Лівел

Склад

діюча речовина: рибавірин (ribavirin);

1 капсула містить рибавірину 200 мг.

Допоміжні речовини: лактоза, магнію стеарат, натрію кроскармелоза, целюлоза мікрокристалічна, капсула (желатин, діоксид титану (Е 171), патентований синій V (Е 131), діамантовий чорний BN (Е 151)).

Форма випуску

Капсули (по 10 капсул в блістері, 5 або 10 блістерів в пачці).

Основні фізико-хімічні властивості

Тверді желатинові капсули номер 1. Корпус білого, а кришка блакитного кольору. Вміст капсул - порошок білого або майже білого кольору.

Фармакодинаміка

Рибавірин є синтетичним аналогом нуклеозидів, активний in vitro відносно деяких РНК і ДНК-вірусів. Механізм, завдяки якому рибавірин у комбінації з інтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b впливає на вірус гепатиту С, невідомий. Монотерапія рибавірином хронічного гепатиту С не приводить до елімінації вірусу (РНК вірусу гепатиту С) або покращання гістологічної картини печінки після 6-12 місяців терапії і протягом 6 місяців періоду подальшого спостереження. Однак комбінація рибавірину з інтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b у клінічних випробуваннях привела до підвищення рівня відповіді на лікування в порівнянні з монотерапією інтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b.

Фармакокінетика

Рибавірин легко всмоктується після прийому внутрішньо разової дози (Т _max = 1,5 години) і швидко розподіляється по організму. Фаза виведення з організму досить тривала. Напівперіоди всмоктування, розподілу і виведення разової дози становлять 0,05, 3,73 і 79 годин відповідно. Рибавірин всмоктується інтенсивно; лише близько 10% міченої дози виводиться з калом. Однак біодоступність становить приблизно 45-65%, що, можливо, пов'язано з метаболізмом першого проходження. Існує лінійна залежність між дозою та показником біодоступності (AUC _tf) при прийомі разових доз рибавірину в кількості від 200 до 1200 мг. Обсяг розподілу становить приблизно 5000 л. Рибавірин не зв'язується з білками плазми крові.

Перенесення рибавірину поза плазми крові детально вивчений еритроцитів було показано, що в цілому він відбувається за участі зрівноважуючого нуклеозидного переносника типу е _s. Цей вид переносника присутній практично у всіх типах клітин і може бути фактором, який зумовлює великий об'єм розподілу рибавірину. Співвідношення концентрації рибавірину цільна кров: плазма становить приблизно 60: 1; надлишок рибавірину в цільної крові існує у вигляді нуклеотидів рибавірину, ізольованих в еритроцитах.

Рибавірин метаболізується двома шляхами: 1) оборотне фосфорилування та 2) деградаційні перетворення, куди входять дерибозилювання і амідний гідроліз з утворенням триазольного карбоксильного метаболіти. Сам рибавірин та його метаболіти - триазолкарбоксамід і триазолкарбонова кислота - виводяться з організму з сечею.

Була продемонстрована висока фармакокінетична мінливість рибавірину після його одноразового прийому всередину як у одного пацієнта, так і між різними пацієнтами (варіабельність величин AUC і С _max у одного пацієнта становить приблизно 30%), що може пояснюватися інтенсивним метаболізмом першого проходження та значним переносом в кровоносній руслі та за його межами.

При багаторазовому застосуванні рибавірин екстенсивно акумулюється в плазмі крові співвідношення показників біодоступності (AUC _12h) при багаторазовому прийомі та одноразовому прийомі дорівнює 6. При пероральному прийомі (600 мг 2 рази на день) стаціонарна концентрація рибавірину в плазмі крові досягалася до кінця 4-го тижня; при цьому вона становила приблизно 2,200 нг / мл. Після припинення прийому період напіввиведення становив приблизно 298 годин, що, можливо, говорить про його повільне виведення з позаплазмовіх структур.

Терапія трьома препаратами.

Лівела в поєднанні з боцепревір і інтерфероном альфа-2b показаний для лікування хронічного гепатиту С (генотип 1) у дорослих пацієнтів (у віці 18 років і старше) з компенсованим захворюванням печінки, які раніше не отримували лікування або якщо попереднє лікування було неефективним.

Слід ознайомитися з інструкціями для застосування пегінтерферону альфа-2b і боцепревір, якщо препарат Лівела застосовують в комбінації з такими препаратами.

Терапія двома препаратами.

Лівела показаний для лікування хронічного гепатиту С у дорослих, підлітків і дітей у віці 3 років і старше; препарат слід застосовувати тільки в комбінації з інтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b. Препарат Лівела не можна застосовувати в якості монотерапії.

Слід ознайомитися з інструкціями для застосування пегінтерферону альфа-2b або інтерферону альфа-2b, якщо препарат Лівела застосовують в поєднанні з такими препаратами.

Інформації про безпеку або ефективність застосування Лівела з іншими формами інтерферону (тобто крім альфа-2b) не існує.

Пацієнти, які раніше не отримували лікування.

Дорослі (у віці 18 років і старше).

Лівела показаний:

• в схемі лікування трьома препаратами в комбінації з інтерфероном альфа-2b і боцепревір для лікування хронічного гепатиту С (генотип 1) у дорослих пацієнтів з компенсованим захворюванням печінки
• в схемі лікування двома препаратами в комбінації з інтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b для лікування хронічного гепатиту С у дорослих пацієнтів, які раніше не отримували лікування (при відсутності декомпенсації функції печінки, при підвищенні рівня АЛТ і при позитивному тесті на РНК вірусу гепатиту С (РНК-ВГС)
• в схемі лікування двома препаратами в комбінації з інтерфероном альфа-2b для лікування хронічного гепатиту С у пацієнтів з компенсованим цирозом і / або клінічно стабільної супутньої ВІЛ-інфекцією.

Терапія двома препаратами.

Діти у віці 3 років і старше, підлітки.

Лівела показаний в комбінації з інтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b для лікування хронічного гепатиту С у дітей у віці 3 років і старше, а також підлітків, які раніше не отримували лікування, при відсутності декомпенсації функції печінки та при наявності РНК вірусу гепатиту С.

Якщо розглядається питання про відкладання лікування до досягнення дорослого віку, слід пам'ятати, що комбінована терапія індукує затримку росту, може мати незворотній характер у деяких пацієнтів. Рішення про лікування слід приймати індивідуально для кожного пацієнта.

Пацієнти, які раніше отримували лікування.

Дорослі.

Лівела показаний:

• в схемі лікування трьома препаратами в комбінації з інтерфероном альфа-2b і боцепревір для лікування хронічного гепатиту С (генотип 1) у дорослих пацієнтів з компенсованим захворюванням печінки
• в схемі лікування двома препаратами в комбінації з інтерфероном альфа-2b для лікування хронічного гепатиту С в разі, якщо попереднє лікування тільки інтерфероном альфа (пегільованим або непегільованім) або їх комбінацією з рибавірином було неефективним;
• в схемі лікування двома препаратами в комбінації з інтерфероном альфа-2b для лікування хронічного гепатиту С в разі, якщо попередня монотерапія інтерфероном альфа спочатку була ефективною (нормалізація АЛТ до моменту закінчення курсу лікування), але згодом виник рецидив.

• Гіперчутливість до рибавірину або до будь-якого компонента препарату.
• Вагітність. Терапію слід починати, поки безпосередньо перед початком лікування не будуть отримані дані про негативний результат тесту на вагітність.
• Чоловіки, жінки яких вагітними.
• Період годування груддю.
• Важкі захворювання серця, включаючи нестабільні та неконтрольовані форми, які спостерігаються протягом 6 місяців до початку лікування.
• Важкі виснажливі захворювання.
• Хронічна ниркова недостатність або кліренс креатиніну
• Тяжкі порушення функції печінки (ступінь В або С за класифікацією Чайлд-П'ю) або декомпенсований цироз печінки.
• Гемоглобинопатии (наприклад таласемія, серповидно-клітинна анемія).
• Призначення пегінтерферону альфа-2b протипоказано пацієнтам, коінфікованих вірусом гепатиту С / ВІЛ з цирозом печінки та порушенням функції печінки> 6 балів за класифікацією Чайлд-П'ю.
• Наявність анамнестичних або клінічних даних про тяжкий психічний розлад, зокрема важку депресію, суїцидальні думки або спроби самогубства у дітей і підлітків.
• Аутоімунний гепатит або інші аутоімунні захворювання в анамнезі (у зв'язку з комбінацією з інтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b).

Терапію повинен проводити лікар, який має досвід лікування хворих на гепатит С.

Лівела необхідно застосовувати в комбінації з інтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b (схема лікування двома препаратами), або - дорослим пацієнтам з хронічним гепатитом С (генотип 1) - в поєднанні з боцепревір і інтерфероном альфа-2b (схема лікування трьома препаратами) .

При призначенні комбінованої терапії слід керуватися також інструкцій із застосування боцепревір, пегінтерферону альфа-2b або інтерферону альфа-2b.

Дозування.

Доза препарату Лівела залежить від маси тіла пацієнта. Лівела, капсули, приймають всередину з їжею щодня в 2 прийоми (вранці та ввечері).

Дорослі пацієнти.

Тривалість терапії у пацієнтів, які раніше не отримували лікування.

Схема лікування трьома препаратами.

Слід ознайомитися з інструкціями щодо застосування боцепревір і пегінтерферону альфа-2b.

Схема лікування двома препаратами (з інтерфероном альфа-2b).

Прогнозування розвитку стійкої вірусологічної відповіді. У пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту С генотипу 1, у яких не відбувалося зменшення РНК-ВГС до рівня, нижче рівня визначення, чи у яких не досягалася адекватна вірусологічної відповіді після 4 або 12 тижнів лікування, ймовірність розвитку стійкої вірусологічної відповіді дуже низька, тому таким пацієнтам рекомендується припинити це лікування.

генотип 1

Пацієнтам, у яких досягнута відсутність РНК вірусу гепатиту С через 12 тижнів лікування, терапію слід продовжувати наступні 9 місяців (у цілому 48 тижнів).

Для пацієнтів, у яких через 12 тижнів лікування рівень РНК-ВГС зменшився на ≥2 log порівняно з початковим періодом, потрібно провести повторну оцінку на 24 тижні лікування і якщо рівень РНК-ВГС буде нижче рівня визначення, необхідно провести повний курс лікування (то є всього 48 тижнів). Однак якщо через 24 тижні лікування рівень РНК-ВГС буде все ще перевищуватиме рівень визначення, необхідно припинити.

Для підгрупи пацієнтів з інфекцією генотипу 1 і низьким вірусним навантаженням (

Генотип 2 чи 3. Рекомендована тривалість лікування становить 2-4 тижні для всіх пацієнтів, крім пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією, лікування яких потрібно проводити протягом 48 тижнів.

Генотип 4. Вважається, що пацієнти, інфіковані вірусом генотипу 4, важче піддаються лікуванню; проте обмежені клінічні дані виявили схожість в лікуванні цих пацієнтів і пацієнтів з генотипом 1.

Тривалість терапії у пацієнтів, ко-інфікованих вірусом гепатиту С та ВІЛ, які раніше не отримували лікування.

Схема лікування двома препаратами. Для пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією рекомендована тривалість лікування Лівела в дозі, яка залежить від маси тіла (див. Таблицю 1), становить 48 тижнів незалежно від генотипу.

Прогнозування розвитку або відсутності відповіді у пацієнтів з коінфекцією вірусу гепатиту С і ВІЛ, які раніше не отримували лікування.

Рання вірусологічна відповідь на 12-му тижні лікування (зниження вірусологічного навантаження на 2 log або рівень РНК-ВГС нижче рівня визначення) прогностичним фактором щодо розвитку стійкої вірусологічної відповіді. У групі негативного прогнозу (пацієнти, які не продемонстрували ранню вірусологічну відповідь) 99% пацієнтів (67 пацієнтів з 68) не отримали стійкої вірусологічної відповіді при застосуванні комбінованої терапії рибавірином з інтерфероном альфа-2b. У групі позитивного прогнозу (пацієнти, які продемонстрували ранню вірусологічну відповідь) 50% пацієнтів (52 пацієнта з 104) отримали стійку вірусологічну відповідь при застосуванні комбінованої терапії.

Тривалість лікування при повторному лікуванні.

Схема лікування трьома препаратами. Слід ознайомитися з інструкціями щодо застосування боцепревір і пегінтерферону альфа-2b.

Схема лікування двома препаратами (з інтерфероном альфа-2b).

Прогнозування розвитку стійкої вірусологічної відповіді. Всім пацієнтам незалежно від генотипу вірусу, в яких через 12 тижнів лікування відбулося зменшення РНК-ВГС до рівня, нижче рівня визначення, необхідно провести 48-тижневий курс лікування. При проведенні повторного лікування у пацієнтів, у яких через 12 тижнів лікування відсутній вірусологічну відповідь (тобто величина РНК-ВГС не зменшилася до рівня нижче рівня визначення), ймовірність розвитку стійкої вірусологічної відповіді через 48 тижнів лікування дуже низька.

Для пацієнтів з вірусом генотипу 1, у яких відсутня реакція на лікування, доцільність повторного лікування тривалістю понад 48 тижнів не вивчали при проведенні комбінованої терапії з допомогою пегілірованого інтерферону альфа-2b та рибавірину.

Застосування препарату Лівела (капсули) в комбінації з інтерфероном альфа-2b (тільки в схемі лікування двома препаратами).

Тривалість терапії при застосуванні інтерферону альфа-2b.

На підставі результатів клінічних досліджень рекомендована тривалість лікування становить не менше 6 місяців. Під час клінічних досліджень, в яких лікування тривало протягом 1 року у пацієнтів, у яких не досягалася вірусологічної відповіді після 6 місяців лікування (РНК вірусу гепатиту С нижче рівня виявлення), ймовірність розвитку стійкої вірусологічної відповіді (РНК вірусу гепатиту С нижче рівня виявлення в протягом 6 місяців після закінчення курсу терапії) була дуже низькою.

Генотип 1. Для пацієнтів, у яких після 6 місяців лікування не виявляється РНК-ВГС, необхідно продовжувати лікування протягом наступних 6 місяців (тобто всього протягом 1 року).

Будь-який інший генотип. Для пацієнтів, у яких після 6 місяців лікування не виявляється РНК-ВГС, рішення про продовження лікування до 1 року базується на інших прогностичних факторах (наприклад, вік пацієнта> 40 років, чоловіча стать, мостовидний фіброз печінки).

Діти (схема лікування двома препаратами).

Примітка: пацієнтам, маса тіла яких менше 47 кг, або тим, хто не може ковтати капсули, призначають рибавірин 40 мг/мл у вигляді розчину для внутрішнього застосування.

Дозу Лівела для дітей і підлітків визначають за масою тіла, а дозу пегінтерферону альфа-2b і інтерферону альфа-2b визначають за площею поверхні тіла.

Дозування для дітей при комбінованому лікуванні з інтерфероном альфа-2b.

Лівела в дозі 15 мг/кг на добу рекомендується застосовувати в комбінації з інтерфероном альфа-2b для підшкірного введення в дозі 60 мкг / м ² на тиждень (таблиця 2).

Дозування для дітей при комбінованому лікуванні з інтерфероном альфа-2b.

У клінічних дослідженнях, проведених для цієї групи пацієнтів, рибавірин та інтерферон альфа-2b застосовували відповідно в дозах 15 мг/кг на добу і 3 млн МО / м ² 3 рази на тиждень (таблиця 2).

Тривалість лікування дітей і підлітків.

Генотип 1. Рекомендована тривалість лікування становить 1 рік. На підставі екстраполяції клінічних даних, отриманих в педіатрії при комбінованому лікуванні стандартним інтерфероном (достовірність негативного прогнозу становить 96% для інтерферону альфа-2b в комбінації з рибавірином), у пацієнтів, у яких не виникла вірусологічну відповідь через 12 тижнів лікування, навряд чи пізніше виникне стійка вірусологічна відповідь. Тому дітям і підліткам, яким проводиться лікування інтерфероном альфа-2b (пегільованим або непегільованім) в комбінації з препаратом Лівела, рекомендується відмінити таке лікування, якщо через 12 тижнів лікування рівні РНК вірусу гепатиту С знижені на 10 у порівнянні з вихідним показником або якщо через 24 тижні лікування все ще визначається РНК-ВГС.

Генотип 2 чи 3. Рекомендована тривалість лікування становить 24 тижні.

Генотип 4. У клінічному дослідженні лікування інтерфероном альфа-2b в комбінації з рибавірином проводили тільки 5 дітям і підліткам з вірусом генотипу 4. Рекомендована тривалість лікування становить 1 рік. Дітям і підліткам, яким проводиться лікування інтерфероном альфа-2b в комбінації з препаратом Лівела, рекомендується відмінити таке лікування, якщо через 12 тижнів лікування рівень РНК-ВГС зменшився на 10 в порівнянні з вихідним показником або якщо через 24 тижні лікування все ще визначається РНК-ВГС.

Модифікація дози для всіх пацієнтів.

Комбінована терапія.

При виникненні тяжкої форми побічних реакцій або патологічних відхилень у лабораторних показниках під час проведення комбінованої терапії препаратом Лівела і інтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b або препаратом Лівела, інтерфероном альфа-2b і боцепревір слід модифікувати дозу (як зазначено в таблиці 3) до зникнення побічних реакцій. Зниження дози боцепревір не рекомендується. Вказівки по модифікації доз були розроблені в ході клінічних досліджень. Оскільки дотримання схеми лікування може бути важливим для результату терапії, доза повинна бути збережена максимально близькою до рекомендованої стандартної дозі. Не можна виключити потенційну негативний вплив зниження дози рибавірину на результати ефективності.

Для дітей і підлітків, яким проводиться лікування препаратом Лівела в комбінації з інтерфероном альфа-2b, перший раз дозу препарату Лівела зменшують до 12 мг/кг на добу, а другий раз - до 8 мг/кг на добу. Для дітей і підлітків, яким проводиться лікування препаратом Лівела в комбінації з інтерфероном альфа-2b, дозу Лівела зменшують до 7, 5 мг/кг на добу.

Для дорослих пацієнтів, а також для дітей і підлітків, яким проводиться лікування препаратом Лівела в комбінації з інтерфероном альфа-2b, дозу інтерферону альфа-2b зменшують вдвічі.

Схема лікування трьома препаратами. Дивись інструкцію боцепревір.

Схема лікування двома препаратами. Відомий максимальний рівень передозування препаратом Лівела при проведенні клінічних досліджень становив 10 г (50 капсул по 200 мг) разом з 39 млн МО інтерферону альфа-2b у вигляді розчину для ін'єкцій (13 підшкірних ін'єкцій по 3 млн МО). Така кількість з метою самогубства прийняв пацієнт протягом дня. пацієнт спостерігався 2 дні у відділенні невідкладної терапії за цей час ніяких побічних реакцій, пов'язаних з передозуванням, відмічено не було.

Дорослі пацієнти.

Схема лікування трьома препаратами.

Слід ознайомитися з інструкцією із застосування боцепревір.

Схема лікування двома препаратами.

У пацієнтів, яким проводили лікування рибавірином у комбінації з інтерфероном альфа-2b через рецидив після попереднього лікування інтерфероном, або яким проводили лікування протягом короткого періоду, може спостерігатися кращий профіль безпеки, ніж той, що описується нижче.

Інфекції та інвазії. Вірусна інфекція, фарингіт, назофарингіт, стрептококовий фарингіт. Бактеріальна інфекція (включаючи сепсис), грибкова інфекція, грип, інфекція респіраторних шляхів, легенева інфекція, бронхіт, пневмонія, простий герпес, синусит, середній отит, риніт, інфекція сечовивідних шляхів, вагініт. Інфекція в місці ін'єкції, інфекція нижніх респіраторних шляхів. Оральний кандидоз, абсцес зуба, оральний герпес, простий герпес, гастроентерит. Аскаридоз, ентеробіоз, оперізуючий лишай, целюліт.

Новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначені (включаючи кісти та поліпи). Новоутворення невизначений.

З боку крові та лімфатичної системи. Анемія, нейтропенія. Гемолітична анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, лімфаденопатія, лімфопенія. Апластична анемія. Справжня еритроцитарна аплазія, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, тромботична тромбоцитопенічна пурпура. Зниження кількості лімфоцитів CD4.

З боку імунної системи. Медикаментозна гіперчутливість. Саркоїдоз, ревматоїдний артрит (вперше або загострення). Синдром Фогта-Коянагі-Харади, системний червоний вовчак, васкуліт, реакції гострої гіперчутливості, включаючи кропив'янку, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, анафілаксії.

З боку ендокринної системи. Гіпотиреоз, гіпертиреоз, вирилизм.

З боку метаболізму та харчування. Анорексія. Гіперглікемія, гіперурикемія, подагра, гіпокальціємія, дегідратація, посилення апетиту, зниження апетиту, молочнокислого ацидозу, мітохондріальна токсичність. Цукровий діабет, гіпертригліцеридемія. Придбана липодистрофия.

Психічні розлади. Депресія / депресивний настрій, занепокоєння, тривога, емоційна нестабільність, безсоння, сонливість. Суїцидальні думки, психоз, агресія, агресивна поведінка, сплутаність свідомості, схильність до афекту, ажитація, гнів, зміна поведінки, зміна настрою, емоційна нестабільність, емоційні розлади, незвичайна поведінка, нервозність, порушення сну, сомнамбулізм, зниження лібідо, апатія, страх, нічні кошмари, незвичайні сни, плаксивість. Спроба самогубства, напад паніки, галюцинації. Біполярний розлад. Суїцид. Думки про вбивство, манії, зміна розумового статусу.

З боку нервової системи. Головний біль, непритомність, запаморочення, сухість у роті, зниження концентрації уваги. Амнезія, порушення пам'яті, запаморочення, головний біль, атаксія, парестезії, дисфонія, втрата смакових відчуттів, гіпестезія, гіперестезія, гіперкінезія, гіпертонія, сонливість, погана якість сну, погіршення уваги, тремор, дисгевзія. Нейропатія, периферична нейропатія. Судоми. Цереброваскулярна геморагія, цереброваскулярна ішемія, енцефалопатія, полінейропатія. Особовий параліч, мононейропатія. Невралгія, летаргія, психомоторна гіперактивність.

З боку органів зору. Погіршення зору, нечіткість зору, кон'юнктивіт, подразнення очей, біль в очах, порушення гостроти зору, патологічні зміни гостроти зору, порушення з боку слізних залоз, сухість очей. Кровотеча в сітківці, ретинопатії (включаючи макулярний набряк), оклюзія артерії сітківки, оклюзія вени сітківки, неврит зорового нерва, папілярний набряк, зниження гостроти зору або звуження поля зору, ексудати сітківки. Крововилив в кон'юнктиву, свербіж очей, кератит, фотофобія. Серозне відшарування сітківки.

З боку органів слуху. Вертиго, ослаблення / втрата слуху, шум у вухах, біль у вухах.

З боку серця. Посилене серцебиття, тахікардія. Інфаркт міокарда. Кардіоміопатія, аритмія. Ішемічна хвороба серця. Перикардіальний випіт, перикардит.

Судинні розлади. Артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія, блідість, припливи. Васкуліт. Периферична ішемія.

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння. Задишка, тахіпное, кашель. Носова кровотеча, порушення дихання, важке дихання, застій в дихальних шляхах, застій в синусах, закладеність носа, дискомфорт в носі, подразнення в носі, чхання, ринорея, посилення секреції верхніх дихальних шляхів, біль в горлі та глотці, непродуктивний кашель. Легеневий інфільтрат, пневмоніт, інтерстиціальний пневмоніт.

З боку шлунково-кишкового тракту. Діарея, нудота, блювання, шлунково-кишковий розлад, біль в животі, біль у верхній частині живота, дискомфорт в шлунку. Виразковий стоматит, стоматит, стоматит, виразки в роті, коліт, біль у правому верхньому квадранті живота, диспепсія, гастроезофагеальний рефлюкс, глосит, хейліт, хейлоз, здуття живота, кровотеча ясен, гінгівіт, часті рідкі випорожнення, зубні порушення, зубний біль, біль в роті, запор, ректальне порушення, метеоризм. Панкреатит. Ішемічний коліт. Язвений коліт. З боку періодонта, стоматологічні порушення, пігментація мови.

З боку травної системи. Порушення функції печінки, гепатомегалія, жовтяниця, гіпербілірубінемія, цитолитический гепатит. Гепатотоксичность (включаючи летальні випадки).

З боку шкіри та підшкірних тканин. Обласна, свербіж, сухість шкіри, висип. Псоріаз, посилення псоріазу, екземи, реакція фоточутливості, макулопапульозні висипання, еритематозний висип, нічна пітливість, гіпергідроз, дерматит, акне, фурункул, еритема, кропив'янка, синяк, підвищена пітливість, патологічні зміни структури волосся, порушення з боку нігтів, порушення з боку шкіри . Зміна кольору шкіри, пігментація, атопічний дерматит, ексфоліація шкіри. Шкірний саркоїдоз. Синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема.

З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини. Артралгія, міалгія, скелетно-м'язовий біль. Артрит, болі в спині, судоми м'язів, біль у кінцівках, контрактура м'яза. Біль в кістках, слабкість м'язів. Рабдоміоліз, міозит.

З боку нирок і сечовивідних шляхів. Часте сечовипускання, поліурія, патологічні зміни кольору сечі. Енурез, порушення сечовипускання, нетримання сечі, протеїнурія. Ниркова недостатність, порушення функції нирок. Нефротичний синдром.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз. Жінки: аменорея, менорагія, порушення менструального циклу, дисменорея, біль у грудях, порушення з боку яєчників, вагінальні порушення. Чоловіки: біль в тестикулах, імпотенція, простатит, еректильна дисфункція. Статева дисфункція (без уточнення).

Системні порушення та реакції в місці ін'єкції. Запалення в місці ін'єкції, реакція в місці ін'єкції, біль в місці ін'єкції, свербіж в місці ін'єкції, висип в місці ін'єкції, сухість в місці ін'єкції, ущільнення в місці ін'єкції. Підвищена стомлюваність, відчуття холоду, озноб, пірексія, грипоподібні симптоми, астенія, дратівливість. Біль у грудній клітці, дискомфорт у грудній клітці, набряк, периферичний набряк, біль, нездужання, незвичайне самопочуття, спрага. Набряк обличчя, біль особи. Еритема або некроз в місці ін'єкції.

Результати обстежень. Зменшення маси тіла. Зменшення швидкості росту (знижений ріст і / або маса тіла для даного віку). Затримка росту (зменшений остаточний показник зростання в дорослому віці). Серцевий шум. Збільшення рівня гамма-глютамілтрансферази, підвищення рівня амілази в крові, підвищення рівня молочної кислоти в крові, підвищення рівня ліпази. Збільшення рівня ТСГ в крові, підвищення рівня тиреоглобуліну. Наявність антитиреоїдних антитіл.

Травми, отруєння та процедуральних ускладнення. Подряпини на шкірі, контузія, забій.

Деякі побічні реакції, характерні для лікування інтерфероном, і про які повідомлялося в контексті лікування гепатиту С (в комбінації з рибавірином), також були приведені вище. Крім того, побічні реакції, які можуть бути пов'язані з монотерапією інтерфероном, зазначені у відповідних розділах в інструкціях для медичного застосування препаратів пегінтерферон альфа-2b і інтерферон альфа-2b.

Із застосуванням альфа-інтерферонів пов'язують виникнення та інших небажаних ефектів з боку ЦНС, включаючи агресивну поведінку, сплутаність свідомості та порушення ментального статусу.

Тяжкі порушення з боку ЦНС, особливо депресія, суїцидальні думки та спроби самогубства спостерігаються в деяких пацієнтів під час комбінованої терапії рібавіріномі інтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b.

Із застосуванням рибавірину та інтерферону альфа-2b рідко пов'язують виникнення панкреатиту, дуже рідко - апластичної анемії.

Мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз можуть виникати при застосуванні комбінованої терапії з інтерфероном альфа-2b.

При зниженні гемоглобіну, кількості лейкоцитів, тромбоцитів, нейтрофілів, а також при збільшенні рівня білірубіну може знадобитися зниження дози або припинення лікування.

Зниження концентрації гемоглобіну більш ніж на 40 г/л спостерігається у 30% пацієнтів, яким проводили лікування рибавірином та інтерфероном альфа-2b, і у 37% пацієнтів, яким проводиться лікування рибавірином та інтерфероном альфа-2b. Зниження концентрації гемоглобіну до рівня нижче 100 г/л спостерігається у 14% дорослих пацієнтів і у 7% дітей і підлітків, яким проводиться лікування рибавірином у комбінації з інтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b.

Більшість випадків анемії, нейтропенії та тромбоцитопенії є слабо вираженими (I-II ступінь за класифікацією ВООЗ). Кілька випадків більш вираженою нейтропенії спостерігались у пацієнтів, яким проводили лікування рибавірином та інтерфероном альфа-2b (21% - III ступінь, 7% - IV ступінь за класифікацією ВООЗ) а у 7% пацієнтів спостерігалася лейкопенія III ступеня.

Пов'язано з гемолізом підвищення рівня сечової кислоти та непрямого білірубіну в ході клінічних досліджень спостерігається у незначної кількості пацієнтів, яким проводили лікування рибавірином у комбінації з інтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b, але через 4 тижні після завершення лікування ці параметри повертаються до вихідних величин . Серед пацієнтів з підвищеним рівнем сечової кислоти в дуже невеликої кількості пацієнтів, яким проводили комбіноване лікування, з'явилися клінічні ознаки подагри, але ні в якому такому випадку потрібно було міняти дозу або припиняти лікування.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Вагітність. Застосування препарату Лівела протипоказано в період вагітності.

Годування грудьми. Невідомо, чи виділяється рибавірин у грудне молоко. -За можливого розвитку побічних реакцій у дитини годування груддю необхідно припинити до початку лікування.

Фертильність (доклінічні дані)

• Фертильність: в дослідженнях на тваринах рибавірин можна зупинити впливав на сперматогенез.
• Тератогенність: спостерігався виражений тератогенний і / або ембріоцідальній потенціал рибавірину у всіх видів тварин, на яких проводились відповідні дослідження, при застосуванні в дозі, що становить 1/20 рекомендованої дози для людини.
• Генотоксичність Рибавірин індукує генотоксичность.

Жінки репродуктивного віку / контрацепція у чоловіків і жінок.

Жінки (пацієнтки). Лівела не можна застосовувати вагітним. Для запобігання пацієнтки повинні застосовувати надзвичайно дуже надійні засоби контрацепції. Терапію слід починати, поки не буде отримано негативний результат тесту на вагітність. Жінки репродуктивного віку і їх статеві партнери повинні користуватися ефективними контрацептивними засобами під час лікування і протягом 4 місяців після завершення лікування; а протягом цього періоду потрібно щомісяця проводити стандартний тест на вагітність. Якщо жінка завагітніє під час лікування або протягом 4 місяців після завершення лікування, то їй потрібно надати інформацію про значний ризик тератогенної дії рибавірину на плід.

Чоловіки (пацієнти) і їхні партнерки. Слід дотримуватися ефективних засобів контрацепції для попередження вагітності у партнерок чоловіків, які лікуються препаратом Лівела. Рибавірин накопичується в клітинах і дуже повільно виводиться з організму. Залишається невідомим можливий тератогенний або впливам рибавірину, який міститься в спермі, на ембріон / плід. Хоча дані щодо значної кількості вагітностей (батьки застосовували рибавирин), що проспективне спостерігалися, не вказують на підвищений ризик розвитку мальформацій в порівнянні із загальною популяцією або на будь-яку специфічну модель мальформаций, чоловіки-пацієнти та їхні партнерки репродуктивного віку повинні користуватися ефективними контрацептивними засобами під час лікування Лівела і протягом 7 місяців після завершення лікування.

Діти

Очікувану користь при лікуванні слід ретельно зіставити з даними з безпеки, отриманими в клінічних дослідженнях за участю дітей та підлітків.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Рибавірин не впливає або має лише незначний вплив на здатність керувати автотранспортом і механізмами; але при його комбінації з інтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b може змінюватися така здатність. Тому пацієнтам, у яких під час лікування з'явилися підвищена стомлюваність, сонливість або сплутаність свідомості, необхідно пам'ятати про можливий розвиток запаморочення і рекомендується уникати керування автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження взаємодій проводилися за участю тільки дорослих пацієнтів.

За результатами досліджень in vitro на мікросомальних препаратах печінки людини, ферменти цитохрому Р450 не беруть участі в метаболічних перетвореннях рибавірину. Рибавірин не пригнічує ферменти цитохрому Р450. Токсикологічні випробування не дають підстави вважати, що рибавірин стимулює ферментативну активність печінки. Тому існує мінімальна ймовірність для взаємодії з цитохромом Р450.

Рибавірин, пригнічуючи инозин монофосфат дегідрогеназу, може впливати на метаболізм азатіопрену з накопиченням 6-метілтіоінозіну монофосфата, який асоційований з мієлотоксичністю у пацієнтів, які отримують лікування азатіоприном. Слід уникати застосування пегілірованого альфа інтерферону і рибавірину одночасно з азатіоприном. В індивідуальних випадках, коли перевага застосування рибавірину одночасно з азатіоприном перевищує потенційний ризик, рекомендується часто контролювати гематологічні показники в період одночасного застосування азатіоприну, щоб ідентифікувати ознаки мієлотоксичності, а при їх наявності - застосування цих препаратів слід припинити.

Не проводилося дослідження взаємодії препарату Лівела з іншими лікарськими засобами, крім пегінтерферону альфа-2b, інтерферону альфа-2b та антацидів.

Інтерферон альфа-2b. У фармакокінетичних дослідженнях із застосуванням багаторазових доз не спостерігалося фармакокінетичної взаємодії між препаратом Лівела і інтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b.

Антациди. Біодоступність рибавірину в дозі 600 мг знижувалася при одночасному прийомі антацидного препарату, що містить сполуки магнію і алюмінію або симетикон; показник AUC _tf зменшився на 14%. Можливо, зниження біодоступності в цьому дослідженні було спричинено затримкою транспортування рибавірину або зміною рН. Вважається, що ця взаємодія не має клінічного значення.

Аналоги нуклеозидів. Застосування нуклеозидних аналогів окремо або в комбінації з іншими нуклеозидами може привести до розвитку лактоацидозу. Рибавірин in vitro підвищує вміст фосфорильованих метаболітів пуринових нуклеозидів. Цей ефект може посилювати ризик виникнення лактоацидозу, викликаного пуриновими аналогами нуклеозидів (наприклад диданозином або абакавіром). Не рекомендується одночасне застосування Лівела і диданозину. Зафіксовані випадки мітохондріальної токсичності (лактоацидоз і панкреатит), деякі з них були летальними.

Повідомлялося про загострення анемії, викликаної рибавірином, коли зидовудин застосовувався як частина схеми лікування ВІЛ, хоча точний механізм ще не вивчений. -За підвищеного ризику розвитку анемії рибавірин не рекомендується застосовувати разом з зидовудином. Слід переглянути схему спільного прийому зидовудину і препарату Лівела на тлі ВААРТ, якщо спостерігається анемія. Це особливо важливо для пацієнтів, у яких вже виникала анемія при застосуванні зидовудину.

Можливість взаємодії з препаратом Лівела зберігається протягом 2 місяців (5 періодів напіввиведення рибавірину) після скасування в зв'язку з тривалим періодом напіввиведення.

Чи не спостерігалося взаємодії рибавірину з ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази або інгібіторами протеази.

Опубліковано суперечливі дані щодо одночасного застосування абакавіру і рибавірину. Деякі дані вказують на ризик менший відповіді на лікування пегільованим інтерфероном / рибавірином у пацієнтів з коінфекцією вірусу гепатиту С і ВІЛ, які отримують абакавір при антиретровірусної терапії. Слід вжити заходів обережності при одночасному застосуванні цих препаратів.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Термін придатності - 2 роки.

Не застосовувати лікарський засіб після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.