Фармакологические.
Мепенам оказывает бактерицидное действие путем ингибирования синтеза стенок бактериальных клеток в грамположительных и грамотрицательных бактерий путем связывания с белками, связывающим пенициллин (PBP).
Как и для других бета-лактамных антибактериальных средств, показатели времени, при которых концентрации меропенема превышали минимальные ингибирующие концентрации (МИС) (Т> МИС), указывали на высокую степень корреляции с эффективностью. Есть данные, что на доклиническом этапе меропенем продемонстрировал активность при концентрациях в плазме крови, превышающих МИС для инфицирующих микроорганизмов примерно на 40% от интервала дозирования. Это целевое значение не было установлено клинически.
Бактериальная резистентность к меропенема может возникнуть в результате: снижение проницаемости наружной мембраны грамотрицательных бактерий (в связи со снижением выработки Окунитесь), снижение родства с целевыми PBP, повышение экспрессии компонентов ефлюксного насоса и продуцирования бета-лактамаз, которые могут гидролизовать карбапенемы.
Были зарегистрированы случаи инфекционных заболеваний, вызванных бактериями, устойчивыми к карбапенемов.
Перекрестная резистентность между меропенемом и лекарственными средствами, принадлежащими к классам хинолонов, аминогликозидов, макролидов и тетрациклинов, с учетом целевых микроорганизмов отсутствует. Однако бактерии могут проявлять резистентность к более чем одного класса антибактериальных препаратов в случае, когда привлеченный к действию механизм включает непроницаемость мембраны клеток или присутствие ефлюксного (их) насоса (-ов).
Предельные значения МИС, которые были определены в ходе клинических исследований Европейским комитетом по определению чувствительности к противомикробным препаратам (EUCAST), приведены ниже.
Таблица 1
микроорганизм
|
Чувствительный (S), (мг/л)
|
Резистентный (R), (мг/л)
|
Enterobacteriaceae
|
≤ 2
|
> 8
|
Pseudomonas
|
≤ 2
|
> 8
|
Acinetobacter
|
≤ 2
|
> 8
|
Streptococcus, группы А, В, C, G
|
≤ 2
|
> 2
|
Streptococcus pneumoniae 1
|
≤ 2
|
> 2
|
другие стрептококки
|
2
|
2
|
Enterococcus
|
-
|
-
|
Staphylococcus 2
|
примечание 3
|
примечание 3
|
Haemophilus influenzae 1 и Моraxella catarrhalis
|
≤ 2
|
> 2
|
Neisseria meningitidis 2,4
|
≤ 0,25
|
> 0,25
|
грамположительные анаэробы
|
≤ 2
|
> 8
|
грамотрицательные анаэробы
|
≤ 2
|
> 8
|
Предельные значения, не связанные с видами микроорганизмов 5
|
≤ 2
|
> 8
|
1 Предельные значения меропенема для Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae при менингите составляют 0,25 / л мг/л.
2 Штаммы микроорганизмов со значениями МИС, выше предельные значения S / I, являются очень редкими или о них в настоящее время не сообщали. Анализы по идентификации и противомикробной чувствительности относительно любого такого изолята необходимо повторить, и, если результат подтверждается, изолят направляется в референсной лаборатории. К тому времени, пока данные о клинической ответ верифицированных изолятов с МИС, выше текущие предельные значения резистентности, изоляты должны регистрироваться как устойчивые.
3 Чувствительность стафилококков к меропенема прогнозируется, исходя из данных чувствительности к метициллину.
4 Предельные значения меропенема для Neisseria meningitidis касаются только менингита.
5 Предельные значения, не связанные с видами микроорганизмов, были определены в основном исходя из данных ФК / ФД и не зависят от распределения МИС отдельных видов. Они предназначены для использования в отношении видов, не указанных в таблице и сносках.
«-» Анализ по определению чувствительности не рекомендуется, поскольку вид является плохой мишенью для проведения лечения лекарственным средством.
Распространенность приобретенной резистентности может изменяться географически и во времени для отдельных видов, поэтому желательно опираться на местную информацию о резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае необходимости, когда уровень распространенности резистентности микроорганизмов на местном уровне является таким, что польза от применения лекарственного средства, по крайней мере в отношении некоторых видов инфекций, вызывает сомнения, следует обратиться за консультацией к эксперту.
Ниже перечисляются патогенные микроорганизмы учитывая клинический опыт и терапевтические протоколы лечения заболеваний.
Обычно чувствительные виды
Грамположительные аэробы Enterococcus faecalis 6;Staphylococcus aureus (метицилинчутливий) 7;Staphylococcus species (метицилинчутливий), в том числе Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae (группа В) группа Streptococcus milleri (S.anginosus, S.constellatus и S.intermedius), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (группа А).
Грамотрицательные аэробы Citrobacter freudii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Neisseria meningitides, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.
Грамположительные анаэробы: Clostridium perfringens, Peptoniphilus asaccharolyticus, Peptostreptococcus species (в том числе P.micros, P.anaerobius, P.magnus).
Грамотрицательные анаэробы: Bacteroides caccae; группа Bacteroides fragilis, Prevotella bivia, Prevotella disiens.
Виды, для которых приобретенная резистентность может быть проблемой
Грамположительные аэробы Enterococcus faecium 6,8
Грамотрицательные аэробы Acinetobacter species, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa.
По своей природе резистентные микроорганизмы
Грамотрицательные аэробы Stenotrophomonas maltophilia, Legionella species.
Другие микроорганизмы: Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetii, Mycoplasma pneumoniae.
6 Виды, обнаружили естественную промежуточную чувствительность.
7 Все метициллин стафилококки резистентны к меропенема.
8 Показатель резистентности> 50% в одной или нескольких странах ЕС.
Фармакокинетика
У здоровых добровольцев период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 1:00; средний объем распределения составляет примерно 0,25 л/кг (11-27 л); средний клиренс составляет 287 мл/мин при применении препарата в дозе 250 мг со снижением клиренса до 205 мл/мин при применении препарата в дозе 2 г. При применении препарата в дозах 500, 1000 и 2000 мг в виде инфузии в течение 30 минут средние значения Cmax соответственно составляют примерно 23, 49 и 115 мкг/мл соответствующие значения AUC составляют 39,3, 62,3 и 153 мкг × ч/мл. После проведения инфузии в течение 5 минут значение Cmax составляют 52 и 112 мкг/мл при введении препарата в дозах 500 и 1000 мг соответственно. При введении нескольких доз препарата каждые 8:00 пациентам с нормальной функцией почек накопления меропенема не наблюдается.
Есть данные, что при введении меропенема в дозе 1000 мг каждые 8:00 пациентам после проведения хирургической операции по поводу интраабдоминальных инфекций были обнаружены значения показателей Cmax и периода полувыведения, которые соответствуют показателям здоровых людей, но больший объем распределения (27 л).
Распределение. Среднее значение связывания меропенема с белками плазмы крови составляет приблизительно 2% и не зависит от концентрации препарата. После быстрого введения препарата (5 минут или меньше) фармакокинетика биэкспоненциальной, но это гораздо менее очевидным после 30-минутной инфузии. Меропенем хорошо проникает в некоторые жидкости и ткани организма, включая легкие, бронхиальный секрет, желчь, спинномозговую жидкость, ткани половых органов женщины, кожу, фасции, мышцы и перитонеальные экссудаты.
Метаболизм. Меропенем метаболизируется путем гидролиза бета-лактамного кольца, образуя микробиологически неактивный метаболит. В условиях in vitro меропенем демонстрирует пониженную восприимчивость к гидролизу под действием дегидропептидазы-И (ДГП-И) человека по сравнению с имипенемом, и потребности в одновременном применении ингибитора ДГП-И нет.
Вывод. Меропенем в первую очередь выводится в неизмененном виде почками; около 70% (50-75%) дозы препарата выводится в неизмененном виде в течение 12:00. Еще 28% выделяется в виде микробиологически неактивного метаболита. Вывод с калом представляет собой лишь около 2% дозы. Измеренный почечный клиренс и эффект пробенецида показывают, что меропенем подвергается как фильтрации, так и канальцевой секреции.
Почечная недостаточность. Нарушение функции почек приводит к появлению высоких показателей AUC в плазме крови и длительный период полувыведения меропенема. Характерно увеличение показателей AUC в 2,4 раза у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина (КК) 33-74 мл/мин), в 5 раз - у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 4-23 мл/мин) и в 10 раз - у пациентов, находящихся на гемодиализе (КК 80 мл/мин). Показатели AUC микробиологически неактивного метаболита с открытым кольцом также значительно выше у пациентов с нарушением функции почек. Коррекция дозы препарата рекомендуется пациентам с умеренным и тяжелым нарушением функции почек.
Меропенем выводится путем гемодиализа с клиренсом, который был во время проведения гемодиализа примерно в 4 раза выше, чем у пациентов с анурией.
Печеночная недостаточность. Есть данные об отсутствии влияния заболевания печени на фармакокинетику меропенема после применения повторных доз препарата.
Дети. Есть данные фармакокинетики у детей (в т. ч. новорожденных) с инфекцией: при применении препарата в дозах 10, 20 и 40 мг/кг значение Cmax приближаются к значениям Cmax у взрослых после применения препарата в дозах 500, 1000 и 2000 мг соответственно. Средние значения клиренса меропенема составляют 5,8 мл/мин / кг (6-12 лет), 6,2 мл/мин / кг (2-5 лет), 5,3 мл/мин / кг (6-23 месяца) и 4,3 мл/мин / кг (2-5 месяцев). Примерно 60% дозы выводится с мочой в течение 12:00 в виде меропенема и еще 12% - в виде метаболита. Концентрации меропенема в спинномозговой жидкости у детей с менингитом составляют примерно 20% одновременно выявленных уровней препарата в плазме крови, хотя существует значительная межиндивидуальная вариабельность показателей.
Фармакокинетика меропенема у новорожденных, которым применяли антибактериальное лечение, продемонстрировала высокий клиренс у новорожденных с большим хронологическим или гестационным возрастом с общим средним периодом полувыведения 2,9 часа. Моделирование процесса по Монте-Карло с учетом популяционной ФК-модели показало, что при режиме дозирования 20 мг/кг каждые 8:00 было достигнуто T> MIC 60% по отношению к P.aeruginosa у 95% новорожденных, родившихся преждевременно, и у 91% доношенных новорожденных.
Пациенты пожилого возраста. Данные фармакокинетики у здоровых добровольцев пожилого возраста (65-80 лет) свидетельствуют о снижении клиренса плазмы крови, коррелирует со снижением клиренса креатинина, связанным с возрастом, а также о незначительном снижении непочечный клиренса. Коррекция дозы препарата не требуется пациентам пожилого возраста, за исключением случаев умеренного и тяжелого нарушения функции почек.