Загальний профіль безпеки капецитабіну базується на основі даних більше 3000 пацієнтів, які отримували лікування капецитабіном в режимі монотерапії чи в комбінації з різними схемами хіміотерапії при різних показаннях для застосування. Профіль безпеки монотерапії капецитабіном при метастазуючому раку молочної залози, метастазуючому колоректальному раку та раку ободової кишки в ад'ювантній терапії є порівнянним.
Найбільш частими та/чи клінічно значимими побічними реакціями, пов'язаними з лікуванням, були реакції з боку травного тракту (діарея, нудота, блювання, біль у животі, стоматит), долонно-підошовний синдром (долонно-підошовна еритродизестезія), слабість, астенія, анорексія, кардіотоксичність, прогресування порушення ниркової функції у пацієнтів з нирковою недостатністю, тромбоз/емболія.
Побічні реакції, які ймовірно чи віддалено пов'язані із застосуванням капецитабіну, були отримані у дослідженнях монотерапії капецитабіном (в режимі ад'ювантної терапії раку ободової кишки, лікування метастазуючого колоректального раку та метастазуючого раку молочної залози) та в дослідженнях застосування капецитабіну в комбінації з різними схемами хіміотерапії при різних показаннях для застосування.
Для опису частоти побічних реакцій використовують такі категорії: дуже часті (≥ 1/10), часті (від ≥ 1/100 до <1/10), нечасті (від ≥ 1/1000 до < 1/100).
Монотерапія капецитабіном
Профіль безпеки монотерапії капецитабіном порівнянний у хворих, які отримували ад'ювантну терапію раку ободової кишки та у хворих, які отримували лікування метастазуючого колоректального раку та метастазуючого раку молочної залози.
Критерії токсичності наведені відповідно до Національного онкологічного інституту Канади (NCIC СТС, версія 1).
Інфекції та інвазії: побічні реакції, пов'язані з пригніченням кісткового мозку, порушенням функції імунної системи і/або порушеннями з боку слизових оболонок, таких як місцеві та летальні системні інфекції (в тому числі бактеріальної, вірусної та грибкової етіології).
Часті ‒ герпес (вірусна інфекція), назофарингіт, інфекції нижніх дихальних шляхів; нечасті ‒ сепсис, інфекції сечових шляхів, целюліт (запалення пухкої клітковини), тонзиліт, фарингіт, кандидоз ротової порожнини, грип, гастроентерит, грибкова інфекція, інфекція, абсцес ясен.
Новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначеної етіології: нечасті ‒ ліпома.
З боку системи крові та лімфатичної системи: часті ‒ анемія, нейропенія; нечасті ‒ фебрильна нейтропенія, панцитопенія, гранулоцитопенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, гемолітична анемія, збільшення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНО)/подовження протромбінового часу.
З боку імунної системи: нечасті ‒ реакції підвищеної чутливості.
З боку обміну речовин, метаболізму: дуже часті ‒ анорексія, часті ‒ дегідратація, зниження апетиту, зменшення маси тіла; нечасті ‒ цукровий діабет, гіпокаліємія, розлади апетиту, знижене харчування, гіпертригліцеридемія.
З боку психіки: часті ‒ безсоння, депресія; нечасті сплутаність свідомості, гострий тривожний стан з реакцією паніки, депресивний настрій, зниження лібідо.
З боку нервової системи: часті ‒ головний біль, загальмованість, запаморочення, парестезії, спотворення смаку; нечасті ‒ афазія, порушення пам'яті, атаксія, синкопе, розлади балансу, чутливі розлади, периферична невропатія.
З боку органів зору: часті ‒ сльозоточивість, кон'юнктивіт, подразнення; нечасті ‒ зниження гостроти зору, диплопія.
З боку органів слуху: нечасті ‒ вертиго, біль у вухах.
З боку серця: нестабільна стенокардія, стенокардія, ішемія міокарда, фібриляція передсердь, аритмія, тахікардія, синусова тахікардія, відчуття серцебиття. Також реєструвалися набряки нижніх кінцівок, біль у грудній клітці, кардіоміопатія, серцева недостатність, раптова смерть, передсердні аритмії, включаючи фібриляцію передсердь, шлуночкові екстрасистолії.
З боку судин: часті ‒ тромбоз глибоких вен, артеріальна гіпертензія, петехії, артеріальна гіпотензія, периферичне відчуття холоду, тромбофлебіт.
З боку дихальної системи: часті ‒ задишка, носові кровотечі, кашель, ринорея; нечасті ‒ легенева емболія, пневмоторакс, кровохаркання, бронхіальна астма, задишка при фізичному навантаженні.
З боку травної системи: дуже часті ‒ діарея, блювання, нудота, стоматит, біль у животі; часті ‒ шлунково-кишкові кровотечі, запори, біль у верхніх відділах живота, диспепсія, метеоризм, сухість у роті; нечасті ‒ кишкова непрохідність, асцит, ентерит, гастрит, дисфагія, біль у нижніх відділах живота; езофагіт, абдомінальний дискомфорт, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, коліт, кров у фекаліях.
З боку гепатобіліарної системи: часті ‒ гіпербілірубінемія, відхилення рівня функціональних печінкових тестів; нечасті ‒ жовтяниця.
З боку шкіри та її похідних: дуже часті ‒ долонно-підошовний синдром; часті ‒ висипання, алопеція, еритема, сухість шкіри, свербіж, гіперпігментація шкіри, макулярне висипання, злущення шкіри, дерматит, порушення пігментації, порушення з боку нігтів; нечасті ‒ утворення виразок на шкірі, висипання, кропив'янка, реакції фоточутливості, симетрична невіформна акроеритема, набряк обличчя, пурпура.
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: часті ‒ біль у кінцівках, біль у спині, артралгія; нечасті ‒ набряк суглобів, біль у кістках, біль обличчя, ригідність опорно-рухової системи, слабкість у м'язах.
З боку сечовидільної системи: нечасті ‒ гідронефроз, нетримання сечі, гематурія, ніктурія, підвищення рівня креатиніну.
Розлади репродуктивної системи та молочних залоз: нечасті ‒ вагінальні кровотечі.
Загальні розлади: дуже часті ‒ слабкість, астенія; часті ‒ підвищення температури, загальмованість, периферичні набряки, нездужання, біль у грудній клітці; нечасті ‒ набряк, озноб, грипоподібні симптоми, підвищення температури.
Пошкодження (травми, рани), отруєння: нечасті ‒ пухирі, передозування.
У даному контексті під «часті побічні реакції» у підрозділі «Монотерапія капецитабіном» вказані тяжкі побічні реакції та/або побічні реакції, що загрожують життю (ІІІ-ІV ступеня) або медично значущі побічні реакції.
Нижчезазначені побічні реакції є відомими токсичними явищами при терапії фторпіримідином, про них повідомлялося як про такі, що віддалено пов'язані із застосуванням капецитабіну, у менш ніж 5 % хворих.
З боку травної системи: сухість у роті, здуття живота, побічні реакції, пов'язані із запаленням/звиразкуванням слизових мембран (езофагіт, гастрит, дуоденіт, коліт, шлунково-кишкові кровотечі).
З боку серця: набряки нижніх кінцівок, біль у грудній клітці, в тому числі стенокардія, кардіоміопатія, ішемія міокарда/інфаркт міокарда, серцева недостатність, тахікардія, передсердні аритмії, включаючи фібриляцію передсердь, шлуночкові екстрасистолії, раптова смерть.
З боку нервової системи: порушення смаку, безсоння, запаморочення, енцефалопатія, мозочкова симптоматика: атаксія, дизартрія, порушення рівноваги, порушення координації.
З боку крові та лімфатичної системи: анемія, пригнічення кісткового мозку/панцитопенія.
З боку шкіри та її похідних: свербіж, вогнищеве лущення, гіперпігментація шкіри, порушення структури і знебарвлення нігтів, реакції фотосенсибілізації, синдром, подібний до променевого дерматиту.
Загальні розлади: астенія, біль у кінцівках, загальмованість, біль у грудній клітці (некардіальний).
З боку органів зору: подразнення слизової оболонки очей.
З боку дихальної системи:задишка, кашель.
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини:біль у спині, артралгії, міалгії.
З боку психіки: депресія.
Під час дослідження та постмаркетингового застосування повідомлялося про печінкову недостатність та холестатичний гепатит. Причинний зв'язок із лікуванням капецитабіном не встановлений.
Комбінована терапія
Нижче наведені побічні реакції зареєстровано при застосуванні капецитабіну у комбінації з різними схемами хіміотерапії при різних показаннях для застосування додатково до вже зареєстрованих при монотерапії та/або як такі, що спостерігалися з вищою частотою. Профіль безпеки був подібним при всіх показаннях для застосування та схемах комбінованого лікування. Деякі побічні реакції часто спостерігаються при хіміотерапії (наприклад периферична чутлива невропатія при застосуванні доцетакселу чи оксаліплатину, реакції підвищеної чутливості при застосуванні бевацизумабу). Однак не можна виключити посилення вказаних побічних явищ при застосуванні капецитабіну.
Інфекції та інвазії: часті ‒ оперізувальний лишай, інфекції сечовивідних шляхів, кандидоз ротової порожнини, інфекції верхніх дихальних шляхів, риніт, грип, інфекції*, герпес ротової порожнини.
З боку крові та лімфатичної системи: дуже часті ‒ нейтропенія*, лейкопенія*, фебрильна гарячка*, тромбоцитопенія*, анемія*; часті ‒ пригнічення кісткового мозку, фебрильна нейтропенія.
З боку імунної системи: часті ‒ реакції підвищеної чутливості.
З боку обміну речовин, метаболізму: дуже часті ‒ зниження апетиту; часті ‒ гіпокаліємія, зниження маси тіла, гіпонатріємія, гіпомагніємія, гіпокальціємія, гіперглікемія.
З боку психіки: часті ‒ безсоння, неспокій.
З боку нервової системи: дуже часті ‒ порушення смаку, парестезії та дизестезії, периферична нейропатія, периферична чутлива нейропатія, спотворення смаку, головний біль, нейропатія; часті ‒ нейротоксичність, тремор, невралгія, реакції підвищеної чутливості, гіпестезія.
З боку органів зору: дуже часті ‒ сльозоточивість; часті ‒ порушення зору, сухість в очах, біль в очах, порушення зору, розпливчатий зір.
З боку органів слуху: нечасті ‒ дзвін у вухах, неповна глухота.
З боку серця: часті ‒ фібриляція передсердь, ішемія/інфаркт.
З боку судин: дуже часті ‒ набряки нижніх кінцівок, артеріальна гіпертензія, тромбоз/емболія*; часті ‒ припливи, артеріальна гіпотензія, гіпертензивний криз, гіперемія, флебіт.
З боку дихальної системи: дуже часті ‒ ангіна, дизестезія глотки; часті ‒ гикавка, фаринголарингеальний біль, дисфонія, носова кровотеча, ринорея, задишка.
З боку травної системи: дуже часті ‒ запор, диспепсія; часті ‒ кровотечі з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, виразки слизової ротової порожнини, гастрит, здуття живота, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, біль у роті, дисфагія, ректальна кровотеча, біль у нижніх відділах живота, дизестезії ротової порожнини, парестезії ротової порожнини, гіпестезія ротової порожнини, дискомфорт у животі.
З боку гепатобіліарної системи: часті ‒ відхилення рівня функціональних печінкових тестів. З боку шкіри та її похідних: дуже часті ‒ алопеція, порушення структури і знебарвлення нігтів; часті ‒ гіпергідроз, еритематозні висипання, кропив'янка, нічна підвищена пітливість.
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: дуже часті ‒ артралгії, міалгії, біль у кінцівках; часті ‒ біль у щелепах, біль у спині, м'язові спазми, тризм, слабкість у м'язах.
З боку сечовидільної системи: часті ‒ гематурія, протеїнурія, зниження кліренсу креатиніну нирками, дизурія.
Загальні розлади: дуже часті ‒ підвищення температури тіла, слабкість, загальмованість*, чутливість до підвищеної температури, астенія; часті ‒ запалення слизових оболонок, біль у кінцівках, больові відчуття, озноб, біль у грудній клітці, грипоподібні симптоми, гарячка*, інфузійні реакції, реакції у місці введення, біль у місці інфузії, біль у місці ін'єкції.
Пошкодження (травми, рани), отруєння: часті ‒ забій.
*Частота включає всі ступені тяжкості, за винятком побічних реакцій, відзначених знаком «*», що включали лише побічні реакції ІІІ-ІV ступеня.
Про реакції підвищеної чутливості (2 %) та кардіальної ішемії/інфаркту міокарда (3 %) повідомлялося часто при застосуванні капецитабіну в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами менш ніж у 5 % хворих.
Зміна лабораторних показників (незалежно від зв'язку з прийомом капецитабіну): підвищення активності АЛТ/АСТ, підвищення активності лужної фосфатази, гіпокальціємія, гіперкальціємія, гранулоцитопенія, зниження рівня гемоглобіну, лімфоцитопенія, нейтропенія, нейтропенія/гранулоцитопенія, тромбоцитопенія, гіпокаліємія, гіперкреатинінемія, гіпонатріємія, гіпербілірубінемія, гіперглікемія.
Досвід постмаркетингового застосування
Дуже рідко ‒ стеноз слізної протоки.
Дуже рідко під час дослідження та постмаркетингового застосування повідомлялося про печінкову недостатність та холестатичний гепатит. Причинний зв'язок із лікуванням капецитабіном не встановлений.
Окремі побічні реакції
Долонно-підошовний синдром
При застосуванні капецитабіну у дозі 1250 мг/м2 двічі на добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою перервою долонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості в дослідженнях монотерапії (ад'ювантної терапії раку ободової кишки, лікування метастазуючого колоректального раку, лікування раку молочної залози) реєструвався у 53-60 % пацієнтів та у 63 % хворих із метастазуючим раком молочної залози у групі лікування капецитабіном/доцетакселом. При застосуванні капецитабіну в дозі 1000 мг/м2 двічі на добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою перервою долонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості спостерігався у 22-30 % хворих, які отримували комбіноване лікування з капецитабіном.
Долонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості при застосуванні капецитабіну у режимі монотерапії або комбінованого лікування з різними схемами хіміотерапії при різних показаннях для застосування (рак ободової кишки, колоректальний рак, рак шлунка, рак молочної залози) виникав у 43 % хворих у середньому через 239 днів після початку лікування капецитабіном. З підвищеним ризиком розвитку долонно-підошовного синдрому статистично достовірно були пов'язані такі коваріантні збільшення початкової дози капецитабіну (у грамах), зменшення кумулятивної дози капецитабіну (0,1*кг), збільшення відносної інтенсивності дози у перші 6 тижнів лікування, збільшення тривалості лікування (тижні), збільшення віку пацієнта (приріст на 10 років), жіноча стать, задовільний початковий загальний статус пацієнта (0 проти ≥ 1).
Діарея
Виникнення діареї під час лікування капецитабіном спостерігалося у 50 % хворих. За результатами метааналізу 14 клінічних досліджень, з підвищеним ризиком розвитку діареї статистично достовірно були пов'язані такі коваріати: збільшення початкової дози капецитабіну (у грамах), збільшення тривалості лікування (тижні), збільшення віку пацієнта (приріст на 10 років), жіноча стать. Зі зниженням ризику розвитку діареї статистично достовірно були пов'язані такі коваріати: зростання кумулятивної дози капецитабіну (0,1*кг) та відносної інтенсивності дози у перші 6 тижнів лікування.
Кардіотоксичність
Окрім вказаних кардіальних побічних реакцій, були зареєстровані такі побічні реакції з частотою менше 0,1 %: кардіоміопатія, серцева недостатність, шлуночкові екстрасистолії, раптова смерть.
Енцефалопатія
Окрім вказаних побічних реакцій, монотерапія капецитабіном асоціювалась із виникненням енцефалопатії з частотою менше 0,1 %.
Побічні реакції в особливих групах пацієнтів
Хворі літнього віку. У пацієнтів віком ≥ 60 років, які отримували монотерапію капецитабіном та комбіноване лікування капецитабіном та доцетакселом, спостерігався підвищений ризик частоти виникнення побічних реакцій III та IV ступеня та серйозних побічних реакцій, пов'язаних із лікуванням, порівняно з пацієнтами віком < 60 років. У більшої кількості пацієнтів віком ≥ 60 років, які отримували комбіноване лікування капецитабіном та доцетакселом, спостерігалося більш раннє припинення лікування у результаті побічних реакцій порівняно з пацієнтами віком < 60 років.
У дослідженнях було відзначено, що з віком (збільшення віку на 10 років) спостерігалося статистично достовірне збільшення ризику розвитку долонно-підошовного синдрому та діареї, а також зниження ризику розвитку нейтропенії.
Стать
Жіноча стать статистично достовірно асоціюється з підвищеним ризиком розвитку долонно- підошовного синдрому та діареї, а також зі зниженням ризику розвитку нейтропенії.
