44 24 11 2
Анас1 232 194 162 139 120 102 81 60 45 31 22 10 |
Вплив на ендометрій у постменопаузальному періоді
Доклінічні дані свідчать про відсутність стимулюючого впливу фулвестранту на ендометрій у постменопаузальному періоді. Двотижневе дослідження з участю здорових добровольців у постменопаузальному періоді, які отримували етинілестрадіол по 20 мкг на добу, показало, що порівняно з попереднім лікуванням плацебо, попереднє лікування фулвестрантом у дозі 250 мг призводило до значного зменшення стимулюючого впливу на ендометрій у постменопаузальному періоді за даними ультразвукового вимірювання товщини ендометрія.
Неоад’ювантне лікування тривалістю до 16 тижнів у пацієнток з раком молочної залози, які отримували лікування або фулвестрантом у дозі 500 мг або фулвестрантом у дозі 250 мг, не призводило до клінічно значущих змін у товщині ендометрія, що вказувало на відсутність агоністичного впливу. Дотепер немає доказів небажаного впливу на ендометрій при лікуванні пацієнток із раком молочної залози. Немає доступних даних щодо морфологічної структури ендометрія.
У двох короткострокових дослідженнях (1 і 12 тижнів) з участю пацієнток у пременопаузі з доброякісними гінекологічними захворюваннями між групами лікування фулвестрантом і плацебо не спостерігалося жодних статистично значущих відмінностей у товщині ендометрія, що було підтверджено даними ультразвукового обстеження.
Вплив на кістки
Довгострокові дані щодо впливу фулвестранту на кістки відсутні. Неоад’ювантне лікування тривалістю до 16 тижнів у пацієнток з раком молочної залози, які отримували лікування або фулвестрантом у дозі 500 мг, або фулвестрантом у дозі 250 мг, не призводило до клінічно значущих змін у рівнях сироваткових маркерів кісткового ремоделювання.
Педіатрична популяція
Фулвестрант не показаний для лікування дітей.
У відкритому дослідженні Фази 2 досліджували безпеку, ефективність і фармакокінетику фулвестранту у 30 дівчаток віком від 1 до 8 років з наростаючим передчасним статевим дозріванням, пов’язаним із синдромом Олбрайта – Мак-К’юна – Штернберга (MAS). Діти отримували щомісячно внутрішньом’язово 4 мг/кг фулвестранту. У цьому 12-місячному дослідженні вивчався спектр кінцевих точок щодо ефективності застосування препарату при MAS. Результати дослідження показали зниження частоти вагінальних кровотеч і зниження темпів дозрівання кісткового віку. Мінімальні рівноважні концентрації фулвестранту в дітей у цьому дослідженні узгоджувалися з концентрацією препарату в дорослих (див. розділ «Фармакокінетика»). Жодних нових питань, пов’язаних із безпекою застосування препарату, не виникло у процесі проведення цього невеликого дослідження, однак п’ятирічні дані ще не доступні.
Фармакокінетика
Всмоктування
Після введення фулвестранту у вигляді внутрішньом’язової ін’єкції пролонгованої дії фулвестрант повільно всмоктується, а максимальна концентрація у плазмі крові (Cmax) досягається приблизно через 5 днів. При режимі застосування фулвестранту у дозі 500 мг рівні експозиції рівноважного стану або близького до нього досягаються протягом першого місяця лікування (середнє значення [коефіцієнт варіації (КВ)]: AUC 475 [33,4 %] нг. день/мл, Cmax 25,1 [35,3 %] нг/мл, Cmin 16,3 [25,9 %] нг/мл відповідно). У рівноважному стані концентрації фулвестранту у плазмі крові зберігаються у межах відносно вузького діапазону із приблизно триразовою різницею між максимальною та мінімальною концентраціями. Після внутрішньом’язового введення у діапазоні дозування від 50 до 500 мг експозиція приблизно пропорційна до дози.
Розподіл
Фулвестрант екстенсивно і швидко розподіляється. Значний уявний об’єм розподілу в рівноважному стані (Vdss), що становить приблизно від 3 до 5 л/кг, свідчить про переважно екстраваскулярний розподіл. Фулвестрант значною мірою (99 %) зв’язується з білками плазми крові. Головними компонентами зв’язування є фракції ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) і ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ). Дослідження взаємодії на предмет конкурентного зв’язування білків не проводили. Роль глобуліну, що зв’язується зі статевими гормонами (ГЗСГ), не встановлена.
Біотрансформація
Метаболізм фулвестранту повністю не вивчений, але включає комбінацію чисельних можливих метаболічних шляхів біотрансформації, що є аналогічними до метаболічних шляхів біотрансформації ендогенних стероїдів. Ідентифіковані метаболіти (включаючи метаболіти 17-кетон, сульфон, 3-сульфат, 3- і 17-глюкуронід) в антиестрогенних моделях є або менш активними, або демонструють подібну до фулвестранту активність. Дослідження з використанням препаратів печінки людини та рекомбінантних людських ферментів показують, що CYP3A4 є єдиним ізоферментом Р450, що бере участь в окисненні фулвестранту, однак вважається, що in vivo переважають не пов’язані з Р450 шляхи. In vitro дані свідчать, що фулвестрант не пригнічує ізоферменти CYP450.
Виведення
Фулвестрант виводиться переважно у метаболізованій формі. Основний шлях видалення – з калом, при цьому менше 1 % виводиться із сечею. Фулвестрант має високий кліренс, 11 ± 1,7 мл/хв/кг, що свідчить про високий печінковий коефіцієнт екстракції. Кінцевий період напіввиведення (t1/2) після внутрішньом’язового введення визначається швидкістю всмоктування та оцінений як 50 днів.
Окремі категорії пацієнтів
При популяційному фармакокінетичному аналізі даних досліджень Фази 3 не виявлено відмінностей у фармакокінетичному профілі фулвестранту з огляду на вік (діапазон від 33 до 89 років), масу тіла (від 40 до 127 кг) або расову належність.
Порушення функції нирок
Ступінь впливу легкого або помірного порушення функції нирок на фармакокінетику фулвестранту не досягає клінічно істотного значення.
Порушення функції печінки
Фармакокінетика фулвестранту оцінювалась у клінічному дослідженні з використанням одноразової дози препарату, проведеному з участю жінок із легкими та помірними порушеннями функції печінки (клас A та B за Чайлдом–П’ю). Протягом нетривалого часу застосовували високу дозу препарату для внутрішньом’язових ін’єкцій. Порівняно зі здоровими добровольцями у жінок із порушеннями функції печінки спостерігалося збільшення AUC майже у 2,5 раза. Очікується, що збільшення AUC до такої величини у пацієнток, яким вводиться фулвестрант, буде добре переноситись. Жінки з тяжкими порушеннями функції печінки (клас C за Чайлдом–П’ю) не оцінювалися.
Педіатрична популяція
Фармакокінетика фулвестранту оцінювалась у клінічному дослідженні, проведеному з участю 30 дівчаток із наростаючим передчасним статевим дозріванням, пов’язаним із синдромом Олбрайта–Мак-К’юна–Штернберга (див. розділ «Фармакодинаміка»). Педіатричні пацієнти віком від 1 до 8 років отримували внутрішньом’язово фулвестрант у дозі 4 мг/кг щомісяця. Геометрична середня (стандартне відхилення) мінімальна концентрація у рівноважному стані (Cmin, ss) і AUCss становили 4,2 (0,9) нг/мл і 3680 (1020) нг*год/мл відповідно. Хоча отримані дані обмежені, рівноважні мінімальні концентрації фулвестранту у дітей, імовірно, узгоджуються з такими у дорослих.