Фармакодинамика
Механизм действия
Осимертиниб относится к ингибиторам тирозинкиназы (ИТК). Препарат является необратимым ингибитором рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR), содержащие сенсибилизирующие мутации (EGFRm) и мутации ИТК-резистентности T790M.
Фармакодинамические эффекты
Исследования in vitro показали, что осимертиниб проявляет высокомощных ингибирующее активность против EGFR в диапазоне всех клинически значимых клеточных линий немелкоклеточного рака легких (НМКРЛ) с сенсибилизирующими мутациями EGFR и мутацией T790M (мнимые IC50 от 6 нМ до 54 нМ против фосфо-EGFR). Это приводит к подавлению роста клеток, при этом активность против EGFR в клеточных линиях дикого типа значительно ниже (мнимые IC50 от 480 нМ до 1,8 мкм против фосфо-EGFR). Пероральное введение осимертинибу in vivo приводит к уменьшению опухоли как в ксенотрансплантатах НМКРЛ с EGFRm и T790M, так и на трансгенной мышиной модели опухоли легких.
Электрофизиология сердца
Вероятность удлинение интервала QTc под влиянием препарата Тагриссо оценивали в 210 пациентов, которые принимали осимертиниб в дозе 80 мг в сутки в исследовании AURA2. Чтобы оценить влияние осимертинибу на интервалы QTc, записывали серийные ЭКГ после однократного приема и в равновесном состоянии. По результатам фармакокинетического/фармакодинамического анализа прогнозируется связано с препаратом удлинение интервала QTc на 14 мс на фоне приема 80 мг с верхней границей 16 мс (90% ДИ).
Клиническая эффективность и безопасность
Пациентов исследования FLAURA с местно или метастатическим НМКРЛ, с положительным статусом мутации EGFR, которые ранее не получавших лечения
Эффективность и безопасность Тагриссо для лечения пациентов с местно или метастатическим НМКРЛ, с положительным статусом мутации EGFR, не поддающихся радикальной хирургии или лучевой терапии, или пациентов с метастатическим НМКРЛ, которые не получали предыдущего системного лечения прогрессирующей болезни, продемонстрированные в рандомизированном двойном слепом активно контролируемом исследовании (FLAURA). Образцы ткани опухоли больного должны были иметь одну из двух самых распространенных мутаций EGFR, как известно, связанных с чувствительностью TKI EGFR (Ex19del или L858R), что определено по тестированию в местной или центральной лаборатории.
Пациентов рандомизировали 1: 1 для приема Тагриссо (n = 279, 80 мг перорально один раз в сутки) или компаратора EGFR TKI (n = 277, гефитиниба 250 мг перорально один раз в сутки или эрлотиниб 150 мг один раз в сутки).
Рандомизация была распределена по типу мутации EGFR (Ex19del или L858R) и этническому признаку (монголоидная раса либо не монголоидная). Пациенты получали исследуемую терапию до непереносимости лечения или к определению исследователем того, что пациент больше не получает клинической пользы. Для пациентов, которые получали EGFR TKI-компаратора, после прогрессирования было разрешено переход к открытому применения Тагриссо, если образцы опухоли были с положительным статусом мутации T790M.
Первичной конечной точкой эффективности была выживаемость без прогрессирования (ВБП), которую оценивал исследователь.
Базовые демографические данные и характеристики болезни общей исследуемой популяции: средний возраст 64 года (диапазон 26-93 года), ≥75 лет (14%), женский пол (63%), европеоидная раса (36%), монголоидная раса (62%) никогда не курили (64%), функциональный статус по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 0 или 1 (100%), метастатическая болезнь костей (36%), экстраторакальный висцеральные метастазы (35%), метастазы в ЦНС (21%, выявленных по месту поражения ЦНС на исходном уровне, в анамнезе и/или предварительной операцией и/или предварительной лучевой терапией метастазов в ЦНС).
Тагриссо продемонстрировал клинически и статистически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания по сравнению с EGFR TKI-компаратором (медиана 18,9 месяца и 10,2 месяца, соответственно, ОР = 0,46, 95% ДИ: 0,37, 0,57, P <0,0001). Результаты эффективности в исследовании FLAURA по оценке исследователя, приведены в таблице 1. При промежуточного анализа общей выживаемости (25% зрелости), ОР = 0,63 в пользу Тагриссо (95% ДИ: 0,45, 0,88, P = 0 , 0068), которая не достигла формальной статистической значимости. Большая часть пациентов, получавших Тагриссо, была жива через 12 месяцев и 18 месяцев (89% и 83% соответственно) по сравнению с пациентами, получавшими EGFR TKI компаратора (83% и 71% соответственно). Анализ конечных точек после прогрессии показал, что преимущество ВБП была сохранена с помощью следующих линий терапии.
Таблица 1
Результаты эффективности в исследовании FLAURA по оценке исследователя
Параметр эффективности |
Тагриссо (N = 279) |
Компаратор EGFR TKI (гефитиниб или эрлотиниб) (N = 277) |
ВБП (Выживаемость без прогрессирования) |
Количество событий (62% зрелость) |
136 (49) |
206 (74) |
Медиана. мес (95% ДИ) |
18,9 (15,2; 21,4) |
10,2 (9,6; 11,1) |
ОР (95% ДИ), P-значение |
0,46 (0,37; 0, 57): P <0,0001 |
Общая выживаемость |
Количество случаев смерти (25% зрелость) |
58 (21) |
83 (30) |
Медиана ЗВ, мес (95% ДИ) |
НР |
НР |
ОР (95% ДИ), P-значение |
0,63 (0,45; 0,88) P = 0,0068 (НД) † |
Частота объективного ответа |
Количество ответивших (n). Частота ответа (95% ДИ) |
223 80% (75, 85) |
210 76% (70, 81) |
Отношение шансов (95% ДИ), P-значение |
1,3 (0,9; 1,9): P = 0 , 2421 |
Продолжительность ответы |
Медиана, мес (95% ДИ) |
17,2 (13,8; 22,0) |
8,5 (7,3; 9,8) |
Вторая ВБП после начала первой последующей терапии (ВБП2) |
Количество пациентов со вторым прогрессированием |
73 (26) |
106 (38) |
Медиана ВБП2, мес (95% ДИ) |
НР (23,7; НР) |
20,0 (18,0; НР) |
ОР (95% ДИ), P-значение |
0,58 (0,44; 0,78): P = 0,0004 |
Время от рандомизации до первой следующей терапии или смерти (TFST) |
Количество пациентов, имевших первую следующую терапию или умерли (%) |
115 (41) |
175 (63) |
Медиана TFST, мес (95% ДИ) |
23,5 (22,0; НР) |
13,8 (12,3; 15,7) |
ОР (95% ДИ), P-значение |
0,51 (0,40; 0,64) : P <0,0001 |
Время от рандомизации до второй следующей терапии или смерти (TSST) |
Количество пациентов, имевших вторую следующую терапию или умерли (%) |
75 (27) |
110 (40) |
Медиана TSST, мес (95% ДИ) |
НР (НР, НР) |
25,9 (20,0; НР) |
ОР (95% ДИ), P-значение |
0,60 (0,45; 0,80): P = 0,0005 |
ОР - отношение рисков; ДИ - доверительный интервал, НР - не поддается расчету, ВС - недостоверно.
Все результаты эффективности получено на основе оценки исследователя RECIST.
На основании неподтвержденной ответа.
Средний срок последующего наблюдения составил 15 месяцев для пациентов, получавших Тагриссо, и 9,7 месяца для пациентов, получавших EGFR TKI-компаратора.
ОР <1 в пользу Тагриссо, отношение шансов> 1 в пользу Тагриссо,
† На основании промежуточного анализа со зрелостью 25% для достижения статистической значимости требовалось значение P <0,0015.
1 Частота объективного ответа (ЧОО) по оценке ослепленного независимой централизованной экспертной группы (ЗНЦЕГ) согласовывалась с ЧОО, которая была сообщена через оценку исследователя; ЧОО по оценке ЗНЦЕГ составила 78% (95% ДИ: 73; 83) Тагриссо и 70% (95% ДИ: 65, 76) при применении компаратора EGFR TKI.
Преимущество Тагриссо по ВБП по сравнению с компаратором TKI EGFR была последовательной во всех предварительно определенных анализируемых подгруппах пациентов, включая подгруппы по этнической принадлежности, возрасту, полу, статусу курения, статусом метастазов ЦНС на начало исследования и по типу мутации EGFR (делеция Exon 19 или L858R) .
Данные об эффективности при метастазах в ЦНС, исследования FLAURA
Пациенты с метастазами в ЦНС, не требующие стероидов и имеют устойчивый неврологический статус, по меньшей мере через две недели после окончания окончательной терапии и терапии стероидами были приемлемыми для рандомизации в исследовании FLAURA. С 556 пациентов, в 200 пациентов проведено первоначальное сканирование мозга. Оценка ЗНЦЕГ этих сканов определила подгруппу в 128 (23% от 556) пациентов с метастазами в ЦНС эти данные приведены в таблице 2. Эффективность при метастазах ЦНС по оценке RECIST (версия 1.1) в исследовании FLAURA показала номинальное статистически значимое улучшение ВБП в ЦНС (ОР = 0,48; 95% ДИ 0,26; 0,86; P = 0,014 ).
Таблица 2
Эффективность при метастазах в ЦНС за BICR у пациентов с метастазами в ЦНС на начальном сканировании мозга в FLAURA
Параметр эффективности |
Тагриссо N = 61 |
Компаратор EGFR TKI (гефитиниб или эрлотиниб) N = 67 |
ВБП в ЦНС1 |
- |
- |
Количество событий (%) |
18 (30) |
30 (45) |
Медиана, мес. (95% ДИ) |
НР (16,5; НР) |
13,9 (8,3; НР) |
ОР (95% ДИ), P-значение |
0,48 (0,26; 0,86): P = 0,014 † |
Без прогрессирования в ЦНС и живые через 6 мес (%) (95% ДИ) |
87 (74; 94) |
71 (57; 81) |
Без прогрессирования в ЦНС и живые через 12 мес. (%) (95% ДИ) |
77 (62; 86) |
56 (42; 68) |
ОР - отношение рисков; ДИ - доверительный интервал, НР - не поддается расчету.
ОР <1 в пользу Тагриссо, отношение шансов> 1 в пользу Тагриссо.
1 ВБП в ЦНС, определяется RECIST (версия 1.1) ЦНС ЗНЦЕГ (измеряемые но не измеряемые поражения ЦНС на начальном этапе с помощью ЗНЦЕГ).
n = 61 для Тагриссо и n = 67 для компаратора EGFR TKI; ответа не подтверждены.
† Номинально статистически значимый.
В заранее определенной подгруппе ВБП, по статусу метастазов в ЦНС (выявленных по месту поражения ЦНС на исходном уровне, в анамнезе и/или предварительной операцией и/или предварительной лучевой терапией метастазов в ЦНС) на момент включения в исследование была оценена в FLAURA. Независимо от состояния поражения ЦНС на момент включения в исследование, пациенты группы приема Тагриссо продемонстрировали превосходство по эффективности по сравнению с пациентами группы компаратора TKI EGFR; было меньше пациентов с новыми поражениями ЦНС в группе Тагриссо сравнению с группой компаратора TKI EGFR (Тагриссо, 11/279 [3,9%] по сравнению с компаратором EGFR TKI, 34/277 [12,3%]). В подгруппе пациентов без поражений ЦНС на начальном этапе в группе Тагриссо было обнаружено меньше новых поражений ЦНС по сравнению с группой компаратора TKI EGFR (7/226 [3,1%] против 15/214 [7,0%] соответственно).
Результаты по сообщению пациента (РПП)
Симптомы, сообщаемые пациентом, и качество жизни, связанное со здоровьем (HRQL), были собраны в электронном режиме с помощью EORTC QLQ-C30 и модуля рака легких (EORTC QLQ-LC13). LC13 сначала проводили один раз в неделю в течение первых 6 недель, затем каждые 3 недели до и после прогрессирования. С30 оценивали каждые 6 недель до и после прогрессирования. В исходном исследовании не было обнаружено различий между симптомами сообщенным пациентами, функцией или HRQL групп Тагриссо и компараторов EGFR TKI (гефитиниб или эрлотиниб). Комплаенс течение первых 9 месяцев был преимущественно высоким (≥70%) и подобным в обеих группах.
Анализ основных симптомов рака легких
Данные, собранные с начала исследования до 9-го месяца, демонстрировали аналогичные улучшения в группах сравнения Тагриссо и EGFR TKI по пяти заранее определенными основными симптомами, которые были уведомлены пациентами (РПП) (кашель, одышка, боль в груди, утомляемость и потеря аппетита) с улучшением кашля с установленными клинически значимых границ. До 9 месяца не было клинически значимых различий в симптомах, о которых сообщали пациенты, между группами Тагриссо и EGFR TKI (оценивалось по разнице ≥ 10 баллов).
Анализ HRQL и улучшения физического функционирования
Обе группы сообщали о подобных улучшения в большинстве доменов функционирования и глобального состояния здоровья/HRQL, что свидетельствует об улучшении общего состояния здоровья пациентов. До 9 месяца не было клинически значимых различий между Тагриссо и EGFR TKI в функционировании или HRQL.
Пациенты исследования AURA3 с НМКРЛ и наличием мутации T790M, которые ранее уже получали лечение
Эффективность и безопасность препарата Тагриссо для лечения пациентов с местно распространенным или метастатическим НМКРЛ с наличием мутации T790M, в которых заболевание прогрессировало на фоне терапии ИТК EGFR или после ее завершения, были доведены в рандомизированном открытом активно контролируемом исследовании ИИИ фазы (AURA3). Все пациенты должны были иметь НМКРЛ с мутацией EGFR T790M, обнаруженной с помощью анализа cobas EGFR, который выполнялся в центральной лаборатории перед рандомизации. Состояние мутации T790M также оценивали с помощью ДНК циркулирующей опухоли (ДНКцп), выделенной из образца плазмы, отнятого в ходе отбора. Первичным показателем эффективности была выживаемость без прогрессирования (ВБП) по оценке исследователя. Дополнительными показателями эффективности были частота объективного ответа (ЧОО), продолжительность ответа (ТВ) и общая выживаемость (ОВ) по оценке исследователя.
Пациентов рандомизировали в соотношении 2:1 (Тагриссо: двухкомпонентная химиотерапия на основе платины) для лечения Тагриссо (n = 279) или двухкомпонентной химиотерапии на основе платины (n = 140). Рандомизацию стратификувалы по этническому происхождению (пациенты азиатского происхождения и пациенты другого происхождения). Пациенты в группе Тагриссо получали препарат Тагриссо 80 мг перорально один раз в сутки до появления признаков непереносимости терапии или к выводу исследователя об отсутствии пользы для пациента от продолжения такого лечения. Химиотерапия состояла из пеметрекседа 500 мг/м2 с карбоплатином AUC5 или пеметрекседа 500 мг/м2 с цисплатином 75 мг/м2 в 1 день каждого 21-дневного цикла до 6 циклов. Пациенты, у которых заболевание не прогрессировало после четырех циклов химиотерапии на основе платины, могли принимать поддерживающую терапию пеметрекседом (пеметрексед 500 мг/м2 в 1 день каждого 21-дневного цикла). Пациенты в группе химиотерапии, в которых наблюдалось объективное прогрессирование по данным рентгенографии (по оценке исследователя и подтверждено независимой централизованной экспертизой данных визуализации), имели возможность начать лечение препаратом Тагриссо.
Пятьдесят четыре процента (54%) пациентов имели висцеральные метастазы вне грудной клеткой, в том числе 34% с метастазами в ЦНС (выявленных по месту поражения ЦНС на исходном уровне, в анамнезе и/или предварительной операцией и/или предварительной лучевой терапией метастазов в ЦНС) и 23% с метастазами в печени. Сорок один процент (41%) пациентов имел метастатической болезни костей.
В исследовании AURA3 было доказано статистически значимое улучшение ВБП у пациентов, получавших лечение препаратом Тагриссо по сравнению с химиотерапией.
Результаты исследования AURA3 об эффективности по оценке исследователя представлены в Таблице 3. Данные по общей выживаемости является недоработанными на момент этого первичного анализа ЗВ.
Таблица 3
Результаты исследования AURA3 об эффективности по оценке исследователя
Показатель эффективности |
Тагриссо (N = 279) |
Химиотерапия (N = 140) |
Выживаемость без прогрессирования |
Количество случаев (% обработки) |
140 (50) |
110 (79) |
Медиана, месяцев (95% ДИ) |
10 , 1 (8,3, 12,3) |
4,4 (4,2, 5,6) |
ОР (95% ДИ) Р-значение |
0,30 (0,23, 0,41) P <0,001 |
Общая выживаемость1 |
Количество случаев смерти (% обработки) |
69 (24,7) |
40 (28,6) |
Медиана ЗВ, месяцев (95% ДИ) |
НР (20,5, НР) |
НР (20,5, НР) |
ОР (95% ДИ) Р-значение |
0,72 (0,48, 1,09) P = 0,121 |
Частота объективного ответа2 |
Количество случаев ответы, частота ответа (95% ДИ) |
197 71% (65, 76) |
44 31% (24, 40) |
Отношение рисков (95% ДИ) Р-значение |
5,4 (3,5, 8,5) P <0,001 |
Продолжительность ответы (ТВ) 2 |
Медиана, месяцев (95% ДИ) |
9,7 (8,3, 11,6) |
4,1 (3,0, 5,6) |
ОР = отношение рисков; ДИ = доверительный интервал; НР = не поддается расчету.
Все результаты по эффективности представлены по оценке исследователя на основе критериев RECIST.
1Перший анализ ЗВ проводился через 4 месяца после первичного анализа ВБП. При анализе ЗВ НЕ вносилась поправка на потенциальное влияние перехода (94 [67%] пациентов группы химиотерапии на дальнейшее лечение осимертинибом).
2 Результаты по ЧОО и ТВ по оценке исследователя согласовывались с полученными по оценке ослепленного независимой централизованной экспертной группы (ЗНЦЕГ) ЧОО по оценке ЗНЦЕГ составила 64,9% [95% ДИ: 59,0, 70,5] для осимертинибу и 34,3% [95% ДИ: 26,5, 42,8] для химиотерапии; ТВ по оценке исследователя составила 11,2 месяцев (95% ДИ: 8,3, НР) для осимертинибу и 3,1 месяцев (95% ДИ: 2,9, 4,3) для химиотерапии.
Анализ чувствительности ВБП был проведен ослепленной независимой централизованной экспертной группой (ЗНЦЕГ) и показал, что медиана ВБП составила 11,0 месяцев для группы лечения Тагриссо по сравнению с 4,2 месяца для группы химиотерапии. Анализ показал эффект лечения (ОР 0,28; 95% ДИ: 0,20, 0,38), что согласовывался с оценкой исследователя.
Клинически значимое улучшение ВБП с ОР менее 0,50 в пользу пациентов, принимавших препарат Тагриссо по сравнению с теми, кто получал химиотерапию, стабильно наблюдался во всех проанализированных определенных заранее группах, включая группами по этническому происхождению, возрасту, полу, курением в анамнезе и наличием мутации EGFR (делеция Эксон 19 и L858R).
Данные по эффективности препарата у пациентов с метастазами в ЦНС в исследовании AURA3
Пациенты с бессимптомными стабильными метастазами в головной мозг, не нуждались в лечении стероидами на протяжении 4 недель до начала исследуемого лечения, могли быть рандомизированы в исследовании. Оценка эффективности ZNCEG при метастазах в ЦНС в соответствии с критериями RECIST, версия 1.1 в подгруппе из 116/419 (28%) пациентов с метастазами в ЦНС, обнаруженными при сканировании головного мозга на исходном уровне, представлена в таблице 4.
Таблица 4
Эффективность для ЦНС по оценке ZNCEG у пациентов с метастазами в ЦНС, обнаруженными при исходном сканировании головного мозга в исследовании AURA3Тагриссо
Показатели эффективности
|
Тагріссо
|
Химиотерапия
|
Объективная частота ответа ЦНС1
|
Частота ответа ЦНС% (н/о)
(95% ДИ)
|
70% (21/30)
(51, 85)
|
31% (5/16)
(11%, 59%)
|
Отношение рисков (95% ДИ) Р-значение
|
5,1 (1,4, 21); 0,015
|
Продолжительность ответы ЦНС2
|
Медиана, месяцев (95% ДИ)
|
8,9 (4,3, НР)
|
5,7 (НР, НР)
|
Частота контроля заболевания ЦНС
|
Количество пациентов с контролем заболевания ЦНС
Частота контроля заболевания
|
87% (65/75)
(77, 93)
|
68% (28/41)
(52, 82)
|
Отношение рисков (95% ДИ) Р-значение
|
3 (1,2, 7,9) 0,021
|
Выживаемость без прогрессирования со стороны ЦНС3
|
N = 75
|
N = 41
|
Количество событий (% обработки)
|
19 (25)
|
16 (39)
|
Медиана, месяцев (95% ДИ)
|
11,7 (10 НР)
|
5,6 (4,2 , 9,7)
|
ОР (95% ДИ) Р-значение
|
0,32 (0,15, 0,69) 0,004
|
1 Частота объективного ответа ЦНС и продолжительность ответа, определенные в соответствии с критериями RECIST, версии 1.1, ЗНЦЕГ из ЦНС в популяции пациентов, у которых можно оценить ответ (пригодны для измерения очага в ЦНС на исходном уровне по оценке ЗНЦЕГ): n = 30 для Тагриссо и n = 16 для химиотерапии.
2 На основе данных только пациентов с ответом; ТВ определяли как время от даты первого документального подтверждения ответа (полного ответа или частичного ответа) до прогрессирования или случае смерти; частоту контроля заболевания (ЧКЗ) определяли как долю пациентов с ответом (полной ответом или частичным ответом) или стабильным заболеванием ≥ 6 недель.
3 Выживаемость без прогрессирования со стороны ЦНС определена согласно критериям RECIST, версии 1.1, ЗНЦЕГ из ЦНС в популяции пациентов для полного анализа (пригодные и непригодные для измерения очага в ЦНС на исходном уровне по оценке ЗНЦЕГ): n = 75 для Тагриссо и n = 41 для химиотерапии.
Значение ОР <1 свидетельствует в пользу препарата Тагриссо.
В исследовании AURA3 было показано статистически значимое улучшение ВБП у пациентов, принимавших препарат Тагриссо по сравнению с теми, кто получал химиотерапию, независимо от состояния метастазов в ЦНС на момент введения в исследование.
Результаты по сообщениям пациентов
Сообщение пациентов о симптомах и связанную с состоянием здоровья качество жизни (HRQL) собирались в электронном виде с помощью анкеты EORTC QLQ-C30 и ее модуля для рака легких (EORTC QLQ-LC13). Анкету LC13 сначала заполняли один раз в неделю в течение первых 6 недель, затем каждые 3 недели до и после прогрессирования. C30 оценивали каждые 6 недель до и после прогрессирования.
Анализ ключевых симптомов рака легких
Препарат Тагриссо обеспечил облегчения симптомов рака легких, о которых сообщили пациенты, по сравнению с химиотерапией, что доказывает статистически значимое различие в средней изменении исходного уровня по сравнению с химиотерапией в течение всего периода от рандомизации и до 6 месяцев для 5 выбранных заранее симптомов РПП (потеря аппетита, кашель, боль в грудной клетке, одышка и повышенная утомляемость), как это показано в Таблице 5.
Таблица 5
Смешанная модель повторных измерений - ключевые симптомы рака легких - среднее изменение от исходного уровня у пациентов группы лечения Тагриссо сравнению с химиотерапией
Потеря аппетита |
Кашель |
Боль в грудной клетке |
Одышка |
Повышенная утомляемость |
Группы |
Тагриссо (279) |
Химиотерапия (140) |
Тагриссо (279) |
Химиотерапия (140) |
Тагриссо (279) |
Химиотерапия (140) |
Тагриссо (279) |
Химиотерапия (140) |
Тагриссо (279) |
Химио терапия (140) |
N |
239 |
97 |
228 |
113 |
228 |
113 |
228 |
113 |
239 |
97 |
Скорректированы среднее значение |
-5,51 |
2,73 |
-12,2 2 |
-6,69 |
-5,15 |
0,22 |
-5,61 |
1,48 |
-5,68 |
4,71 |
Рассчитана отличие (95% ДИ) |
-8,24 (-12,88; 3,60) |
-5,53 (-8,89; -2,17) |
-5,36 (-8,20; -2,53) |
-7,09 (-9,86; -4,33) |
- 10,39 (-14,55; -6,23) |
Р-значение |
p <0,001 |
p = 0,001 |
p <0,001 |
p <0,001 |
p <0,001 |
Данные по скорректированной среднего значения и рассчитаны различия получены с помощью анализа смешанной модели повторных измерений (ЗМПВ ). Модель включала в себя пациента, лечение, визит, взаимодействие между лечением и визитом, оценку симптомов на исходном уровне и взаимодействие между оценкой симптомов на исходном уровне и визитом, и использовала неструктурированную ковариационная матрица.
Анализ HRQL и улучшение физических функций
Пациентов, принимавших препарат Тагриссо, имели значительно лучшие шансы достичь в течение периода исследования клинически значимого улучшения на 10 и больше баллов общего состояния здоровья и физических функций (по данным анкеты EORTC-C30) по сравнению с химиотерапией. Отношение рисков (ОР) для общего состояния здоровья: 2,11, (95% ДИ 1,24, 3,67, p = 0,007) ВР для физических функций 2,79 (95% ДИ 1,50, 5,46, p = 0,002).
Пациенты с НМКРЛ и наличием мутации T790M, которые ранее уже получали лечение - исследование AURAex и AURA2
Были проведены два открытых клинические исследования, AURAex [расширена когорта II фазы (n = 201)] и AURA2 (n = 210), при участии пациентов с раком легких с наличием мутации EGFR T790M, в которых наблюдалось прогрессирование болезни на фоне ранее полученных одного или нескольких курсов системной терапии, включавшей ИТК EGFR. Все пациенты имели НМКРЛ с мутацией EGFR T790M, обнаруженной с помощью анализа cobas EGFR, который проводился в центральной лаборатории до начала лечения. Состояние мутации T790M также оценивали ретроспективно с помощью ДНК циркулирующей опухоли (ДНКцп), выделенной из образца плазмы, отнятого в ходе отбора. Все пациенты принимали препарат Тагриссо в дозе 80 мг один раз в сутки. Первичными показателями эффективности в этих двух исследованиях были частота объективного ответа (ЧОО) по Критериями RECIST (версия 1.1) по оценке ослепленного независимой центральной экспертной группы (ЗНЦЕГ). Вторичные показатели эффективности включали в себя продолжительность ответа (ТВ) и выживаемость без прогрессирования (ВБП).
Все пациенты ранее получили хотя бы одну линию терапии. 31% (N = 129) пациентов получили ранее 1 линию терапии (только EGFR-ИТК), 69% (N = 282) получили ранее 2 или более линий терапии. 72% пациентов никогда не курили, 100% пациентов имели оценку общего состояния по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 0 или 1.
59% пациентов имели висцеральные метастазы вне грудной клеткой, в том числе 39% с метастазами в ЦНС (идентифицированными по локализации очага в ЦНС на исходном уровне, в медицинском анамнезе и/или к хирургическому вмешательству, и/или до начала лучевой терапии по поводу метастазов в ЦНС) и 29% с метастазами в печень. 47% пациентов имели метастатической болезни костей.
Медиана продолжительности последующего наблюдения ВБП составила 12,6 месяцев.
В 411 пациентов с мутацией EGFR T790M, которые ранее уже получали лечение, общее ЧОО по оценке ослепленного независимой централизованной экспертной группы (ЗНЦЕГ) составила 66% (95% ДИ: 61, 71). У пациентов с ответом, подтвержденной ЗНЦЕГ, медиана продолжительности ответа составила 12,5 месяцев (95% ДИ: 11,1, НО). ЧОО по оценке ЗНЦЕГ в исследовании AURAex равнялась 62% (95% ДИ: 55, 68) и 70% (95% ДИ: 63, 77) в исследовании AURA2. Медиана ВБП составила 11,0 месяцев 95% ДИ (9.6, 12.4).
Частота объективного ответа по оценке ЗНЦЕГ выше 50% наблюдалась во всех проанализированных определенных заранее группах, в том числе в группах по линии терапии, этнической принадлежности, возрасту и регионом.
В популяции пациентов, у которых было возможно оценить ответ, 85% (223/262) пациентов имели документально подтвержденную ответ на момент первого сканирования (6 недель) 94% (247/262) имели документально подтвержденную ответ на момент второго сканирования (12 недель).
Данные по эффективности при метастазах в ЦНС в исследованиях II фазы (AURAex и AURA2)
Оценка ЗНЦЕГ эффективности при метастазах в ЦНС согласно критериям RECIST, версии 1.1, проводилась в подгруппе из 50 (из всего 411) пациентов, у которых по результатам сканирования головного мозга на исходном уровне были обнаружены пригодные для измерения метастазы в ЦНС. ЧОО ЦНС составила 54% (27/50 пациентов; 95% ДИ: 39,3, 68,2) 12% этих случаев составляли случаи полного ответа.
Клинические исследования с участием пациентов с НДРКЛ de novo с мутацией EGFR T790M не проводились.
Педиатрическая группа
Европейское агентство лекарственных средств освободило разработчика от обязательства предоставлять результаты исследований препарата Тагриссо во всех подгруппах педиатрической популяции при НМКРЛ.
(см. раздел «Способ применения и дозы», где приведена информация о применении детям).
Фармакокинетика
Фармакокинетические показатели осимертинибу изучались у здоровых добровольцев и пациентов с НМКРЛ. По данным популяционного фармакокинетического анализа, мысленный клиренс осимертинибу составляет 14,3 л/ч, кажущийся объем распределения составляет 918 л, а терминальный период полувыведения - около 44 часов. AUC и Cmax возрастают пропорционально дозе в диапазоне дозирования от 20 до 240 мг. Прием осимертинибу один раз в сутки приводит примерно 3-кратное накопление с достижением равновесного уровня экспозиции через 15 дней лечения. В равновесном состоянии плазменные концентрации циркулирующего препарата обычно сохраняются в пределах 1,6-кратного диапазона в течение 24-часового интервала между приемами препарата.
Всасывания
После приема препарата Тагриссо максимальная плазменная концентрация осимертинибу достигается при средней tmax 6 (3-24) часов, с несколькими пиками, которые наблюдаются в течение первых 24 часов у некоторых пациентов. Биодоступность препарата Тагриссо не определялось. По результатам клинического фармакокинетического исследования с участием пациентов, принимавших препарат в дозе 80 мг, пища не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность осимертинибу [AUC возрастает на 6% (90% ДИ - 5, 19), а Cmax уменьшается на 7% (90 % ДИ - 19, 6)]. У здоровых добровольцев, принимавших таблетки 80 мг на фоне повышения рН шлункa под влиянием приема омепразола в течение 5 дней, экспозиция осимертинибу не менялась (AUC и Cmax увеличились на 7% и 2% соответственно) с 90% ДИ для отношения экспозиций, попадает в диапазон 80-125%.
Распределение
Рассчитан на основе данных для популяции средний объем распределения в равновесном состоянии (Vss/F) осимертинибу составляет 918 л, что свидетельствует об активном распределение в тканинax. Связывание с белками плазмы невозможно измерить из-за нестабильности, но, учитывая физико-химические свойства осимертинибу, степень связывания с белками плазмы, вероятно, является высоким. Доказано также, что осимертиниб ковалентно связывается с белками плазмы крыс и человека, альбумином сыворотки и гепатоцитами крыс и человека.
Метаболизм
Исследования in vitro показывают, что осимертиниб метаболизируется с участием CYP3A4 и CYP3A5. CYP3A4-опосредованный метаболизм может быть второстепенным метаболическим путем. Возможно существование альтернативных метаболических путей, которые на сегодняшний день не изучены в исследованиях in vitro. Были идентифицированы 2 фармакологически активные метаболиты (AZ7550 и AZ5104) в плазме крови доклинических видов и у человека после приема внутрь осимертинибу; AZ7550 демонстрирует фармакологический профиль, подобный профиля препарата Тагриссо, тогда как AZ5104 характеризуется большей мощностью по отношению к EGFR - как мутантного, так и дикого типа. Оба метаболита медленно появляются в плазме крови после введения препарата Тагриссо пациентам, с медианой tmax 24 (4 -72) и 24 (6 -72) часа соответственно. В плазме крови человека собственно осимертиниб составляет 0,8%, а 2 метаболиты - 0,08% и 0,07% общей радиоактивности, при этом большая часть радиоактивного материала ковалентно связывается с белками плазмы. Среднее геометрическое значение экспозиции AZ5104 и AZ7550, в пересчете на AUC, составляет около 10% равновесной экспозиции осимертинибу для каждого из метаболитов.
Основным метаболическим путем осимертинибу является окисление и деалкилирования. По меньшей мере 12 компонентов были обнаружены в объединенных образцах мочи и кала людей, при этом 5 компонентов составляли> 1% дозы, из которых неизмененный осимертиниб, AZ5104 и AZ7550 - 1,9; 6,6 и 2,7% дозы, как цистеиниловий аддукт (M21) и неизвестный метаболит (M25) - 1,5% и 1,9% дозы соответственно.
По результатам исследований invitro,осимертиниб является конкурентным ингибитором CYP 3A4/5, но не CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 и 2E1 при клинически значимых концентрациях. По результатам исследований in vitro,осимертиниб не является ингибитором UGT1A1 и UGT2B7 в печени при клинически значимых концентрациях. Ингибирования UGT1A1 в кишечнике возможно, но его клинические последствия неизвестны.
Вывод
После однократного приема в дозе 20 мг 67,8% дозы было выявлено в кале (1,2% в виде исходного соединения), тогда как 14,2% принятой дозы (0,8% в виде исходного соединения) было обнаружено в мочи в течение 84 дней сбора образцов. Неизмененный осимертиниб составляет примерно 2% выведенного препарата 0,8% выводится с мочой, а 1,2% - с калом.
Взаимодействие с транспортными белками
Исследования in vitro показали, что осимертиниб не является субстратом OATP1B1 и OATP1B3. In vitro осимертиниб не угнетает OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 и MATE2K при клинически значимых концентрациях. Однако взаимодействие с субстратами MATE1 и OCT2 исключить нельзя.
Влияние осимертинибу на P-gp и BCRP
По данным исследований in vitro,осимертиниб является субстратом P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), но клинически значимое взаимодействие с лекарственными средствами под воздействием осимертинибу в клинических дозах маловероятно. На основе данных in vitro установлено, что осимертиниб является ингибитором BCRP и P-gp (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Особые категории пациентов
По результатам популяционного фармакокинетического анализа (n = 1367), не было выявлено клинически значимого зависимости между прогнозируемой экспозицией в равновесном состоянии (AUCss) и возрасту (диапазон: 25-91 лет), полу (65% женщин), этнической принадлежности (включая европеоидов, монголоидов, в частности японцев и китайцев, и темнокожих пациентов, которые не являются азиатами) и курением (n = 34 курильщиков, n = 419 бывших курильщиков) пациентов. Популяционный ФК анализ показал, что масса тела была значимой ковариантою, что приводит к изменению менее чем на 20% AUCss осимертинибу, ожидаемые в диапазоне массы тела от 88 кг до 43 кг соответственно (95% до 5% квантили) по сравнению с AUCss для медианной массы тела 61 кг. Учитывая предельные значения массы тела от <43 кг до> 88 кг, отношение метаболита AZ5104 колебалось от 11,8% до 9,6%, тогда как отношение метаболита AZ7550 колебалось от 12,8% до 8,1% соответственно. Согласно данным популяционного фармакокинетического (ФК) анализа, альбумин сыворотки крови был значимой ковариантою, что приводит к изменению с <30% изменения AUCss осимертинибу, ожидаемые в диапазоне уровня альбумина сыворотки от 29 до 46 г/л соответственно (95% до 5% квантили) по сравнению с AUCss для медианного исходного уровня альбумина сыворотки 39 г/л. Такие изменения экспозиции вследствие разницы в массе тела или исходном уровне альбумина сыворотки Не считаются клинически значимыми.
Нарушение функции печени
Осимертиниб выводится преимущественно через печень. В клиническом исследовании у пациентов с различными типами распространенных солидных опухолей и с нарушением функции печени легкой (класс A по Чайлд - Пью, средний балл = 5,3, n = 7) или умеренного (класс B по Чайлд - Пью, средний балл = 8,2, n = 5) степени не наблюдалось увеличения экспозиции препарата по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (n = 10) после однократного приема 80 мг Тагриссо. Соотношение средних геометрических значений (90% ДИ) AUC и Cmax осимертинибу составило 63,3% (47,3, 84,5) и 51,4% (36,6, 72,3) у пациентов с нарушением функции печени легкой степени и 68,4% (49,6, 94,2) и 60,7% (41,6, 88,6) у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени; AUC и Cmax метаболита AZ5104 составляли 66,5% (43,4, 101,9) и 66,3% (45,3, 96,9) у пациентов с нарушением функции печени легкой степени и 50,9% (31,7 , 81,6) и 44,0% (28,9, 67,1) у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени по сравнению с экспозицией препарата у пациентов с нормальной функцией печени. По результатам популяционного фармакокинетического анализа не было выявлено зависимости между маркерами функции печени (АЛТ, АСТ, билирубин) и экспозицией осимертинибу. Доказано, что маркер нарушения функции печени, альбумин сыворотки, влияет на ФК осимертинибу. В проведены клинические исследования не включали пациентов с уровнями АСТ или АЛТ> 2,5 × ВГН (верхняя граница нормы) или если изменения были обусловлены основным злокачественным заболеванием, -> 5,0 × ВГН, или с уровнем общего билирубина> 1,5 × ВМН. По результатам фармакокинетического исследования с участием 1344 пациентов с легким нарушением функции печени, 8 пациентов с умеренным нарушением функции печени и 1216 пациентов с нормальной функцией печени, экспозиция осимертинибу у всех пациентов была практически одинаковой. Имеющиеся данные о больных с тяжелым нарушением функции печени ограничены (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Нарушение функции почек
В клиническом исследовании после однократного приема внутрь препарата Тагриссо в дозе 80 мг у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CLcr от 15 до менее 30 мл/мин; n = 7) AUC увеличилась в 1,85 раза (90% ДИ: 0 , 94-3,64), а Cmax увеличилась в 1,19 раза (90% ДИ: 0,69, 2,07) по сравнению с соответствующими показателями у пациентов с нормальной функцией почек (CLcr больше или на уровне 90 мл/мин; n = 8). Кроме того, по результатам популяционного фармакокинетического анализа данных 593 пациентов с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина (CLcr) от 60 до менее 90 мл/мин), 254 пациентов с умеренным нарушением функции почек (CLcr от 30 до менее 60 мл/мин) 5 пациентов с тяжелым нарушением функции почек (CLcr от 15 до менее 30 мл/мин) и 502 пациентов с нормальной функцией почек (CLcr выше или равен 90 мл/мин), экспозиция осимертинибу у всех пациентов была практически одинаковой. Пациентов с CLcr ниже или на уровне 10 мл/мин не включали в клинические исследования.