Во время клинических исследований зипразидон перорально применяли около 6500 взрослых (см. Раздел «Фармакологические»). Наиболее распространенными побочными реакциями в ходе клинических исследований шизофрении были бессонница, сонливость, головная боль и возбуждение. Наиболее распространенными побочными реакциями при клинических исследований биполярной мании были седативный эффект, головная боль и сонливость.
Ниже приведены побочные реакции, выявленные в контролируемых исследованиях шизофрении и биполярной мании.
Побочные реакции приведены по классам и частотой: очень часто (³ 1/10), часто (от ³ 1/100 до ³ 1/1000 до ³ 1/10000 до по имеющейся информации).
Побочные реакции, указанные ниже, могут также быть связаны с основными заболеваниями и / или с применением сопутствующих лекарственных средств.
Расстройства иммунитета.
Нечасто гиперчувствительность.
Редко анафилактические реакции.
Инфекции и инвазии.
Часто ринит.
Со стороны системы крови и лимфатической системы.
Редко лимфопения, повышенное количество эозинофилов.
Со стороны эндокринной системы.
Нечасто гиперпролактинемия.
Расстройства метаболизма и пищеварения.
Нечасто: повышение аппетита.
Редко гипокальциемия.
Со стороны психики.
Очень часто бессонница.
Часто мания, возбуждение, чувство тревоги, беспокойство.
Нечасто панические атаки, ночные кошмары, нервозность, симптомы депрессии, снижение либидо.
Редко гипомания, брадифрения, аноргазмия, уплощенный аффект.
Со стороны нервной системы.
Очень часто сонливость, головная боль.
Часто дистония, экстрапирамидные расстройства, паркинсонизм, поздняя дискинезия, дискинезия, гипертонус, акатизия, тремор, головокружение, седативный эффект.
Нечасто обмороки, большие судорожные припадки, атаксия, акинезия, синдром беспокойных ног, нарушение походки, слюнотечение, парестезии, гипестезия, дизартрия, нарушение внимания, гиперсомния, летаргия.
Редко злокачественный нейролептический синдром, серотониновый синдром, паралич лицевого нерва, парез.
Со стороны органов зрения.
Часто помутнение зрения, нарушение зрения.
Нечасто спазм точки зрения, фотофобия, сухость глаз.
Редко амблиопия, зуд глаз.
Со стороны органов слуха и равновесия.
Нечасто вертиго, звон в ушах, боль в ухе.
Со стороны сердца.
Часто тахикардия.
Нечасто: учащенное сердцебиение.
Редко желудочковая тахикардия типа torsade de pointes.
Со стороны сосудистой системы.
Часто артериальная гипертензия.
Нечасто гипертонический криз, ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия.
Редко систолическая гипертензия, диастолическая гипертензия, нестабильное артериальное давление.
Неизвестно: венозная эмболия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Нечасто: ощущение сжатия в горле, одышка, боль в ротоглотке.
Редко ларингоспазм, икота.
Со стороны желудочно-кишечного тракта.
Часто рвота, диарея, тошнота, запор, избыточная секреция слюны, сухость во рту, диспепсия.
Нечасто дисфагия, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, дискомфорт в животе, расстройство со стороны языка, метеоризм.
Редко жидкий стул.
Со стороны кожи и подкожной ткани.
Часто высыпания.
Нечасто: крапивница, макулопапулезная сыпь, акне, алопеция.
Редко реакция на лекарственное средство, сопровождаемое эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), псориаз, ангионевротический отек, аллергический дерматит, отек лица, эритема, папулезные высыпания, раздражение кожи.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.
Часто ригидность мышц.
Нечасто кривошея, судороги мышц, боль в конечностях, дискомфорт со стороны опорно-двигательного аппарата, скованность суставов.
Редко тризм.
Со стороны почек и мочевыделительной системы.
Нечасто: недержание мочи, дизурия.
Редко: задержка мочи, энурез.
Беременность, послеродовые и перинатальные состояния.
Редко синдром отмены препарата у новорожденного.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.
Часто нарушения половой функции у мужчин.
Нечасто галакторея, гинекомастия, аменорея.
Редко приапизм, усиление эрекции, эректильная дисфункция.
Расстройства общего характера и реакции в месте введения препарата.
Часто пирексия, боль, астения, повышенная утомляемость.
Нечасто дискомфорт в области грудной клетки, ощущение жажды.
Редко: ощущение жара.
Лабораторные исследования.
Часто уменьшение массы тела, увеличение массы тела.
Нечасто: удлинение интервала QT на ЭКГ, отклонения от нормы результатов функциональных проб печени.
Редко: повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови.
В кратко- и долгосрочных исследованиях шизофрении с применением зипразидон эпизоды тонико-клонических судорог и артериальной гипотензии наблюдали редко, в менее чем 1% пациентов, получавших зипразидон.
Зипразидон вызывает зависящее от дозы удлинение интервала QT легкой или средней тяжести (см. Раздел «Фармакологические»). В ходе клинических исследований шизофрении наблюдали удлинение интервала от 30 до 60 мс на 12,3% (976 из 7941) ЭКГ-пленок в группе лечения зипразидон и на 7,5% (73 из 975) ЭКГ-пленок в группе плацебо. Удлинение интервала на> 60 мс наблюдали на 1,6% (128 из 7941) ЭКГ-пленок в группе лечения зипразидон и на 1,2% (12 из 975) ЭКГ-пленок в группе плацебо. Увеличение интервала QTc до величин, превышающих 500 мс, наблюдали у 3 из 3266 (0,1%) пациентов, принимавших зипразидон, и у 1 из 538 (0,2%) пациентов из группы плацебо. Результаты клинических исследований биполярной мании продемонстрировали сравнимые результаты.
Во время долгосрочного поддерживающего лечения в пределах клинических исследований шизофрении у пациентов, получавших зипразидон, иногда наблюдалось повышение уровней пролактина, но в большинстве случаев такое повышение нормализовалось без прекращения лечения. Кроме того, его потенциальные клинические проявления (например гинекомастия и увеличение молочных желез) наблюдались редко.
Дети и подростки с биполярной манией, подростки с шизофренией. В плацебо-контролируемых исследованиях биполярного расстройства (возраст пациентов 10-17 лет) наиболее частыми побочными реакциями (о которых сообщалось с частотой> 10%) были седативный эффект, сонливость, головная боль, утомляемость, тошнота и головокружение. В плацебо-контролируемых исследованиях шизофрении (возраст пациентов 13-17 лет) наиболее частыми побочными реакциями (о которых сообщалось с частотой> 10%) были сонливость и экстрапирамидные расстройства. Частота, тип и степень тяжести побочных реакций в этой категории пациентов были в целом сходными с аналогичными показателями у взрослых пациентов с биполярными расстройствами или шизофренией, получавших зипразидон.
В клиническом исследовании биполярного расстройства и шизофрении с участием детей применение зипразидон было связано с дозозависимым удлинением интервала QT легкой или умеренной степени тяжести, по характеру было похожим на удлинение, обнаруженного в популяции взрослых пациентов. В ходе плацебо-контролируемых клинических исследований биполярного расстройства с участием детей не сообщается о развитии тонико-клонических судорог и артериальной гипотензии.
Опыт клинических исследований. Поскольку клинические исследования проводятся по очень разным условий, частоту возникновения побочных реакций в ходе клинических исследований одного препарата нельзя напрямую сравнивать с показателем, полученным в ходе клинических исследований другого препарата, и ожидать такой же частоты на практике.
В ходе клинических исследований зипразидон участвовали примерно 5700 пациентов и / или здоровых добровольцев, получавших 1 дозу зипразидон или больше. Среди них более 4800 были пациентами, которые принимали участие в исследованиях эффективности многократных доз продолжительность их лечения составляла примерно 1831 пациенто-год. Условия и продолжительность лечения зипразидон включали открытые и вдвойне слепые исследования, исследования в стационарных и амбулаторных пациентов, а также краткосрочное и долгосрочное применение препарата. Информацию о побочных реакциях во время лечения получали путем регистрации добровольных сообщений о побочных реакциях, а также в результате физикальных обследований, определение основных показателей жизнедеятельности, массы тела, показателей лабораторных анализов, ЭКГ и результатов офтальмологических обследований. Указанная частота побочных реакций отражает долю пациентов, у которых хотя бы 1 раз наблюдалась указанная побочная реакция, вызванная лечением. Реакцию считали вызванной лечением, если она наблюдалась впервые или ухудшалась в течение терапии после оценки исходного состояния.
Побочные реакции, которые наблюдались в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях применения зипразидон перорально.
Информация ниже базируется на результатах, полученных во время краткосрочных плацебо-контролируемых дорегистрационные исследований с участием пациентов с шизофренией (объединение двух 6-недельных и двух 4-недельных исследований с фиксированными дозами препарата) и биполярной манией (объединение двух 3-недельных исследований с переменными дозами), которые применяли зипразидон в дозах от 10 до 200 мг/сут.
Нижеприведенные побочные реакции, связанные с применением зипразидон, наблюдались чаще всего (с частотой 5% или выше) и не наблюдались с эквивалентной частотой у пациентов, получавших плацебо (частота для группы лечения зипразидон минимум вдвое больше, чем для группы плацебо):
- исследование шизофрении: сонливость, инфекции дыхательных путей;
- исследование биполярного расстройства: сонливость, экстрапирамидные симптомы (включая экстрапирамидные симптомы, гипертонию, дистонией, дискинезия, гипокинезии, тремор, паралич и судорожные движения. Ни одна из этих побочных реакций отдельно не наблюдается с частотой более 10% в исследованиях биполярной мании), головокружение (включая головокружение и предобморочное состояние), акатизия, нарушение зрительного восприятия, астения, рвота.
Шизофрения.
• Побочные реакции, связанные с прекращением лечения. Примерно 4,1% (29/702) пациентов, получавших зипразидон, прекратили применение препарата из-за побочных реакции по сравнению с примерно 2,2% (6/273) пациентов, получавших плацебо. Самой распространенной реакцией, связанной с прекращением приема препарата, было высыпания, в том числе 7 случаев отмены препарата из-за высыпания среди пациентов, получавших зипразидон (1%) по сравнению с отсутствием таковых в группе плацебо.
• Побочные реакции, возникавшие с частотой 2% или более. Ниже приведены побочные реакции, которые были вызваны лечением и наблюдались у 2% пациентов или более в течение экстренной терапии (продолжительностью до 6 недель), преимущественно у пациентов с шизофренией, получавших зипразидон, и частота которых у пациентов, получавших зипразидон, была большей, чем у пациентов, получавших плацебо (показатель частоты округленный до целого числа).
Пациенты, сообщали о побочных реакциях при применении зипразидон (N = 702) и плацебо (N = 273) соответственно (приведены как «пациенты, которые применяли зипразидон» / «пациенты, которые применяли плацебо»,%):
- организм в целом: астения - 5/3; случайная травма - 4/2; боль в груди - 3/2;
- нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия - 2/1;
- нарушения со стороны пищеварительной системы: тошнота - 10/7; запор - 9/8; диспепсия - 8/7; диарея - 5/4; сухость во рту - 4/2; анорексия - 2/1;
- расстройства со стороны нервной системы: экстрапирамидные симптомы (термин включает такие побочные реакции: экстрапирамидные симптомы, гипертония, дистония, дискинезия, гипокинезия, тремор, паралич и судорожные движения. Ни одна из этих побочных реакций отдельно не наблюдается с частотой более 5% при лечении шизофрении ) - 14/8; сонливость - 14/7; акатизия - 8/7; головокружение (термин включает головокружение и предобморочное состояние) - 8/6;
- нарушения со стороны дыхательной системы: инфекция дыхательных путей - 8/3; ринит - 4/2; усиленный кашель - 3/1;
- нарушения со стороны кожи и ее придатков: сыпь - 4/3; грибковое поражение кожи - 2/1;
- нарушения со стороны органов чувств: нарушение зрительного восприятия - 3/2.
• Зависимость побочных реакций от дозы. Анализ дозозависимой ответы по итогам 4 исследований у пациентов с шизофренией обнаружил видимую зависимость таких побочных реакций от дозы препарата: астения, постуральная гипотензия, анорексия, сухость во рту, усиленное выделение слюны, артралгия, тревожность, головокружение, дистония, гипертония, сонливость, тремор, ринит, сыпь и нарушения зрительного восприятия.
• Экстрапирамидные симптомы. Частота сообщений о экстрапирамидные симптомы (включая такие побочные реакции, как экстрапирамидные симптомы, гипертония, дистония, дискинезия, гипокинезия, тремор, паралич и судорожные движения) у пациентов, получавших зипразидон в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях шизофрении, составила 14% по сравнению с 8% в группе плацебо. Объективно полученные данные этих исследований по шкале Симпсона-Ангуса (для ЭПС) и шкале Барнса (для акатизии) в целом не обнаружили разницы между зипразидон и плацебо.
• Дистония. Эффекты класса лекарственных средств (симптомы дистонии, удлиненного аномального сокращения групп мышц) могут наблюдаться у предрасположенных пациентов в течение нескольких первых дней лечения. Симптомы дистонии включают спазмы мышц шеи, иногда прогрессирующие до сжатия в горле, затрудненность глотания, затрудненность дыхания и / или протрузия языка. Эти симптомы можно наблюдать при применении низких доз, но при применении больших доз антипсихотических лекарственных препаратов первого поколения они наблюдаются чаще и с большей степенью тяжести. Повышенный риск возникновения острой дистонии наблюдается у пациентов мужского пола и у пациентов младшего возраста.
• Изменения основных показателей жизнедеятельности. Применение зипразидон связано с ортостатической артериальной гипотензии.
• Изменения ЭКГ. Применение зипразидон связано с увеличением интервала QTс. В исследованиях шизофрении применение зипразидон было связано со средним увеличением частоты сердечных сокращений на 1,4 удара в минуту по сравнению с увеличением на 0,2 удара в минуту у пациентов группы плацебо.
• Другие побочные реакции, которые наблюдались в течение дорегистрационные оценки применения зипразидон перорально. Ниже терминологией COSTART приведены побочные реакции, вызванные лечением, о которых сообщалось у пациентов с шизофренией, получавших зипразидон в ходе исследований применения многократных доз> 4 мг / день, (база данных - 3834 пациента). Были включены все зарегистрированные реакции, кроме следующих: реакции, уже указанные в инструкции по медицинскому применению препарата реакции, которые были общими и, как следствие, малоинформативными; реакции, которые были зарегистрированы только 1 раз; реакции, характеризовались низкой вероятностью развития в острые, опасные для жизни; реакции, которые являются частью заболевания, лечат, или в противном случае являются частыми фоновыми реакциями; реакции, считаются маловероятно связанными с применением препарата. Хотя реакции, о которых сообщалось, наблюдались во время лечения зипразидон, они не обязательно были им вызваны. Побочные реакции дополнительно были разделены на категории в зависимости от системы организма и указаны в порядке убывания частоты их возникновения в соответствии со следующими определений: часто - побочные реакции, которые наблюдались минимум в 1/100 пациентов (≥ 1,0% пациентов) (в этом списке приведены только те побочные реакции, которые не были указаны в результатах плацебо-контролируемых исследований) нечасто - побочные реакции, которые наблюдались с частотой от 1/100 до 1/1000 пациентов (в 0,1-1,0% пациентов) редко - побочные реакции, которые наблюдались менее чем в 1/1000 пациентов (
Организм в целом.
ЧастоБоль в животе, гриппоподобный синдром, повышение температуры, случайное падение, отек лица, лихорадка, реакция фоточувствительности, боль в боку, гипотермия, дорожно-транспортное происшествие.
Со стороны сердечно-сосудистой системы.
ЧастоТахикардия, артериальная гипертензия, постуральная гипотензия.
Нечасто:Брадикардия, стенокардия, фибрилляция предсердий.
Редко AV-блокада первой степени, межжелудочковая блокада, флебит, эмболия легочной артерии, кардиомегалия, церебральный инсульт, геморрагический инсульт, глубокий тромбофлебит, миокардит, тромбофлебит.
Со стороны пищеварительной системы.
ЧастоАнорексия, рвота.
НечастоРектальное кровотечение, дисфагия, отек языка.
РедкоКишечное кровотечение, желтуха, чрезмерное затвердевания кала, повышение уровня гамаглутамилтранспептидазы, кровь при рвоте, холестатическая желтуха, гепатит, гепатомегалия, лейкоплакия полости рта, жировая дистрофия печени, молотый.
Со стороны эндокринной системы.
РедкоГипотиреоз, гипертиреоз, воспаление щитовидной железы.
Со стороны крови и лимфатической системы.
НечастоАнемия, экхимозы, лейкоцитоз, лейкопения, эозинофилия, лимфаденопатия.
РедкоТромбоцитопения, гипохромная анемия, лимфоцитоз, моноцитоз, базофилия, лимфедема, полицитемия, тромбоцитемия.
Метаболические и алиментарные расстройства.
НечастоЖажда, повышение уровня трансаминаз, периферический отек, гипергликемия, повышение уровня КФК, повышение уровня щелочной фосфатазы, гиперхолестеринемия, обезвоживание, повышение уровня лактатдегидрогеназы, альбуминурия, гипокалиемия.
Редко:Повышение уровня азота мочевины крови, повышение уровня креатинина, гиперлипемия, гипохолестеринемия, гиперкалиемия, гипохлоремия, гипогликемия, гипонатриемия, гипопротеинемия, снижение толерантности к глюкозе, подагра, гиперхлоремия, гиперурикемия, гипокальциемия, гипогликемическая реакция, гипомагниемия, кетоз, дыхательный алкалоз.
Со стороны костно-мышечной системы.
Часто:Миалгия.
НечастоТендосиновит.
РедкоМиопатия.
Со стороны нервной системы.
ЧастоТревожное возбуждение, экстрапирамидные симптомы, тремор, дистония, гипертония, дискинезия, враждебность, судорожные движения, парестезии, спутанность сознания, вертиго, гипокинезия, гиперкинезия, нарушение походки, окулогирный кризисов, гипестезия, атаксия, амнезия, ригидность по типу зубчатого колеса, делирий, гипотония, акинезия, дизартрия, абстинентный синдром, поздняя дискинезия, хореоатетоза, диплопия, нарушение координации, нейропатия.
НечастоПаралич.
РедкоМиоклонус, нистагм, кривошея, околоротовая парестезии, опистотонуса, усиление рефлексов, тризм.
Со стороны дыхательной системы.
ЧастоОдышка.
НечастоПневмония, носовое кровотечение.
РедкоГемоптизис, ларингоспазм.
Со стороны кожи и ее придатков.
НечастоМакулопапулезные сыпь, крапивница, алопеция, экзема, эксфолиативный дерматит, контактный дерматит, везикуло высыпания.
Со стороны органов чувств.
ЧастоГрибковое поражение кожи.
НечастоКонъюнктивит, сухость глаз, шум в ушах, блефарит, катаракта, фотофобия. Редко кровоизлияние в глаз, нарушения поля зрения, кератит и кератоконъюнктивит.
Со стороны мочеполовой системы.
НечастоИмпотенция, нарушение эякуляции, аменорея, гематурия, гиперменорея, лактация у женщин, полиурия, задержка мочи, метроррагия, половая дисфункция у мужчин, аноргазмия, глюкозурия.
РедкоГинекомастия, вагинальное кровотечение, никтурия, олигурия, нарушения половой функции у женщин, маточное кровотечение.
Биполярное расстройство.
Экстренная терапия маниакальных или смешанных эпизодов.
• Побочные реакции, связанные с прекращением лечения. Примерно 6,5% (18/279) пациентов, получавших зипразидон в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях, прекратили применение препарата из-за побочных реакции по сравнению с примерно 3,7% (5/136) пациентов, получавших плацебо. Наиболее распространенными реакциями, связанными с прекращением применения препарата у пациентов, принимавших зипразидон, были акатизия, тревожность, депрессия, головокружение, дистония, высыпания и рвота, по 2 случая прекращения лечения на каждую из этих реакций у пациентов, получавших зипразидон (1 %) по сравнению с отсутствием случаев прекращения лечения у пациентов, получавших плацебо, по одному пациенту дистонией и сыпь (1%) и ни одного пациента в группе плацебо с остальными побочных реакций.
• Побочные реакции, возникавшие с частотой 2% или более у пациентов, получавших зипразидон перорально в кратковременных плацебо-контролируемых исследованиях. Ниже приведены побочные реакции, которые были вызваны лечением и наблюдались у 2% пациентов или более в течение экстренной терапии (продолжительностью до 3 недель), преимущественно у пациентов с биполярной манией, получавших зипразидон, и частота которых у пациентов, получавших зипразидон, была большей, чем у пациентов, получавших плацебо (показатель частоты округленный до целого числа).
Пациенты, сообщали о побочных реакциях при применении зипразидон (N = 279) и плацебо (N = 136) соответственно (приведены как «пациенты, которые применяли зипразидон» / «пациенты, которые применяли плацебо»,%):
- организм в целом: головная боль - 18/17; астения - 6/2; случайная травма - 4/1;
- нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия - 3/2;
- нарушения со стороны пищеварительной системы: тошнота - 10/7; диарея - 5/4; сухость во рту - 5/4; рвота - 5/2; усиленное выделение слюны - 4/0; отек языка - 3/1; Дисфагия - 2/0;
- нарушения со стороны костно-мышечной системы: миалгия - 2/0;
- расстройства со стороны нервной системы: сонливость - 31/12, экстрапирамидные симптомы (термин включает такие побочные реакции: экстрапирамидные симптомы, гипертония, дистония, дискинезия, гипокинезия, тремор, паралич и судорожные движения. Ни одна из этих побочных реакций отдельно не наблюдается с частотой, более 10% в исследованиях биполярной мании) - 31/12 ; головокружение (термин включает головокружение и предобморочное состояние) - 16/7; акатизия - 10/5; тревожность - 5/4; гипестезия - 2/1; расстройства речи - 2/0;
- нарушения со стороны дыхательной системы: фарингит - 3/1; одышка - 2/1;
- нарушения со стороны кожи и ее придатков: грибковое поражение кожи - 2/1;
- органы чувств: нарушение зрительного восприятия - 6/3.
Исследование взаимодействия в зависимости от пола не обнаружили ни одной клинически значимого различия в частоте побочных реакций.
Отчет о подозреваемых побочные реакции.
Отчет о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения пользы и рисков, связанных с применением препарата.