Тенофовира дизопроксила фумарат таблетки покрытые пленочной оболочкой по 300 мг контейнер 30 шт

Действующее вещество:tenofovir disoproxil fumarate;

1 таблетка содержит 300 мг тенофовир дизопроксила фумарата, что эквивалентно 245 мг тенофовир дизопроксила;

Вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая натрия кроскармеллоза; крахмал кукурузный; магния стеарат краситель Opadry II Light Blue (Y-30-10671-A) (состав: гипромеллоза; индиго (E132), лактоза моногидрат, титана диоксид (E171) триацетин).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:таблетки, покрытые пленочной оболочкой, голубого цвета, миндалевидной формы, с гравировкой «Н» с одной стороны и «123» - с другой.

Противовирусные средства для системного применения. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы.

Код АТХ.J05A F07.

Фармакодинамика

Механизм действия и фармакодинамические эффекты.Тенофовир дизопроксила фумарат - это фумаратная соль пропрепаратом тенофовир дизопроксила. Тенофовир дизопроксила всасывается и превращается в активное вещество тенофовир, что является аналогом нуклеозид монофосфата (нуклеотид). Затем тенофовир превращается в активный метаболит, тенофовир дифосфат, что является обязательным окончанием цепочки, с помощью конструктивно экспрессированных клеточных ферментов. Тенофовир дифосфат имеет внутриклеточный период полувыведения 10 часов в активированном состоянии и 50 часов в состоянии покоя в мононуклеарных клетках периферической крови (peripheral blood mononuclear cells - PBMCs). Тенофовир дифосфат ингибирует ВИЧ-1 обратной транскриптазы и HBV полимеразы путем конкуренции прямого связывания с естественным субстратом деоксирибонуклеотиду и обрывом ДНК-цепочки после присоединения к ДНК. Тенофовир дифосфат является слабым ингибитором клеточных полимераз α, β и γ. В анализах in vitro тенофовир по концентраций в 300 мкмоль/л также не показал влияние на синтез митохондриальной ДНК или образования молочной кислоты.

Данные, касающиеся вируса ВИЧ.

ВИЧ антивирусная активность in vitro.Концентрация тенофовир, необходимой для 50% ингибирования (EC50)лабораторного штамма дикого типа ВИЧ-1 IIIB составляет 1-6 мкмоль/л в линиях лимфоидных клеток и 1,1 мкмоль/л против основного ВИЧ-1 подтипа B изолятов в PBMCs . Тенофовир также является активным против ВИЧ-1 подтипов A, C, D, E, F, G и O и против ВИЧ BaLd основных моноцит/макрофаг клетках. Тенофовир проявляет активность in vitro против ВИЧ-2 с EC 50 в 4,9 мкмоль/л в клетках MT-4.

Резистентность.Штаммы ВИЧ-1 с уменьшенной восприимчивостью к тенофовир и мутация K65R в обратной транскриптазы были отобраны vitro и у некоторых пациентов (см. «Результаты клинических исследований»). Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата пациентам, которых уже лечили антиретровирусными препаратами, со штаммами, имеющих мутацию K65R (см. Раздел «Особенности применения»). Кроме того, действие тенофовир на замещение K70E в ВИЧ-1 обратной транскриптазы приводит к низкому уровню пониженной чувствительности к тенофовир.

В клинических исследованиях у пациентов, уже лечились, оценивали анти-ВИЧ активность тенофовир дизопроксила (фумарата) в дозе 245 мг против штаммов ВИЧ-1 с резистентностью к нуклеозидных ингибиторов. Полученные результаты указывают на то, что пациенты, у которых ВИЧ прошел 3 или больше мутаций, связанных с тимидин-аналогом (thymidine-analogue associated mutations - TAMs), включавшие или M41L, или L210W мутации обратной транскриптазы, показывали уменьшенную реакцию на лечение с помощью тенофовир дизопроксила (в виде фумарата) в дозе 245 мг.

Данные, касающиеся вируса гепатита B (HBV).

Противовирусная активность в отношении HBV invitro:антивирусная активность in vitro тенофовир против HBV оценивалась в клеточной линии Hep 2 2.2.15. Величины EC50для тенофовир были в пределах от 0,14 до 1,5 мкмоль/л, с величинами CC 50(50% концентрация цитотоксичности)> 100 мкмоль/л.

Резистентность.Не было идентифицировано никаких мутаций HBV, связанных с резистентностью дотенофовирудизопроксилуфумарату. В клеточных анализах штаммы HBV, которые обусловливают мутации rtV173L, rtL180M и rtM204I/V и связанные с резистентностью к ламивудина и телбивудину, показали чувствительность к тенофовир, которая менялась кратно 0,7-3,4 по сравнению с чувствительностью «дикого» вируса. Штаммы HBV, которые обусловливают мутации rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V и rtM250V, связанные с резистентностью к энтекавира, показали чувствительность к тенофовир, которая менялась кратно 0,6-6,9 по сравнению с чувствительностью «дикого» вируса. Штаммы HBV, которые обусловливают мутации, связанные с резистентностью к Адефовир rtA181V и rtN236T, показали чувствительность к тенофовир, которая менялась кратно 2,9-10 по сравнению с чувствительностью «дикого» вируса. Вирусы, имеющих мутацию rtA181T, оставались чувствительными к тенофовир с величинами EC50 кратными 1,5 по сравнению с чувствительностью «дикого» вируса.

Эффективность тенофовир дизопроксила при компенсации и декомпенсации заболевания продемонстрировано на вирусологических, биохимических и серологических реакциях у взрослых пациентов с HBeAg-позитивным и HBeAg-негативным хроническим гепатитом B. К пациентов, получавших лечение, вошли те, которые не проходили предварительного лечения, пациенты, проходили лечение ламивудином, Адефовир, дипивоксилом, а также пациенты с исходными мутациями резистентности к ламивудин и/или Адефовир дипивоксилу. Эффективность также было продемонстрировано на основе гистологических реакций в компенсированных пациентов.

Фармакокинетика

Тенофовир дизопроксила фумарат - это растворимый в воде эфир пропрепаратом, который быстро превращается invivo на тенофовир и формальдегид.

Тенофовир превращается внутриклеточно на тенофовир монофосфат и на активный компонент - тенофовир дифосфат.

Всасывания.После приема внутрь ВИЧ-инфицированным пациентам тенофовир дизопроксила фумарат быстро всасывается и превращается в тенофовир. Введение многочисленных доз тенофовир дизопроксила фумарата с пищей ВИЧ-инфицированным пациентам приводило к средним (коэффициент вариации,% [CV,%]) значений для тенофовир Cmax,AUC0и Cmin 326 (36,6%) нг/мл, 3324 (41,2%) нг · ч/мл и 64,4 (39,4%) нг/мл соответственно. Максимальные концентрации тенофовир наблюдаются в сыворотке крови в пределах 1 часа после введения натощак и в пределах 2 часов, если его принимать с пищей. При пероральном введении тенофовир дизопроксила фумарата пациентам натощак пероральная биодоступность составляла примерно 25%. Введение тенофовир дизопроксила фумарата с богатой жирами пищей повышало перорально биодоступность, при этом значение AUC тенофовира увеличивалось примерно на 40%, а Cmax- примерно на 14%. После первой дозы тенофовира дизопроксила фумарата, полученной после богатой жирами пищи, медианное значение Cmax В сыворотке было в диапазоне значений от 213 до 375 нг/мл. Однако введение тенофовир дизопроксила фумарата с легкой пищей не имело существенного влияния на фармакокинетику тенофовир.

Распределение.После введения постоянный объем распределения тенофовир составил примерно 800 мл/кг. После перорального введения тенофовир дизопроксила фумарата тенофовир распределяется во многие ткани, при этом наибольшие концентрации наблюдаются в почках, печени и в содержимом кишечника (доклинические исследования). Связывание Invitro тенофовир с белками плазмы или сыворотки крови составляло менее 0,7 и 7,2% соответственно, в диапазоне концентраций тенофовир от 0,01 до 25 мкг/мл.

Метаболизм.Исследование In Vitro показали, что ни тенофовир дизопроксила фумарат, ни тенофовир не является субстратами ферментов CYP450. Более того, при концентрациях более высоких (примерно у300 раз), чем те, что наблюдаются invivo,тенофовир не ингибировал метаболизм препарата in vitro,что опосередкована любыми основными из формами CYP450 человека, участвующих в биотрансформации препарата (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1, или CYP1A1/2). Тенофовир дизопроксила фумарат при концентрации в 100 мкмоль/л не производил воздействия на любые изоформы CYP 450, за исключением CYP1A1/2, где наблюдалось незначительное (6%), но статистически значимое уменьшение метаболизма субстрата CYP1A1/2. На основе этих данных маловероятно, чтобы с участием тенофовир дизопроксила фумарата и лекарственных препаратов, метаболизирующих CYP450 имели место клинически значимые взаимодействия.

Вывод.Тенофовир главным образом выводится почками как путем фильтрации, так и активной тубулярной транспортной системой, при этом после введения примерно 70-80% дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Общий клиренс был оценен примерно в 230 мл/ч/кг (примерно 300 мл/мин). Почечный клиренс был оценен примерно в 160 мл/ч/кг (около 210 мл/мин), что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что тубулярная секреция является важной частью вывода тенофовир. После приема внутрь окончательный период полувыведения тенофовир составляет от 12 до 18 часов.

Исследованиями было установлено, что путем активной канальцевой секреции тенофовир является входной ток к проксимальной канальцевой клетки с помощью транспортеров органического иона человека (hOAT) 1 и 3 и выходной ток до мочи с помощью резистентного ко многим препаратам белка 4 (multidrug resistant protein 4 - MRP 4 ).

Линейность-нелинейность.Показатели фармакокинетики тенофовира не зависели от дозы тенофовира дизопроксила фумарата в диапазоне от 75до600мг и не испытывали влияния повторного введения при любом уровне дозы.

Возраст.Фармакокинетические исследования с участием пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не проводились.

Пол.Ограниченные данные по фармакокинетике тенофовир у женщин указывают на то, что фактор пола не оказывает значительного влияния.

Этническая принадлежность.Фармакокинетика в различных этнических группах специально не исследовалась.

Применение детям и подросткам.

ВИЧ-1. Стационарные фармакокинетические показатели тенофовир оценивались в 8 ВИЧ-инфицированных пациентов-подростков в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела ≥35кг. Средний показатель (± СО) Cmax Составлял 0,38 ± 0,13 мкг/мл, AUC tau- 3,39 ± 1,22 мкг · ч/мл. Экспозиция тенофовир, которая была достигнута у пациентов подросткового возраста, получавших ежедневно 245 мг тенофовир дизопроксила (в виде фумарата), была подобной экспозиции, достигалась у взрослых пациентов, получавших ежедневно 245 мг тенофовир дизопроксила (в виде фумарата).

Хронический гепатит.Влияние тенофовир в стабильном состоянии на HBV-инфицированных пациентов (в возрасте от 12 до <18 лет), которые получали одну пероральную дозу тенофовира дизопроксила 245 мг (в виде фумарата), был подобен воздействий, которые были достигнуты у взрослых в случае получения одной пероральной дозы тенофовира дизопроксила 245 мг (в виде фумарата) в возрасте 12 лет и у детей с нарушением функции почек фармакологические исследования не проводились.

Почечные нарушения.Параметры фармакокинетики тенофовира определялись после введения однократной дозы 245 мг тенофовир дизопроксила 40 инфицированных ВИЧ и HBV пациентам с почечными нарушениями различной степени, которые определялись в соответствии с исходного значения клиренса креатинина (нормальная функция почек, если CrCl> 80 мл/мин; небольшие нарушения - при CrCl 50-79 мл/мин; умеренные - при CrCl 30-49 мл/мин и тяжелые - при CrCl 10-29 мл/мин). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек средняя экспозиция (% CV) к тенофовир увеличилась с 2185 (12%) нг · ч/мл у лиц с CrCl> 80 мл/мин до соответствии 3064 (30%) нг · ч/мл, 6009 (42%) нг · ч/мл и 15985 (45%) нг · ч/мл у пациентов с незначительными, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек. Ожидается, что увеличение интервала между введением препарата приведет к более высоким пиковых концентраций в плазме крови и меньших уровней Cminу пациентов с почечными нарушениями по сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек. Клиническое значение этого неизвестно.

У пациентов с терминальной стадией заболевания почек (CrCl <10 мл/мин), которые нуждались гемодиализа, концентрации тенофовир между диализом значительно увеличивались в течение 48 часов, достигая среднего значения Cmax 1032 Нг/мл и среднего значения AUC0-48h42857нг · ч/мл.

Рекомендуется, чтобы интервал между приемами тенофовир дизопроксила фумарата в дозе 245 мг был изменен у пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин и у пациентов, которые уже имеют ESRD и требуют диализа (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика тенофовир у пациентов, находящихся на гемодиализе, с клиренсом креатинина <10 мл/мин и у пациентов с ESRD, контроль состояния которых осуществляется путем перитонеального или другими формами диализа, не исследовались.

Фармакокинетика тенофовир в педиатрических пациентов с почечной недостаточностью не изучалась. Нет данных относительно рекомендаций по дозировке (см. «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Печеночные нарушения.Доза тенофовир дизопроксила 245 мг вводилась инфицированных ВИЧ и HBV пациентам с различными степенями печеночных нарушений, которые определялись в соответствии с классификацией Child-Pugh-Turcotte (CPT). Параметры фармакокинетики тенофовира существенно не менялись у пациентов с нарушениями печени, что указывало на то, что потребности в коррекции дозы нет. Средние (% CV) значение Cmax И AUC0-∞тенофовир составляли 223 (34,8%) нг/мл и 2050 (50,8%) нг · ч/мл соответственно у лиц без печеночных нарушений, 289 (46,0 %) нг/мл и 2310 (43,5%) нг · ч/мл у лиц с умеренными нарушениями функции печени и 305 (24,8%) нг/мл и 2740 (44,0%) нг · ч/мл в лиц с тяжелыми заболеваниями печени.

Внутриклеточная фармакокинетика.В мононуклеарных клетках периферической крови человека, не воспроизводятся, период полувыведения тенофовир дифосфата составляет примерно 50 часов, тогда как этот показатель в стимулированных фитогемагглютинином PBMCs составлял примерно 10 часов.

Инфекция ВИЧ-1

Таблетки препарата Тенофовира дизопроксила фумарат назначают для лечения ВИЧ-1-инфицированных пациентов в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Таблетки препарата Тенофовира дизопроксила фумарат назначают для лечения ВИЧ-1-инфицированных подростков с резистентностью к нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) или токсичностью, исключающих применение лекарственных средств первой линии пациентам в возрасте от 12 до <18 лет.

Выбор препарата Тенофовира дизопроксила фумарат для лечения ВИЧ-1-инфицированных пациентов, проходивших лечение антиретровирусными препаратами, должен основываться на индивидуальной истории проведения тестирования резистентности/или истории лечения пациентов.

Гепатит В

Препарат Тенофовира дизопроксила фумарат предназначен для лечения хронического гепатита B у взрослых с:

• Скомпенсирован заболеванием печени с признаками активной репликации вируса, постоянным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови и гистологическим проявлением активного воспаления и (или) фиброза (см. «Фармакодинамика»).

• Подтверждением ламивудин резистентных гепатита В (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

• Декомпенсированным заболеванием печени (см. разделы «Побочные реакции», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Препарат Тенофовира дизопроксила фумарат предназначен для лечения хронического гепатита B у подростков в возрасте от 12 до <18 лет с:

• Компенсированным заболеванием печени, признаками активного заболевания иммунной системы, то есть активной репликации вируса, постоянным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови и гистологическим проявлением активного воспаления и/или фиброза (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Возраст до 12 лет.

Исследование взаимодействия проведено только у взрослых.

Принимая во внимание, результаты экспериментов in vitro и известный путь вывода тенофовир, можно сделать вывод, что вероятность взаимодействий, опосредуются CYP450, с участием тенофовир и других лекарственных средств низкая.

Не рекомендуется одновременное применение.Тенофовир дизопроксила фумарат не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовир алафенамид.

Тенофовир дизопроксила фумарат не следует применять одновременно с Адефовир дипивоксилом.

Диданозин.Одновременное применение тенофовир дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется (см. Раздел «Особенности применения» и таблицу 1).

Лекарственные препараты, которые выводятся почками.Поскольку тенофовир главным образом выводится почками, одновременное применение тенофовир дизопроксила фумарата с лекарственными препаратами, уменьшающими почечную фильтрацию или конкурируют за активную канальцевую секрецию путем транспортных белков hOAT1, hOAT3 или MRP4 (например с цидофовиром), может повышать концентрацию тенофовира в сыворотке крови и (или ) лекарственных препаратов, применяемых одновременно.

Применение тенофовир дизопроксила фумарата следует избегать с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств. Это, например, аминогликозиды, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир и интерлейкин-2 (см. Раздел «Особенности применения»).

Учитывая, что такролимус может влиять на функцию почек, рекомендуется особый надзор, если он применяется с тенофовир дизопроксила фумаратом.

Другие взаимодействия.Взаимодействия между тенофовир дизопроксила фумаратом и другими медицинскими препаратами, ингибиторами протеазы и антиретровирусными средствами, не являются ингибиторами протеазы, приведены ниже в таблице 1 (увеличение обозначено «↑», уменьшение - «↓», отсутствие изменений - «↔», дважды в сутки - «bid» и один раз в сутки - «qd»).

Таблица 1

Взаимодействия между тенофовир дизопроксила фумаратом и другими лекарственными средствами

1Данные, полученные при одновременном дозировании с ледипасвиром/софосбувир. Последовательное введение (через 12 часов) дало сходные результаты.

2Преобладающий циркулирующий метаболит софосбувир.

Исследования, проведенные с другими лекарственными средствами.Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий, если тенофовир дизопроксила фумарат вводился одновременно с эмтрицитабином, ламивудином, индинавиром, Эфавиренц, нельфинавиром, саквинавиром (усиленный ритонавир), метадоном, рибавирином, рифампицином, такролимом и гормональным контрацептивом норгестимат/этинилэстрадиола.

Тенофовир дизопроксила фумарат нужно принимать с пищей, поскольку пища повышает биологическую доступность тенофовир (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Общие

Перед тем как начинать терапию тенофовир дизопроксила фумаратом, анализ на антитела к ВИЧ следует предложить всем HBV-инфицированным пациентам (см. Ниже разделы «Сопутствующее инфицирования ВИЧ-1 и гепатитом B»).

ВИЧ-1:Поскольку не доказано, что эффективное подавление вируса антиретровирусным лечением Тенофовира дизопроксила фумарат существенно снижает риск передачи инфекции половым путем, остаточный риск не может быть исключен. Мероприятий по предотвращению передачи нужно принять в соответствии с национальными рекомендациями.

Хронический гепатит B: пациенты должны быть проинформированы об отсутствии доказательств того, что тенофовир дизопроксила фумарат предотвращает риск передачи другим лицам путем полового контакта или попадания в кровь. Следует продолжать принимать соответствующие меры предосторожности.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами.

• Тенофовира дизопроксила фумарат не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовир алафемид.
• Тенофовира дизопроксила фумарат не следует применять одновременно с Адефовир дипивоксилом.
• Не рекомендуется одновременное применение тенофовир дизопроксила фумарата и диданозина. Одновременное применение тенофовир дизопроксила фумарата и диданозина приводит к 40-60% повышение системной экспозиции к диданозину, что увеличивает риск связанных с диданозином неблагоприятных явлений. Сообщалось о редкие, иногда летальные, случаи панкреатита и лактатацидоза. Одновременное применение тенофовир дизопроксила фумарата и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно через межклеточное взаимодействие, повышает фосфорилированный (то есть активный) диданозин. Уменьшенное дозирования 250 мг диданозина, что вводится вместе с терапией тенофовир дизопроксила фумаратом, было связано с сообщениями о высокой частоте вирусологического неудачного лечения при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ-1 инфекции.

Тройная терапия с нуклеозидами/нуклеотидами.Поступали сообщения о высокой частоте вирусологического неудачного лечения и появление резистентности на ранней стадии у ВИЧ-пациентов, если тенофовир дизопроксила фумарат сочетался с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином частотой введения 1 раз в сутки.

Влияние на почки и кости у взрослых

Влияние на функцию почек.Тенофовир главным образом выводится почками. Поступали сообщения о почечной недостаточности, почечные нарушения, повышенный уровень креатинина, гипофосфатемию и проксимальную тубулопатию (включая синдром Фанкони) при применении тенофовир дизопроксила фумарата в клинической практике (см. Раздел «Побочные реакции»).

Контроль функции почек.Рекомендуется проведение расчета клиренса креатинина у всех пациентов до начала лечения тенофовир дизопроксила фумаратом и проверка функции почек (клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке) через 2 - 4 недели лечения, через 3 месяца лечения, а затем каждые 3--6 месяцев у пациентов, не имеют факторов риска развития почечных нарушений. У пациентов с повышенным риском нарушения почечной функции необходимо проводить более частые проверки функции почек.

Лечение заболеваний почек.Если уровень фосфата в сыворотке крови <1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина уменьшен до <50 мл/мин, у любого пациента, получающего тенофовир дизопроксила фумарат, следует провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции»,проксимальная тубулопатия). Следует также рассмотреть вопрос о прекращении приема тенофовира дизопроксил фумарата у пациентов со снижением клиренса креатинина до <50 мл/мин или снижением сывороточного фосфата до <1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Следует прекратить прием тенофовира дизопроксил фумарата. также следует рассматривать в случае прогрессирующего снижения функции почек, если не была выявлена другая причина.

Одновременное применение и риск почечной токсичности.Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств (например аминогликозидов, амфотерицинуB, Фоскарнет, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовиру и интерлейкина-2). Если одновременного применения тенофовир дизопроксила фумарата и нефротоксических средств избежать невозможно, следует еженедельно контролировать функцию почек.

Случаи острой почечной недостаточности после начала приема высоких доз нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или нескольких НПВП были зарегистрированы у пациентов, получавших тенофовир дизопроксила фумарат, и у пациентов с факторами риска нарушения функции почек. В случае сопутствующего приема Тенофовира дизопроксила фумарата с НПВП функцию почек необходимо контролировать должным образом.

Более высокий риск почечной недостаточности был зарегистрирован у пациентов, получающих тенофовир дизопроксила фумарат в сочетании с ритонавиром или ингибитором протеазы, форсированной кобицистатом. Нужно проводить тщательный мониторинг функции почек у этих пациентов (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У пациентов с факторами риска нарушения функции почек сопутствующий прием тенофовир дизопроксила фумарата с ингибитором форсированной протеазы следует тщательно оценивать.

Не было проведено клинических оценок тенофовир дизопроксила фумарата у пациентов, получающих лекарственные средства, выводимые тем же путем - почками, включая транспортные белки транспортеров органических ионов человека (human organic anion transporter- hOAT) 1 и 3 или MRP4 (например цидофовир - известный нефротоксический лекарственный препарат). Эти почечные транспортные белки могут быть причиной канальцевой секреции и частично почечного выведения тенофовир и цидофовиру. Поэтому фармакокинетика лекарственных средств, которые выводятся тем самым почечным путем, включая транспортные белки hOAT1 и 3 или MRP4, может изменяться в случае одновременного введения. Если только нет острой необходимости, одновременное применение лекарственных средств, выводимых одинаково почечным путем, не рекомендуется. Если такого применения избежать невозможно, следует еженедельно контролировать функцию почек (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушение функции почек.Почечная безопасность при приеме тенофовира дизопроксила фумарата изучалась в очень ограниченной степени у взрослых пациентов с нарушенной функцией почек (клиренс креатинина <80 мл/мин).

Взрослые пациенты с клиренсом креатинина <50 мл/мин, включая пациентов на гемодиализе.

Есть ограниченные данные о безопасности применения тенофовир дизопроксила фумарата пациентам с нарушением функции почек. Поэтому тенофовир дизопроксила фумарат следует назначать только в том случае, если потенциальная польза от лечения перевешивает потенциальные риски. Пациентам с острой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) и пациентам, которые нуждаются в гемодиализе, применение тенофовир дизопроксила фумарата не рекомендуется. Если нет альтернативы лечения, нужно откорректировать интервал дозирования и проводить тщательный мониторинг почечной функции (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Влияние на кости.У ВИЧ-инфицированных пациентов во время 144-недельного контролируемого клинического исследования, в котором сравнивали действие тенофовир дизопроксила фумарата с ставудином в комбинации с ламивудином и Эфавиренц у пациентов, ранее не принимавших антиретровирусные препараты, в обеих экспериментальных группах наблюдали небольшое уменьшение минеральной плотности кости бедра и позвоночника. За 144 недели уменьшение минеральной плотности кости (МПК) позвоночника и изменения биомаркеров кости были значительно больше в группе, получавшей тенофовир дизопроксила фумарат. Уменьшение минеральной плотности костей бедра были значительно больше в этой группе до 96 недель. Однако после 144 недель не наблюдалось повышенного риска переломов или свидетельств клинически существенных отклонений от нормы состояния костей.

В других исследованиях наиболее выраженное снижение МПК наблюдалось у пациентов, получавших тенофовир дизопроксила фумарат как часть схемы лечения, содержит усиленный ингибитор протеазы. Необходимо рассмотреть альтернативные схемы лечения для пациентов с остеопорозом, имеющих высокий риск переломов.

Костные аномалии (что нечасто были одной из причин переломов) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатии (см.Побочные Реакции).Если возникает подозрение на костные аномалии, тогда следует получить соответствующие консультации.

Влияние на почки и кости в педиатрической популяции.

Существуют неопределенности, связанные с долгосрочными эффектами костной и почечной токсичности. Кроме того, оборачиваемость почечной токсичности не может быть полностью установлена. Поэтому рекомендуется мультидисциплинарный подход, чтобы адекватно учесть индивидуальной основе соотношения польза/риск от лечения, принять решение о проведении соответствующего мониторинга во время лечения (в том числе решение о прекращении лечения), а также рассмотреть вопрос о необходимости применения диетических добавок.

Мониторинг функции почек

Функция почек (клиренс креатинина сыворотки и фосфата) следует оценивать до начала лечения, а также проводить мониторинг во время лечения, как и у взрослых (см. Выше).

Лечение нарушений функции почек

Если уровень фосфата в сыворотке подтверждается на уровне <3,0 мг/дл (0,96 ммоль/л) у любого педиатрического пациента, получает тенофовир дизопроксила фумарат, почечную функцию следует проверять в течение одной недели, включая измерение уровня глюкозы в крови, уровня калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции», проксимальная тубулопатия). При подозрении или выявлении аномалии почек необходимо обратиться к нефрологу, чтобы рассмотреть возможность прерывания лечения тенофовир дизопроксила фумаратом. Прерывание лечения тенофовир дизопроксила фумаратом также следует рассматривать в случае прогрессирования снижения почечной функции, если не было обнаружено никакой другой причины.

Одновременное применение и риск развития почечной токсичности

Смотрите выше рекомендации для взрослых.

Почечная недостаточность.

Применение тенофовир дизопроксила фумарата не рекомендуется детям с почечной недостаточностью (см. Раздел «Способ применения и дозы»), поэтому не следует назначать лечение тенофовир дизопроксила фумаратом таким педиатрическим пациентам. Детям, у которых развивается почечная недостаточность при терапии тенофовир дизопроксила фумаратом, лечение следует прекратить.

Влияние на кости

Тенофовира дизопроксила фумарат может вызвать снижение МПК. Влияние изменений МПК, связанных с приемом тенофовира дизопроксила фумарата, на долгосрочное здоровье кости и будущий риск переломов в настоящее время неизвестны (см. Раздел «Фармакодинамика»).

Если обнаружены или подозреваются аномалии кости у детей, нужно обратиться за консультацией к эндокринологу и/или нефролога.

Болезни печени.Данные о безопасности и эффективности для пациентов с пересаженной печенью очень ограничены.

Данные по безопасности и эффективности приема тенофовира дизопроксила фумарата для пациентов, инфицированных гепатитом В, с декомпенсированным заболеванием печени и степенью> 9 за классификации Child-Pugh-Turcotte (CPT), ограничены. Такие пациенты имеют более высокий риск серьезных побочных реакций со стороны печени и почек. Поэтому в этой популяции пациентов гепатобилиарные и почечные параметры нужно контролировать более внимательно.

Обострение гепатита.

Обострение во время лечения.Спонтанные обострение хронического гепатита типа B является относительно частыми и характеризуются временным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови. После начала антивирусного лечения у некоторых пациентов уровень АЛТ в сыворотке крови может повышаться (см. Раздел «Побочные Реакции»).У пациентов с скомпенсирован заболеванием печени эти повышения уровня АЛТ в сыворотке крови вообще не сопровождаются повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или печеночной декомпенсации. Пациенты с циррозом печени имеют повышенный риск печеночной декомпенсации после обострения гепатита, а значит, за ними следует внимательно наблюдать во время лечения.

Обострение после прекращения лечения.Также сообщалось о острый приступ гепатита у пациентов, прекративших лечение гепатита B. Обострение после лечения обычно связаны с повышением ДНК HBV, и большинство из них оказываются самоограничений. Однако сообщалось о тяжелых обострения, включая летальные исходы. В течение 6 месяцев после прекращения лечения гепатита В следует каждый месяц контролировать функциональное состояние печени с клиническими и лабораторными показателями. В случае необходимости возможно возобновления лечения гепатита B. Для пациентов с развитым заболеванием печени или циррозом прекращения лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после лечения может приводить к печеночной декомпенсации.

У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени обострения гепатита особенно серьезными, а иногда летальными.

Сопутствующее инфицирование гепатитом C или D.Данные об эффективности тенофовир пациентов с сопутствующим инфицированием вирусом гепатита C или D отсутствуют.

Сопутствующее инфицирования ВИЧ-1 и гепатитом B.В связи с риском развития ВИЧ-резистентности у пациентов с сопутствующим инфицированием ВИЧ/HBV тенофовир дизопроксила фумарат следует применять только как часть соответствующей антиретровирусной комбинированной схемы. Пациенты, у которых ранее были нарушения функции печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ), и за ними следует наблюдать соответствии со стандартной практики. Если есть доказательства ухудшения течения болезни печени у таких пациентов, следует рассмотреть вопрос о необходимости перерыва в лечении или отмены лечения. Однако следует отметить, что повышение уровня АЛТ может быть частью клиренса у больных вирусным гепатитом В во время лечения тенофовиром (см. Выше «Обострение гепатита»).

Введение с определенными антивирусными препаратами при гепатите вируса С.При применении тенофовир дизопроксила фумарата с ледипасвиром/софосбувир или софосбувир/велпатасвиром наблюдается повышение концентрации тенофовир в плазме, особенно когда применять вместе со схемой лечения ВИЧ, содержащий тенофовир дизопроксила фумарат и фармакокинетический интенсификатор (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовир дизопроксила фумарата с ледипасвиром/софосбувир или софосбувир/велпатасвиром и фармакокинетическим интенсификатором не установлено.

Необходимо учесть потенциальные риски и преимущества, связанные с одновременным введением ледипасвиру/софосбувир или софосбувир/велпатасвиру с тенофовир дизопроксила фумаратом, назначенного в сочетании с стимулированным ВИЧ ингибитором протеазы (например, атазанавиром или дарунавир), особенно у пациентов с повышенным риском нарушения функции почек. Пациентов, получающих ледипасвир/софосбувир или софосбувир/велпатасвир вместе с тенофовир дизопроксила фумаратом в сочетании с стимулированным ВИЧ ингибитором протеазы, следует контролировать на побочные реакции, связанные с тенофовир дизопроксила фумаратом.

Параметры веса и метаболизма.Во время антиретровирусной терапии можно наблюдать увеличение веса и уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связаны с борьбой с болезнью, и образом жизни. По липидов, в некоторых случаях есть доказательства влияния лечения, тогда как по увеличению веса нет существенных доказательств, касающихся этого для любого конкретного лечения. Для контроля липидов и глюкозы в крови рекомендуется разработать инструкции по лечению ВИЧ. Липидные нарушения должны клинически регулироваться.

Нарушение митохондриальной функции после впливу nuetro.

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги приводят к поражению митохондрий разной степени, что вызвано ставудином, диданозином и зивудином. Поступали сообщения о митохондриальную дисфункцию у ВИЧ-отрицательных детей раннего возраста, подвергшихся воздействию нуклеозидных аналогов inutero и (или) в постнатальный период. Это касается в основном тех схем лечения, содержащих зидовудин. Основными неблагоприятными явлениями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземией). Эти явления часто были кратковременными. Редко поступали сообщения о некоторых неврологические нарушения, начинались позже (гипертония, судороги, аномальное поведение). На сегодня неизвестно, неврологические нарушения являются временными, или постоянными. Такие результаты должны быть учтены для любой ребенок, испытала влияние аналогов нуклеозида и нуклеотида, с которыми связаны серьезные клинические нарушения неизвестной этиологии, особенно неврологические inutero.Эти результаты не влияют на текущие национальные рекомендации применять антиретровирусное лечение беременным женщинам для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации.У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на время введения комбинированной антиретровирусной терапии КАРТ может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические патогены, может быть причиной серьезных клинических состояний или усиление симптомов. По такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев от начала CART. Соответствующими примерами являются ЦМВ ринит, генерализованные и (или) очаговые микобактериальные инфекции и пневмония Pneumocystis jirovecii.Любые воспалительные симптомы следует оценивать и, в случае необходимости, назначать лечение.

Сообщалось также о аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса), происходящие в условиях иммунной реактивации; однако зарегистрирован время к возникновению болезни очень варьировалось и эти явления могут наблюдаться много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз.Хотя этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелое угнетение иммунитета, высокое значение индекса массы тела), случаи остеонекроза наблюдались, в частности, у пациентов с развитым ВИЧ-заболеванием и (или) длительным воздействием КАРТ. Пациентам следует обратиться за советом к врачу, если они чувствуют боли в суставах, негибкость суставов или затруднения при движении.

Пациенты пожилого возраста.

Тенофовир дизопроксила не исследовалась у пациентов старше 65 лет. Пациенты пожилого возраста часто имеют пониженную функцию почек, поэтому следует соблюдать осторожность при лечении этих пациентов тенофовир дизопроксила фумаратом.

Тенофовир дизопроксила фумарат в таблетках, покрытых оболочкой 300мг содержит лактоза. Итак, пациенты с редкими наследственными проблемами как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или нарушение глюкозо-галактозы всасывания, не должны принимать этот препарат.

Беременность

Небольшое количество данных о применении препарата беременными (300 - 1000 последствий беременности) указывает на отсутствие мальформации или токсичности для эмбриона/новорожденного, связанной с тенофовир дизопроксила фумаратом. По результатам исследований на животных, не было выявлено токсического воздействия на репродуктивную функцию. Применение тенофовир дизопроксила фумарата возможно в период беременности, если это необходимо.

Кормление грудью

Было обнаружено, что тенофовир проникает в молоко женщин. Существует недостаточное количество информации о влиянии тенофовир на новорожденных/младенцев. Поэтому Тенофовира дизопроксила фумарат не следует применять во время кормления грудью.

В общем, как правило, ВИЧ и HBV-инфицированным женщинам не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи ВИЧ или HBV-инфекции ребенку.

Фертильность

Количество клинических данных о влиянии тенофовир дизопроксила фумарата на фертильность ограничено. По результатам исследования на животных, неблагоприятного влияния применения тенофовир дизопроксила фумарата на фертильность обнаружено не было.

Не было проведено исследований относительно влияния на способность управлять автомобилем и использовать механизмы. Пациенты должны быть проинформированы, что во время лечения тенофовир дизопроксила фумаратом возможно головокружение.

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт в лечении ВИЧ-инфекции и (или) хронического гепатита B.

Взрослые.

Рекомендуемая доза для лечения ВИЧ или для лечения хронического гепатита Установите 1 таблетку 1 раз в сутки, что принимается перорально с пищей.

Хронический гепатит В.Оптимальная продолжительность лечения неизвестна. Условиями для прекращения лечения могут быть:

Лечение пациентов с положительной реакцией на антиген вируса гепатита В (HBeAg) без цирроза должно продолжаться не менее 6-12 месяцев после подтверждения сероконверсия HBe (исчезновение антигенов вируса гепатита В и ДНК-вируса гепатита В с выявлением анти-НВе ) или до сероконверсии HBsag, или исчезновения эффективности (см. раздел «Особенности применения»). После прекращения лечения следует регулярно контролировать уровень АЛТ и ДНК-вируса гепатита В в сыворотке крови с целью установления любых поздних рецидивов виремии.

Лечение пациентов с отрицательной реакцией на антиген вируса гепатита В без цирроза должно продолжаться как минимум до сероконверсии HBs або появления признаков исчезновения эффективности лечения. В случае пролонгированного лечения, продолжается более 2 лет, рекомендуется регулярно проводить повторный просмотр лечения, чтобы подтвердить, что выбранная терапия остается подходящей для пациента.

Дети.

ВИЧ-1:Для подростков в возрасте от 12 до <18 лет, масса тела которых ≥35 кг, рекомендуемая доза Тенофовира дизопроксила фумарата составляет 245 мг (одна таблетка), которую принимают внутрь с пищей один раз в сутки (см. Разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Хронический гепатит B:для подростков в возрасте от 12 до <18 лет, масса тела которых ≥35 кг, рекомендуемая доза Тенофовира дизопроксила фумарата составляет 245 мг (одна таблетка) один раз в сутки, которую принимают внутрь с пищей (см. Разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика» ). Оптимальная продолжительность лечения на сегодня неизвестна.

Пропущена доза.

Если пациент пропустил прием очередной дозы препарата Тенофовира дизопроксила фумарат, и с момента надлежащего приема не прошло 12 часов, пациенту следует как можно скорее принять препарат с пищей, затем придерживаться обычного расписания приема препарата. Если пациент пропустил прием очередной дозы препарата Тенофовира дизопроксила фумарат, и с момента надлежащего приема прошло более 12 часов, то есть почти пора принимать следующую дозу, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а необходимо просто продолжить прием препарата по расписанию.

Если в течение 1 часа после приема препарата Тенофовира дизопроксила фумарат у пациента возникла рвота, ему следует принять еще одну таблетку. Если рвота возникло у пациента более чем через 1час  после приема тенофовира дизопроксила фумарат, принимать еще одну таблетку нет необходимости.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста.На сегодняшний день нет данных, на основе которых можно дать рекомендации относительно дозирования для пациентов в возрасте от 65 лет (см. Раздел «Особенности применения»).

Почечная недостаточность.Тенофовир выводится из организма с мочой, поэтому пациенты с почечной дисфункцией подвергаются повышенному воздействию тенофовир.

Взрослые.Данные о безопасности и эффективности применения тенофовир дизопроксила фумарата пациентам с умеренными и тяжелыми почечными нарушениями (клиренс креатинина <50 мл/мин) ограничены. Оценка показателей безопасности в случае незначительных почечных нарушений (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) в долгосрочной перспективе не проводилась. По этой причине пациентам с почечными нарушениями тенофовир дизопроксила фумарат следует применять, если потенциальная польза лечения считается превышает риск. Корректировка интервала дозирования рекомендуется для пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин, включая пациентов, проходящих гемодиализ.

Незначительные почечные нарушения (клиренс креатинина 50-80 мл/мин).Ограниченные данные, полученные в результате клинических исследований, свидетельствуют в пользу применения для пациентов с незначительными почечными нарушениями тенофовир дизопроксила фумарата один раз в сутки.

Умеренные почечные нарушения (клиренс креатинина 30-49 мл/мин).Прием 1 таблетки Тенофовира дизопроксила фумарата каждые 48 часов возможен на основе моделирования фармакокинетических данных разовой дозы у ВИЧ-отрицательных субъектов и субъектов, не инфицированы вирусом гепатита В, с различными степенями почечных нарушений, в том числе терминальной стадией почечной недостаточности, требовали гемодиализу. Проте такая дозировка не было подтверждено в пределах клинических исследований. В результате клиническую реакцию на лечение и функцию почек у таких пациентов нужно внимательно контролировать (см. Раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с тяжелыми почечными нарушениями (клиренс креатинина <30 мл/мин) и пациенты, находящиеся на гемодиализе.Соответствующая корректировка дозы не может быть применено ввиду отсутствия таблетки с другим содержанием действующего вещества, следовательно применения препарата пациентам этой группы не рекомендуется. Если альтернативное лечение отсутствует, можно применить удлиненные интервалы введения следующим образом:

- при тяжелых почечных нарушениях по 1 таблетке Тенофовира дизопроксила фумарата принимать каждые 72-96 часов (дважды в неделю);

- пациентам, находящимся на гемодиализе по 1 таблетке Тенофовира дизопроксила фумарата каждые 7 дней после завершения сеанса гемодиализа (в общем, введения 1 раз в неделю, предполагая 3 сеанса гемодиализа в неделю, продолжительностью примерно 4 часа каждый, или после 12 часов кумулятивного гемодиализа) .

Указанные корректировки интервала доз не были подтверждены в пределах клинических исследований. Есть основания предположить, что длительный интервал дозирования Тенофовира дизопроксила фумарата в таблетках, покрытых оболочкой, не является оптимальным и может привести к повышенной токсичности и, возможно, неадекватной реакции. По этой причине клиническую реакцию на лечение и функцию почек нужно контролировать (см. Раздел «Особенности применения» и«Фармакокинетика»).

Невозможно дать рекомендации относительно дозирования для пациентов, которым не применяют гемодиализ, с клиренсом <10 мл/мин.

Дети.Применение Тенофовир Дизопроксила фумарата не рекомендуется детям с нарушением функции почек (см. Раздел «Особенности применения»).

Печеночные нарушения.Для пациентов с заболеваниями печени нет необходимости в коррекции дозы (см. Раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

При прекращении приема Тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов с хроническим гепатитом B, с сопутствующим инфицированием ВИЧ или без него, нужно внимательно наблюдать за состоянием пациентов с целью выявления признаков обострения гепатита (см. Раздел «Особенности применения»).

Таблетки Тенофовира дизопроксила фумарат следует принимать один раз в сутки перорально с пищей.

Если пациенты испытывают трудности с глотанием, таблетки Тенофовира дизопроксила фумарат можно измельчить и растворить примерно в 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока и сразу выпить.

Дети.

Безопасность и эффективность применения тенофовир дизопроксила фумарата детям возрастом до 12 лет и с массой тела <35 кг не установлены. Данные отсутствуют.

Симптомы

В разу передозировки за пациентом следует наблюдать для выявления признаков токсичности (см. Разделы «Побочные реакции»), если необходимо, следует применять стандартное поддерживающее лечение.

Лечение

Тенофовир может удаляться с помощью гемодиализа, медианное значение клиренса тенофовир составляет 134 мл/мин. Вывод тенофовир с помощью перитонеального диализа не исследовался.

Краткие сведения о профиле безопасности

ВИЧ-1 и гепатит В.Редко сообщалось о случаях почечных нарушений, почечной недостаточности и проксимальной почечной тубулопатии (в том числе синдром Фанкони), что иногда приводили к костным аномалий (редко - до переломов) у пациентов, принимавших тенофовир дизопроксила фумарат. Для пациентов, принимающих Тенофовира дизопроксила фумарат, рекомендуется наблюдение почечной функции (см. Раздел «Особенности применения»).

ВИЧ-1.Побочные реакции лечения тенофовир дизопроксила фумаратом в сочетании с другими антиретровирусными препаратами могут ожидаться примерно у одной трети пациентов. Это обычно явления в желудочно-кишечном тракте от незначительного до средней степени. Примерно 1% пациентов, получавших лечение тенофовир дизопроксила фумаратом, прекратили лечение из-за явления в желудочно-кишечном тракте.

Не рекомендуется одновременное введение тенофовир дизопроксила фумарата и диданозина, поскольку это приводит к повышению риска побочных реакций (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Редко сообщалось о случаях заболевания панкреатитом и лактат-ацидозом, иногда с летальным исходом (см. Раздел «Особенности применения»).

Гепатит В.Побочные реакции лечения тенофовир дизопроксила фумаратом (в основном незначительные) могут ожидаться в около одной четверти пациентов. Во время клинических исследований с участием пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, частой побочной реакцией на тенофовир дизопроксила фумарат была тошнота (5,4%).

Сообщалось о случаях сильного обострения гепатита у пациентов, получавших терапию, а также пациентов, прекративших лечение гепатита В (см. Раздел «Особенности применения»).

Краткие сведения о побочных реакциях.

Оценка побочных реакций на тенофовир дизопроксила фумарат основана на данных безопасности, полученные в ходе клинических исследований и постмаркетингового анализа. Все побочные реакции указаны в таблице 2.

Клинические исследования ВИЧ-1.Оценка побочных реакций по данным клинического исследования ВИЧ-1 основывается на результатах двух исследований, в рамках которых 653 пациентов, ранее получавших лечение, принимали тенофовир дизопроксила фумарат (n = 443) или плацебо (n = 210) в сочетании с другими антиретровирусными препаратами в течение 24 недель, а также на данных двойного слепого сравнительного контролируемого исследования, в рамках которого 600 пациентов, ранее не получавших лечения, принимали 245 мг тенофовир дизопроксила (как фумарат) (n = 299) или ставудин (n = 301) в сочетании с ламивудином и эфавиренц течение 144 недель.

Клинические исследования гепатита В.Оценка побочных реакций по данным клинического исследования гепатита В основном основывается на результатах двух двойных слепых сравнительных контролируемых исследований, в рамках которых 641 пациент с хроническим гепатитом В и компенсированным заболеванием печени получал 245 мг тенофовир дизопроксила (в виде фумарата) ежедневно (n = 426) или Адефовир дипивоксилу 10 мг ежедневно (n = 215) в течение 48 недель. Побочные реакции, которые наблюдались в течение 384-недельного непрерывного лечения, соответствовали профилю безопасности тенофовир дизопроксила фумарата. После первоначального снижения дозы примерно до 4,9 мл/мин (по уравнению Кокрофта - Голта) или 3,9 мл/мин/1,73м²(по уравнению модификации диеты при заболеваниях почек [MDRD]) после первых 4 недель лечения, ежегодное снижение по сравнению с исходным уровнем функции почек, о котором сообщали у пациентов, проходивших лечение тенофовир дизопроксила фумаратом, составило 1,41 мл/мин в год (по уравнению Кокрофта - Голта) и 0,74 мл/мин/1,73 м² в год (по уравнению MDRD).

Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени.

Профиль безопасности тенофовир дизопроксила фумарата для пациентов с декомпенсированным заболеванием печени оценивался во время двойного слепого активно контролируемого исследования (GS-US-174-0108), в рамках которого пациенты получали лечение тенофовир дизопроксила фумаратом (n = 45) или эмтрицитабином плюс тенофовир дизопроксила фумарат (n = 45) или Энтекавир (n = 22) в течение 48 недель.

В группе приема тенофовира дизопроксила фумарата 7% пациентов прекратили лечение из-за побочных реакции, а у 9% пациентов наблюдалось подтверждено повышение креатинина в сыворотке ≥ 0,5 мг/дл или подтвержденный уровень фосфата в сыворотке <2 мг/дл до 48 недели. Статистически значимой разницы между группой комбинированного приема тенофовира и группой приема энтекавира не было. Сообщалось о том, что субъекты с высоким показателем печеночных нарушений по классификации Чайлда-Пью-Туркоттана начальном уровне имели более высокий риск развития серьезных побочных реакций (см. Раздел «Особенности применения»).

Пациенты с хроническим гепатитом B, резистентные к ламивудина. Новых побочных реакций в тенофовир дизопроксила фумарата не было обнаружено в рандомизированном, двойном слепом исследовании (GS-US-174-0121), в котором пациенты, резистентные к ламивудина, получавших лечение тенофовир дизопроксила фумаратом (n = 141) или эмтрицитабином/тенофовир дизопроксила фумаратом (n = 139) в течение 96 недель.

Сводная таблица побочных реакций.

Побочные реакции с потенциальным (не менее возможно) отношением к лечению указанные ниже классами систем органов и частотой. В пределах каждой группы по частоте побочные эффекты приведены в порядке убывания серьезности. Побочные реакции по частоте определяются: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (вид≥1/1000 до <1/100) и редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000).

Таблица 2

Краткие сведения о побочных реакциях, повязан приемом тенофовир дизопроксила фумарата, на основе клинического исследования и постмаркетингового анализа

1Побочная реакция может возникнуть как следствие проксимальной почечной тубулопатии. Не считается, что она причинно связана с тенофовир дизопроксила фумаратом при отсутствии этого заболевания.

2Побочная реакция была установлена во время постмаркетингового исследования, но не наблюдалась во время рандомизированных контролируемых исследований или программы расширенного доступа к тенофовир дизопроксила фумарата. Категория частоты была установлена из статистических расчетов на основе общего количества пациентов, которые принимали тенофовир дизопроксила фумарат в пределах рандомизированных контролируемых исследований и программы расширенного доступа (n = 7319).

Описание отдельных побочных реакций

ВИЧ-1 и гепатит В.

Почечная недостаточность.Поскольку препарат Тенофовир дизопроксила фумарат может привести к нарушению работы почек, рекомендуется наблюдать за функцией почек (см. Разделы «Особенности применения» и «Краткие сведения о профиле безопасности»). Проксимальная почечная тубулопатия целом была вылечена или наблюдалось улучшение после прекращения приема тенофовира дизопроксила фумарата. Однако у некоторых пациентов процесс снижения клиренса креатинина был полностью прекращен, несмотря на отмену применения тенофовир дизопроксила фумарата. Пациенты с риском нарушения функции почек (например, пациенты с исходными факторами риска почечных нарушений, пациенты с прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или пациенты, получающие сопутствующее лечение нефротоксичности) имеют повышенный риск возникновения неполного восстановления функции почек, несмотря на прекращение приема тенофовира дизопроксила фумарата (см. раздел «Особенности применения»).

ВИЧ-1.

Взаимодействие здиданозином.Одновременный прием тенофовир дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется, поскольку это приводит к повышению на 40-60% влияния действия диданозина на системы, увеличивает риск возникновения побочных реакций, связанных с диданозином (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами») . Редко сообщалось о случаях заболевания панкреатитом и лактат-ацидозом, иногда с летальным исходом.

Метаболические отклонения.Вес и уровень липидов и глюкозы в крови могут возрастать при антиретровирусной терапии. (См. Раздел «Особенности применения»).

Синдром иммунной реактивации.У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на время введения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические патогены. Также сообщалось о аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса) однако зарегистрирован время к возникновению болезни очень варьировалось и эти явления могут наблюдаться много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Остеонекроз.Случаи остеонекроза наблюдались у пациентов с общей определенными факторами риска, развитым ВИЧ-заболеванием или длительным воздействием КАРТ. Частота возникновения указанного явления неизвестна (см. Раздел «Особенности применения»).

Гепатит В.

Обострение гепатита во время лечения.В рамках исследований с участием пациентов, ранее не принимавших нуклеозиды, повышение уровня АЛТ во время лечения с превышением верхней границы нормы в 10 раз и превышением начального уровня в 2 раза наблюдалось в 2,6% пациентов, получавших лечение тенофовир дизопроксила фумаратом. Повышение уровня АЛТ мало среднее время проявления 8 недель, корегувалося длительным лечением. В большинстве случаев такие повышение АЛТ связаны з≥ 2 log10 копий/мл уменьшением вирусной нагрузки, что предшествовало или совпадало с повышением АЛТ. Во время лечения рекомендуется контролировать функцию печени (см. Раздел «Особенности применения»).

Обострение гепатита после припинення лечения.После прекращения терапии гепатита В у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита (см. Раздел «Особенности применения»).

Применение подросткам

ВИЧ-1.

Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов подросткового возраста, получавших лечение тенофовир дизопроксила фумаратом, отвечали таким у взрослых во время клинических исследований применения тенофовир дизопроксила фумарата (см. Раздел «Сводная таблица побочных реакций» и «Фармакодинамика»).

У ВИЧ-1-инфицированных подростков Z-показатели минеральной плотности костей (МПК), которые наблюдались при приеме тенофовир дизопроксила фумарата, были ниже, чем при применении плацебо.

Хронический гепатит B.

Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов подросткового возраста, получавших лечение тенофовир дизопроксила фумаратом, отвечали таким у взрослых в ходе клинических исследований применения тенофовир дизопроксила фумарата (см. Раздел «Сводная таблица побочных реакций» и «Фармакодинамика»).

Снижение МПК наблюдалось в HBV-инфицированных подростков. Z-показатель МПК, который наблюдался у пациентов, принимали лечения тенофовир дизопроксила фумаратом, отвечал таком у пациентов, получавших плацебо (см. Разделы «Особенности применения» »и« Фармакодинамика »).

Другие особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста.Исследование действия тенофовир дизопроксила фумарата на пациентов старше 65 лет не проводилось. Пациенты пожилого возраста более склонны иметь пониженную функцию почек, поэтому во время лечения тенофовир дизопроксила фумаратом этой популяции следует соблюдать осторожность (см. Раздел «Особенности применения»).

Пациенты с почечной недостаточностью.Поскольку тенофовир дизопроксила фумарат может привести к нефротоксичности, рекомендуется контролировать функцию почек всех пациентов с почечной недостаточностью, принимающих тенофовир дизопроксила фумарат (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Не рекомендуется применение тенофовир дизопроксила фумарата детям с нарушением функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

В случае возникновения побочных реакций обратитесь к врачу.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °C в недоступном для детей месте.

По 30 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру в картонной коробке.

По рецепту.

Гетеро Лабз Лимитед/Hetero Labs Limited.

Адрес

Юнит III, Формулейшн Плот №22-110 ИДА, Джидиметла, Хайдерабад, 500055 Телангана, Индия/Unit ІІІ, Formulation PlotNo 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500055 Telangana, India.