Фармакологические.
Механизм действия и фармакодинамические эффекты
Фулвестрант является конкурентным антагонистом эстрогеновых рецепторов (ЭР), родство с которыми сравнима с эстрадиолом. Фулвестрант блокирует трофическое действие эстрогенов, не проявляя частичной агонистической (эстрогеноподобной) активности. Механизм действия связан с отрицательной регуляцией уровня белков эстрогеновых рецепторов. Клинические исследования с участием женщин в постменопаузе с первичным раком молочной железы показали, что фулвестрант сравнению с плацебо значительно уменьшает уровень белков ЭР при опухоли с положительными ЭР. Наблюдалось также значительное уменьшение экспрессии прогестероновых рецепторов, что согласуется с отсутствием характерных агонистам эстрогенов эффектов. Также было показано, что фулвестрант в дозе 500 мг в большей степени, чем фулвестрант в дозе 250 мг, подавляет ЕР и маркер пролиферации Ki67 в опухолях молочной железы при неоадъювантном лечении женщин в постменопаузе.
Клиническая безопасность и эффективность применения препарата на поздних стадиях рака молочной железы
Клиническое исследование фазы ИИИ CONFIRM было проведено с участием 736 женщин в постменопаузе с поздними стадиями рака молочной железы, имели рецидив заболевания на фоне или после адъювантной эндокринной терапии или прогрессирования после эндокринной терапии по поводу поздних стадий заболевания.
В исследование было включено 423 пациентки, у которых болезнь прогрессировала или отмечался рецидив на фоне антиэстрогенной терапии (подгруппа АЭ), и 313 пациенток, у которых болезнь прогрессировала или рецидивировала на фоне лечения ингибитором ароматазы (подгруппа АИ). Это исследование сравнивало эффективность и безопасность применения Фулвестрант в дозе 500 мг (n = 362) с Фулвестрант в дозе 250 мг (n = 374). Главной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП) ключевые вторичные конечные точки эффективности включали частоту объективного ответа (ЧОО), частоту клинической эффективности (ЧКЕ) и общую выживаемость (ОВ). Результаты эффективности для исследования CONFIRM обобщенно ниже в Таблице 1.
Таблица 1
Обобщение результатов анализа главной конечной точки эффективности (ВБП) и ключевых вторичных конечных точек эффективности в исследовании CONFIRM
Переменная |
Тип оценки; сравнения лечения |
Фулвестрант 500 мг (n = 362) |
Фулвестрант 250 мг (n = 374) |
Сравнение между группами (фулвестрант 500 мг / фулвестрант 250 мг) |
Соотношение рисков |
95% ДИ |
p-значение |
ВБП |
KM медиана в месяцах; соотношение рисков |
Все пациенты |
6,5 |
5,5 |
0,80 |
0,68, 0,94 |
0,006 |
- подгруппа AE (n = 423) |
8,6 |
5,8 |
0,76 |
0,62, 0,94 |
0,013 |
- подгруппа AI (n = 313) a |
5,4 |
4,1 |
0,85 |
0,67, 1,08 |
0,195 |
ЗВ b |
KM медиана в месяцах; соотношение рисков |
Все пациенты |
26,4 |
22,3 |
0,81 |
0,69, 0,96 |
0,016 c |
- подгруппа AE (n = 423) |
30,6 |
23,9 |
0,79 |
0,63, 0,99 |
0,038 c |
- подгруппа AI (n = 313) a |
24,1 |
20,8 |
0,86 |
0,67, 1,11 |
0,241 c |
Переменная |
Тип оценки; сравнения лечения |
Фулвестрант 500 мг (n = 362) |
Фулвестрант 250 мг (n = 374) |
Сравнение между группами (фулвестрант 500 мг / фулвестрант 250 мг) |
Абсолютная разница в% |
95% ДИ |
ЧОО d |
% Пациентов с ОВ; абсолютная разница в% |
Все пациенты |
13,8 |
14,6 |
0,8 |
-5,8, 6,3 |
- подгруппа AE (n = 296) |
18,1 |
19,1 |
1,0 |
8,2,
-9,3
|
- подгруппа AI (n = 205) a |
7,3 |
8,3 |
1,0 |
-5,5, 9,8 |
ЧКЕ e |
% Пациентов с КЭ; абсолютная разница в% |
Все пациенты |
45,6 |
39,6 |
6,0 |
-1,1, 13,3 |
- подгруппа AE (n = 423) |
52,4 |
45,1 |
7,3 |
2,2, 16,6 |
- подгруппа AI (n = 313) a |
36,2 |
32,3 |
3,9 |
-6,1, 15,2 |
а Фулвестрант показан пациенткам, чья болезнь рецидивировала или прогрессировала на фоне антиэстрогенной терапии. Результаты в подгруппе АИ не являются окончательными.
b Значение ЗВ представлено для окончательного анализа выживаемости при обработке 75% данных.
С Номинальное р-значение без каких-либо корректировок, сделанных для повторяемости между первичными анализами ЗВ при 50% обработке и обновленными анализами выживаемости при обработке 75% данных.
d ЧОО была проанализирована у пациенток, ответ которых оценивалась на исходном уровне (то есть они имели проявления заболевания, которые можно было оценить на исходном уровне 240 пациенток в группе применения Фулвестрант в дозе 500 мг и 261 пациенток в группе применения Фулвестрант в дозе 250 мг) .
e Пациенты с лучшей объективной ответом полного ответа, частичным ответом или стабилизацией заболевания в течение ≥ 24 недель.
ВБП: выживаемость без прогрессирования заболевания; ЧОО: частота объективного ответа; ОВ: объективный ответ; ЧКЕ: частота клинической эффективности; КЭ: клиническая эффективность; ЗВ: общая выживаемость; К М: Каплан-Мейер; ДИ: доверительный интервал; AI: ингибитор ароматазы; АЕ: антиэстрогены.
Было проведено рандомизированное двойное слепое с двойным маскировкой мультицентровые исследования Фазы 3 по изучению эффективности Фулвестрант 500 мг по сравнению с анастрозолом 1 мг у женщин в постменопаузе с местно или метастатическим раком молочной железы с положительными эстроген- и / или прогестерон-рецепторами, которые ранее не получали гормонотерапии. В общем 462 пациентки были последовательно рандомизированы 1: 1 в группу Фулвестрант 500 мг анастрозола 1 мг.
Рандомизация была стратифицированная по признакам заболевания (местно рак или метастатическим), предварительно проведенной химиотерапией в случае распространенного заболевания и клиническими проявлениями заболевания.
Первичной конечной точкой эффективности была ВБП, по оценке исследователя в соответствии с RESIST1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Ключевыми вторичными точками эффективности были приняты ЗВ и ЧОО.
Медиана возраста пациенток, вовлеченных в это исследование, составляла 63 года (в диапазоне от 39 до 90 лет). У большинства пациенток (87,0%) наблюдалась метастатическая форма заболевания в начале исследования. 55% пациенток имели метастазы во внутренние органы в начале исследования. В общем 17,1% пациенток получали химиотерапию ранее в связи с распространенным заболеванием, 84,2% пациенток имели измеряемые проявления заболевания.
Достоверные результаты наблюдались у большинства пациенток с предварительно определенных подгрупп. В подгруппе пациенток с метастазами не во внутренние органы (n = 208), получавших фулвестрант, ВР составило 0,592 (95% ДИ = 0,419-0,837) по сравнению с пациентками, которые получали анастрозол. В подгруппе пациенток с метастазами во внутренние органы (n = 254), получавших фулвестрант 500 мг ВР составило 0,993 (95% ДИ = 0,740-1,331) по сравнению с пациентками, которые получали анастрозол. Результаты эффективности исследования FALCON приведены в таблице 2 и на графике 1.
Таблица 2.
Обобщение результатов анализа главной конечной точки эффективности (ВБП) и ключевых вторичных конечных точек эффективности в исследовании FALCON (оценка исследователем, выборка «все рандомизированные пациенты согласно назначенного лечения»)
Фулвестрант
500 мг
(N = 230)
|
Анастрозол
1 мг
(N = 232)
|
ВБП |
Количество случаев ВБП (%) |
143 (62,2%) |
166 (71,6%) |
ВБП ВР (95% ДИ) и р-значения |
ОР = 0,797 (0,637-0,999)
Р = 0,0486
|
ВБП в среднем [месяц (95% ДИ)] |
16,6 (13,8, 21,0) |
13,8 (12,0, 16,6) |
Количество случаев ЗВ * |
67 (29,1%) |
75 (32,3%) |
ЗВ ВР (95% ДИ)
И р-значения
|
ОР = 0,875 (0,629-1,217)
Р = 0,4277
|
ЧОО ** |
89 (46,1%) |
88 (44,9%) |
ЧОО ВР (95% ДИ)
И р-значения
|
ОР = 1,074 (0,716-1,614)
Р = 0,7290
|
Медиана продолжительности ответа (месяцев) |
20,0 |
13,2 |
ЧКЕ |
180 (78,3%) |
172 (74,1%) |
ЧКЕ ВР (95% ДИ)
И p-значение
|
ОР = 1,253 (0,815-1,932)
Р = 0,3045
|
* (31% обработка) - не финальный анализ ЗВ.
** Для пациенток с измеряемыми проявлениями болезни.
График 1.
Кривая ВБП по Капланом-Мейером (оценка исследователя, выборка «все рандомизированные пациенты согласно назначенного лечения») - исследование FALCON.
Вероятность ВБП |
Время от рандомизации (месяцы) |
Лечение фулвестрант 500 мг (n = 230) . анастрозол 1 мг (n = 232) |
Количество пациентов с рисками
Фул500 230 187 171 150 124 110 96 81 63 44 24 11 2
Анас1 232 194 162 139 120 102 81 60 45 31 22 10
|
Влияние на эндометрий в постменопаузе
Доклинические данные свидетельствуют об отсутствии стимулирующего влияния Фулвестрант на эндометрий в постменопаузе. Двухнедельное исследование с участием здоровых добровольцев в постменопаузе, которые получали этинилэстрадиол по 20 мкг в сутки, показало, что по сравнению с предыдущим лечением плацебо, предварительное лечение Фулвестрант в дозе 250 мг приводило к значительному уменьшению стимулирующего влияния на эндометрий в постменопаузальный период по данным ультразвукового измерения толщины эндометрия.
НЕОАДЪЮВАНТНАЯ лечения продолжительностью до 16 недель у пациенток с раком молочной железы, получавших лечение или Фулвестрант в дозе 500 мг Фулвестрант в дозе 250 мг, не приводил к клинически значимым изменений в толщине эндометрия, что указывало на отсутствие агонистического влияния. До сих пор нет доказательств отрицательного влияния на эндометрий при лечении пациенток с раком молочной железы. Нет доступных данных по морфологической структуры эндометрия.
В двух краткосрочных исследованиях (1 и 12 недель) с участием пациенток в пременопаузе с доброкачественными гинекологическими заболеваниями между группами лечения Фулвестрант и плацебо не наблюдалось никаких статистически значимых различий в толщине эндометрия, что было подтверждено данными ультразвукового обследования.
Влияние на кости
Долгосрочные данные о влиянии Фулвестрант на кости отсутствуют. НЕОАДЪЮВАНТНАЯ лечения продолжительностью до 16 недель у пациенток с раком молочной железы, получавших лечение или Фулвестрант в дозе 500 мг, или Фулвестрант в дозе 250 мг, не приводил к клинически значимым изменений в уровнях сывороточных маркеров костного ремоделирования.
Педиатрическая популяция
Фулвестрант не показан для лечения детей.
В открытом исследовании Фазы 2 исследовали безопасность, эффективность и фармакокинетику Фулвестрант в 30 девочек в возрасте от 1 до 8 лет с нарастающим преждевременным половым созреванием, связанным с синдромом Олбрайта - Мак-Кьюна - Штернберга (MAS). Дети получали ежемесячно внутримышечно 4 мг/кг Фулвестрант. В этом 12-месячном исследовании изучался спектр конечных точек по эффективности применения препарата при MAS. Результаты исследования показали снижение частоты вагинальных кровотечений и снижение темпов созревания костного возраста. Минимальные равновесные концентрации Фулвестрант у детей в этом исследовании согласовывались с концентрацией препарата у взрослых (см. Раздел «Фармакокинетика»). Никаких новых вопросов, связанных с безопасностью применения препарата, не возникло в процессе проведения этого небольшого исследования, однако пятилетние данные еще не доступны.
Фармакокинетика
Всасывание
После введения Фулвестрант в виде инъекции пролонгированного действия фулвестрант медленно всасывается, а максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 5 дней. При режиме применения Фулвестрант в дозе 500 мг уровне экспозиции равновесного состояния или близкого к нему достигается в течение первого месяца лечения (среднее значение [коэффициент вариации (КВ)]: AUC 475 [33,4%] нг. день / мл, Cmax 25,1 [35,3%] нг / мл, Cmin 16,3 [25,9%] нг / мл соответственно). В равновесном состоянии концентрации Фулвестрант в плазме крови сохраняются в пределах относительно узкого диапазона с примерно трехкратной разницей между максимальной и минимальной концентрациями. После введения в диапазоне дозирования от 50 до 500 мг экспозиция примерно пропорциональна дозе.
Распределение
Фулвестрант экстенсивно и быстро распределяется. Значительный кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (Vdss), что составляет примерно от 3 до 5 л/кг, свидетельствует о преимущественно экстраваскулярный распределение. Фулвестрант значительной степени (99%) связывается с белками плазмы крови. Главными компонентами связывания являются фракции липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Исследование взаимодействия на предмет конкурентного связывания белков не проводили. Роль глобулина, связывается с половыми гормонами (ГСПГ), не установлена.
Метаболизм
Метаболизм Фулвестрант полностью не изучен, но включает комбинацию многочисленных возможных метаболических путей биотрансформации, аналогичных в метаболических путей биотрансформации эндогенных стероидов. Идентифицированы метаболиты (включая метаболиты 17-кетон, сульфон, 3-сульфат, 3- и 17-глюкуронид) в антиэстрогенной моделях более или менее активными, либо демонстрируют подобную Фулвестрант активность. Исследования с использованием препаратов печени человека и рекомбинантных человеческих ферментов показывают, что CYP3A4 является единственным изоферментом 450, участвующий в окислении Фулвестрант, однако считается, что in vivo преобладают не связаны с 450 пути. In vitro данные свидетельствуют, что фулвестрант не угнетает изоферменты CYP450.
Выведение
Фулвестрант выводится преимущественно в Метаболизированный форме. Основной путь удаления - с калом, при этом менее 1% выводится с мочой. Фулвестрант имеет высокий клиренс, 11 ± 1,7 мл/мин / кг, что свидетельствует о высоком печеночный коэффициент экстракции. Конечный период полувыведения (t1 / 2) после внутримышечного введения определяется скоростью всасывания и оценено 50 дней.
Отдельные категории пациентов
При популяционном фармакокинетического анализа данных исследований Фазы 3 не выявлено различий в фармакокинетическом профили Фулвестрант в силу возраста (диапазон от 33 до 89 лет), массу тела (от 40 до 127 кг) или расовую принадлежность.
Нарушение функции почек
Степень влияния легкой или умеренной нарушения функции почек на фармакокинетику Фулвестрант не достигает клинически существенного значения.
Нарушение функции печени
Фармакокинетика Фулвестрант оценивалась в клиническом исследовании с использованием одноразовой дозы препарата, проведенном с участием женщин с легкими и умеренными нарушениями функции печени (класс A и B по Чайлд-Пью). В течение непродолжительного времени применяли высокую дозу препарата для инъекций. По сравнению со здоровыми добровольцами у женщин с нарушениями функции печени наблюдалось увеличение AUC почти в 2,5 раза. Ожидается, что увеличение AUC до такой величины у пациенток, которым вводится фулвестрант, будет хорошо переноситься. Женщины с тяжелыми нарушениями функции печени (класс C по Чайлд-Пью) не оценивали.
Педиатрическая популяция
Фармакокинетика Фулвестрант оценивалась в клиническом исследовании, проведенном с участием 30 девочек с нарастающим преждевременным половым созреванием, связанным с синдромом Олбрайта-Мак-Кьюна-Штернберга (см. Раздел «Фармакологические»). Педиатрические пациенты в возрасте от 1 до 8 лет получали внутримышечно фулвестрант в дозе 4 мг/кг в месяц. Геометрическая средняя (стандартное отклонение) минимальная концентрация в равновесном состоянии (Cmin, ss) и AUCss составили 4,2 (0,9) нг / мл и 3680 (1020) нг * ч/мл соответственно. Хотя полученные данные ограничены, равновесные минимальные концентрации Фулвестрант у детей, вероятно, согласуются с таковыми у взрослых.