Лансурф 20мг/8,19мг таблетки покрытые пленочной оболочкой 20 мг/8,19 мг 2 блистера по 10 шт

Действующие вещества: трифлуридин (trifluridine)/типирацил (tipiracil);

Лансурф 15 мг/6,14 мг: 1 таблетка содержит 15 мг трифлуридина и 6,14 мг типирацила (в виде 7,065 мг гидрохлорида типирацила);

Лансурф 20 мг/8,19 мг: 1 таблетка содержит 20 мг трифлуридина и 8,19 мг типирацила (в виде 9,420 мг гидрохлорида типирацила);

Другие составляющие: лактозы моногидрат, крахмал прежелатинизированный (кукурузный), кислота стеариновая;

Пленочная оболочка для таблеток по 15 мг/6,14 мг: гипромелоза, макрогол (8000), диоксид титана (Е 171), магния стеарат;

Пленочная оболочка для таблеток по 20 мг/8,19 мг: гипромелоза, макрогол (8000), титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172), магния стеарат;

Чернила серого цвета для нанесения маркировки: шеллак, железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), титана диоксид (Е 171), индигокармин алюминиевый лак (Е 132), карнаубский воск, тальк.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Лансурф 15 мг/6,14 мг: двояковыпуклая таблетка круглой формы, покрытая пленочной оболочкой белого цвета, с маркировкой «15» на одной стороне и «102» и «15 mg» - на другой, нанесенной серыми чернилами;

Лансурф 20 мг/8.19 мг: двояковыпуклая таблетка круглой формы, покрытая пленочной оболочкой бледно-красного цвета, с маркировкой «20» на одной стороне и «102» и «20 mg» - на другой, нанесенной серыми чернилами.

Антинеопластические средства, антиметаболиты.

Код ATX L01BC59.

Фармакодинамика

Механизм действия. В состав Лансурфа входит антинеопластический тимидиновый аналог трифлуридина нуклеозида и ингибитор тимидинфосфорилазы (TPase) - типирацил гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5 (массовое соотношение 1:0,471). После проникновения в раковые клетки трифлуридин фосфорилируется тимидинкиназой, затем метаболизируется в клетках в субстрат дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и встраивается непосредственно в ДНК, таким образом нарушает функцию ДНК и предотвращает пролиферацию клеток. Однако после перорального применения трифлуридин быстро распадается под действием тимидинфоэфорилазы и быстро метаболизируется. Поэтому в состав препарата был включен ингибитор тимидинфоэфорилазы, типирацила гидрохлорид.

В ходе доклинических исследований комбинация трифлуридина и типирацила гидрохлорида продемонстрировала противоопухолевое действие по отношению к клеточным линиям колоректального рака, как чувствительным к 5-фторурацилу (5-FU), так и устойчивым к нему.

Цитотоксическое действие комбинации трифлуридина и типирацила гидрохлорида относительно нескольких ксеногрансплантатов опухоли человека имеет высокий уровень корреляции с количеством трифлуридина в ДНК. Это позволяет заключить, что это и есть основной механизм действия.

Фармакодинамические эффекты. В ходе открытого исследования с участием пациентов с распространенными солидными опухолями не отмечалось клинически значимого влияния Лансурфа на удлинение QT/QTc интервала по сравнению с плацебо.

Клиническая эффективность и сохранность.

Метастатический колоректальный рак

Клиническая эффективность и профиль безопасности Лансурфа оценивались в ходе международного, рандомизированного, двойно слепого, плацебо-контролируемого исследования Ill фазы (RECOURSE) с участием 800 пациентов с метастатическим колоректальным раком, ранее получавших лечение этого заболевания. Первоначальной конечной точкой была общая выживаемость (OS), а вторичными конечными точками были выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS), показатель общего ответа (ORR) и показатель контроля заболевания (DCR). Пациенты продолжали лечение до появления прогрессии заболевания или возникновения неприемлемой токсичности (см. «Способ применения и дозы»).

Исходный функциональный статус (PS) по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) всех пациентов был 0 или 1. Первичным очагом заболевания была толстая кишка (62%) или прямая кишка (38%). На момент включения в исследование статус гена KRAS был либо диким (49%), либо мутантным (51%). Среднее число предварительных линий терапии метастатического заболевания составило 3. Всем пациентам предварительно проводилась химиотерапия на основе фторпиримидина, оксалиплатина или иринотекана. Все, кроме 1 пациента, получали бевацизумаб, а также все. кроме 2 пациентов с опухолями с диким типом гена KRAS получали панитумумаб или цетуксимаб. По результатам анализа данных общей выживаемости (OS), полученных в ходе исследования, (72% случаев (574 пациента)) было доказано клинически значимое и статистически достоверное преимущество Лансурфа в комбинации с оптимальной поддерживающей терапией (ОПТ) относительно выживаемости пациентов по сравнению с плацебо в комбинации. с оптимальной поддерживающей терапией (относительный риск (HR): 0,68; доверительный интервал (СИ) 95% [Д1] [от 0,58 до 0,81]; р < 0,0001) и медиана общей выживаемости составила 7,1 месяцев по сравнению с 5,3 месяцев соответственно, а показатели 1-летней выживаемости составили соответственно 26,6% и 17,6%. У пациентов, получавших Лансурф и оптимальную поддерживающую терапию, азники выживаемости без прогрессирования заболевания были достоверно лучше (относительный риск: 0,48; 95% ДИ [от 0,41 до 0,57]; р < 0,0001 (см. таблицу 1).

Таблица 1: Результаты оценки эффективности по результатам клинического исследования ПИ фазы (RECOURSE) у пациентов с метастатическим колоректальным раком

^А Оценка методом Каплана-Мейера

^Б Методология Брукмейера и Краули

^В Стратифицированный лог-ранговый тест (потери: статус гена KRAS, время от диагностирования первого метастаза, регион)

Результаты обновленного анализа общей выживаемости, проведенного по данным 89 % (712 пациентов) случаев, подтвердили клинически значимое и статистически достоверное преимущество Лансурфа в комбинации с оптимальной поддерживающей терапией (ОПТ) относительно выживаемости пациентов по сравнению с плацебо в комбинации с оптимальной подгримой. 0,69;95% ДИ [от 0,59 до 0,81];р<0,0001) и медиана общей выживаемости составляла 7,2 месяцев по сравнению с 5,2 месяцев, соответственно, а показатели 1-летней выживаемости составляли соответственно 27,1% и 16,6%. Анализ данных продемонстрировал преимущества Лансурфа по показателям общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования заболевания во всех предварительно определенных подгруппах, в том числе по расе, региону географического расположения, возрасту (< 65; > 65), полу, функциональному статусу по шкале ECOG, статусу гена KRAS , иногда с момента диагностирования первого метастаза, количеством метастатических очагов и первичным опухолевым очагом. Преимущества Лансурфа по показателям выживаемости сохранялись при анализе данных по всем важным прогностическим факторам, а именно, иногда с момента диапюстирования первого метастаза, функциональным статусом по шкале ECOG и количественно метастатических очагов (относительный риск: 0,69; 95% ДИ [от 0] до 0,81]). 61% (485 участников) всех рандомизированных пациентов получал фторпиримидин в качестве основы предварительной терапии, предназначенной им перед рандомизацией, и у 455 из них (94%) в то время отмечалась рефракгерность к фторпиримидину. Преимущества Лансурфа по показателям общей выживаемости сохранялись и у этих пациентов (относительный риск: 0,75, 95% ДИ [от 0,59 до 0,94]). Среди всех рандомизированных пациентов 18% (144 участника) до рандомизации получали регорафениб. Для этой группы пациентов Лансурф также показал преимущества по показателям общей выживаемости (относительный риск: 0,69, 95% ДИ [от 0,45 до 1,05]). Этот эффект отмечался также у груши пациентов, ранее не получавших регорафениб (относительный риск: 0,69, 95% ДИ [от 0,57 до 0,83]). Показатель контроля заболевания (полный ответ, частичный ответ или стабилизация заболевания) был значительно выше у пациентов, применявших Лансурф (44% по сравнению с 16%, р<0,0001). Лечение Лансурфом в комбинации с оптимальной поддерживающей терапией привело к статистически достоверному удлинению показателя функционального статуса (S) < 2 по сравнению с группой, получавшей плацебо в комбинации с оптимальной поддерживающей терапией. Медиана времени до достижения показателя S > 2 в группе лечения Лансурфом и группе плацебо составляла соответственно 5,7 и 4,0 месяцев с показателем относительного риска 0,66 (95 % ДИ: [0,56, 0,78]), р <0,0001).

Метастатический рак желудка

Клиническая эффективность и профиль безопасности Лансурфа оценивались в ходе международного, рандомизированного, двойно слепого, плацебо-контролируемого исследования 111 фазы (TAGS) с участием 507 пациентов с предварительно леченным метастатическим раком желудка (в том числе пациентов с аденокарциномой). и предварительно прошли по меньшей мере два режима системной терапии, включая химиотерапию на базе фторпиримидина, платины и таксана, или иринотекана, и, при необходимости, HER2 (рецептор 2 эпидермальный фактор роста) таргетную терапию. Первичной конечной точкой была общая выживаемость (OS), а вторичными конечными точками были выживаемость без проирессовки заболевания (PFS), показатель общего ответа (ORR), показатель контроля заболевания (DCR), время ухудшения показателя функционального статуса по шкале ECOG >2 и качество жизни (QoL). Оценка опухолей согласно критериям оценки ответа солидных опухолей (RECIST), версия 1.1, проводилась каждые 8 недель исследователем/местным радиологом.

Пациенты продолжали лечение до появления прогрессии заболевания или возникновения неприемлемой токсичности (см. «Способ применения и дозы»).

Исходный функциональный статус (PS) по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) всех пациентов составлял 0 или 1. Первичным раком был рак желудка (71,0%) или рак гастроэзофагеального перехода (28,6%) или оба (0 ,4%). Среднее число предыдущих режимов терапии метастатического заболевания составило 3. Почти все (99,8%) пациенты предварительно получали фторпиримидин, 100% пациентов получали терапию платиной и 90,5% - терапию таксаном. Приблизительно половина пациентов (55,4%) предварительно получали иринотекан, 33,3% предварительно получали рамуцирумаб, а 16,6% предварительно получали НЕИ2-таргетную терапию.

Результаты анализа данных общей выживаемости (OS), проведенные по данным 76% (384 пациента) случаев, продемонстрировали, что Лансурф в комбинации с оптимальной поддерживающей терапией (ОПТ) привел к статистически достоверному улучшению общей выжившей по сравнению с плацебо в комбинации с оптимальной поддерживающей терапией (ОПТ) с относительным риском (HR) 0,69 (95% ДЭ 0,56, 0,85; 1- и 2-сторонние тесты p-значения составляли 0,0003 и 0 ,0006 соответственно), что соответствует снижению риска смерти на 31% в группе Лансурфа. Медиана общей выживаемости составляла 5,7 месяцев (95% ДЭ 4,8, 6,2) в группе Лансурфа по сравнению с 3,6 месяцев (95% ДЭ 3,1, 4,1) в группе плацебо; а показатели 1 годовой выживаемости составили соответственно 21,2% и 13,0%. У пациентов, получавших Лансурф и оптимальную поддерживающую терапию, показатели выживаемости без прогрессирования заболевания были достоверно лучше (относительный риск (HR): 0,57; 95% ДИ [от 0,47 до 0,70]; р < 0,0001 (см. таблицу 2).

Таблица 2: Результаты оценки эффективности по результатам клинического исследования III фазы (TAGS) у пациентов с метастатическим раком желудка

^А Оценка методом Каплана-Мейсра

^Б Методология Брукмейсра и Краули

^В Стратифицированный тест лог-ранка (группы: регион, исходный статус по шкале ECOG, предварительная терапия рамуцирумабом)

Анализ данных продемонстрировал преимущества Лансурфа по показателям общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования заболевания во всех группах рандомизации и в большей части предварительно определенных подгрупп, в том числе по полу, возрасту (< 65; > 65 лет), этническому происхождению, показателю функционального статуса по шкале ECOG , с предварительной рамуцирумабом терапией, с предварительной терапией иринотеканом, с количеством предыдущих режимов (2; 3; >4), с предварительной гастрэктомией, по первичной локализации опухоли (желудочный; гастроэзофагсальный переход) и HER2 статусу. Показатель общего ответа (ORR) (полный ответ + частичный ответ) не был достоверно выше у пациентов, получавших Лансурф (4,5% по сравнению с 2,1%, р-значение = 0,2833), но показатель контроля заболевания (DCR) ) (полный ответ или частичный ответ или стабильное заболевание) был достоверно выше у пациентов, получавших Лансурф (44,1% по сравнению с 14,5%, р<0,0001). Медиана времени ухудшения показателя функционального статуса по шкале ECOG до >2 составляла 4,3 месяца для группы Лансурфа по сравнению с 2,3 месяца для группы плацебо с относительным риском (HR) 0,69 (95 % ДИ: 0,562, 0,854), р- значение = 0,0005.

Пациенты пожилого возраста. Данные относительно пациентов в возрасте от 75 лет, получавших Лансурф, ограничены (87 пациентов (10%) в совокупных данных исследований RECOURSE и TAGS, из которых 2 пациента были в возрасте 85 лет или старше). У пациентов в возрасте < 65 лет и > 65 лет эффект Лансурфа на показатели общей выживаемости был сходным.

Фармакокинетика

Всасывание. При пероральном применении Лансурфа с [¹⁴С]-трифлуридином абсорбировалось по меньшей мере 57% введенного трифлуридина, и только 3% принятой дозы выводилось через фекалии. При пероральном применении Лансурфа с [¹⁴С]-типирацила гидрохлоридом абсорбировалось по меньшей мере 27% введенного типирацила гидрохлорида, и 50% общей радиоактивной дозы было обнаружено в фекалиях, из чего можно заключить, что абсорбция типирацила гидрохлорида в ш. После однократного приема Лансурфа (в дозе 35 мг/м²) у пациентов с распространенными солидными опухолями средние показатели времени до пиковой концентрации в плазме (t_max) трифлуридина и типирацила гидрохлорида составляли примерно 2 и 3 часа соответственно. По результатам фармакокинетического (ФИ<) анализа данных, полученных после многократного применения Лансурфа (35 мг/м²/дозу), дважды в сутки в течение 5 дней в неделю с 2-дневным перерывом в течение 2 недель, после которых наступал перерыв в лечении продолжительностью 14 дней; такая схема лечения применялась каждые 4 недели), площадь под кривой «концентрация - время» от 0 до последней измеряемой концентрации (AUC_0-10) для трифлуридина была примерно втрое больше и максимальная концентрация (Сmах) была примерно вдвое больше после многократного применения Лансурфа (День 12 курса 1), чем после однократного приема (день 1 курса 1). Однако при последовательных курсах применения Лансурфа (День 12 Курсов 2 и 3) не отмечалось аккумуляции типирацила гидрохлорида, а также последующей аккумуляции трифлуридина. После многократного применения Лансурфа (в дозе 35 мг/м2/доза дважды в сутки) у пациентов с распространенными солидными опухолями средние показатели времени до пиковой концентрации в плазме (t_max) трифлуридина и типирацила гидрохлорида составляли примерно 2 ч и 3 ч соответственно.

Воздействие типирацила гидрохлорида. При однократном применении Лансурфа (35 мг/м²/доза) средний показатель AUC_0-10 и С_mах для трифлуридина увеличились в 37 и 22 раза в соответствии с уменьшенной вариабельностью по сравнению с применением трифлуридина в монотерапии (35 мг/м2/доза).

Воздействие пищи. При однократном применении Лансурфа в дозе 35 мг/м² 14 пациентам с солидными опухолями после стандартного приема высококалорийной пищи с высоким содержанием жиров площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) для трифлуридина не изменилась, а показатели Смах трифлуридина, Смах и AUC Типирацил гидрохлорид снизился примерно на 40% по сравнению с показателями, полученными при применении препарата натощак.

В ходе клинических исследований прием Лансурфа проходил через 1 час после завершения утреннего и вечернего приема пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Деление. Связывание трифлуридина с белками плазмы человека составило более 96%, при этом трифлуридин связывался главным образом с альбумином сыворотки крови человека.

Связывание типирацила гидрохлорида с белками плазмы составило менее 8%. После однократного применения Лансурфа (35 мг/м²) у пациентов с распространенными солидными опухолями мысленный объем распределения (Vd/F) трифлуридина и типирацила гидрохлорида составлял 21 л и 333 л соответственно.

Биотрансформация. В процессе метаболизма трифлуридин главным образом выводился с помощью тимидинфосфорилазы, формируя неактивный метаболит, 5-[трифторометил] урацил. Абсорбированный трифлуридин метаболизировался и выделялся в мочу в виде изомеров 5-[трифторометил] урацила и глюкуронида трифлуридина. Также были обнаружены другие незначительные метаболиты, 5-карбоксиурацил и 5-карбокси-2'-дезоксиуридин, но их уровень в плазме и моче был очень низким или окончательным. Типирацил гидрохлорид не метаболизировался во фракции S9 печени человека или в замороженных гепатоцитах человека.

Типирацил гидрохлорид был основным компонентом, а 6-гидроксиметилурацил был основным метаболитом в плазме крови, моче и фекалиях человека.

Выведение. После многократного применения Лансурфа в рекомендованной дозе и схеме лечения средний период полувыведения (t_1/2) трифлуридина в День 1 Курса 1 и День 12 Курса 1 составлял 1,4 и 2,1 часа соответственно. Средние показатели ti/г для типирацила гидрохлорида в День 1 Курса 1 и День 12 Курса 1 составляли 2,1 и 2,4 часа соответственно.

После однократного применения Лансурфа (35 мг/м²) у пациентов с распространенными солидными опухолями показатели клиренса при пероральном приеме (CL/F) для трифлуридина и типирацила гидрохлорида составляли 10,5 и 109 л/ч. соответственно. После однократного перорального применения Лансурфа с ^[14С]-трифлуридином общая кумулятивная экскреция радиоактивного вещества составляла 60% принятой дозы. Большая часть радиоактивного вещества выводилась с мочой (55% дозы) в течение 24 часов, а выведение с фекалиями и выдыхаемым воздухом составляло менее 3% в обоих случаях. После однократного перорального применения Лансурфа с [¹⁴С]-типирацила гидрохлоридом количество выведенного радиоактивного вещества составляло 77% принятой дозы, 27% которой выводились с мочой и 50% с фекалиями.

Линейность/нелинейность. В ходе исследования, направленного на подбор дозы (от 15 до 35 мг/м² дважды в сутки), была продемонстрирована тенденция к увеличению площади под кривой «время-концентрация» от времени 0 до 10 часов (AUC_o-last) для трифлуридина в большей степени, чем ожидалось при увеличении дозы; однако показатели клиренса при пероральном приеме (CL/F) и объеме распределения (Vd/F) трифлуридина были главным образом неизменными при применении препарата в дозах от 20 до 35 мг/м². Другие характеристики концентрации трифлуридина и типирацила гидрохлорида показали пропорциональную зависимость от дозы препарата.

Фармакокинетика в особых категориях пациентов

Возраст, пол и роса. По результатам популяционного ФК анализа не было выявлено клинически значимого влияния возраста, пола или расы на фармакокинетику трифлуридина или типирацила гидрохлорида.

Нарушение функции почек. По результатам популяционного ФК анализа было установлено, что концентрация Лансурфа у пациентов с нарушением функции почек легкой степени (СгСИ = 60-89 мл/мин) была сходной с концентрацией у пациентов с нормальной функцией почек (СгСИ > 90 мл/мин). У пациентов с нарушением функции почек умеренной степени (СгСИ = 30-59 мл/мин) концентрация Лансурфа была больше. Теоретически рассчитанный показатель (СгСИ) обладал высокой ковариабельностью для перорального клиренса CL/F в обеих конечных моделях трифлуридина и типирацила гидрохлорида. Среднее отношение показателей AUC у пациентов с нарушением функции почек легкой степени (38 участников) и нарушением функции почек умеренной степени (16 участников) по сравнению с показателями пациентов с нормальной функцией почек (84 участника) составило соответственно 1,31 и 1,43 для трифлуридина, и 1,34 и 1,65 для типирацила гидрохлорида. Фармакокинетика трифлуридина и типирацила гидрохлорида не изучалась у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или почечной недостаточностью в конечной стадии (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой степени потребности в коррекции начальной дозы нет (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применение Лансурфа у пациентов с имеющимся перед началом лечения нарушением функции печени умеренной или тяжелой степени не рекомендуется в связи с высокой частотой возникновения гипербилирубинемии 3 или 4 степени у пациентов с имеющимся перед началом лечения нарушением функции печени умеренной степени (см. раздел «Особенности применения »).

Гастрэктомия. Не было возможности изучить влияние гастрэктомии на ФК параметры на основании популяционного ФК анализа, поскольку только несколько пациентов были после гастрэктомии (1% от общего количества).

Исследование лекарственного взаимодействия in vitro. Трифлуридин является субстратом тимидинфосфорилазы, но не метаболизируется цитохромом Р450 человека (CYP).

Типирацил гидрохлорид не метаболизируется ни фракцией S9 печени человека, ни замороженными гепатоцитами. Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что трифлуридин, типирацил гидрохлорид и 5-[трифторометил] урацил (неактивный метаболит трифлуридина) не ингибируют изоформу цитохрома CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C6 ). Исследования in vitro показали, что трифлуридин, типирацил гидрохлорид и 5-[трифторметил] урацил не оказывали индукционного действия на изоформы цитохрома CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4/5 человека.

Поэтому не ожидается, что трифлуридин и типирацила гидрохлорид могут вызвать или вступить в существенное лекарственное взаимодействие, опосредованное изоформами цитохрома CYP. По данным исследования in vitro, ни трифлуридин, ни типирацил гидрохлорид не были ингибиторами абсорбции или субстратами для эфлюксных транспортеров, за исключением транспортеров ОСТ2 и МАТЕ1. В условиях in vitro типирацила гидрохлорид ингибировал транспортеры ОСТ2 и МАТЕ!, но при концентрациях, значительно выше концентрации в плазме крови человека С_mах в равновесном состоянии. Поэтому, маловероятно, что это вещество может повлечь за собой взаимодействие с другими лекарственными средствами при применении в рекомендованных дозах из-за ингибирования транспортеров ОСТ2 и МАТЕ 1. Перенос типирацила гидрохлорида транспортерами ОСТ2 и МАТЕ1 может быть нарушен при одновременном применении Лансурфа с ингибиторами транспортеров.

Связь между фармакокинетикой и фармакодинамикой. Эффективность и профиль безопасности Лансурфа при метастатическом колоректальном раке сравнивали между группами с высокой (> медианы) и с низкой (< медианы) концентрацией на основании средних значений AUC для трифлуридина. Показатель общей выживаемости оказался предпочтительным в группе с большей величиной AUC по сравнению с группой с меньшей величиной AUC (средние показатели общей выживаемости составляли 9,3 и 8,1 месяцев соответственно). На этапе дальнейшего наблюдения показатели были лучше во всех группах AUC по сравнению с группой плацебо. Нейтропения > 3 степени чаще возникала в группе с большей величиной AUC трифлуридина (47,8%) по сравнению с группой с меньшей величиной AUC трифлуридина (30,4%).

Колоректальный рак

Лансурф показан в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с метастатическим колоректальным раком, ранее проходивших лечение или которым не показано применение имеющихся видов терапии, в том числе химиотерапии на основе фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана, а также применения анти-VEGF и анти-EGFR средств. .

Рак желудка

Лансурф показан в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с метастатическим раком желудка, в том числе пациентов с аденокарциномой гастроэзофагеальпого перехода, предварительно прошедших по меньшей мере два режима системной терапии при прогрессировании заболевания.

Гиперчувствительность к действующим веществам или любому вспомогательному веществу препарата.

В ходе исследований in vitro было установлено, что трифлуридин, типирацила гидрохлорид и 5-[трифторометил]урацил (FTY) не ингибировали активность изоформ цитохрома Р450 человека (CYP). Исследование in vitro показало, что трифлуридин, типирацил гидрохлорид и FTY не оказывали индуктивного действия на изоформы цитохрома Р450 человека (см. раздел «Фармакокинетика»).

Исследование in vitro продемонстрировало, что трифлуридин является субстратом транспортеров нуклеозидов CNT1, ENT1 и ENT2. Поэтому следует быть осторожными при применении лекарственных средств, взаимодействующих с этими транспортерами. Типирацил иидрохлорид является субстратом для транспортеров ОСТ2 и МАТЕ1, поэтому его концентрация может увеличиваться при применении Лансурфа одновременно с ингибиторами транспортеров ОСТ2 и МАТЕ1.

Следует с осторожностью применять лекарственные средства, являющиеся субстратами тимидинкиназы человека, например зидовудин. Такие лекарственные средства при применении одновременно с Лансурфом могут конкурировать с эффектором, трифлуридином, за активацию через тимидинкиназу. Поэтому, применяя противовирусные лекарственные средства, являющиеся субстратами тимидинкиназы человека, следует проводить контроль на предмет возможного снижения эффективности противовирусного препарата, и рассмотреть возможность перехода к применению альтернативного противовирусного средства, не являющегося субстратом тимидинкиназы человека, такого как ламивудин, диданозин и абакавир (см. .раздел «Фармакодинамика»). Неизвестно, может ли Лансурф снижать эффективность гормональных контрацептивов. Поэтому женщинам, применяющим гормональные контрацептивы, следует также использовать барьерные средства контрацепции.

Угнетение функции костного мозга. Лансурф вызывал повышение частоты миелосупрессии, в том числе анемии, нейтропении, лейкопении и тромбоцитопении. Полный анализ крови следует проводить до начала лечения и, в случае необходимости, с целью контроля токсичности, но не реже, чем перед началом каждого курса лечения. Не следует начинать лечение, если абсолютное число нейтрофилов составляет < 1,5 × 10⁹/л, количество тромбоцитов - < 75 × 10⁹/л или если после проведения предыдущих курсов лечения у пациента сохраняется негематологическая клинически значимая токсичность 3 или 4 степени тяжести. После лечения Лансурфом сообщалось о случаях возникновения серьезных инфекций (см. раздел «Побочные реакции»). Учитывая, что большинство из них отмечалось на фоне угнетения функции костного мозга, следует вести тщательный надзор из ста пациента и принимать соответствующие меры согласно клиническим показаниям, таким как применение антимикробных лекарственных средств и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ). В ходе исследований RECOURSE и TAGS 9,4% и 17,3% пациентов в группе лечения Лансурфом соответственно применяли препараты ГКСФ главным образом в терапевтических целях.

Токсическое воздействие на желудочно-кишечный тракт. Лансурф увеличивал частоту токсических реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, рвоту и диарею.

Следует вести тщательный надзор за пациентами, у которых развились тошнота, рвота, диарея и другие токсические реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, и принимали, согласно клиническим показаниям, соответствующие противорвотные, противодиарейные и другие меры, такие как восстановление водно/электролитного баланса в организме. При необходимости следует изменить дозировку (отложить прием и/или снизить дозу) (см. «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек. Применять препарат у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или с почечной недостаточностью в конечной стадии (с клиренсом креатинина (СгСИ) < 30 мл/мин или необходимостью проведения диализа соответственно) не рекомендуется, поскольку Лансурф не исследовался у этой категории пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»), Общая частота возникновения побочных реакций сходна в подгруппах пациентов с нормальной функцией почек (СгСИ > 90 мл/мин.), с нарушением функции почек легкого (СгСИ 60-89 мл/мин.) или умеренной степени тяжести (СгСИ 30-59 мл/мин). Однако частота возникновения серьезных побочных реакций, реакций тяжелой степени и реакций, которые привели к изменению дозировки, имеет тенденцию к повышению при увеличении степени тяжести нарушения функции почек. Кроме того, концентрация трифлуридина и типирацила в крови пациентов с нарушением функции почек умеренной степени была больше, чем у пациентов с нормальной функцией почек или с нарушением функции почек легкой степени тяжести (см. раздел «Фармакокинетика»). При применении Лансурфа необходимо внимательно следить за состоянием пациентов с нарушением функции почек; следует чаще контролировать состояние пациентов с нарушением функции почек умеренной степени на предмет наличия гематологических токсических реакций.

Нарушение функции печени. Не рекомендуется применять Лансурф у пациентов с имеющимся перед началом лечения нарушением функции печени умеренной или тяжелой степени (группы С и D в соответствии с критериями Национального института рака, США) (см. раздел «Фармакокинетика»),

Протеинурия. Рекомендуется выполнять анализы мочи с помощью тест-полоски на предмет обнаружения протеинурии как до начала, так и в течение периода лечения (см. раздел «Побочные реакции»).

Непереносимость лактозы. Лансурф содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, общей недостаточностью лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция для мужчин и женщин. На основании данных, полученных по результатам исследований на животных, считается, что трифлуридин может оказывать вредное действие на плод при применении у беременных женщин. Женщинам следует предотвращать беременность во время лечения Лансурфом и в течение 6 месяцев после окончания лечения.

Поэтому женщины репродуктивного возраста должны использовать высокоэффективные средства контрацепции во время лечения Лансурфом и в течение 6 месяцев после прекращения лечения. Пока неизвестно, способен ли Лансурф снижать эффективность гормональных контрацептивов, и поэтому женщинам, применяющим гормональные контрацептивы, необходимо дополнительно пользоваться барьерными средствами контрацепции. Мужчины с партнёрками репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции в течение лечения и в течение 6 месяцев после его прекращения.

Беременность. Данные по применению Лансурфа беременными женщинами отсутствуют. Учитывая механизм действия препарата, существуют основания полагать, что трифлуридин может вызвать врожденные пороки развития при применении во время беременности. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Лансурф не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения Лансурфом.

Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли Лансурф или его метаболиты в грудное молоко.

Исследования на животных продемонстрировали, что трифлуридин, типирацил гидрохлорид и/или их метаболиты проникают в грудное молоко. Невозможно исключить риск для ребенка, находящегося на грудном кормлении. Во время лечения препаратом Лансурф кормление грудью следует прекратить.

Фертильность. Данные о влиянии Лансурфа на фертильность человека отсутствуют. Результаты исследований на животных не указывают на способность Лансурфа влиять на фертильность мужчин или женщин.

Лансурф оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и управлять механизмами. Во время лечения могут возникнуть усталость, головокружение или недомогание (см. «Побочные реакции»).

Лансурф должен назначаться врачами, имеющими опыт проведения противоопухолевой терапии.

Лансурф предназначен для перорального применения. Таблетки следует принимать в течение 1 ч после окончания утреннего или вечернего приема пищи, запивая стаканом воды.

Дозировка. Рекомендуемая начальная доза Лансурфа для перорального применения у взрослых пациентов составляет 35 мг/м2 дважды в сутки в дни с 1-го по 5-й и с 8-го по 12-й каждого 28-дневного курса, пока отмечается польза от лечения или до возникновения неприемлемой токсичности (см. раздел «Особенности применения»). Доза препарата определяется на основе площади поверхности тела (ППТ) (см. таблицу 3). Доза не должна превышать 80 мг/дозу. Если прием препарата был пропущен или задержан, пациенту не следует компенсировать пропущенные дозы.

Таблица 3: Определение начальной дозы с учетом площади поверхности тела (ППТ)

Рекомендации по коррекции дозировки. Учитывая индивидуальную переносимость и профиль безопасности препарата, может возникнуть необходимость в коррекции дозы. Разрешается выполнять не более 3 понижений дозы до минимальной дозы 20 мг/м2 дважды в сутки. Не разрешается повышать дозу после ее снижения. При возникновении гематологической и/или негематологической токсичности пациентам следует соблюдать критерии прерывания и восстановления лечения и снижения дозы препарата, указанных в таблицах 4, 5 и 6.

Таблица 4: Критерии прерывания и восстановления лечения при возникновении гематологической токсичности, связанной с миелосупрессией

* Критерии восстановления лечения применяются на момент начала следующего курса терапии ко всем пациентам, независимо от того, были ли зафиксированы критерии прерывания лечения.

Таблица 5: Рекомендации по изменению дозировки Лансурфа при развитии гематологических и негематологических побочных реакций

* Общие критерии терминологии побочных явлений

Таблица 6: Снижение дозы с учетом площади поверхности тела (ГНИТ)

^А При общей суточной дозе 50 мг пациенту следует принять 1 таблетку по 20 мг/8,19 мг утром и 2 таблетки по 15 мг/6,14 мг вечером.

Особые категории пациентов

Нарушение функции почек. Легкой (клиренс креатинина 60-89 мл/мин) или умеренной (клиренс креатинина 30-59 мл/мин) степени. У пациентов с нарушением функции почек легкой или умеренной степени корректировать начальную дозу не рекомендуется (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Тяжелой степени (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин) или конечная стадия почечной недостаточности. Применять препарат у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или с почечной недостаточностью в конечной стадии не рекомендуется, поскольку данные для этой категории пациентов отсутствуют (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 7: Начальная и дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени с учетом поверхности тела (ППТ)

^А При общей суточной дозе 50 мг пациенту следует принять 1 таблетку по 20 мг/8,19 мг утром и 2 таблетки по 15 мг/6,14 мг вечером

Нарушение функции печени. Легкой степени. У пациентов с нарушением функции печени легкой степени корректировать начальную дозу не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»), умеренной или тяжелой степени. Применять препарат у пациентов с имеющимся перед началом лечения нарушением функции печени умеренной или тяжелой степени не рекомендуется (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»),

Пациенты пожилого возраста. Пациентам в возрасте от 65 лет и старше нет необходимости в корректировке начальной дозы препарата (см. разделы «Побочные реакции», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»), Данные об эффективности и безопасности применения препарата у пациентов старше 75 лет ограничены.

Расовая принадлежность. Нет необходимости в корректировке начальной дозы препарата учитывая расу пациента (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»), Количество данных о применении Лансурфа у пациентов негроидной расы (афроамериканцев) ограничено, но с биологической точки зрения нет оснований ожидать любой каких отличий при применении препарата в этой подгруппе пациентов по сравнению с общей популяцией.

Дети

Препарат Лансурф не применялся у детей и подростков по показаниям: метастатический колоректальный рак и метастатический рак желудка.

Высокая доза, в которой Лансурф применялся во время клинических исследований, составляла 180 мг/м2 в сутки. Побочные реакции на препарат, о которых сообщалось в связи с передозировкой, соответствовали установленному профилю безопасности лекарственного средства. Основным предполагаемым осложнением в результате передозировки является угнетение функции костного мозга. Не существует известных ангидотов на случай передозировки препаратом Лансурф. Лечение передозировки должно включать стандартную терапевтическую и поддерживающую медицинскую помощь, направленную на корректировку имеющихся клинических проявлений и предотвращение их потенциальных осложнений.

К наиболее серьезным побочным реакциям на лекарственное средство, которые наблюдались у пациентов, получавших Лансурф, относятся угнетение функции костного мозга и токсические реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения»). При применении Лансурфа у пациентов чаще (>30%) наблюдались такие побочные реакции, как нейтропения (53% [34% > 3 степени]), тошнота (34% [1% > 3 степени]), усталость (32% [4%) > Из степени]), анемия (32 % [12 % > 3 степени]).

Наиболее распространенными побочными реакциями (>2%) при применении лекарственного средства Лансурф, приведших к прекращению лечения, снижению дозы препарата, отсрочке приема препарата или временному прерыванию лечения, были нейтропения, анемия, лейкопения, усталость, тромбоцитопения, тошнота и диарея. Ниже приведен перечень побочных реакций на лекарственное средство, которые наблюдались в ходе плацебо-контролируемого клинического исследования III фазы (RECOURSE) с участием 533 пациентов группы Лансурф с метастатическим колоректальным раком и плацебо-контролируемого клинического исследования III фазы (TAGS) с участием 3 с метастатическим раком желудка. Реакции классифицированы по классам систем органов (SOC) с использованием терминологии Медицинского словаря для регуляторной деятельности (MedDRA)1 для описания определенной реакции на лекарственное средство, его синонимов и связанных с ним состояний.

Побочные реакции на лекарственное средство распределены в группы по частоте их возникновения. Частота определяется следующим образом: очень часто (>1/10); часто (от > 1/100 до < 1/10) и нечасто (от > 1/1000 до < 1/100). В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке убывания их серьезности.

Инфекции и инвазии: часто: инфекция нижних дыхательных путей; нечасто: септический шок², инфекционный энтерит, легочная инфекция, инфекция желчных путей, грипп, инфекция мочевыводящих путей, гингивит, опоясывающий лишай, грибковое поражение кожи стоп, кандидозная инфекция, бактериальная инфекция, инфекция, инфекция, инфекция.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные (включая кисты и полипы): редко: онкологическая боль.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто: нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения; часто: фебрильная нейтропения, лимфопения; нечасто: панцитопепия, гранулоцитопения, моноцитопения, эритропения, лейкоцитоз, моноцитоз.

Со стороны обмена веществ и метаболизма: очень часто: снижение аппетита; часто: гипоальбуминемия; нечасто: обезвоживание, гипергликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипофосфатемия, гипернатриемия, гипонатриемия, гипокальциемия, подагра.

Со стороны психики: редко: тревога, бессонница.

Со стороны нервной системы: часто дисгевзия, периферическая нейропатия; нечасто: нейротоксичность, дизестезия, гиперестезия, гипоэстезия, обморок, парестезия, чувство жжения, летаргия, головокружение, головная боль.

Со стороны органов зрения: нечасто: снижение остроты зрения, нечеткость зрения, диплопия, катаракта, сухость глаз.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: редко: вертиго, ощущение дискомфорта в ушах. Со стороны сердца: редко: стенокардия, аритмия, учащенное сердцебиение.

Со стороны сосудов: редко: эмболия, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, приливы крови (покраснение кожи).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто: одышка: редко: легочная эмболия², плевральный вылет, ринорея, дисфония, боль в носоглотке, носовое кровотечение, кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто: диарея, тошнота, рвота; часто: боли в абдоминальном участке, запор, стоматит, поражение полости рта; нечасто: геморрагический энтероколит, желудочно-кишечное кровотечение, острый панкреатит, асцит, кишечная непроходимость, частичная кишечная непроходимость, колит, гастрит, рефлюксный гастрит, эзофагит, нарушение опорожнения желудка, вздутие живота, вздутие живота, вздутие живота, вздутие живота, вздутие живота рефлюксная болезнь, прокталгия, полип щеки, кровоточивость десен, глоссит, периодонтит, поражение зубов, тяга к рвоте, метеоризм, запах изо рта.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто: гипербилирубинемия: редко: гепатотоксичность, расширение желчных протоков.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто: синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, высыпания, алопеция, зуд, сухость кожи; нечасто: эксфолиация кожи, крапивница, реакция фоточувствительности, эритема, акне, гипергидроз, волдыри, поражение пиитов.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: редко: отек суставов, артралгия, боли в костях, миалгия, костно-мышечная боль, мышечная слабость, мышечные спазмы, боли в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы: часто: протеинурия: редко: почечная недостаточность, неинфекционный цистит, нарушение мочеиспускания, гематурия, лейкопитурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко: нарушение менструального цикла. Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто: усталость; часто: пирексия, отек, воспаление слизистой, недомогание; редко: общее ухудшение состояния здоровья, боль, ощущение изменения температуры тела, ксероз, дискомфорт.

Результаты лабораторных исследований: часто: повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, снижение массы тела: редко: повышение уровня креатинина в крови, удлинение QT-интервала на ЭКГ, увеличение международного нормализованного соотношения, увеличение активированного частичного тромбопластинового времени, повышение уровня мочевины крови, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, снижение уровня общего белка, повышение уровня С-реактивного белка, уменьшение величины гематокрита.

¹ Различные термины словаря MedDRA, считающиеся схожими с клинической точки зрения, были указаны под одним термином.

² Сообщалось о летальных случаях.

³ Доллонно-подошвенный синдром.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов в возрасте от 65 лет по сравнению с пациентами младше 65 лет чаще возникали следующие реакции:

Метастатический колоректальный рак (RECOURSE): нейтропения 3 или 4 степени (48% по сравнению с 30%), анемия 3 степени (26% по сравнению с 12%), лейкопения 3 или 4 степени (26% по сравнению с 18%) и тромбоцитопения 3 или 4 степени (9% по сравнению с 2%), метастатический рак желудка (TAGS)', снижение числа нейтрофилов 3 или 4 степени (17% по сравнению с 6,6%), снижение аппетита (37,3% по сравнению с 31,9%) ), астения (22,2% по сравнению с 17%) и стоматит (7,2% по сравнению с 2,2%).

Инфекции. В ходе клинических исследований Ill фазы инфекции, возникавшие на фоне лечения, чаще отмечались у пациентов, применявших Лансурф (5,8%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (1,8%).

Протеинурия. У пациентов, применявших Лансурф, чаще (1,8%) возникала связанная с лечением протеинурия 1 или 2 степени тяжести по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (0,9%) (см. раздел «Особенности применения»).

Лучевая терапия. В ходе исследования RECOURSE у пациентов, ранее проходивших лучевую терапию, чаще возникали общие гематологические побочные реакции и побочные реакции, связанные с угнетением функции костного мозга, по сравнению с пациентами, ранее не получавшими радиотерапию (54,6 % по сравнению с 49 ,2% соответственно). Следует заметить, что среди пациентов, принимавших Лансурф, фебрильная нейтропения чаще развивалась у пациентов, ранее проходивших лучевую терапию, по сравнению с пациентами, не получавшими такого лечения.

Опыт послерегистрационного применения у пациентов с неоперабельным распространенным или рецидивирующим колоректальным раком. Сообщалось о случаях возникновения интерстициальной легочной болезни у пациентов, применявших Лансурф.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях. Отчет о подозреваемых побочных реакциях в послерегистрационном периоде лекарственного средства является важным. Это позволяет вести непрерывный мониторинг соотношения пользы/риска применения препарата.

Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать через национальную систему отчетности о любых случаях подозреваемых побочных реакций.

36 месяцев.

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере из алюминиевой фольги и алюминиевой пленки с ламинированным влагопоглотителем (оксид кальция); по 2 или 6 блистеров в коробке из картона упаковочного.

По рецепту.

Лаборатории Сервье Индастри/Les Laboratories Servier Industrie.

Местонахождение производителя

905 рут де Саран, 45520 Жиди, Франция/905 route de Saran, 45520 Gidy, Франция.

Ле Лаборатуар Сервье/Les Laboratories Servier.

Местонахождение заявителя

50, рю Карно, 92284 Сюррен Седекс, Франция/50, rue Carnot, 92284 Suresnes Cedex, France.

Для получения какой-либо информации о лекарственном средстве просим обращаться в ООО «Сервье Украина» по тел. (044) 490 3441, факс: (044) 490 3440.