Вифенд порошок для раствора для инфузий по 200 мг во флаконе 1 шт

Действующее вещество: вориконазол;

1 флакон содержит 200 мг вориконазола;

Вспомогательные вещества: натрия β-циклодекстрина сульфобутиловый эфир.

Порошок для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизат белого цвета в стеклянном прозрачном флаконе с соответствующей крышкой и колпачком.

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код АТХ J02A C03.

Фармакодинамика

Механизм действия. Вориконазол является триазольных противогрибковым веществом. Первичный механизм действия заключается в угнетении реакции деметилирования 14α-ланостерола, опосредованной грибковым цитохромом P450, который является главным звеном биосинтеза эргостерола. Кумуляции 14α-метил-стерола коррелирует с последующей потерей эргостерола мембранами грибковых клеток и может отвечать за противогрибковой активностью вориконазола. Было продемонстрировано, что вориконазол более селективным к грибковым ферментов цитохрома Р450, чем в ферментных систем цитохрома Р450 в различных млекопитающих.

Фармакокинетика / фармакодинамика. В ходе 10 терапевтических исследований медиана для средних и максимальных концентраций в плазме крови каждого отдельного пациента составляла 2425 нг / мл (интерквартильний диапазон 1193-4380 нг / мл) и 3742 нг / мл (интерквартильний размах 2027-6302 нг / мл) соответственно. Положительная связь между средними, максимальными или минимальными плазменными концентрациями вориконазола и эффективности не был установлен в ходе терапевтических исследований и такой связь не был продемонстрирован в исследованиях профилактики.

Фармакокинетический / фармакодинамический анализ информации по клиническим исследованиям идентифицировал положительная связь между плазменными концентрациями вориконазола и отклонениями в результатах печеночных проб и нарушениями со стороны органов зрения. Корректировка дозы не было установлено в исследованиях профилактики.

Клиническая эффективность и безопасность. Вориконазол in vitro демонстрирует противогрибковой активностью против широкого спектра видов Candida (включая резистентный к флуконазолу вид С. krusei и резистентные штаммы С. glabrata и С.albicans)и фунгицидное активность против всех исследованных видов Aspergillus.Кроме того, вориконазол in vitro демонстрирует фунгицидное активность против новых патогенных грибков, включая такие виды, как Scedosporium или Fusarium, чувствительность которых к существующим противогрибковых средств ограничено.

Клиническая эффективность (что определяется как частичная или полная ответ) вориконазола была продемонстрирована для различных видов Aspergillus, включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, различных видов Candida, включая С. albicans, С . glabrata, С. krusei, С. parapsilosis и С. tropicalis, ограниченного количества штаммов видов С. dubliniensis, С. inconspicua и С.guilliermondii,различных видов Scedosporium,включая S. apiospermum, S. prolificans, и различных видов Fusarium.

Другие грибковые инфекции, против которых эффективен вориконазол (часто как с частичной, так и с полным ответом), включают отдельные инфекции, вызванные различными видами Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomycescapitatus,различными видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces Lilacinus,различными видами Penicillium, включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, и различными видами Trichosporon, включая инфекции, вызванные T.beigelii.

In vitro активность против клинических штаммов наблюдалась для различных видов Acremonium, Alternaria, Bipolaris,Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при этом ингибирование большинства штаммов происходило при концентрациях вориконазола 0,05-2 мкг/мл.

Продемонстрировано иn vitro активность препарата против различных видов Curvularia и различных видов Sporothrix,но клиническая значимость этой активности еще не выяснена.

Контрольные точки. Перед тем как начать терапию, необходимо получить образцы грибковой культуры и провести другие необходимые лабораторные исследования (серологические, гистопатологические) для выделения и идентификации патогенных микроорганизмов, которые являются причиной инфекции. Терапию можно начать до того, как станут известны результаты культуральных и лабораторных исследований; однако, как только результаты этих исследований станут доступными, следует соответственно скорректировать этиотропную терапию.

Виды, чаще всего вызывают инфекционные заболевания у человека, включают С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata и С.krusei,причем для всех этих видов минимальная ингибирующая концентрация (МИК) вориконазола составляет менее 1 мг/л.

Однако in vitro активность вориконазола против различных видов Candida не является одинаковой. В частности, для С. glabrata MIК вориконазола для резистентных к флуконазолу штаммов пропорционально выше, чем для штаммов, чувствительных к флуконазолу. Таким образом, следует приложить все усилия для идентификации Candida до уровня вида. Если доступны результаты тестирования чувствительности возбудителей к противогрибковым препаратам, данные о МИК могут быть интерпретированы с использованием критериев границ чувствительности, установленных Европейским комитетом по вопросам тестирования чувствительности возбудителей к антимикробным средствам (EUCAST).

Таблица 1.

Пределы чувствительности EUCAST.

Клинический опыт применения. В рамках данного раздела благоприятный результат применения препарата определено как полная или частичная ответ.

Инфекции, вызванные Aspergillus, - эффективность у пациентов с аспергиллезом с неблагоприятным прогнозом. Вориконазол проявляет in vitro фунгицидное активность против различных видов Aspergillus.Эффективность вориконазола и его преимущества для выживания пациентов по сравнению со стандартным препаратом амфотерицин В качестве терапии первой линии острого инвазивного аспергиллеза были продемонстрированы в открытом рандомизированном многоцентровом исследовании с участием 277 пациентов с нарушением иммунитета, получавших лечение в течение 12 недель. Вориконазол вводили внутривенно с нагрузочной дозой 6 мг/кг каждые 12 часов в течение первых 24 часов, после чего применяли поддерживающую дозу 4 мг/кг каждые 12 часов в течение 7 дней. Путь введения мог быть изменен на пероральное применение дозы 200 мг каждые 12 часов. Медиана продолжительности терапии вориконазолом внутривенно составляла 10 дней (2-85 дней). После терапии внутривенно медиана длительности применения вориконазола внутрь составляла 76 дней (2-232 дня).

Удовлетворительная общий ответ (полное или частичное исчезновение всех ассоциированных симптомов и рентгенографических / бронхоскопических изменений, имелись до начала лечения) наблюдалась у 53% пациентов, получавших вориконазол, по сравнению с 31% пациентов, получавших препарат сравнения. Выживаемость пациентов за 84-дневный период на фоне применения вориконазола была статистически значимо выше, чем на фоне применения препарата сравнения, и было отмечено клинически и статистически значимые преимущества вориконазола как по продолжительности периода времени до наступления летального исхода, так и по продолжительности периода времени до отмены препарата из-за его токсичности. Это исследование подтвердило результаты предыдущего проспективного исследования, в рамках которого было получено положительный результат применения препарата пациентам с факторами риска неблагоприятного прогноза, включая реакцию «трансплантат против хозяина» и особенно - церебральные инфекции (обычно ассоциированные со 100% летальностью). В этих исследованиях препарат изучали при лечении аспергиллеза придаточных пазух носа, церебрального, легочного и диссеминированного аспергиллеза у пациентов после трансплантации костного мозга и паренхиматозных органов у пациентов со злокачественными заболеваниями крови, злокачественными опухолями и СПИДом.

Кандидемия у пациентов без нейтропении. Эффективность вориконазола по сравнению со схемой лечения амфотерицином B с последующим применением флуконазола как терапии первой линии кандидемии была продемонстрирована в ходе открытого сравнительного исследования. В исследовании приняли участие 370 пациентов без нейтропении (старше 12 лет) с документально подтвержденной кандидемию, из которых 248 получали терапию вориконазолом. 9 пациентов группы применения вориконазола и 5 пациентов группы применения амфотерицина В с последующим назначением флуконазола также имели Микологическая подтверждены инфекции глубоких тканей. Пациенты с почечной недостаточностью не включались в исследование. Медиана продолжительности лечения в обеих исследуемых группах составила 15 суток. По результатам первичного анализа благоприятный ответ на лечение согласно оценке Комитета по контролю данных слепого исследования было определено как исчезновение / уменьшение всех клинических признаков и симптомов инфекции вместе с эрадикацией Candida из крови и инфицированных участков глубоких тканей через 12 недель после завершения терапии. Результат для пациентов, не оценивались через 12 недель после завершения терапии, рассматривался как неблагоприятный. По результатам этого анализа благоприятный результат лечения наблюдался у 41% пациентов в обеих группах терапии.

В рамках вторичного анализа, в котором были использованы оценки Комитета по контролю данных исследования на момент последней точки времени, может быть оценена (завершение терапии или через 2, 6 или 12 недель после завершения терапии), частота благоприятной ответа на терапию вориконазолом и амфотерицином В с последующим применением флуконазола составляла 65% и 71% соответственно. Частота благоприятного результата лечения по оценке исследователей в каждой из этих точек времени, которые могут быть оценены, приведена в таблице 2.

Таблица 2.

Тяжелые рефрактерные инфекции, вызванные видами Candida. В клиническом исследовании приняли участие 55 пациентов с тяжелыми рефрактерными системными инфекциями, вызванными видами Candida (включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивного кандидоза), в которых предыдущая противогрибковое терапия, в частности флуконазолом, была неэффективной. Благоприятная ответ на лечение вориконазолом наблюдалась у 24 пациентов (у 15 - полный ответ, в 9 - частичный ответ). У пациентов, инфицированных резистентными к флуконазолу штаммами, которые не принадлежали к виду Candidaalbicans,благоприятный исход лечения вориконазолом наблюдался в 3 из 3 пациентов, инфицированных С. krusei (у всех - полный ответ) и в 6 из 8 пациентов, инфицированных С. glabrata (в 5 - полный ответ, у 1 - частичный ответ). Данные по клинической эффективности подтверждались ограниченными данными по определению чувствительности возбудителей к препарату.

Инфекции, вызванные различными видами Scedosporium и Fusarium. Была продемонстрирована эффективность вориконазола против таких редких патогенных грибков:

- виды Scedosporium:благоприятная ответ на терапию вориконазолом наблюдалась у 16 из 28 пациентов, инфицированных S. apiospermum (у 6 пациентов - полный ответ, в 10 - частичная), и в 2 из 7 пациентов, инфицированных S. prolificans (в обоих - частичный ответ). Кроме того, благоприятная ответ наблюдалась у 1 из 3 пациентов, инфицированных более чем одним патогенным организмом, включая различные виды Scedosporium;

- виды Fusarium:у 7 из 17 пациентов терапия вориконазолом была успешной (3 полных, 4 частичных ответа). В 3 из 7 пациентов наблюдалось инфекционное заболевание глаз, у 1 - инфекционное заболевание придаточных пазух носа и 3 пациента имели диссеминированное инфекционное заболевание. Еще 4 пациента с фузариозом были инфицированы несколькими возбудителями; в 2 из этих пациентов наблюдался благоприятный исход лечения.

У большинства пациентов, получавших вориконазол для лечения указанных выше редких инфекционных заболеваний, наблюдалась непереносимость или резистентность к противогрибковым средствам, которые применялись ранее.

Первичная профилактика инвазивных грибковых инфекций - эффективность у реципиентов трансплантации стволовых гемопоэтических клеток без предварительного подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции. Вориконазол сравнивали с итраконазолом в качестве средства первичной профилактики в открытом сравнительном многоцентровом исследовании у взрослых и подростков, являются реципиентами аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции. Успех был определен как возможность проводить профилактику исследуемым препаратом в течение 100 дней после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток (непрерывно в течение> 14 дней) и выживаемости без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции в течение 180 дней после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток. К модифицированной группы «выборка пациентов, которым было назначено лечение» (ИВС-группа) вошли 465 реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, из которых 45% пациентов имели острый миелоидный лейкоз. Кондиционирование был назначен 58% всех пациентов. Профилактика с использованием исследуемого препарата начиналась сразу после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток 224 пациенты получали вориконазол и 241 пациент получал итраконазол. Средняя продолжительность профилактики исследуемым препаратом в ИВС-группе составляла 96 дней для вориконазола и 68 дней для итраконазола. Коэффициенты эффективности и другие вторичные критерии оценки эффективности представлены в таблице ниже.

*Первичный критерий эффективности исследования.

** Разница в соотношениях, значение 95% ДИ и P-значения, полученные после поправки на рандомизацию.

Показатели возникновения инвазивной грибковой инфекции ко дню 180 и первичный критерий эффективности исследования, то есть «эффективность в день 180», для пациентов с острым миелоидный лейкоз и кондиционированием, соответственно, представлены в таблице ниже.

Острый миелоидный лейкоз.

*Первичный критерий эффективности исследования.

** Демонстрируется не менее эффективность с запасом 5%.

*** Разница в соотношениях и 95% ДИ полученные после поправки на рандомизацию.

Миелоаблативный режим кондиционирования.

*Первичный критерий эффективности исследования.

** Демонстрируется не менее эффективность с запасом 5%.

*** Разница в соотношениях и 95% ДИ полученные после поправки на рандомизацию.

Вторичная профилактика инвазивной грибковой инфекции - эффективность у реципиентов трансплантации стволовых гемопоэтических клеток с предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекцией. вориконазол исследовали как средство вторичной профилактики в открытом несравнительном многоцентровом исследовании взрослых реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток с предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекцией. Первичным критерием эффективности была частота развития предварительно подтвержденных или подозреваемых инвазивных грибковых инфекций в течение первого года после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток. В ИВС-группу входило 40 пациентов с предварительным инвазивными грибковыми инфекциями, в том числе 31 аспергиллезом, 5 с кандидозом и 4 с другими видами инвазивной грибковой инфекции. Средняя продолжительность профилактики исследуемым препаратом в ИВС-группе составила 95,5 дней.

Предварительно подтверждены или подозреваемые инвазивные грибковые инфекции возникли в 7,5% (3/40) пациентов в течение первого года после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, включая один случай кандидемии, один случай сцедоспориозу (оба были рецидивами предыдущей инвазивной грибковой инфекции) и один случай зигомикозу. Коэффициент выживания в день 180 составил 80,0% (32/40), а в течение 1 года составил 70,0% (28/40).

Продолжительность терапии. Во время клинических исследований 705 пациентов применяли вориконазол дольше 12 недель, а 164 пациентов - дольше 6 месяцев.

Дети. 53 пациента детского возраста от 2 до 18 лет получали лечение вориконазолом в двух проспективных, открытых, несравнимых, многоцентровых клинических исследованиях. В одном исследовании принял участие 31 пациент с возможным, подтвержденным или вероятным инвазивным аспергиллезом, из которых у 14 пациентов был подтвержден или вероятный инвазивный аспергиллез. Этих пациентов включили в анализы эффективности данных модифицированной выборки пациентов, которым было назначено лечение. Во втором исследовании приняли участие 22 пациента с инвазивным кандидозом, в частности кандидемия и кандидозом пищевода, нуждающихся проведения основной или резервной терапии. Из этих пациентов 17 были включены в анализы эффективности данных модифицированной выборки пациентов, которым было назначено лечение. У пациентов с инвазивным аспергиллезом совокупная частота общего ответа через 6 недель составляла 64,3% (9 из 14) частота общего ответа у пациентов в возрасте от 2 до 12 лет составляла 40% (2 из 5), а у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет - 77,8% (7 из 9). У пациентов с кандидемия частота общего ответа на момент окончания лечения составляла 85,7% (6 из 7), а для пациентов с кандидозом пищевода - 70% (7 из 10). Совокупная частота ответа (у пациентов с кандидемия и кандидозом пищевода вместе) составила 88,9% (8 из 9) у пациентов в возрасте от 2 до 12 лет и 62,5% (5 из 8) у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет.

Клинические исследования по определению интервала QTс. Для оценки влияния исследовательских средств на интервал QTс здоровых добровольцев было проведено плацебо-контролируемое, рандомизированное перекрестное исследование с разовым применением исследуемого препарата. В ходе исследования применялись 3 дозы вориконазола и кетоконазола перорально. Скорректированное относительно плацебо среднее максимальное удлинение интервала QTc сравнению с исходным уровнем составило 5,1, 4,8 и 8,2 мс после применения 800, 1200 и 1600 мг вориконазола в соответствии и 7,0 мс после применения 800 мг кетоконазола. Ни у одного участника исследования удлинение интервала QTc не достигло ≥ 60 мс относительно исходного уровня. Превышение потенциально клинически значимого порога 500 мс у одного участника исследования не наблюдалось.

Фармакокинетика

Общие фармакокинетические характеристики. Фармакокинетика вориконазола исследовалась у здоровых добровольцев в группе лиц с определенными особенностями и у больных. При пероральном применении препарата в дозах 200 мг или 300 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней у пациентов с повышенным риском развития аспергиллеза (главным образом у пациентов со злокачественными новообразованиями лимфатических и кроветворных тканей) фармакокинетические характеристики исследуемых, а именно - скорость и равномерность абсорбции, кумуляции и нелинейный характер фармакокинетики, были аналогичны таковым у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика вориконазола является нелинейной благодаря его интенсивному метаболизму. При повышении дозы увеличение экспозиции выше, чем пропорциональное. Подсчитано, что при пероральном применении увеличение дозы препарата с 200 мг до 300 мг 2 раза в сутки приводит к повышению его экспозиции (AUCτ)в среднем в 2,5 раза. Пероральная нагрузочная доза 200 мг (100 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, соответствует 3 мг/кг при применении в. Пероральная нагрузочная доза 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, соответствует 4 мг/кг при применении в. При применении погрузочных доз вориконазола внутрь или внутривенно его концентрации в плазме крови, близкие к равновесным, достигаются в течение первых 24 часов терапии. Если режим нагрузочных доз не используют, при многократном применении вориконазола 2 раза в сутки у большинства пациентов его кумуляции с достижением равновесной концентрации в плазме крови происходит на 6-е сутки.

Абсорбция. Вориконазол быстро и почти полностью абсорбируется после перорального применения с Cmax через 1-2 часа после применения. Биодоступность вориконазола после его перорального применения составляет 96%. При многократном применении вориконазола с пищей с высоким содержанием жиров уровне Cmax и AUCτ снижались на 34% и 24% соответственно. Изменение pH желудочного сока не влияет на абсорбцию вориконазола.

Распределение. Объем распределения вориконазола в равновесном состоянии оценивается на уровне 4,6 л/кг, что свидетельствует о его значительном распределение в ткани. Связывания вориконазола с белками плазмы крови оценивается на уровне 58%. Вориконазол был идентифицирован в количествах, можно обнаружить, во всех образцах спинномозговой жидкости, взятых у 8 пациентов в рамках благотворительно-исследовательской программы.

Метаболизм. Исследования in vitro показали, что вориконазол метаболизируется изоферментами CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 цитохрома P450. Вориконазол характеризуется высокой межсубъектных вариабельностью фармакокинетики.

Исследования in vivo показали, что CYP2C19 играет значительную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент характеризуется генетическим полиморфизмом. Например, можно ожидать, что 15-20% пациентов монголоидной расы будет присущ медленный метаболизм этого препарата. Среди представителей европеоидной и негроидной рас количество лиц с медленным метаболизмом составляет 35%. Исследования, проведенные с участием здоровых добровольцев европеоидной расы и японцев, показали, что в «медленных метаболизаторов» вориконазола экспозиция препарата (AUCτ)в среднем в 4 раза выше, чем в группе сравнения - у гомозиготных «быстрых метаболизаторов» вориконазола. Гетерозиготные «быстрые метаболизаторы» вориконазола имеют в среднем в 2 раза выше экспозицию препарата, чем в группе сравнения - у гомозиготных «быстрых метаболизаторов».

Главным метаболитом вориконазола N-оксид, что составляет 72% всего количества меченых радиоактивным изотопом метаболитов, циркулирующих в плазме крови. Этот метаболит характеризуется минимальной противогрибковым активностью и не влияет на общую эффективность вориконазола.

Экскреция. Вориконазол выводится из организма путем печеночного метаболизма, менее 2% дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

При использовании меченого радиоактивным изотопом вориконазола в моче определялось примерно 80% радиоактивности после многократного внутривенного применения препарата и 83% - после многократного перорального применения. Большая часть (> 94%) радиоактивных веществ выводилась из организма в течение первых 96 часов как после внутривенного, так и после перорального применения препарата.

Продолжительность периода полувыведения вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 часов после перорального применения дозы 200 мг. Благодаря нелинейной фармакокинетики период полувыведения не используется для оценки кумуляции или элиминации вориконазола.

Фармакокинетика в особых групп пациентов.

Пол. В исследовании многократного применения вориконазола внутрь уровне Cmax и AUCτ у здоровых молодых женщин были соответственно на 83% и на 113% выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45лет). В этом же исследовании не наблюдалось никаких статистически значимых различий между этими показателями у здоровых мужчин и женщин пожилого возраста (≥ 65 лет). В клинической программе не осуществлялась коррекция дозы в зависимости от пола участников исследований. Профили безопасности и концентрации в плазме крови препарата у женщин и мужчин были аналогичными. Таким образом, необходимости коррекции дозы препарата в зависимости от пола нет.

Пациенты пожилого возраста. В клиническом исследовании многократного применения препарата внутрь уровне Cmax и AUCτ у здоровых мужчин пожилого возраста (≥ 65 лет) были соответственно на 61% и на 86% выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Не наблюдалось никаких статистически значимых различий уровней Cmax и AUCτ у здоровых женщин пожилого возраста (≥ 65 лет) и здоровых молодых женщин (18-45 лет).

В клинической программе не осуществлялась коррекция дозы в зависимости от возраста. Наблюдался взаимосвязь между плазменными концентрациями и возрасту. Профили безопасности вориконазола у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста были сходными, поэтому необходимость в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста отсутствует (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Дети. Рекомендуемая доза для перорального применения у детей базируется на фармакокинетическом анализе данных, полученных от 112 детей 2-12 лет с нарушением иммунитета и 26 детей 12-17 лет с нарушением иммунитета. Применение многократных доз 3, 4, 6, 7 и 8 мг/кг 2 раза в сутки и многократных доз 4 мг/кг, 6 мг/кг и 200 мг 2 раза в сутки перорально (порошок для приготовления суспензии для приема внутрь) оценивалось при 3 фармакокинетических исследований с участием детей. Погрузочные дозы 6 мг/кг 2 раза в сутки в первый день, сопровождавшиеся следующими дозами 4 мг/кг 2 раза в сутки и 300 мг 2 раза в сутки перорально (таблетки), оценивались во время одного фармакокинетического исследования с участием детей. В данной категории пациентов наблюдалась более выраженная межсубъектных вариабельность по сравнению со взрослыми.

Сравнение фармакокинетических параметров детей и взрослых показало, что ожидаемая общая экспозиция (AUCτ) у детей после введения нагрузочной дозы 9 мг/кг была сравнима с AUCτ у взрослых после применения нагрузочной дозы 6 мг/кг. AUCτ у детей после применения поддерживающих доз 4 и 8 мг/кг 2 раза в сутки была сравнима с AUCτ у взрослых после применения 3 и 4 мг/кг 2 раза в сутки. AUCτ у детей после применения поддерживающей дозы 9 мг/кг (максимум 350 мг) 2 раза в сутки на была сравнима с AUCτ у взрослых после применения 200 мг 2 раза в сутки перорально. Экспозиция вориконазола после применения дозы 8 мг/кг будет в 2 раза выше, чем при применении дозы 9 мг/кг перорально.

Выше, чем для взрослых, поддерживающая доза для применения детям отражает большую способность к элиминации в связи с большей массой печени относительно массы тела. При пероральном применении биодоступность препарата может быть снижена у детей с мальабсорбцией и очень низкой относительно возраста массой тела. В таких случаях рекомендуется применять вориконазол внутривенно.

Экспозиция вориконазола у большинства детей старшего возраста была сопоставимой таковой у взрослых при одинаковом режиме дозирования. Однако у некоторых детей старшего возраста с низкой массой тела наблюдалась ниже экспозиция вориконазола по сравнению с таковой у взрослых. Похоже, что у таких пациентов метаболизм вориконазола происходит путем, подобным таковому у детей, а не у взрослых. Учитывая фармакокинетический анализ популяции дети 12-14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать дозы для детей (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью умеренной до тяжелой степени (уровень креатинина в сыворотке крови <2,5 мг/дл) происходит накопление натрия β-циклодекстрина сульфобутилового эфира (см. Раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Нарушение функции печени. После разового перорального применения препарата (200 мг) у пациентов с легкой или умеренной циррозом печени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) уровень AUC был на 233% выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками крови.

В ходе клинического исследования многократного применения препарата внутрь уровень AUCτ был похож у пациентов с умеренным циррозом печени (класс В по классификации Чайлд-Пью), получавших поддерживающую дозу 100 мг 2 раза в сутки, и у пациентов с нормальной функцией печени, получавших по 200 мг 2 раза в сутки. Данные о фармакокинетике препарата у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) отсутствуют (см. Раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Профилактика инвазивных грибковых инфекций при аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с высоким риском такого осложнения.

Вифенд следует применять взрослым и детям для лечения:

• Инвазивного аспергиллеза;
• кандидемии, не сопровождается нейтропенией;
• тяжелых инвазивных инфекций, вызванных Candida (включая С.krusei),резистентных к флуконазолу;
• тяжелых грибковых инфекций, вызванных видами Scedosporium и Fusarium.

Пациентам с прогрессирующими инфекциями и инфекциями, потенциально угрожающих жизни, Вифенд следует применять в качестве стартовой терапии.

• Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу препарата.
• Одновременное применение с субстратами CYP3A4, терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином, поскольку повышение концентраций этих лекарственных средств в плазме крови может привести к удлинению интервала QTс и изредка - к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение с рифампицином, карбамазепином и фенобарбиталом, поскольку эти лекарственные средства способны существенно снижать концентрации вориконазола в плазме крови (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом в дозе 400 мг в сутки или выше, поскольку применение эфавиренза в таких дозах значительно снижает концентрации вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев. Вориконазол также значительно повышает концентрации эфавиренза в плазме крови (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», при применении низких доз см. Раздел «Особенности применения»).
• Одновременное применение с высокими дозами ритонавира (400 мг или выше 2 раза в сутки), поскольку применение таких доз ритонавира приводит к существенному снижению концентрации вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев (при применении низких доз ритонавира см. Раздел «Особенности применения»).
• Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), которые являются субстратами CYP3A4, поскольку повышение концентраций этих лекарственных средств в плазме крови может привести к эрготизма (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение с сиролимус, поскольку вориконазол может существенно повышать концентрации сиролимуса в плазме крови (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение с препаратами зверобоя (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вориконазол подавляет активность и метаболизируется изоферментами цитохрома P450: CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов способны соответственно повышать или снижать концентрации вориконазола в плазме крови, а вориконазол обладает потенциалом повышать концентрации в плазме крови веществ, которые метаболизируются этими изоферментами цитохрома P450.

Исследование взаимодействия лекарственных средств проводили с участием здоровых добровольцев мужского пола, получавших вориконазол 200 мг 2 раза в сутки перорально и многократно до достижения равновесного состояния. Полученные результаты также применимы к другим группам пациентов и способов применения.

Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам, которые одновременно принимают другие лекарственные средства, пролонгируют интервал QTс. В случаях, когда вориконазол также имеет потенциал повышать концентрации в плазме крови веществ, которые метаболизируются изоферментами CYP3A4 (некоторые антигистаминные средства, хинидин, цизаприд, пимозид), их одновременное применение противопоказано.

Информацию по взаимодействию вориконазола и других лекарственных средств приведены в таблице 3. Направление стрелок для каждого параметра фармакокинетики базируется на доверительном интервале 90% геометрического среднего коэффициента.

Символы и сокращения, используемые в таблице, и их значения: ↔ - находится в пределах 80-125%; ↑ - выше 80-125%; ↓ - ниже 80-125%; * - двусторонние взаимодействия; AUCτ - площадь под кривой над дозовым интервалом; AUCt - площадь под кривой времени «0» до времени с показателем, определяется; AUC0∞ - площадь под кривой времени «0» до бесконечности; н / с - неприменимы.

Взаимодействия в таблице приведены в следующем порядке: одновременное применение противопоказано одновременное применение требует подбора дозы и тщательного клинического и биологического наблюдения, одновременное применение не имеет значимых фармакокинетических взаимодействий, но может вызвать клиническую заинтересованность в данной терапевтической области.

Таблица 3.

Гиперчувствительность. Вифенд следует применять с осторожностью пациентам с гиперчувствительностью к другим азолов (см. Раздел «Побочные реакции»).

Длительность применения. Вифенд не следует применять внутривенно дольше 6 месяцев.

Сердечно-сосудистая система. Вориконазол ассоциируется с удлинением интервала QTс. При применении вориконазола редко наблюдались случаи желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов с такими факторами риска, как кардиотоксическое химиотерапия в анамнезе, кардиомиопатия, гипокалиемия и одновременно терапия лекарственными средствами, которые могут способствовать развитию указанного выше положения. Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам с потенциально Проаритмические состояниями, такими как:

• Врожденное или приобретенное удлинение интервала QTс;
• кардиомиопатия, особенно при наличии сердечной недостаточности
• синусовая брадикардия
• наличие симптоматические аритмий;
• одновременное применение лекарственных средств, которые могут удлинять интервал QTс.

Следует проводить мониторинг таких электролитных нарушений, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и в случае необходимости проводить их коррекцию перед началом применения вориконазола и в течение лечения (см. Раздел «Способ применения и дозы»). С участием здоровых добровольцев было проведено исследование влияния на интервал QTс разового применения вориконазола в дозах, до 4 раз превышали обычную суточную дозу. Ни у одного участника исследования продолжительность этого интервала не превышала потенциально клинически значимого порога 500 мс (см. Раздел «Фармакодинамика»).

Реакции, связанные с введением препарата путем инфузии.

При введении препарата путем инфузии наблюдались реакции, связывают с введением препарата путем инфузии, главным образом приливы и тошнота. В зависимости от тяжести симптомов следует рассмотреть возможность прекращения терапии (см. Раздел «Побочные реакции»).

Гепатотоксичность. В ходе клинических исследований при применении вориконазола наблюдались серьезные реакции со стороны печени (включая клинически выраженный гепатит, холестаз и фульминантную печеночную недостаточность, в том числе с летальным исходом). Со стороны печени наблюдались в первую очередь у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями (особенно при злокачественных заболеваниях крови). Преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху, наблюдались у пациентов с отсутствием других идентифицированных факторов риска. Нарушение функции печени были обратимыми и обычно нормализовались после отмены терапии (см. Раздел «Побочные реакции»).

Мониторинг функций печени. Пациентов, принимающих Вифенд, следует регулярно осматривать по гепатотоксичности. Наблюдение за пациентами должно включать лабораторную оценку функции печени (в частности АСТ и АЛТ) в начале применения препарата Вифенд и не менее 1 раз в неделю в течение первого месяца лечения. Продолжительность лечения должна быть настолько короткой, насколько это возможно, однако, если учитывая оценку соотношения риск-польза лечения продолжается (см. Раздел «Способ применения и дозы»), частота мониторинга может быть снижена до 1 раза в месяц при условии отсутствия изменений в результатах печеночных проб.

Если результаты печеночных проб демонстрируют значимое повышение, применение препарата Вифенд следует прекратить, за исключением случаев, когда результаты медицинской оценки соотношения риск-польза обосновывают продолжения применения препарата.

Контроль функции печени необходимо проводить как у детей, так и у взрослых.

Серьезные побочные реакции со стороны кожи.

• Фототоксичность. Применение препарата Вифенд дополнительно связывали с появлением таких реакций фототоксично, как веснушки, лентиго, актинический кератоз и псевдопорфирия. Всем пациентам, включая детей, во время применения препарата Вифенд рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей, носить защитную одежду и пользоваться солнцезащитным средством с высоким фактором защиты (SPF).
• Плоскоклеточная карцинома кожи. Среди пациентов, у которых было зафиксировано плоскоклеточное карциному кожи, были пациенты, которые ранее имели проявления реакций фототоксично. В случае появления реакций фототоксично необходимо провести междисциплинарные консультации врачей, прекратить применение препарата Вифенд, а также рассмотреть возможность применения других противогрибковых средств и направить пациента к дерматологу. Если лечение препаратом Вифенд продолжается, врач-дерматолог имеет систематически и регулярно осматривать пациента с целью раннего выявления и лечения возможных предраковых поражений. В случае выявления предраковых поражений кожи или плоскоклеточной карциномы применения препарата Вифенд необходимо прекратить (см. Раздел «Длительное лечение» ниже).
• Эксфолиативные реакции со стороны кожи. Во время применения препарата Вифенд были зафиксированы случаи синдрома Стивенса-Джонсона. По состоянию пациентов с проявлениями сыпи необходимо тщательно наблюдать и отменить препарат Вифенд в случае наличия признаков прогрессирования заболевания.

Длительное лечение. Длительное применение препарата (с целью лечения или профилактики) в течение более 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и риска. Кроме того, врачам следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата Вифенд (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).

Были сообщения о случаях плоскоклеточной карциномы кожи, связанные с длительным применением препарата Вифенд.

У пациентов, перенесших операции по трансплантации, наблюдался неинфекционный периостит с повышенными уровнями фтора и щелочной фосфатазы. Если у пациента развивается скелетная боль, а рентгенологические признаки указывают на наличие периостита, следует провести междисциплинарные консультации врачей и рассмотреть необходимость отмены препарата Вифенд.

Побочные реакции со стороны органов зрения. Сообщалось о длительных побочные реакции со стороны органов зрения, включая нечеткость зрения, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва (см. Раздел «Побочные реакции»).

Побочные реакции со стороны почек. Сообщалось о развитии острой почечной недостаточности при применении препарата Вифенд пациентам с тяжелыми заболеваниями. У пациентов, принимающих вориконазол, возможно снижение функции почек при одновременном применении с нефротоксическими лекарственными средствами и / или при сопутствующих состояниях (см. Раздел «Побочные реакции»).

Мониторинг функции почек. Следует проводить мониторинг пациентов относительно возможного нарушения функции почек. Мониторинг должен включать оценку лабораторных показателей, особенно уровня креатинина в сыворотке крови.

Мониторинг функции поджелудочной железы. При применении препарата следует проводить тщательный мониторинг пациентов, особенно детского возраста с такими факторами риска развития острого панкреатита как недавно проведена химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Может потребоваться наблюдение за уровнем амилазы или липазы в сыворотке крови.

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Вифенд детям до 2 лет не установлены (см. Раздел «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). Вориконазол рекомендуется применять детям в возрасте от 2 лет. У детей повышение уровня печеночных ферментов наблюдалось чаще (см. Раздел «Побочные реакции»). Как взрослым, так и детям необходим мониторинг функции печени. У пациентов в возрасте 2-12 лет пероральная биодоступность препарата может быть ограниченной в связи с мальабсорбцией и очень низкой массой тела. Таким пациентам рекомендуется применять препарат внутривенно.

• Серьезные побочные реакции со стороны кожи (включая плоскоклеточное карциному кожи). У детей частота возникновения реакций фототоксично выше. Если у пациентов этой группы наблюдается прогрессирование поражений в сторону плоскоклеточной карциномы кожи, необходимо принять усиленные меры для защиты от солнечных лучей. Детям, имеющим признаки фотостарения, например, веснушки или лентиго, рекомендуется наблюдение врача-дерматолога и избежания воздействия солнечных лучей даже после отмены препарата.

Профилактика. В случае возникновения связанных с лечением побочных реакций (гепатотоксичности, тяжелых кожных реакций, включая фототоксичность и плоскоклеточное карциному, тяжелых или длительных расстройств зрения и периостита) нужно рассмотреть возможность прекращения использования вориконазола и применения альтернативных противогрибковых препаратов.

Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450). При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется проводить тщательный контроль уровня фенитоина в плазме крови. Одновременного применения вориконазола и фенитоина следует избегать, если только польза не превышает риск (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Эфавиренз (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4). При одновременном применении вориконазола и эфавиренза дозу вориконазола следует повысить до 400 мг каждые 12 часов, а дозу эфавиренза - уменьшить до 300 мг каждые 24 часа (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

Рифабутин (мощный индуктор CYP450). При одновременном применении вориконазола и рифабутина необходим тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и побочных реакций, связанных с применением рифабутина (таких как увеит). Одновременного применения вориконазола и рифабутина следует избегать, если только польза не превышает риск (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Ритонавир (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4). Следует избегать одновременного применения вориконазола и низких доз ритонавира (100 мг 2 раза в сутки), если только польза для пациента от применения вориконазола не преобладает над риск (см. Раздел «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Эверолимус (субстрат CYP3A4, субстрат р-гликопротеина). Одновременное применение эверолимуса и вориконазола не рекомендуется, так как предполагается, что вориконазол вызывает значительное повышение концентрации эверолимуса. В настоящее время информации о дозового режима недостаточно (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Метадон (субстрат CYP3A4). При одновременном применении метадона и вориконазола рекомендуется проводить тщательное обследование по развитию побочных реакций и проявлений токсичности, которые может повлечь метадон (включая удлинение интервала QTс),поскольку уровни метадона повышаются при одновременном применении вориконазола. Может возникнуть необходимость в снижении дозы метадона (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Опиаты короткого действия (субстраты CYP3A4). При одновременном применении опиатов короткого действия и вориконазола следует рассмотреть возможность снижения дозы альфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия, сходные по структуре к альфентанила и метаболизируются CYP3A4 (таких как суфентанил) (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »). Может потребоваться частый мониторинг побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов (включая длинную продолжительность мониторинга дыхательных функций), поскольку при одновременном применении опиатов короткого действия с вориконазолом период полувыведения альфентанила увеличивается в 4 раза, а также учитывая, что согласно независимо опубликованных данных одного исследования одновременное применение фентанила и вориконазола привело к повышению среднего уровня AUC0-∞ фентанила.

Опиаты длительного действия (субстраты CYP3A4). При одновременном применении опиатов длительного действия и вориконазола следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, которые метаболизируются CYP3A4 (например гидрокодона). Может потребоваться частый мониторинг побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4). Одновременное пероральное применение вориконазола и флуконазола приводит к значимому повышению значений Сmax и AUCτ вориконазола у здоровых добровольцев. Неизвестно, какое снижение дозы и / или частоты применения вориконазола и флуконазола обеспечило бы избежать данного эффекта. При применении вориконазола непосредственно после флуконазола рекомендуется мониторинг побочных реакций, ассоциированных с вориконазолом (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Содержание Натрия.Каждый флакон препарата Вифенд содержит 217,6 мг натрия, что следует учитывать при применении препарата пациентам, которым необходимо контролировать потребление натрия.

Беременность. Не существует достаточно данных по применению препарата Вифенд беременным женщинам.

Исследования на животных наличие репродуктивной токсичности. Потенциальный риск при применении препарата для человека неизвестен.

Вифенд не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда польза для матери очевидно превышает потенциальный риск для плода.

Женщинам репродуктивного возраста, могут забеременеть во время применения препарата следует применять эффективные противозачаточные средства.

Период кормления грудью. Экскреция вориконазола в грудное молоко не исследовалась, поэтому кормление грудью следует прекратить на период терапии препаратом Вифенд.

Фертильность. Исследования на животных не показали ухудшение фертильности у самцов и самок крыс.

Вифенд имеет умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Применение препарата может вызвать обратимые нарушения зрения, включая нечеткость зрения, изменено / усиленное зрительное восприятие и / или фотофобия. При возникновении таких симптомов пациентам следует избегать потенциально опасной активности, например, управление транспортными средствами и работе с механизмами.

Перед началом применения препарата Вифенд и в течение его применения необходимо проводить мониторинг нарушений электролитного баланса, таких как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и при необходимости провести их коррекцию (см. Раздел «Особенности применения»).

Рекомендуется вводить Вифенд с максимальной скоростью 3 мг/кг / час в течение

1-3 часов.

Лечение.

Взрослые. Для достижения в первый день концентраций в плазме крови, близких к равновесным, препарат Вифенд следует начинать с соответствующего режима погрузочных доз перорально или внутривенно. Учитывая высокую биодоступность препарата Вифенд при пероральном применении (96%), при наличии клинических показаний можно менять путь его введения с внутривенного на пероральный и наоборот. Подробные рекомендации по дозировке приведены в таблице 4.

Таблица 4.

* В том числе для пациентов в возрасте от 15 лет.

Продолжительность лечения. Продолжительность лечения должна быть как можно короче, в зависимости от клинической и микологической ответы пациента. В случае необходимости применения препарата более 180 дней (6 месяцев) следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска (см. Раздел «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Коррекция дозы для взрослых. Если пациенты не способны переносить внутривенное применение препарата в дозе 4 мг/кг 2 раза в сутки, следует уменьшить дозу препарата до 3 мг/кг 2 раза в сутки.

Если у пациента адекватный ответ на лечение отсутствует, поддерживающую дозу можно увеличить до 300 мг 2 раза в сутки перорально. Пациентам с массой тела менее 40 кг дозу можно увеличить до 150 мг 2 раза в сутки перорально.

Пациентам с непереносимостью применения увеличенных доз препарата следует постепенно уменьшать дозу на 50 мг до достижения поддерживающей дозы 200 мг 2 раза в сутки перорально (или 100 мг 2 раза в сутки на пациентам с массой тела менее 40 кг).

В случае появления побочных реакций, связанных с лечением, следует рассмотреть возможность прекратить применение вориконазола и начать применение альтернативных противогрибковых средств (см. Раздел «Побочные реакции» и «Фармакодинамкиа»).

Подбор дозы при одновременном применении с другими средствами. Одновременно с вориконазолом можно применять рифабутин или фенитоин при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 5 мг/кг 2 раза в сутки (см. Разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременно с вориконазолом можно применять эфавиренз при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 400 мг каждые 12 часов и снижение дозы эфавиренза на 50%, то есть до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует применять начальную дозу эфавиренза (см. Разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы у пациентов пожилого возраста (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью умеренной до тяжелой степени (клиренс креатинина <50 мл/мин) происходит накопление натрия β-циклодекстрина сульфобутилового эфира. Таким пациентам следует применять вориконазол перорально, за исключением когда польза от применения вориконазола внутривенно превышает риски. Таким пациентам необходимо проводить тщательный мониторинг уровня креатинина в сыворотке крови. При его повышении следует рассмотреть целесообразность изменения пути применения вориконазола на пероральный (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл/мин. Количество вориконазола, что выводится в течение сеанса гемодиализа продолжительностью 4 часа, недостаточна для возникновения необходимости в коррекции дозы препарата.

Клиренс натрия β-циклодекстрина сульфобутилового эфира при гемодиализе составляет 55 мл/мин.

Нарушение функции печени. Пациентам с циррозом печени легкой и средней степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлд-Пью) рекомендуется применять обычные режимы погрузочных доз, при этом поддерживающую дозу необходимо уменьшить вдвое (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Исследования применения препарата Вифенд пациентам с тяжелым хроническим циррозом печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) не проводили.

Информация о безопасности вориконазола при применении у пациентов с отклонениями в результатах печеночных проб (аспартаттрансаминаза (АСТ), АлАТ (АЛТ), ЩФ и общий билирубин более чем в 5 раз превышают верхнюю границу нормы) ограничено.

Применение препарата Вифенд ассоциировалось с повышением уровня показателей функций печени и клиническими признаками поражения печени, такими как желтуха, поэтому применять препарат пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени следует только тогда, когда польза превышает потенциальный риск. Следует проводить тщательное наблюдение за пациентами с нарушением функции печени по развитию токсических эффектов препарата (см. Раздел «Побочные реакции»).

Метод применения.

Перед применением в виде внутривенной инфузии препарат следует восстановить и развести. Вифенд не предназначен для болюсного введения.

Для получения 20 мл прозрачного концентрата, содержащего 10 мг/мл вориконазола, порошок следует растворить в 19 мл воды для инъекций или в 19 мл раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) для инфузий. Не следует использовать флакон с препаратом Вифенд, если растворитель не всасывается во флакон под силой вакуума. Рекомендуется использовать стандартный (не автоматический) шприц емкостью 20 мл для обеспечения внесения точного объема (19 мл) воды для инъекций или раствора натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0,9%).

Препарат предназначен только для разового использования; использовать можно только прозрачный раствор, свободный от механических примесей.

Для получения раствора, пригодного для инфузии, необходимый объем полученного после растворения концентрата следует добавить к совместимому с препаратом рекомендованного раствора для инфузий (подробная информация приведена ниже) для получения раствора вориконазола с концентрацией 0,5-5 мг/мл.

Необходимые объемы концентрата препарата Вифенд (10 мг/мл).

Восстановленный раствор может быть разбавлен следующим образом:

- 9 мг/мл (0,9%) раствором натрия хлорида для инъекций

- сложным раствором натрия лактата для инфузий;

- 5% раствором глюкозы и раствором Рингера лактата для инфузий;

- 5% раствором глюкозы и 0,45% раствором натрия хлорида для инфузий;

- 5% раствором глюкозы для инфузий;

- 5% раствором глюкозы в 20 мэкв калия хлорида для внутривенных инфузий;

- 0,45% раствором натрия хлорида для инфузий;

- 5% раствором глюкозы и 0,9% раствором натрия хлорида для инфузий.

Совместимость вориконазола с другими растворителями неизвестна.

Любые остатки неиспользованного раствора следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Информация по применению препарата для профилактики приведена ниже.

Профилактика у взрослых и детей.

Профилактику нужно начинать в день трансплантации ее продолжительность может составлять до 100 дней. Профилактика должна быть как можно короче в зависимости от риска развития инвазивных грибковых инфекций, определяются по признакам нейтропении или иммуносупрессии. Продолжение профилактики до 180 дней после трансплантации возможно лишь в случае продолжающейся иммуносупрессии или реакции «трансплантат против хозяина».

Дозировки. Рекомендуемый режим дозирования с целью профилактики такой же, как при лечении в соответствующих возрастных группах (см. Таблицы 4 и 5).

Продолжительность профилактики. Безопасность и эффективность использования вориконазола в течение более 180 дней не были должным образом изучены в клинических испытаниях.

Использование вориконазола как профилактики в течение более 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Следующая информация относится как к лечению, так и к профилактике.

Корректировка дозы. Корректировка дозы в случае недостаточной эффективности или развития связанных с лечением побочных реакций не рекомендуется при использовании препарата с целью профилактики.

Дети.

Препарат применяют детям от 2 лет. Безопасность и эффективность применения препарата Вифенд детям до 2 лет не установлены.

Информация по применению препарата в качестве профилактики детям приведена выше.

Дети 2-12 лет и дети в возрасте 12-14 лет с массой тела <50 кг. Рекомендуется следующая схема лечения:

Таблица 5.

Рекомендуется начинать терапию с внутривенного применения, а возможность применять препарат перорально следует рассмотреть только после достижения значимого клинического улучшения состояния. Следует отметить, что внутривенная доза 8 мг/кг обеспечит экспозицию вориконазола примерно в 2 раза больше экспозицию при применении дозы 9 мг/кг перорально.

Детям 12-14 лет с массой тела ≥ 50 кг и в возрасте 15-17 лет независимо от массы тела следует применять такие же дозы вориконазола, как и для взрослых.

Подбор дозы детям 2-12 лет и детям 12-14 лет с массой тела <50 кг. Если ответ пациента на лечение недостаточна, дозу препарата внутривенно можно увеличивать по 1 мг/кг. Если пациент не переносит лечение, дозу препарата Вифенд внутривенно необходимо снижать по 1 мг/кг.

Применение препарата пациентам в возрасте 2-12 лет с почечной или печеночной недостаточностью исследовали (см. Раздел «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»).

В ходе клинических исследований сообщалось о 3 случая непреднамеренного передозировки. Все 3 случая наблюдались у детей при внутривенном применении препарата в дозе, в 5 раз превышающей рекомендуемую. Единственной побочной реакцией, о которой сообщалось, была фотофобия продолжительностью 10 минут. Антидот к вориконазола неизвестен.

Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл/мин. Клиренс натрия β-циклодекстрина сульфобутилового эфира при гемодиализе составляет 55 мл/мин.

При передозировке гемодиализ может способствовать выведению вориконазола и натрия β-циклодекстрина сульфобутилового эфира из организма.

Профиль безопасности вориконазола у взрослых основывается на информации из интегрированной базы данных по безопасности, охватывающей более 2000 человек (включая 1603 взрослых пациентов, которые принимали участие в терапевтических исследованиях) и еще 270 взрослых пациентов с исследований профилактики. Эта группа пациентов достаточно разнообразной и включает пациентов со злокачественными заболеваниями крови, ВИЧ-инфицированных пациентов с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациентов без нейтропении с кандидемия или аспергиллезом и здоровых добровольцев.

К наиболее распространенным побочным реакциям, о которых сообщалось, принадлежали ухудшение зрения, пирексия, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, аномальные результаты печеночных проб, нарушение дыхания и боль в животе.

В общем побочные реакции по своему степени тяжести были от легкого до умеренного. Анализ данных по безопасности не продемонстрировал никаких клинически значимых различий в зависимости от возраста, расы или пола.

Поскольку большинство исследований были открытыми, ниже указаны все побочные реакции, которые могут иметь причинно-следственная связь с применением препарата. Побочные реакции определены на основе объединенных данных по 1873 взрослых пациентов, участвовавших в терапевтических исследованиях (1603) и исследованиях профилактики (270). Побочные реакции приведены по системам и классами органов и частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и <1/10), нечасто (≥ 1/1000 и <1/100), редко (≥ 1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000) и неизвестно (невозможно оценить, основываясь на имеющейся информации). В рамках каждой группы побочные реакции представлены в порядке убывания их степени тяжести.

Инфекции и инвазии.

Часто синусит.

Нечасто псевдомембранозный колит.

Доброкачественные, злокачественные и неустановленные новообразования (включая кисты и полипы).

Неизвестно: плоскоклеточная карцинома *.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Часто агранулоцитоз1,панцитопения, тромбоцитопения2,лейкопения, анемия.

Нечасто недостаточность костного мозга, лимфаденопатия, эозинофилия.

Редко синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Со стороны иммунной системы.

Нечасто гиперчувствительность.

Редко анафилактоидные реакции.

Со стороны эндокринной системы.

Нечасто недостаточность надпочечников, гипотиреоз.

Редко гипертиреоз.

Расстройства метаболизма и питания.

Очень часто периферический отек.

Часто гипогликемия, гипокалиемия, гипонатриемия.

Со стороны психики.

Часто депрессия, галлюцинации, тревога, бессонница, возбуждение, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: головная боль.

Часто судороги, обмороки, тремор, гипертония3,парестезии, сонливость, головокружение.

Нечасто отек головного мозга, энцефалопатия4,экстрапирамидные расстройства5,периферическая невропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия.

Редко печеночная энцефалопатия, синдром Гийена-Барре, нистагм.

Со стороны органов зрения.

Очень часто ухудшение зрения6.

Часто кровоизлияния в сетчатку.

Нечасто расстройства со стороны зрительного нерва7,отек диска зрительного нерва8,окулогирный кризисов, диплопия, склерит, блефарит.

Редко атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы.

Со стороны органов слуха и вестибулярной системы.

Нечасто: снижение слуха, вертиго, шум в ушах.

Со стороны сердца.

Часто наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия.

Нечасто фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, удлинение интервала QT на ЭКГ, наджелудочковая тахикардия.

Редко желудочковая тахикардия типа «пируэт», полная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловой ритм.

Со стороны сосудов.

Часто: артериальная гипотензия, флебит.

Нечасто тромбофлебит, лимфангит.

Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения.

Очень часто затрудненное дыхание9.

Часто острый респираторный дистресс-синдром, отек легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто диарея, рвота, боль в животе, тошнота.

Часто хейлит, диспепсия, запор, гингивит.

Нечасто перитонит, панкреатит, отек языка, дуоденит, гастроэнтерит, глоссит.

Со стороны пищеварительной системы.

Очень часто отклонения от нормы результатов печеночных проб.

Часто желтуха, холестатическая желтуха, гепатит10.

Нечасто печеночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, желчнокаменная болезнь.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Очень часто высыпания.

Часто эксфолиативный дерматит, алопеция, макулопапулезные сыпь, зуд, эритема.

Нечасто синдром Стивенса-Джонсона, фототоксичность, пурпура, крапивница, аллергический дерматит, папулезная сыпь, макулезно высыпания, экзема.

Редко токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, актинический кератоз * псевдопорфирия, мультиформная эритема, псориаз, токсидермия.

Неизвестно: кожная красная волчанка * веснушки * лентиго *.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Часто боль в спине.

Нечасто артрит.

Неизвестно: периостит *.

Со стороны почек и мочевыводящих путей.

Часто острая почечная недостаточность, гематурия.

Нечасто некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Очень часто пирексия.

Часто боль в груди, отек лица11астения, озноб.

Нечасто реакция в месте введения, гриппоподобные заболевания.

Результаты исследований.

Часто: повышение уровня креатинина в крови.

Нечасто: повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня холестерина в крови.

* Побочные реакции, выявленные после выхода препарата на рынок.

1 Включая фебрильной нейтропенией и нейтропения.

2 Включая иммунную тромбоцитопеническая пурпура.

3 Включая ригидность затылочных мышц и тетании.

4 Включая гипоксически-ишемической энцефалопатии и метаболическую энцефалопатию.

5 Включая Акатизия и паркинсонизм.

6 См. пункт «Ухудшение зрения» в разделе «Побочные реакции».

7 После выхода препарата на рынок сообщалось о длительном неврит зрительного нерва (см. Раздел «Особенности применения»).

8 См. «Особенности применения».

9 включая одышку и одышку при физической нагрузке.

10 Включая медикаментозное поражение печени, токсический гепатит, поражение клеток печени и гепатотоксичность.

11 Включая отек вокруг глаз, отек губ и отек рта.

Ухудшение зрения. В ходе клинических и терапевтических исследований очень часто наблюдалось ухудшение зрения (в частности нечеткость зрения, фотофобия, хлоропсия, хроматопсия, цветовая слепота, цианопсия, нарушения со стороны органов зрения, наличие в поле зрения радужных кругов гало, ночная слепота, осцилопсия, фотопсия, мерцающая скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, выпадение поля зрения, плавающие помутнения стекловидного тела и ксантопсия), связанное с применением вориконазола. Такое ухудшение зрения мало обратимый характер и в большинстве случаев спонтанно исчезало в течение 60 минут клинически значимых долговременных реакций со стороны зрения не наблюдалось. После многократного применения вориконазола сообщалось об ослаблении симптомов. Случаи ухудшения зрения в целом были легкими, редко приводили к отмене препарата но не ассоциировались с длительными окончательными реакциями. Ухудшение зрения может быть связано с высокими концентрациями в плазме крови и / или дозами препарата.

Механизм возникновения расстройств зрения неизвестен, хотя, скорее всего, препарат воздействует на сетчатку. Применение вориконазола вызывало снижение амплитуды волн на электроретинограмме во время клинического исследования влияния вориконазола на функцию сетчатки с участием здоровых добровольцев. Изменения на электроретинограмме НЕ прогрессировали в течение 29 дней терапии и полностью исчезали после отмены вориконазола.

После выхода препарата на рынок сообщалось о длительных побочные реакции со стороны органов зрения, см. «Особенности применения».

Со стороны кожи. У пациентов, получавших вориконазол в ходе клинических исследований, очень часто наблюдались реакции со стороны кожи, но такие пациенты одновременно применяли много других лекарственных средств для лечения основного тяжелого заболевания. Большинство высыпаний были легкими или умеренными по степени тяжести. Во время применения препарата Вифенд возникали тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона (редко), токсический эпидермальный некролиз (редко) и мультиформную эритема (редко).

При развитии высыпаний следует тщательно наблюдать за состоянием пациента, а в случае прогрессирования поражений применения препарата Вифенд следует прекратить.

Сообщалось о редких случаях развития серьезных реакций фоточувствительности, таких как веснушки, лентиго и актинический кератоз, особенно в течение длительного применения препарата (см. Раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о случаях плоскоклеточной карциномы у пациентов, получавших Вифенд в течение длительного времени; механизм этого явления не установлен (см. раздел «Особенности применения»).

Функциональные пробы печени. При применении вориконазола в ходе клинического исследования общая частота случаев повышения в> 3 раза от верхней границы нормы (не обязательно считалось побочной реакцией) уровня трансаминаз составила 18,0% (319/1768) у взрослых и 25,8% (73 / 283) у детей, получавших вориконазол для терапии и профилактики. Отклонение от нормы показателей функции печени может быть связано с высокими плазменными концентрациями и / или дозами препарата. Большинство отклонений от нормы показателей функции печени исчезали во время дальнейшего применения препарата без коррекции его дозы или после коррекции дозы, включая отмену препарата.

У пациентов с другими тяжелыми основными заболеваниями применения вориконазола было связано со случаями серьезных гепатотоксических реакций. Такие реакции включали желтуху, гепатит и печеночную недостаточность с летальным исходом (см. Раздел «Особенности применения»).

Реакции, связанные с введением препарата путем инфузии. Сообщалось о развитии реакций анафилактоидного типа, включая приливы, лихорадку, повышенное потоотделение, тахикардия, ощущение сжатия за грудиной, одышка, обмороки, тошноту, зуд и высыпания. Симптомы возникали сразу после начала инфузии (см. Раздел «Особенности применения»).

Профилактика. В открытом сравнительном многоцентровом исследовании применение вориконазола и итраконазола с целью первичной профилактики взрослыми и подростками, являются реципиентами аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции окончательное отмены вориконазола в связи с побочными реакциями наблюдалось в 39,3 % пациентов по сравнению с 39,6% пациентов в группе приема итраконазола. Связанные с лечением побочные реакции со стороны печени привели к окончательному прекращению применения исследуемого препарата у 50 пациентов (21,4%), получавших вориконазол, и у 18 пациентов (7,1%), получавших итраконазол.

Дети. Безопасность вориконазола изучали с участием 288 детей 2-12 лет (169) и в возрасте от 12 до 18 лет (119), которые применяли вориконазол для профилактики (183) и терапии (105) в ходе клинических исследований. Безопасность вориконазола также изучали с участием 158 детей в возрасте от 2 до 12 лет в рамках благотворительно-исследовательских программ. В целом профиль безопасности вориконазола у детей был аналогичен таковому у взрослых. Однако наблюдалась тенденция, связанная с частым выявлением повышение уровня печеночных ферментов у детей по сравнению со взрослыми (частота повышения уровня трансаминаз у детей составила 14,2% по сравнению с 5,3% у взрослых), отмечена в клинических исследованиях побочная реакция. Постмаркетинговый опыт указывает на то, что у детей частота развития побочных реакций со стороны кожи (особенно эритема) может быть несколько выше по сравнению со взрослыми. В 22 пациентов в возрасте до 2 лет при применении вориконазола в рамках благотворительно-исследовательской программы сообщалось о следующих побочных реакциях, причинно-следственная связь которых с вориконазолом не может быть исключен: фотосенсибилизация (1), аритмия (1), панкреатит (1 ), повышение уровня билирубина в крови (1), повышение уровня печеночных ферментов (1), сыпь (1) и отек диска зрительного нерва (1). Также сообщалось о развитии панкреатита у детей при применении препарата в постмаркетинговый период.

Отчет о подозреваемых побочныереакции. Отчет о подозреваемых Побочные реакции после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводит непрерывный мониторинг соотношения между пользой и рисками, связанными с применением этого препарата. Медицинским работникам следует отчитываться о любых подозреваемые побочные реакции в соответствии с требованиями законодательства.

3 года.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °C.

Подробные рекомендации по хранению препарата.

С микробиологической точки зрения препарат следует использовать сразу же после растворения. Если препарат не был использован немедленно, срока и условия его хранения до использования соответствует пользователь; в норме хранения препарата до его использования должен длиться не более 24 часов при температуре от 2 до 8 °C (в холодильнике), за исключением случаев, когда растворения осуществлялось в контролируемых и валидизированных асептических условиях.

Физическая и химическая стабильность раствора была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °C.

Инфузию препарата Вифенд нельзя осуществлять одновременно с другими средствами для внутривенного введения, используя общий капельницу или канюлю. Емкость необходимо проверить, чтобы убедиться в том, что инфузию завершено. После окончания инфузии препарата Вифенд капельницу можно использовать для введения других лекарственных средств.

Препараты крови и кратковременные инфузии концентрированных растворовэлектролитов: электролитные расстройства, такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, следует скорректировать до начала терапии вориконазолом (см. Раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Вифенд не следует применять одновременно с любым препаратом крови или любой кратковременной инфузии концентрированных растворов электролитов, даже если инфузия обоих растворов осуществляется через отдельные капельницы.

Полное парентеральное питание: полное парентеральное питание не следует прекращать при применении препарата Вифенд, но следует осуществлять через отдельные капельницы. При инфузии через многоканальный катетер полное парентеральное питание следует осуществлять через отдельный порт, а не через порт, через который осуществляется инфузия препарата Вифенд. Вифенд нельзя разводить 4,2% раствором натрия бикарбоната для инъекций. Совместимость с этим раствором в других концентрациях неизвестна.

Данное лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме лекарственных средств, указанных в разделе «Способ применения и дозы».

По 1 флакону с порошком для приготовления раствора для инфузий в картонной коробке.

По рецепту.

Фарева Амбуаз / Fareva Amboise.

Адрес

Зоне Индастриал, 29 роут дес Индастрис, 37530 Посе-сюр-Сис, Франция /

Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Poce-sur-Cisse, France.