Фармакодинамика
Мельдоний является предшественником карнитина, структурным аналогом гамма-бутиробетаина (ГББ), у которого один атом углерода замещен на атом азота. Его действие на организм можно объяснить двояко.
Влияние на биосинтез карнитина.
Мельдоний, обратимо ингибируя гамма-бутиробетаингидроксилазу, снижает биосинтез карнитина и поэтому препятствует транспортировке длинноцепочечных жирных кислот через оболочки клеток, таким образом препятствуя накоплению в клетках сильного детергента - активированных форм недоокисленных жирных кислот. Таким образом, предупреждается повреждение клеточных мембран.
При уменьшении концентрации карнитина в условиях ишемии задерживается бета-оксидация жирных кислот и оптимизируется потребление кислорода в клетках, стимулируется окисления глюкозы и восстанавливается транспортировки АТФ (аденозинтрифосфата) от мест его биосинтеза (митохондрии) к местам потребления (цитозоль). По сути, клетки обеспечиваются питательными веществами и кислородом, а также оптимизируется потребление этих веществ.
В свою очередь, при увеличении биосинтеза предшественника карнитина, то есть ГББ, активизируется NO-синтетазы, в результате чего улучшаются реологические свойства крови и уменьшается периферическое сопротивление сосудов.
При уменьшении концентрации мельдонию биосинтез карнитина снова усиливается и в клетках постепенно увеличивается количество жирных кислот.
Считается, что основой эффективности действия мельдонию является повышение толерантности к клеточного нагрузки (при изменении количества жирных кислот).
Функция медиатора в гипотетической ГББ-эргическую системе.
Выдвинута гипотеза о том, что в организме существует система передачи нейрональных сигналов - ГББ-эргическая система, которая обеспечивает передачу нервного импульса между клетками. Медиатором этой системы является последний предшественник карнитина - ГББ-эфир. В результате действия ГББ-эстеразы медиатор отдает клетке электрон, таким образом перенося электрический импульс, превращается в ГББ. Далее гидролизованные форма ГББ активно транспортируется в печень, почки и яичники, где превращается в карнитин. В соматических клетках в ответ на раздражение снова синтезируются новые молекулы ГББ, обеспечивая распространение сигнала.
При уменьшении концентрации карнитина стимулируется синтез ГББ, в результате чего увеличивается концентрация эфира ГББ.
Мельдоний, как отмечено ранее, является структурным аналогом ГББ и может выполнять функции «медиатора». В противоположность этому, ГББ-гидроксилазы «не узнает» мельдоний, поэтому концентрация карнитина не увеличивается, а уменьшается. Таким образом, мельдоний, заменяя «медиатор» и способствуя приросту концентрации ГББ, вызывает развитие ответной реакции организма. В результате растет общая метаболическая активность также в других системах, например в центральной нервной системе (ЦНС).
Влияние на сердечно-сосудистую систему.
В исследованиях на животных установлено, что мельдоний положительно влияет на сократительную активность миокарда, ему присуще миокардиопротекторное действие (в том. ч. против катехоламинов и алкоголя), он способен предупредить нарушения ритма сердца, уменьшить зону инфаркта миокарда.
Ишемическая болезнь сердца (стабильная стенокардия нагрузки).
Анализ клинических данных о курсовое применение мельдонию при лечении стабильной стенокардии нагрузки показал, что препарат уменьшает частоту и интенсивность приступов стенокардии, а также количество глицерилтринитрата, что применяется. Препарат оказывает выраженное антиаритмическое действие у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) и желудочковыми экстрасистолами, меньше действие наблюдается у пациентов с суправентрикулярными экстрасистолами.
Особенно важна способность препарата уменьшать потребление кислорода в состоянии покоя, считается эффективным критерием антиангинальной терапии ИБС.
Мельдоний благоприятно влияет на атеросклеротические процессы в коронарных и периферических сосудах, уменьшая общий уровень холестерина в сыворотке крови и индекс атерогенности.
Хроническая сердечная недостаточность.
Во многих клинических исследованиях анализировалась роль мельдонию при лечении хронической сердечной недостаточности в результате ИБС и отмечена его способность увеличивать толерантность к физической нагрузке, а также объем выполненной работы пациентами с сердечной недостаточностью.
В отдельном исследовании у кардиологических институтах Латвии и Томска проверена эффективность мельдонию в случае сердечной недостаточности I - III функционального класса по NYHA. Под влиянием терапии мельдонием 59 - 78% пациентов, у которых в начале была диагностирована сердечная недостаточность II функционального класса, были включены в группу и функционального класса. Установлено, что применение мельдонию улучшает инотропное функцию миокарда и повышает толерантность к физической нагрузке, улучшает качество жизни пациентов, не вызывая тяжелых побочных эффектов.
В случае тяжелой сердечной недостаточности мельдоний необходимо применять в сочетании с другими традиционными средствами терапии сердечной недостаточности.
Влияние на ЦНС.
В экспериментах на животных установлено антигипоксическое действие мельдонию и воздействие на мозговое кровообращение. Препарат оптимизирует перераспределение объема мозгового кровообращения в пользу ишемических очагов, повышает прочность нейронов в условиях гипоксии.
Препарат присуща стимулирующая действие на ЦНС - повышение двигательной активности и физической выносливости, стимуляция поведенческих реакций, а также антистрессовое действие - стимуляция симпатоадреналовой системы, накопления катехоламинов в головном мозге и надпочечниках, защита внутренних органов от изменений, вызванных стрессом.
Эффективность при неврологических заболеваниях.
Доказано, что мельдоний является эффективным средством в комплексной терапии острых и хронических нарушений мозгового кровообращения (ишемический инсульт, хроническая недостаточность мозгового кровообращения). Мельдоний нормализует тонус и сопротивляемость капилляров и артериол головного мозга, восстанавливает их реактивность.
Изучено влияние мельдонию на процесс реабилитации пациентов с нарушениями неврологического характера (после перенесенных заболеваний кровеносных сосудов головного мозга, операций на головном мозге, травм, перенесенного клещевого энцефалита).
Результаты проверки терапевтической активности мельдонию свидетельствуют о его дозозависимое положительное воздействие на физическую выносливость и восстановление функциональной независимости в период выздоровления.
При анализе изменений отдельных и суммарных интеллектуальных функций после применения препарата установлено положительное действие на восстанавливаемый процесс интеллектуальных функций в период выздоровления.
Установлено, что мельдоний улучшает реконвалесцентного качество жизни (главным образом за счет обновления физической функции организма), к тому же он устраняет психологические нарушения.
Мельдонию присущ положительное влияние на функцию нервной системы уменьшать нарушения у пациентов с неврологическим дефицитом в период выздоровления.
Улучшается общее неврологическое состояние пациентов (уменьшение повреждения нервов головного мозга и патологии рефлексов, регрессия парезов, улучшения координации движений и вегетативных функций).
Фармакокинетика
Фармакокинетику изучали у здоровых добровольцев при применении мельдонию внутривенно и перорально.
Всасывания
Биодоступность составляет 100%. Максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) достигается сразу же после введения. После введения многократных доз Сmax достигает 25,5 ± 3,63 мкг/мл.
При внутривенном введении площадь под кривой концентрация - время (AUC) после разового и повторного введения доз мельдонию отличается, что свидетельствует о возможном накопления мельдонию в плазме крови.
Распределение
Мельдоний с кровотока быстро распределяется в тканях с высокой сердечной аффинностью. Мельдоний и его метаболиты частично проходят через плацентарный барьер. В исследованиях на животных установлено, что мельдоний проникает в грудное молоко.
Метаболизм
В исследованиях метаболизма на экспериментальных животных установлено, что мельдоний главным образом метаболизируется в печени.
Выведение
При выведении мельдонию и его метаболитов из организма имеет значение почечная экскреция. После однократного применения доз мельдонию в 250 мг, 500 мг и 1000 мг полупериод раннего вывода мельдонию составляет 5,56 - 6,55 часа, конечный период выведения составляет 15,34 часа.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста с нарушениями функции печени и почек, у которых повышается биодоступность, необходимо уменьшать дозу мельдонию.
Нарушение функции почек
Пациентам с нарушениями функции почек, в которых повышается биодоступность, необходимо уменьшить дозу мельдонию. Существует взаимодействие почечной реабсорбции мельдонию или его метаболитов (например, 3-гидроксимельдонию) и карнитина, в результате которой увеличивается почечный клиренс карнитина. Отсутствует прямое воздействие мельдонию, ГББ и комбинации мельдонию/ГББ на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему.
Нарушение функции печени
Пациентам с нарушениями функции печени, в которых повышается биодоступность, необходимо уменьшить дозу мельдонию. Во время исследований токсичности на крысах при применении мельдонию в дозе 100 мг/кг установлено окраски печени в желтый цвет и денатурация жиров. Во время гистопатологичних исследований на животных после применения больших доз мельдонию (400 мг/кг и 1600 мг/кг) установлено накопление липидов в клетках печени. Изменения функции печени у людей после применения больших доз 400 - 800 мг не наблюдалось. Нельзя исключить инфильтрацию жиров в клетки печени.
Дети
Нет данных о безопасности и эффективности применения мельдонию детям (в возрасте до 18 лет), поэтому применение препарата такой категории пациентов противопоказано.