Фармакодинамика
Механизм действия
Секукинумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело IgG1/κ, которое селективно связывается и нейтрализует провоспалительный цитокин - интерлейкин-17A (IL-17A). Секукинумаб оказывает направленное действие на IL‑17A и ингибирует его взаимодействие с рецептором IL‑17, который экспрессируется различными типами клеток, включая кератиноциты. В результате этого секукинумаб замедляет высвобождение провоспалительных цитокинов, хемокинов и медиаторов повреждения тканей, снижает вклад ИЛ-17A в аутоиммунные и воспалительные заболевания. Секукинумаб в клинически значимых концентрациях проникает в кожу и снижает концентрацию воспалительных маркеров. Прямым следствием лечения секукинумабам является уменьшение выраженности покраснения, уплотнения и шелушения кожи, что наблюдается в очагах поражения при бляшечном псориазе.
IL‑17A является естественным цитокином, участвующим в естественных реакциях воспаления и иммунного ответа. IL‑17A играет ключевую роль в патогенезе бляшечного псориаза, псориатического артрита и аксиального спондилоартрита (анкилозирующего спондилита и нерентгенологического аксиального спондилоартрита) и регулируется в пораженной коже в пациентах. . У пациентов с анкилозирующим спондилитом значительное увеличение количества клеток, продуцирующих IL-17A, отмечается в субхондральном костном мозге фасеточных суставов. Также в крови у пациентов с нерентгенологическим аксиальным спондилоартритом выявлено увеличение концентрации IL-17А. Обнаружено, что угнетение
IL-17A является эффективным при лечении анкилозирующего спондилита, таким образом, установлена ключевая роль этого цитокина в аксиальном спондилоартрите.
Фармакодинамические эффекты
Сывороточные уровни общего IL-17A (свободного и связанного с секукинумабом IL-17A) первоначально увеличивались у пациентов, получавших секукинумаб. Это происходило вследствие снижения клиренса, связанного с секукинумабом IL-17A, что указывает на то, что секукинумаб селективно связывается со свободным IL-17A, играя ключевую роль в патогенезе бляшечного псориаза.
Во время исследования у пациентов с бляшечным псориазом после одной-двух недель лечение секукинумабом значительно снижалось инфильтрация эпидермиса нейтрофилами и количество различных ассоциированных с ними маркеров, часто повышенных в пораженных участках кожи у таких пациентов.
Показано, что секукинумаб снижает (в течение 1-2 недель лечения) уровни C-реактивного белка, являющегося маркером воспаления.
Клиническая эффективность и безопасность
Бляшечный псориаз у взрослых
Безопасность и эффективность применения Секукинумаба оценивались во время четырех рандомизированных, двойно слепых, плацебо-контролируемых исследований III фазы у пациентов с умеренным или тяжелым бляшечным псориазом, которым показана фототерапия или системная терапия (ERASURE, FIXTURE, FEATURE, JUNCTURE).
Эффективность и безопасность применения секукинумаба в дозе 150 и 300 мг оценивали по сравнению с плацебо или этанерцептом. Кроме того, в одном исследовании оценивался режим длительной терапии по сравнению с применением по необходимости (SCULPTURE).
Из 2403 пациентов, включенных в плацебо-контролируемые исследования, 79% не получали биологические лекарственные средства, 45% не ответили на терапию небиологическими препаратами, а 8% не ответили на терапию биологическими препаратами (6% не ответили на терапию анти-ФНО и 2% не ответили на терапию анти-р40). В ходе исследований III фазы примерно в
15-25% пациентов отмечен псориатический артрит (ПА) в начале исследования.
В исследовании 1 псориаза (ERASURE) оценивали 738 пациентов. Пациенты, рандомизированные в группу секукинумаба, получали дозы 150 мг или 300 мг на 0, 1, 2 и 3 недели с последующим ежемесячным введением аналогичной дозы, начиная с 4-й недели. В исследовании 2 псориаза (FIXTURE) оценивали 1306 пациентов. Пациенты, рандомизированные в группу секукинумаба, получали дозы 150 мг или 300 мг на 0, 1, 2 и 3 недели с последующим ежемесячным введением аналогичной дозы, начиная с 4-й недели. Пациенты, рандомизированные в группу этанерцепта, получали дозу 50 мг дважды в неделю в течение 12 недель, затем 50 мг еженедельно. В обоих исследованиях (1 и 2) пациенты, рандомизированные в группу плацебо и не ответившие на лечение до 12-й недели, перешли на секукинумаб (150 мг или 300 мг) на 12, 13, 14 и 15 неделе со следующим ежемесячным введением аналогичной дозы, начиная с 16-й недели. Все пациенты проходили дальнейшее наблюдение до 52 недель после начала лечения.
В исследовании псориаза 3 (FEATURE) оценивали 177 пациентов, применявших секукинумаб в предварительно наполненном шприце по сравнению с плацебо через 12 недель после начала лечения для оценки безопасности, переносимости и пользы самостоятельного применения секукинумаба в предварительно наполненном шприце. В исследовании псориаза 4 (JUNCTURE) оценивали 182 пациента, которые применяли секукинумаб в предварительно наполненной шприц-ручке по сравнению с плацебо, через 12 недель после начала лечения для оценки безопасности, переносимости и пользы самостоятельного применения секукинумаба в предварительно наполненной шприц. В обоих исследованиях (3 и 4) пациенты были рандомизированы в группу секукинумаба в дозах 150 мг или 300 мг на 0, 1, 2 и 3 неделе с последующим ежемесячным введением аналогичной дозы, начиная с 4-й недели. Пациенты были также рандомизированы в группу плацебо на 0, 1, 2 и 3 неделе с последующим ежемесячным введением аналогичной дозы, начиная с 4-й недели.
В исследовании псориаза 5 (SCULPTURE) оценивали 966 пациентов. Все пациенты получали секукинумаб в дозах 150 мг или 300 мг на 0, 1, 2, 3, 4, 8 и 12 неделе и затем были рандомизированы в группу ежемесячного введения поддерживающей дозы, начиная с 12-й недели, или в группу лечения в случае потребности в той же дозе. Пациенты, рандомизированные в режим лечения в случае необходимости, не достигли удовлетворительного ответа на терапевтическое лечение, следовательно, рекомендуется ежемесячная поддерживающая терапия фиксированными дозами.
Первичными составляющими конечных точек в плацебо-контролируемых исследованиях и исследованиях с активным контролем были проценты пациентов, достигших PASI 75 и значений ИGA mod 2011 «чисто» или «почти чисто» по сравнению с плацебо на 12-й неделе (см. таблицы 1 и 2 ). Доза 300 мг увеличивает кожный клиренс практически до значений «чисто» или «почти чисто» в конечных точках эффективности PASI 90, PASI 100 и IGA mod 2011 в соответствии с индексом 0 или 1 во всех исследованиях с достижением пика на 16 неделе, следовательно, эта доза рекомендуется.
Таблица 1 Краткий обзор PASI 50/75/90/100 и IGA⃰ mod 2011 «чисто» или «почти чисто» клинического ответа в рамках исследований 1, 3 и 4 псориаза (ERASURE, FEATURE и JUNCTURE)
Показатели |
Неделя 12 |
Неделя 16 |
Неделя 52 |
плацебо |
секукинумаб |
секукинумаб |
секукинумаб |
150 мг |
300 мг |
150 мг |
300 мг |
150 мг |
300 мг |
Исследование 1 |
Количество пациентов |
246 |
244 |
245 |
244 |
245 |
244 |
245 |
Ответ PASI 50, n (%) |
22 (8,9 %) |
203 (83,5 %)
|
222 (90,6 %)
|
212 (87,2 %)
|
224 (91,4 %)
|
187 (77 %)
|
207 (84,5 %)
|
Ответ PASI 75, n (%) |
11 (4,5 %) |
174 (71,6%)**
|
200 (81,6 %)**
|
188 (77,4 %)
|
211 (86,1 %)
|
146 (60,1 %)
|
182 (74,3 %)
|
Ответ PASI 90, n (%) |
3 (1,2 %) |
95 (39,1%)**
|
145 (59,2 %)**
|
130 (53,5 %)
|
171 (69,8 %)
|
88 (36,2 %)
|
147 (60,0 %)
|
Ответ PASI 100, n (%) |
2 (0,8 %) |
31 (12,8 %)
|
70 (28,6 %)
|
51 (21,0 %)
|
102 (41,6 %)
|
49 (20,2 %)
|
96 (39,2 %)
|
Ответ IGA mod 2011 «чисто» или «почти чисто», n (%) |
6 (2,40 %) |
125 (51,2%)**
|
160 (65,3 %)**
|
142 (58,2 %)
|
180 (73,5 %)
|
101 (41,4 %)
|
148 (60,4 %)
|
Исследование 3
|
Количество пациентов |
59 |
59 |
58 |
- |
- |
- |
- |
Ответ PASI 50, n (%) |
3 (5,1 %) |
51 (86,4%) |
51 (87,9 %)
|
- |
- |
- |
- |
Ответ PASI 75, n (%) |
0 (0,0 %) |
41 (69,5%)**
|
44 (75,9 %)**
|
- |
- |
- |
- |
Ответ PASI 90, n (%) |
0 (0,0 %) |
27 (45,8 %)
|
35 (60,3 %)
|
- |
- |
- |
- |
Ответ PASI 100, n (%) |
0 (0,0 %) |
5 (8,5 %)
|
25 (43,1 %)
|
- |
- |
- |
- |
Ответ IGA mod 2011 «чисто» или «почти чисто», n (%) |
0 (0,0 %) |
31 (52,5%)**
|
40 (69,0 %)**
|
- |
- |
- |
- |
Исследование 4
|
Количество пациентов |
61 |
60 |
60 |
- |
- |
- |
- |
Ответ PASI 50, n (%) |
5 (8,2 %) |
48 (80,0 %)
|
58 (96,7 %)
|
- |
- |
- |
- |
Ответ PASI 75, n (%) |
2 (3,3 %) |
43 (71,7%)**
|
52 (86,7 %)**
|
- |
- |
- |
- |
Ответ PASI 90, n (%) |
0 (0,0 %) |
24 (40,0 %)
|
33 (55,0 %)
|
- |
- |
- |
- |
Ответ PASI 100, n (%) |
0 (0,0 %) |
10 (16,7 %)
|
16 (26,7 %)
|
- |
- |
- |
- |
Ответ IGA mod 2011 «чисто» или «почти чисто», n (%) |
0 (0,0 %) |
32 (53,3%)**
|
44 (73,3 %)**
|
- |
- |
- |
- |
*IGA mod 2011 – это 5-балльная шкала, включая индексы 0 – «чисто», 1 – «почти чисто», 2 – «легкая степень», 3 – «умеренная степень» или 4 – «тяжелая степень», что свидетельствует о общую лекарственную оценку тяжести псориаза с учетом отверждения, эритемы и шелушения кожи. Эффект лечения, определяемый как «чисто» или «почти чисто», заключается в отсутствии признаков псориаза или поражений природного или розового цвета, отсутствии утолщения бляшек, а также в отсутствии или минимальном местном шелушении кожи.
**Значения р против плацебо и скорректированы с учетом кратности: p < 0,0001.
Таблица 2 Краткий обзор клинического ответа в рамках исследования 2 псориаза (FIXTURE)
Показатели |
Неделя 12 |
Неделя 16 |
Неделя 52 |
плацебо |
секукинумаб |
этанерцепт |
секукинумаб |
этанерцепт |
секукинумаб |
этанерцепт |
150 мг |
300 мг |
150 мг |
300 мг |
150 мг |
300 мг |
Исследование 1 |
|
Количество пациентов |
324 |
327 |
323 |
323 |
327 |
323 |
323 |
327 |
323 |
323 |
Ответ PASI 50, n (%) |
49 (15,1 %)
|
266 (81,3 %)
|
296 (91,6 %)
|
226 (70,0 %)
|
290 (88,7 %)
|
302 (93,5 %)
|
257 (79,6 %)
|
249 (76,1 %)
|
274 (84,8 %)
|
234 (72,4 %)
|
Ответ PASI 75, n (%) |
16 (4,9 %)
|
219 (67,0%)**
|
249 (77,1%)**
|
142 (44,0 %)
|
247 (75,5 %)
|
280 (86,7 %)
|
189 (58,5 %)
|
215 (65,7 %)
|
254 (78,6 %)
|
179 (55,4 %)
|
Ответ PASI 90, n (%) |
5 (1,5 %)
|
137 (41,9 %)
|
175 (54,2 %)
|
67 (20,7 %)
|
176 (53,8 %)
|
234 (72,4 %)
|
101 (31,3 %)
|
147 (45,0 %)
|
210 (65,0 %)
|
108 (33,4 %)
|
Ответ PASI 100, n (%) |
0 (0 %) |
47 (14,4 %)
|
78 (24,1 %)
|
14 (4,3 %)
|
84 (25,7 %)
|
119 (36,8 %)
|
24 (7,4 %)
|
65 (19,9 %)
|
117 (36,2 %)
|
32 (9,9 %)
|
Ответ IGA mod 2011 «чисто» или «почти чисто», n (%) |
9 (2,8 %)
|
167 (51,1%)**
|
202 (62,5%)**
|
88 (27,2 %)
|
200 (61,2 %)
|
244 (75,5 %)
|
127 (39,3 %)
|
168 (51,4 %)
|
219 (67,8 %)
|
120 (37,2 %)
|
**p значение против этанерцепта: p = 0,0250.
В дополнительном исследовании псориаза (CLEAR) оценивали 676 пациентов. Секукинумаб в дозе 300 мг соответствовал первичной и вторичной конечным точкам, демонстрируя большую эффективность, чем устекинумаб, на основании ответа PASI 90 на 16-й неделе (первичная конечная точка), скорости начала ответа PASI 75 на 4-й неделе и длительного ответа PASI 90 на 52-й неделе. Более высокая эффективность по сравнению с устекинумабом для конечных точек PASI 75/90/100 и IGA mod 2011 в соответствии с индексом 0 или 1 («чисто» или «почти чисто») наблюдалась в начале и продолжалась до 52-й недели.
Таблица 3 Краткий обзор клинического ответа в рамках исследования CLEAR
Показатели |
Неделя 4 |
Неделя 16 |
Неделя 52 |
Секукинумб 300 мг |
Устекинумаб* |
Секукинумб 300 мг |
Устекинумаб* |
Секукинумб 300 мг |
Устекинумаб* |
Количество пациентов |
334 |
335 |
334 |
335 |
334 |
335 |
Ответ PASI 75, n (%) |
166 (49,7 %)**
|
69 (20,6 %)
|
311 (93,1 %)
|
276 (82,4 %)
|
306 (91,6 %)
|
262 (78,2 %)
|
Ответ PASI 90, n (%) |
70 (21,0 %)
|
18 (5,4 %)
|
264 (79,0 %)**
|
192 (57,3 %)
|
250 (74,9 %)***
|
203 (60,6 %)
|
Ответ PASI 100, n (%) |
14 (4,2 %)
|
3 (0,9 %)
|
148 (44,3 %)
|
95 (28,4 %)
|
150 (44,9 %)
|
123 (36,7 %)
|
Ответ IGA mod 2011 «чисто» или «почти чисто», n (%) |
128 (38,3 %)
|
41 (12,2 %)
|
278 (83,2 %)
|
226 (67,5 %)
|
261 (78,1 %)
|
213 (63,6 %)
|
*Пациенты, получавшие секукинумаб, принимали дозу 300 мг на 0, 1, 2, 3 недели с последующим ежемесячным введением аналогичной дозы, начиная с 4 недели до 52 недели. Пациенты, получавшие устекинумаб, принимали 45 мг или 90 мг на 0 и 4 неделе, затем каждые 12 недель до 52 недели (дозировка с учетом массы тела в соответствии с одобренной дозы).
**p значение против устекинумаба: p < 0,0001 для первичной конечной точки PASI 90 на 16-й неделе и вторичной конечной точки PASI 75 на 4-й неделе.
***p значение против устекинумаба: p = 0,0001 для вторичной конечной точки PASI 90 на
52-й неделе.
Секукинумаб продемонстрировал эффективность у пациентов, ранее не получавших системную терапию и терапию биологическими препаратами, у пациентов, получавших терапию биологическими препаратами/анти-ФНО, а также у пациентов с недостаточным ответом на терапию биологическими препаратами/анти-ФНО. Улучшение индекса PASI 75 у пациентов с сопутствующим псориатическим артритом в начале исследования аналогично таковому в общей популяции пациентов с бляшечным псориазом.
Прием секукинумаба в дозе 300 мг был связан со скорым началом проявления эффективности со снижением среднего показателя PASI на 50% на 3 недели.
Специфическая локализация/формы бляшечного псориаза
Во время двух дополнительных плацебо-контролируемых исследований наблюдалось уменьшение симптомов псориаза ногтей (TRANSFIGURE, 198 пациентов) и ладонно-подошвенного бляшечного псориаза (GESTURE, 205 пациентов). В ходе исследования TRANSFIGURE секукинумаб был более эффективным, чем плацебо, на 16-й неделе (46,1% в группе приема 300 мг, 38,4% в группе приема 150 мг и 11,7% в группе приема плацебо) с точки зрения значимого улучшения относительно исходных показателей в соответствии с индексом тяжести псориатического поражения ногтей (NAPSI%) у пациентов с умеренным или тяжелым бляшечным псориазом с поражением ногтей. В ходе исследования GESTURE секукинумаб был более эффективным, чем плацебо, на 16-й неделе (33,3% в группе приема 300 мг, 22,1% в группе приема 150 мг и 1,5% в группе приема плацебо) с точки зрения значимого улучшения ppIGA значений 0 или 1 («чисто» или «почти чисто») у пациентов с умеренным или тяжелым ладонно-подошвенным бляшечным псориазом.
Во время плацебо-контролируемого исследования оценивали 102 пациентов с умеренным или тяжелым псориазом кожи головы с индексом тяжести псориаза кожи головы (PSSI) ≥ 12, индексом IGA mod 2011 кожи головы 3 или более и по меньшей мере 30% общей площади пораженной кожи головы. Секукинумаб в дозе 300 мг был более эффективным, чем плацебо, на
12-й неделе с точки зрения значимого улучшения относительно исходных показателей в соответствии с показателем PSSI 90 (52,9% против 2,0%) и показателем IGA mod 2011 0 или 1 кожи головы (56,9% против 5,9%). Улучшения по каждой конечной точке сохранялись у пациентов, которые продолжили принимать секукинумаб до 24-й недели.
Качество жизни/результаты, отмеченные пациентами
Статистически значимые улучшения на 12-й неделе (исследование 1-4) относительно исходных показателей по сравнению с плацебо были продемонстрированы в соответствии с DLQI (дерматологический индекс качества жизни). Средние снижения (улучшения) в соответствии с DLQI по отношению к исходным показателям варьировали от -10,4 до -11,6 у пациентов, принимавших секукинумаб в дозе 300 мг, от -7,7 до -10,1 у пациентов, принимавших секукинумаб. дозе 150 мг, против -1,1 - -1,9 у пациентов, принимавших плацебо на 12-й неделе. Такие улучшения сохранялись в течение 52 недель (исследования 1 и 2).
Сорок процентов участников исследований 1 и 2 заполнили Дневник Симптомов Псориаза©. Участники, заполнявшие дневник в каждом из этих исследований, показали статистически значимые улучшения на 12-й неделе относительно исходных показателей по сравнению с плацебо относительно признаков и симптомов зуда, боли и шелушения кожи.
Статистически значимые улучшения на 4-й неделе относительно исходных показателей у пациентов, получавших секукинумаб, по сравнению с пациентами, получавшими устекинумб (CLEAR), были продемонстрированы в DLQI, и эти улучшения сохранялись в течение 52 недель.
Статистически значимые улучшения у пациентов, у которых отмечались признаки и симптомы зуда, боли и шелушения кожи головы на 16 и 52 неделе (CLEAR), были продемонстрированы в Дневнике Симптомов Псориаза у пациентов, получавших секукинумаб, по сравнению с пациентами, получавшими.
В исследовании псориаза кожи головы были продемонстрированы статистически значимые улучшения (уменьшения) на 12 неделе относительно исходных показателей у пациентов, у которых отмечались признаки и симптомы зуда, боли и шелушения кожи головы по сравнению с плацебо.
Псориатический артрит
Во время трех рандомизированных, двойно слепых, плацебо-контролируемых исследований ІІІ фазы с участием пациентов с активным псориатическим артритом (≥ 3 отечных суставов и ≥ 3 болезненных суставов), несмотря на терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), НПВП и эффективность секукинумаба оценивали у 1999 пациентов. В эти исследования были включены пациенты с каждым подтипом псориатического артрита, включая полиартикулярный артрит без ревматоидных узелков, спондилит с периферическим артритом, асимметричный периферический артрит, поражение дистальных межфаланговых суставов и мутилирующий артрит. В ходе исследований пациенты имели в анамнезе псориатический артрит на протяжении не менее пяти лет. У большинства пациентов также был диагностирован активный псориаз с поражением кожи или документально подтвержденный псориаз в анамнезе. Более 61% и 42% пациентов с псориатическим артритом в начале исследования имели энтезит и дактилит соответственно. Для всех исследований первичной конечной точкой был ответ по критериям ACR (Американской коллегии ревматологии) 20. Об исследовании псориатического артрита 1 и исследования псориатического артрита 2 первичная конечная точка была достигнута на 24-й неделе. Относительно исследования псориатического артрита 3 первичная конечная точка была достигнута на 16-й неделе вместе с основной вторичной конечной точкой, изменением относительно исходных показателей по модифицированной шкале Шарпа (mTSS) на 24-й неделе.
В исследовании псориатического артрита 1, исследовании псориатического артрита 2 и исследовании псориатического артрита 3 29%, 35% и 30% пациентов ранее получали терапию анти-ФНПα средством и прекратили прием анти-ФНПα средства из-за отсутствия эффективности. анти-ФНОα).
В исследовании псориатического артрита 1 (FUTURE 1) оценивали 606 пациентов, из которых 60,7% получали одновременно метотрексат. Пациенты, рандомизированные в группу секукинумаба, получали 10 мг/кг внутривенно на 0, 2 и 4 неделе, затем 75 мг или 150 мг подкожно ежемесячно, начиная с 8 недели. Пациенты, рандомизированные в группу плацебо, которые не ответили на лечение на 16-й неделе (препарат неотложной помощи), и другие пациенты в группе плацебо на 24-й неделе были переведены на секукинумаб (в дозе 75 мг или 150 мг подкожно) со следующим ежемесячным введением аналогичной дозы.
В исследовании псориатического артрита 2 (FUTURE 2) оценивали 397 пациентов, из которых 46,6% получали одновременно метотрексат. Пациенты, рандомизированные в группу секукинумаба, получали 75 мг, 150 мг или 300 мг подкожно на 0, 1, 2, 3 неделе с последующим ежемесячным введением аналогичной дозы, начиная с 4 недели. Пациенты, рандомизированные в группу плацебо, не ответившие на лечение на 16-й неделе (ранний ответ), были переведены на секукинумаб (в дозе 150 мг или 300 мг подкожно) на 16-й неделе с последующим ежемесячным введением аналогичной дозы. Пациенты, рандомизированные в группу плацебо, ответившие на лечение на 16-й неделе, были переведены на секукинумаб (в дозе 150 мг или 300 мг подкожно) на 24-й неделе с последующим ежемесячным введением аналогичной дозы.
В исследовании псориатического артрита 3 (FUTURE 5) оценивали 996 пациентов, из которых 50,1% получали одновременно метотрексат. Пациенты были рандомизированы в группу секукинумаба в дозе 150 мг, 300 мг или плацебо подкожно на 0, 1, 2, 3 неделе с последующим ежемесячным введением аналогичной дозы, начиная с 4 недели, или ежемесячной инъекции секукинумаба в дозе 15 ). Пациенты, рандомизированные в группу плацебо, не ответившие на лечение на 16-й неделе (ранний ответ), были переведены на секукинумаб (в дозе 150 мг или 300 мг подкожно) на 16-й неделе с последующим ежемесячным введением аналогичной дозы. Пациенты, рандомизированные в группу плацебо, ответившие на лечение на 16-й неделе, были переведены на секукинумаб (в дозе 150 мг или 300 мг подкожно) на 24-й неделе с последующим ежемесячным введением аналогичной дозы.
Признаки и симптомы
Лечение секукинумабам привело к значительному улучшению показателей активности заболевания по сравнению с плацебо на 16 и 24-й неделе (см. таблицу 4).
Таблица 4 Клинический ответ в исследовании псориатического артрита 2 и исследовании псориатического артрита 3 на 16-й и 24-й неделе
Показатели |
Исследование псориатического артрита 2 |
Исследование псориатического артрита 3 |
Плацебо |
150 мг1
|
300 мг1
|
Плацебо |
150 мг1
|
300 мг1
|
Количество рандомизированных пациентов |
98 |
100 |
100 |
332 |
220 |
222 |
Ответ ACR 20, n (%) |
Неделя 16 |
18 (18,4 %)
|
60 (60,0%***)
|
57 (57,0%***)
|
91◊ (27,4 %)
|
122◊ (55,5%***)
|
139◊ (62,6 %***)
|
Неделя 24 |
15◊ (15,3 %)
|
51◊ (51,0%***)
|
54◊ (54,0%***)
|
78 (23,5 %)
|
117 (53,2%***)
|
141 (63,5 %***)
|
Ответ ACR 50, n (%) |
Неделя 16 |
6 (6,1 %)
|
37 (37,0%***)
|
35 (35,0%***)
|
27 (8,1 %)
|
79 (35,9 %*)
|
88 (39,6 %*)
|
Неделя 24 |
7 (7,1 %)
|
35 (35,0 %)
|
35 (35,0 %**)
|
29 (8,7 %)
|
86 (39,1%***)
|
97 (43,7 %***)
|
Ответ ACR 70, n (%) |
Неделя 16 |
2 (2,0 %)
|
17 (17,0 %**)
|
15 (15,0 %**)
|
14 (4,2 %)
|
40 (18,2%***)
|
45 (20,3 %***)
|
Неделя 24 |
1 (1,0 %)
|
21 (21,0 %**)
|
20 (20,0 %**)
|
13 (3,9 %)
|
53 (24,1%***)
|
57 (25,7 %***)
|
DAS28‑CRP |
Неделя 16 |
-0,50 |
-1,45*** |
-1,51*** |
-0,63 |
-1,29* |
-1,49* |
Неделя 24 |
-0,96 |
-1,58** |
-1,61** |
-0,84 |
-1,57*** |
-1,68*** |
Количество пациентов с ≥3% псориазом кожи от ППТ на исходном уровне |
43 (43,9 %)
|
58 (58,0 %)
|
41 (41,0 %)
|
162 (48,8 %)
|
125 (56,8 %)
|
110 (49,5 %)
|
Ответ PASI 75, n (%) |
Неделя 16 |
3 (7,0 %)
|
33 (56,9%***)
|
27 (65,9%***)
|
20 (12,3 %)
|
75 (60,0 %*)
|
77 (70,0 %*)
|
Неделя 24 |
7 (16,3 %)
|
28 (48,3 %**)
|
26 (63,4%***)
|
29 (17,9 %)
|
80 (64,0%***)
|
78 (70,9 %***)
|
Ответ PASI 90, n (%) |
Неделя 16 |
3 (7,0 %)
|
22 (37,9%***)
|
18 (43,9%***)
|
15 (9,3 %)
|
46 (36,8 %*)
|
59 (53,6 %*)
|
Неделя 24 |
4 (9,3 %)
|
19 (32,8 %**)
|
20 (48,8%***)
|
19 (11,7 %)
|
51 (40,8%***)
|
60 (54,5 %***)
|
Развитие дактилитов, n (%) † |
Неделя 16 |
10 (37 %)
|
21 (65,6 %*)
|
26 (56,5 %)
|
40 (32,3 %)
|
46 (57,5 %*)
|
54 (65,9 %*)
|
Неделя 24 |
4 (14,8 %)
|
16 (50,0 %**)
|
26 (56,5 %**)
|
42 (33,9 %)
|
51 (63,8%***)
|
52 (63,4 %***)
|
Устранение энтезитов, n (%) ‡ |
Неделя 16 |
17 (26,2 %)
|
32 (50,0 %**)
|
32 (57,1%***)
|
68 (35,4 %)
|
77 (54,6 %*)
|
78 (55,7 %*)
|
Неделя 24 |
14 (21,5 %)
|
27 (42,2 %*)
|
27 (48,2 %**)
|
66 (34,4 %)
|
77 (54,6%***)
|
86 (61,4 %***)
|
*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001 против плацебо.
Все p-значения корректируются с учетом кратности испытаний на основании предварительно определенной иерархии на 24-й неделе исследования псориатического артрита 2, за исключением ACR 70, дактилита и энтезита, которые были поисковыми конечными точками и всеми конечными точками на 16-й неделе.
Все p-значения корректируются с учетом кратности испытаний на основании предварительно определенной иерархии на 16-й неделе исследования псориатического артрита 3, за исключением ACR 70, который был поисковой конечной точкой и всеми конечными точками на 24-й неделе.
Для отсутствующей бинарной конечной точки используется метод подстановки данных при отсутствии ответа.
ACR – американская коллегия ревматологии; PASI – индекс площади и тяжести псориаза; DAS – индекс активности заболевания; ППТ – площадь поверхности тела.
◊ Первичная конечная точка.
1 Секукинумаб 150 мг или 300 мг подкожно на 0, 1, 2, 3 неделе с последующим ежемесячным введением аналогичной дозы, начиная с 4 недели.
†У пациентов с дактилитом в начале исследования (n=27, 32, 46, соответственно исследования псориатического артрита 2 и n=124, 80, 82, соответственно исследования псориатического артрита 3).
‡У пациентов с энтезитом в начале исследования (n=65, 64, 56, в соответствии с исследованием псориатического артрита 2 и n=192, 141, 140, в соответствии с исследованием псориатического артрита 3).
Начало действия секукинумаба наблюдается уже на 2 недели. Статистически значимое различие ACR 20 между группой секукинумаба и плацебо достигается на 3 недели.
Аналогичные ответы относительно первичных и основных вторичных конечных точек наблюдались у пациентов с псориатическим артритом вне зависимости от одновременного применения метотрексата. В исследовании псориатического артрита 2 на 24-й неделе у пациентов в группе комбинированного применения секукинумаба и метотрексата зарегистрирован более высокий ответ ACR 20 (47,7% и 54,4% пациентов в группе приема дозы 150 мг и 300 мг0 по сравнению с 2 % в группе плацебо) и ответ ACR 50 (31,8% и 38,6% пациентов в группе приема дозы 150 мг и 300 мг по сравнению с 8,0% в группе плацебо). У пациентов в группе секукинумаба без одновременного применения метотрексата зарегистрирован более высокий ответ ACR 20 (53,6% и 53,6% пациентов в группе приема дозы 150 мг и 300 мг по сравнению с 10,4% в группе плацебо) и ответ ACR 50 (37,5% и 32,1% пациентов в группе приема дозы 150 и 300 мг (по сравнению с 6,3% в группе плацебо).
В исследовании псориатического артрита 2 как у пациентов, не получавших терапию анти-ФНО, так и у пациентов с недостаточным ответом на терапию анти-ФНО, принимавших секукинумаб, отмечался более высокий ответ ACR 20 по сравнению с плацебо на 24-й неделе. этом несколько более высокий ответ наблюдался в группе пациентов, не получавших терапию анти-ФНО (пациенты, не получавшие терапию анти-ФНО: 64% и 58% - в группе приема дозы 150 мг и 300 мг по сравнению с 15,9% в группе плацебо, пациенты с недостаточным ответом на анти-ФНО терапию: 30% и 46% в группе приема дозы 150 мг и 300 мг (по сравнению с 14,3% в группе плацебо). В подгруппе пациентов с недостаточным ответом на терапию анти-ФНО только прием дозы 300 мг продемонстрировал значительно более высокую частоту ответа ACR 20 по сравнению с плацебо (p < 0,05), а также клинически значимые преимущества, чем прием дозы 150 мг, относительно нескольких вторичных конечных точек. Улучшения по индексу PASI 75 наблюдались в обеих подгруппах, а прием дозы 300 мг показал статистически значимые преимущества у пациентов с недостаточным ответом на анти-ФНО терапию.
Количество пациентов с псориатическим артритом с поражением осевого скелета было очень незначительным, что не позволяет дать обоснованную оценку.
Улучшения наблюдались по всем показателям шкалы ACR, включая оценку болей пациентами. Во время исследования псориатического артрита 2 количество пациентов, достигших ответа по модифицированным критериям ответа псориатического артрита (PsARC), было выше в группе секукинумаба (59,0% и 61,0% в группе приема дозы 150 мг и 300 мг), чем у группе плацебо (26,5%), на 24-й неделе.
В исследовании псориатического артрита 1 и исследовании псориатического артрита 2 эффективность сохранялась до 104 недели. В исследовании псориатического артрита 2 среди 200 пациентов, которые были рандомизированы в группу секукинумаба в дозе 150 мг и 300 мг, 178 (89%) все еще получали лечение на 52-й неделе. Из 100 пациентов, рандомизированных в группу секукинумаба в дозе 150 мг, 64, 39 и 20 человек достигли ответа ACR 20/50/70 соответственно. Из 100 пациентов, рандомизированных в группу секукинумаба в дозе 300 мг, 64, 44 и 24 человека достигли ответа ACR 20/50/70 соответственно.
Рентгенологический ответ
В исследовании псориатического артрита 3 угнетение прогрессирования структурного поражения оценивалось рентгенографически и определялось по модифицированной шкале Шарпа (mTSS) и ее компонентам, показателю эрозий и сужению суставной щели. Рентгенологические снимки рук, запястий и ног были сделаны в начале исследования, на 16-й неделе и/или 24-й неделе и оценивались независимо по меньшей мере двумя специалистами, которым не было предоставлено информации о группах лечения и номере визита. Секукинумаб в дозе 150 мг и 300 мг значительно подавлял скорость прогрессирования поражения периферического сустава по сравнению с плацебо, рассчитанную как изменение относительно исходных показателей по mTSS на 24 неделе (таблица 5).
Угнетение прогрессирования структурного поражения также оценивалось при исследовании псориатического артрита 1 на 24-й и 52-й неделе относительно исходных показателей. Данные на 24-й неделе представлены в таблице 5.
Таблица 5 Изменения показателя модифицированной шкалы Шарпа при псориатическом артрите
Показатели |
Исследование псориатического артрита 3 |
Исследование псориатического артрита 1 |
|
плацебо
n = 296
|
секукинумаб 150 мг1
n = 213
|
секукинумаб 300 мг1
n = 217
|
плацебо
n = 179
|
секукинумаб 150 мг2
N = 185
|
Общее количество баллов |
Выходной уровень (SD)
|
15,0 (38,2)
|
13,5 (25,6)
|
12,9 (23,8)
|
28,4 (63,5)
|
22,3 (48,0)
|
Средняя смена на 24ой неделе |
0,50 |
0,13* |
0,02* |
0,57 |
0,13* |
*p < 0,05 на основании номинального, но не скорректированного p-значения.
1 Секукинумаб в дозе 150 мг или 300 мг подкожно на 0, 1, 2, 3 неделе с последующим ежемесячным введением аналогичной дозы, начиная с 4 недели.
210 мг/кг на 0,2 нед с последующим введением подкожной дозы 75 мг или 150 мг, начиная с 4 недели.
В исследовании псориатического артрита 1 угнетение структурного поражения сохранялось до 52 недели при приеме секукинумаба.
В исследовании псориатического артрита 3 количество пациентов с отсутствием прогрессирования заболевания (определено как изменение относительно исходных показателей по шкале mTSS ≤ 0,5) от начала рандомизации до 24-й недели составило 80,3%, 88,5% и 73,6%. в группе приема секукинумаба в дозе 150 мг, 300 мг и плацебо. Влияние угнетения структурного поражения наблюдалось у пациентов, не получавших терапию анти-ФНО, и пациентов с недостаточным ответом на терапию анти-ФНО, а также у пациентов, одновременно принимавших или не принимавших метотрексат.
В исследовании псориатического артрита 1 количество пациентов с отсутствием прогрессирования заболевания (определено как изменение относительно исходных показателей по шкале mTSS ≤ 0,5) от начала рандомизации до 24-й недели составило 82,3% в группе приема секукинумаба в дозе 10 мг/кг внутривенно – 150 мг подкожно в качестве поддерживающей дозы и 75,7% в группе плацебо. Количество пациентов с отсутствием прогрессирования с 24-й недели по 52-ю неделю в группе внутривенного введения секукинумаба в дозе 10 мг/кг с последующим введением дозы 150 мг подкожно в качестве поддерживающей дозы и в группе плацебо, которые были переведены на дозу 75 мг или 150 мг подкожно каждые 4 недели на 16-й неделе или 24-й неделе составляла 85,7% и 86,8%.
Качество жизни, связанное с функциональным статусом и состоянием здоровья
Во время исследования псориатического артрита 2 и исследования псориатического артрита 3 пациенты, получавшие секукинумаб в дозе 150 мг (p=0,0555 и p<0,0001) и 300 мг (p=0,0040 и p<0,0001), продемонстрировали улучшение функционального статуса по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, в соответствии с индексом нарушения жизнедеятельности, подсчитанным по опроснику для оценки состояния здоровья (HAQ-DI), на 24-й и 16-й неделях. Улучшение показателей в соответствии с HAQ-DI наблюдалось, несмотря на предварительную терапию анти-ФНОα. Аналогичные ответы отмечены в исследовании псориатического артрита.
Пациенты, принимавшие секукинумаб, отмечали значительное улучшение связанного с состоянием здоровья качества жизни, рассчитанное по сокращенной форме шкалы неспецифического опросника для оценки физического компонента здоровья (SF‑36 PCS) (p < 0,001). Также наблюдалось статистически значимое улучшение поисковых конечных точек по шкале функциональной оценки терапии хронического заболевания-усталости (FACIT-F) при приеме 150 мг и 300 мг по сравнению с плацебо (7,97, 5,97 против 1,63). В исследовании псориатического артрита 2 эти улучшения сохранялись до 104 недели.
Подобные ответы были отмечены в исследовании псориатического артрита 1, а эффективность сохранялась до 52 недели.
Аксиальный спондилоартрит
Анкилозирующий спондилит (AC)/рентгенологический аксиальный спондилоартрит
Во время двух рандомизированных, двойно слепых, плацебо-контролируемых исследований III фазы с участием пациентов с активным анкилозирующим спондилитом с показателями в соответствии с Батским индексом активности анкилозирующего спондилита (BASDAI) ≥ 4, несмотря на терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (Н препаратами, безопасность и эффективность секукинумаба оценивали у 816 пациентов. В ходе исследования анкилозирующего спондилита 1 и исследования анкилозирующего спондилита 2 пациентам был диагностирован анкилозирующий спондилит с медианой продолжительности 2,7-5,8 года. В обоих этих исследованиях первоначальной конечной точкой было по меньшей мере 20% улучшения по критериям международного общества по изучению спондилоартритов (ASAS 20) на 16-й неделе.
В исследовании анкилозирующего спондилита 1, исследовании анкилозирующего спондилита 2 и исследовании анкилозирующего спондилита 3 27,0 %, 38,8 % и 23,5 % пациентов ранее получали терапию анти-ФНОα средством и прекратили прием анти-ФНОП пациенты с недостаточным ответом на терапию анти-ФНОα).
В исследовании анкилозирующего спондилита 1 (MEASURE 1) оценивали 371 пациента, из которых 14,8% и 33,4% одновременно применяли метотрексат или сульфасалазин. Пациенты, рандомизированные в группу секукинумаба, получали 10 мг/кг внутривенно на 0, 2 и 4 недели с последующим ежемесячным введением дозы 75 мг или 150 мг подкожно, начиная с
8-й неделе. Пациенты, рандомизированные в группу плацебо, не ответили на лечение на 16-й неделе (ранний ответ), все остальные пациенты в группе плацебо на 24-й неделе были переведены на секукинумаб (в дозе 75 мг или 150 мг подкожно) с последующим ежемесячным введением. аналогичной дозы.
В исследовании анкилозирующего спондилита 2 (MEASURE 2) оценивали 219 пациентов, из которых 11,9 и 14,2% одновременно применяли метотрексат или сульфасалазин. Пациенты, рандомизированные в группу секукинумаба, получали 75 мг или 150 мг подкожно на 0, 1, 2, 3 нед с последующим ежемесячным введением аналогичной дозы, начиная с 4 недели. На 16-й неделе пациенты, рандомизированные в группу плацебо в начале исследования, были повторно рандомизированы в группу секукинумаба (в дозе 75 мг или 150 мг подкожно) при ежемесячном режиме введения.
В исследовании анкилозирующего спондилита 3 (MEASURE 3) оценивали 226 пациентов, из которых 13,3% и 23,5% одновременно применяли метотрексат или сульфасалазин. Пациенты, рандомизированные в группу секукинумаба, получали 10 мг/кг внутривенно на 0, 2 и 4 нед с последующим введением дозы 150 мг или 300 мг подкожно ежемесячно. На 16-й неделе пациенты, рандомизированные в группу плацебо в начале исследования, были повторно рандомизированы в группу секукинумаба (в дозе 150 мг или 300 мг подкожно) с ежемесячным режимом введения. Первоначальной конечной точкой был ответ ASAS 20 на 16-й неделе. Пациенты получали лечение в слепом режиме до 52 недели. Исследование продолжалось до 156 недель.
Признаки и симптомы
В исследовании анкилозирующего спондилита 2 лечение секукинумабом в дозе 150 мг приводило к значительному уменьшению активности заболевания по сравнению с плацебо на 16-й неделе (см. таблицу 6).
Таблица 6. Клинический ответ в рамках исследования анкилозирующего спондилита 2 на 16-й неделе
Результат (p-значение против плацебо) |
Плацебо
(n = 74)
|
Секукинумб |
75 мг (n = 73) |
150 мг (n = 72) |
Ответ ASAS 20, % |
28,4 |
41,1 |
61,1*** |
Ответ ASAS 40, % |
10,8 |
26,0 |
36,1*** |
hsCRP, (пост‑BSL/BSL соотношение) |
1,13 |
0,61 |
0,55*** |
ASAS 5/6, % |
8,1 |
34,2 |
43,1*** |
Частичная ремиссия ASAS, % |
4,1 |
15,1 |
13,9 |
BASDAI 50, % |
10,8 |
24,7* |
30,6** |
Значительное улучшение ASDAS-CRP |
4,1 |
15,1* |
25,0*** |
*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001 против плацебо.
Все p-значения корректируются с учетом кратности испытаний на основании предварительно определенной иерархии, кроме BASDAI 50 и ASDAS-CRP.
Для отсутствующей бинарной конечной точки используется метод подстановки данных при отсутствии ответа.
ASAS – критерии международного общества по изучению спондилоартритов; BASDAI – батский индекс активности анкилозирующего спондилита; hsCRP – высокочувствительный С-реактивный протеин; ASDAS – шкала активности анкилозирующего спондилита; BSL – исходный уровень.
Во время исследования анкилозирующего спондилита 2 начало действия секукинумаба в дозе 150 мг наблюдалось уже на 1-й неделе относительно ASAS 20 и на 2-й неделе относительно ASAS 40 (более эффективно, чем плацебо).
При приеме секукинумаба в дозе 150 мг по сравнению с плацебо ответ ASAS 20 был выше: улучшился на 16-й неделе и у пациентов, не получавших терапию анти-ФНО (68,2 % против 31,1 %; p < 0,05) , и у пациентов с недостаточным ответом на терапию анти-ФНО (50,0 % против 24,1 %; p < 0,05).
Во время каждого исследования анкилозирующего спондилита пациенты, принимавшие секукинумаб (150 мг в рамках исследования анкилозирующего спондилита 2 и оба режима в рамках исследования анкилозирующего спондилита 1), продемонстрировали значительное уменьшение признаков и симптомов на 16-й неделе со сравнительной величиной ответа и эффективностью сохранялись до 52-й недели, у пациентов, не получавших терапию анти-ФНО, и пациентов с недостаточным ответом на терапию анти-ФНО. В исследовании анкилозирующего спондилита 2 из 72 пациентов, которые первоначально были рандомизированы в группу секукинумаба в дозе 150 мг, 61 (84,7%) все еще получали лечение на 52-й неделе. Из 72 пациентов, рандомизированных в группу секукинумаба в дозе 150 мг, у 45 и 35 пациентов зафиксирован ответ АСАС 20 и 40 соответственно.
При исследовании анкилозирующего спондилита 3 у пациентов, получавших секукинумаб (в дозе 150 мг и 300 мг), наблюдалось улучшение признаков и симптомов и сохранение эффективности, несмотря на дозу по сравнению с плацебо на 16-й неделе относительно первичной конечной точки (ASAS 20 ). В целом частота сохранения эффективности в группе приема 300 мг была значительно выше, чем в группе приема 150 мг относительно вторичных конечных точек. Во время слепого периода ответы по критериям ASAS 20 и ASAS 40 составляли 69,7% и 47,6% соответственно в группе приема 150 мг и 74,3% и 57,4% соответственно в группе приема 300 мг на 52-й неделе. Ответы ASAS 20 и ASAS 40 сохранялись до 156 недели (69,5% и 47,6% соответственно в группе приема 150 мг против 74,8% и 55,6% соответственно в группе приема 300 мг). Большая частота ответа, которая наблюдалась в группе применения 300 мг, также отмечалась по частичной ремиссии (ASAS PR) на 16-й неделе и поддерживалась до 156-й недели. Отличия относительно большей частоты ответов, которые наблюдались в группе применения 300 мг, по сравнению с группой 150 мг, отмечались у пациентов, получавших анти-ФНО терапию (n = 36), по сравнению с пациентами, которые не получали анти-ФНО терапию (n = 114).
Подвижность позвоночника
Пациенты, получавшие секукинумаб в дозе 150 мг, продемонстрировали улучшение подвижности позвоночника, оцененной по изменению по сравнению с исходным уровнем индекса нарушений движений в позвоночнике при АС (BASMI) на 16-й неделе в рамках исследования анкилозирующего спондилита 1 (-0,40 против 0,12 в группе плацебо; Такие улучшения сохранялись до 52 недели.
Качество жизни, связанное с функциональным статусом и состоянием здоровья
В ходе исследования анкилозирующего спондилита 1 и исследования анкилозирующего спондилита 2 пациенты, получавшие секукинумаб в дозе 150 мг, продемонстрировали улучшение связанного с состоянием здоровья качества жизни, рассчитанное по шкале опросника для оценки качества жизни при анкилозирующем спондилите (AS =0,001) и шкале SF-36 физического компонента здоровья (SF-36PCS) (p<0.001). Пациенты, получавшие секукинумаб в дозе 150 мг, также продемонстрировали статистически значимое улучшение в отношении поисковых конечных точек функционального статуса в соответствии с Батским индексом функциональных нарушений при анкилозирующем спондилите (BASFI) по сравнению с плацебо (-2,15 против -0,68). усталости по шкале функциональной оценки терапии хронического заболевания-усталости (FACIT-усталость) по сравнению с плацебо (8,10 против 3,30). Такие улучшения сохранялись до 52 недели.
Нерентгенологический аксиальный спондилоартрит
Безопасность и эффективность секукинумаба оценивали во время одного рандомизированного, двойно слепого, плацебо-контролируемого исследования фазы ІІІ (PREVENT), состоящей из двухлетней основной фазы и двухлетней расширенной фазы, с участием 555 пациентов с активным нерентгенологическим аксиальным спондилоартритом. по исследованию спондилоартрита (ASAS), при отсутствии рентгенологических доказательств изменения крестцово-подвздошного сустава, что соответствовало модифифицированным нью-йоркским критериям для диагностики анкилозирующего спондилита (АС). У пациентов, участвовавших в исследовании, устанавливалось заболевание в активной фазе со значением Индекса активности заболевания анкилозирующим спондилитом (BASDAI), равным ≥ 4, по визуальной аналоговой шкале боли в спине на уровне ≥ 40 (в диапазоне 0 или 100 мм), несмотря на текущую или предварительную терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и повышенный уровень высокочувствительного С-реактивного белка и/или доказательства развития сакроилитита на МРТ. Пациентам в рамках этого исследования диагностировали аксиальный спондилоартрит в течение среднем 2,1-3,0 года. 54% участников исследования были женщинами.
Во время исследования PREVENT 9,7% пациентов ранее получали терапию анти-ФНО средством и прекратили прием анти-ФНО средства из-за отсутствия эффективности или непереносимости (пациенты с недостаточным ответом на терапию анти-ФНО).
Во время исследования PREVENT 9,9% и 14,8% пациентов одновременно применяли метотрексат или сульфасалазин соответственно. В течение двойного слепого периода исследования пациенты получали плацебо или секукинумаб в течение 52 недель. Пациенты были рандомизированы в группу подкожного введения секукинумаба в дозе 150 мг на 0, 1, 2, 3 нед с последующим ежемесячным введением аналогичной дозы, начиная с 4 недели, или в группу разового ежемесячного введения секукинумаба в дозе 150 мг. Первичной конечной точкой было по меньшей мере 40% улучшения по критериям Международного общества по исследованию спондилоартрита (ASAS 40) на 16-й неделе у пациентов, не получавших терапию анти-ФНОα.
Признаки и симптомы
Во время исследования PREVENT лечение секукинумабом в дозе 150 мг приводило к значительному снижению показателей активности заболевания по сравнению с плацебо на 16 неделе. Эти измерения включали оценки ответов по критериям ASAS 40, ASAS 5/6, BASDAI, BASDAI 50, оценку высокочувствительного С-реактивного белка (hsCRP), ASAS 20, а также оценку частичной ремиссии ASAS по сравнению с таковыми при применении плацебо. Ответы сохранялись до 52-й недели.
Во время исследования PREVENT начало действия секукинумаба в дозе 150 мг наблюдалось уже на 3 неделе относительно ASAS 40 у пациентов, не получавших терапию анти-ФНО (более эффективно, чем плацебо).
У пациентов с недостаточным ответом на терапию анти-ФНО в группе секукинумаба в дозе 150 мг ответы ASAS 40 также улучшались на 16-й неделе по сравнению с группой плацебо.
Физическая функция и качество жизни, связанные с состоянием здоровья
Пациенты, принимавшие секукинумаб в дозе 150 мг, отмечали статистически значимые улучшения физической функции к 16-й неделе, рассчитанные с помощью функционального индекса активности анкилозирующего спондилита (BASFI) (16-я неделя: 1,75 против 1,01, p < 0 ,05) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Пациенты, принимавшие секукинумаб, отмечали значимые улучшения качества жизни, связанной с состоянием здоровья, до 16-й недели, рассчитанные с помощью опросника ASQoL (среднее изменение, определенное методом наименьших квадратов: 16-я неделя: 3,45 против 1,84, p < 0,05) и по шкале неспецифического опросника для оценки физического компонента здоровья (SF-36 PCS) (среднее изменение, определенное методом наименьших квадратов: 16-я неделя: 5,71 против 2,93, p<0,05), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Эти улучшения сохранялись до 52-й недели.
Подвижность позвоночника
Подвижность позвоночника оценивали в соответствии с индексом нарушений движений в позвоночнике при АС (BASMI) на 16-й неделе. Численно более высокие улучшения были продемонстрированы у пациентов, получавших секукинумаб, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, на 4, 8, 12 и 16 неделях.
Угнетение воспаления по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ)
Признаки воспаления оценивали с помощью МРТ на начальном уровне и на 16 неделе; они были выражены как изменение на начальном уровне по Берлинской шкале оценки отеков крестцово-подвздошного сустава, шкале ASspiMRI-a и Берлинской шкале оценки позвоночника. У пациентов, получавших секукинумаб, наблюдалось угнетение признаков воспаления как в крестцово-подвздошных суставах, так и в позвоночнике. Среднее изменение относительно исходного уровня по Берлинской шкале оценки отеков крестцово-подвздошного сустава составляло 1,68 у пациентов, получавших секукинумаб в дозе 150 мг (n = 180), против 0,39 у пациентов, получавших плацебо (n = 174). p<0,05).
Дети
Бляшечный псориаз у детей
Установлено, что секукинумаб ослабляет признаки и симптомы заболевания, а также улучшает качество жизни, связанную со здоровьем, у детей от 6 лет с бляшечным псориазом.
Тяжелый бляшечный псориаз
Безопасность и эффективность секукинумаба оценивали во время рандомизированного, двойно слепого, плацебо- и этанерцепт-контролируемого исследования фазы III с участием педиатрических пациентов в возрасте от 6 до < 18 лет с тяжелым бляшечным псориазом, как определено по шкале 0 1 PA2 4 балла и BSA ≥ 10%, которые были кандидатами на системную терапию. Приблизительно 43% пациентов ранее получали фототерапию, 53% – обычную системную терапию, 3% – иммунобиологические препараты, 9% – сопутствующую терапию псориатического артрита.
Во время исследования 1 псориаза у детей оценивали 162 пациента, которые были рандомизированы для получения низких доз секукинумаба (75 мг при массе тела < 50 кг или 150 мг при массе тела ≥ 50 кг), высоких доз секукинумаба (75 мг при массе тела < 25 кг, 150 мг при массе тела от ≥ 25 кг до < 50 кг или 300 мг при массе тела ≥ 50 кг) или плацебо на 0, 1, 2, 3 недели с последующим ежемесячным введением аналогичной дозы, начиная с 4 недели, или этанерцепта. Пациенты, рандомизированные для приема этанерцепта, получали 0,8 мг/кг в неделю (не более 50 мг).
Пациенты, рандомизированные для приема плацебо, не отвечавшие на лечение, на 12-й неделе были переведены в группу приема низких или высоких доз секукинумаба (дозировка для группы пациентов, распределенных по массе тела) и получали исследуемое лекарственное средство на 12, 13, 14 15 неделе с последующим ежемесячным введением аналогичной дозы, начиная с 16 нед. Первичными конечными точками было количество пациентов, достигших индекса PASI 75 и IGA mod 2011 «чисто» или «почти чисто» (0 или 1) на 12-й неделе.
В течение 12-недельного плацебо-контролируемого периода эффективность низких и высоких доз секукинумаба была сравнима в первичных конечных точках. Оценки отношения шансов в пользу обеих доз секукинумаба были статистически значимыми по отношению к индексам PASI 75 и IGA mod 2011 0 или 1.
Эффективность и безопасность наблюдались в течение 52 недель после приема первой дозы. Количество пациентов, достигших индекса PASI 75 и IGA mod 2011 «чисто» или «почти чисто» (0 или 1), свидетельствовало о разделении между группами лечения секукинумабом и плацебо во время первого визита в начале исследования на 4-й неделе, при этом разница становится более выраженной на 12-й неделе. Ответ сохранялся в течение 52 недель. Улучшение частоты ответа PASI 50, 90, 100 и показателей дерматологического индекса качества жизни детей (CDLQI) 0 или 1 также сохранялись в течение 52 недель.
Кроме того, частота ответа PASI 75, IGA 0 или 1, PASI 90 на 12-й и 52-й неделях в обеих группах приема низких и высоких доз секукинумаба была выше, чем частота, наблюдаемая у пациентов, получавших этанерцепт.
По прошествии 12 недели эффективность как низких, так и высоких доз секукинумаба была сравнима, хотя эффективность высокой дозы была выше у пациентов с массой тела ≥ 50 кг. Профили безопасности низких и высоких доз сравнимы и соответствовали профилю безопасности у взрослых.
У большего количества педиатрических пациентов, получавших секукинумаб, наблюдалось улучшение качества жизни, связанной со здоровьем, измеренной по шкале CDLQI (0 или 1), по сравнению с плацебо на 12-й неделе (группа приема низких доз - 44,7 %, группа приема высоких доз – 50 %, группа приема плацебо – 15 %). С течением времени, включая 52 неделю, доля пациентов с улучшением в обеих группах секукинумаба была численно больше, чем в группе этанерцепта (группа приема низких доз - 60,6%, группа приема высоких доз - 66,7%, группа приема этанерцепта - 44). ,4%).
Умеренный или тяжелый бляшечный псориаз
По прогнозам, секукинумаб эффективен для лечения детей с умеренным бляшечным псориазом на основании продемонстрированной эффективности и причинно-следственной связи у взрослых пациентов с умеренным или тяжелым бляшечным псориазом, а также сходства течения заболевания, патофизиологии и действия лекарственного средства у взрослых одинаковых уровнях экспозиции.
Более того, эффективность и безопасность секукинумаба оценивались во время открытого, в двух параллельных группах многоцентрового исследования фазы III с участием педиатрических пациентов в возрасте от 6 до < 18 лет с умеренным или тяжелым бляшечным псориазом, определенным по шкале PASI ≥ 12 ≥ 3 и BSA ≥ 10%, которые были кандидатами на системную терапию.
Во время исследования 2 псориаза у детей исследовали 84 пациента, которые были рандомизированы для получения низких доз секукинумаба (75 мг при массе тела < 50 кг или 150 мг при массе тела ≥ 50 кг) или высоких доз секукинумаба (75 мг при массе тела < 25 кг, 150 мг при массе тела от ≥ 25 кг до < 50 кг или 300 мг при массе тела ≥ 50 кг) на 0, 1, 2, 3 нед с последующим ежемесячным введением аналогичной дозы, начиная с 4 недели.
Комбинированными первичными конечными точками было количество пациентов, достигших показателей PASI 75 и IGA mod 2011 «чисто» или «почти чисто» (0 или 1) на 12 неделе.
Эффективность низких и высоких доз секукинумаба была сравнима и показала статистически значимое улучшение по сравнению с группой плацебо в комбинированных первичных конечных точках. Оцененная на основе опыта вероятность положительного эффекта лечения составила 100%.
Относительно эффективности всех пациентов наблюдали в течение по меньшей мере 24 недель после приема первой дозы. Эффективность (определенная как индекс PASI 75 и IGA mod 2011 «чисто» или «почти чисто» [0 или 1]) наблюдалась еще во время первого визита после исходного уровня на 2-й неделе, и количество пациентов, достигших ответа PASI 75 и IGA mod 2011 «чисто» или «почти чисто» (0 или 1) выросло в течение 24-недельного периода. Улучшение ответа PASI 90 и PASI 100 также наблюдалось на 12 неделе, что увеличивалось в течение 24-недельного периода.
После 12-й недели эффективность как низких, так и высоких доз секукинумаба была сопоставима. Профили безопасности низких доз и высоких доз сопоставимы и соответствовали профилю безопасности у взрослых.
Результаты, полученные у педиатрических пациентов с умеренным или тяжелым бляшечным псориазом, подтвердили прогнозируемые предположения относительно эффективности и причинно-следственной связи, основанные на результатах, полученных у взрослых пациентов.
В группе приема низких доз 50% и 70,7% пациентов достигли показателей индекса CDLQI 0 или 1 через 12 и 24 недели соответственно. В группе приема высоких доз 61,9% и 60,5% достигли показателей индекса CDLQI 0 или 1 через 12 и 24 недели соответственно.
Европейским агентством по лекарственным средствам было отказано в представлении результатов исследований секукинумаба у всех пациентов детского возраста от рождения до 6 лет с бляшечным псориазом и пациентов детского возраста от рождения до 2 лет с хроническим идиопатическим артритом (см. Способ применения и дозы для получения информации о применении пациентам младенческого возраста).
Европейским агентством по лекарственным средствам было отказано в представлении результатов исследований секукинумаба у всех пациентов детского возраста от 6 лет до 18 лет с бляшечным псориазом и пациентов детского возраста от 2 лет до 18 лет с хроническим идиопатическим артритом (см. раздел «Способ применения» дозы» для получения информации о применении пациентам у пациентов младенческого возраста).
Фармакокинетика
Большинство фармакокинетических свойств, наблюдавшихся у пациентов с бляшечным псориазом, псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом, были одинаковыми.
Абсорбция
После однократного подкожного введения дозы 300 мг в виде жидкости здоровым добровольцам максимальная концентрация секукинумаба в сыворотке крови составляла 43,2±10,4 мкг/мл в интервале между 2 и 14 днем после введения.
На основании популяционного фармакокинетического анализа после однократного подкожного введения дозы 150 мг или 300 мг пациентам с бляшечным псориазом максимальная концентрация секукинумаба в сыворотке крови составляла 13,7±4,8 мкг/мл или 27,3±9,5 мквал. 5 и 6 дней после введения.
На основании популяционного фармакокинетического анализа после начального еженедельного введения в первый месяц максимальная концентрация достигалась между 31 и 34 днем.
Учитывая данные моделирования, пиковые концентрации в равновесном состоянии (Cmax,ss) после подкожного введения доз 150 и 300 мг составляли соответственно 27,6 мкг/мл и 55,2 мкг/мл. Данные популяционного фармакокинетического анализа свидетельствуют о том, что равновесное состояние достигается через 20 недель ежемесячного введения.
По сравнению с экспозицией после однократной дозы в популяционном фармакокинетическом анализе отмечено двукратное повышение максимальной концентрации в сыворотке крови и площади под фармакокинетической кривой концентрация-время (AUC) после многократного ежемесячного введения во время поддерживающей терапии.
Данные популяционного фармакокинетического анализа показали, что секукинумаб всасывался со средней абсолютной биодоступностью 73% у пациентов с бляшечным псориазом. Среди исследований абсолютная биодоступность колеблется в пределах от 60 до 77%, где она рассчитана.
На основании популяционной фармакокинетической модели биодоступность секукинумаба у пациентов с псориатическим артритом составила 85%.
Распределение
Средний объем распределения в терминальной фазе (Vz) после однократного введения варьировал между 7,10 и 8,60 л у пациентов с бляшечным псориазом, что позволяет предположить, что секукинумаб ограниченно распределяется на периферии.
Биотрансформация
Большая часть элиминации IgG опосредуется внутриклеточным катаболизмом с последующей жидкой фазой или рецепторопосредованным эндоцитозом.
Выведение
Средний системный клиренс (CL) после однократного введения у пациентов с бляшечным псориазом составляет от 0,13 до 0,36 литров/сут. В популяционном фармакокинетическом анализе CL составлял 0,19 л/сут у пациентов с бляшечным псориазом. CL не зависел от пола пациента. Клиренс не зависит от дозы и частоты применения.
Средний период полувыведения, рассчитанный в популяционном фармакокинетическом анализе, составлял 27 дней для пациентов с бляшечным псориазом и колебался от 18 до 46 дней в различных псориатических исследованиях с внутривенным введением.
Линейность/нелинейность
Фармакокинетические параметры при однократном и многократном введении секукинумаба у пациентов с бляшечным псориазом были определены в нескольких исследованиях с внутривенным введением в дозах от 1×0,3 мг/кг до 3×10 мг/кг и с подкожным введением в дозах от 25 мг до многократной дозы 300 мг. При всех режимах дозировки экспозиция была пропорциональна дозе.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Данные популяционного фармакокинетического анализа с ограниченным количеством пациентов пожилого возраста (n = 71 для пациентов в возрасте ≥ 65 лет и n = 7 для пациентов в возрасте ≥ 75 лет) показали, что клиренс у пациентов пожилого возраста и пациентов в возрасте до 65 лет одинаков.
Пациенты с нарушением функции почек или печени
Фармакокинетические данные у пациентов с нарушением функции почек или печени отсутствуют. Почечный клиренс неизмененного секукинумаба, моноклонального антитела IgG, низкий и минимальный. IgGs выводятся преимущественно путем катаболизма, и не ожидается, что нарушение функции печени будет влиять на клиренс секукинумаба.
Воздействие массы тела на фармакокинетику
Клиренс секукинумаба и объем распределения увеличиваются с увеличением массы тела.
Дети
В двух педиатрических исследованиях пациенты с умеренным или тяжелым бляшечным псориазом (возрастом от 6 до 18 лет) применяли секукинумаб в рекомендованных для детей дозах. На 24 нед у пациентов с массой тела ≥ 25 и < 50 кг средняя минимальная концентрация ± СВ в равновесном состоянии составляла 19,8 ± 6,96 мкг/мл (n = 24) после приема 75 мг секукинумаба, а у пациентов с массой тела ≥ 50 кг средняя концентрация ± СВ составила 27,3 ± 10,1 мкг/мл (n = 36) после приема 150 мг секукинумаба. Средняя минимальная концентрация ±СВ в равновесном состоянии у пациентов с массой тела <25 кг (n=8) составляла 32,6±10,8 мкг/мл на 24 нед после приема дозы 75 мг.